Qalsody 100 mg soluzione iniettabile – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Qalsody 100 mg soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino da 15 mL contiene 100 mg di tofersen.

Ogni mL contiene 6,7 mg di tofersen.

Eccipiente con effetti noti

Ogni flaconcino da 15 mL contiene 52 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile

Soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla, con pH da 6,7 a 7,7.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Qalsody è indicato per il trattamento di adulti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA), associata a una mutazione nel gene superossido dismutasi 1 (SOD1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con tofersen deve essere avviato esclusivamente da un medico esperto nella gestione della SLA.

Qalsody deve essere somministrato da operatori sanitari esperti nell’esecuzione di punture lombari, o sotto la loro guida.

Posologia

La dose raccomandata è di 100 mg di tofersen per trattamento.

Il trattamento con tofersen deve essere avviato con 3 dosi di carico, somministrate a intervalli di 14 giorni.

Successivamente, deve essere somministrata una dose di mantenimento una volta ogni 28 giorni.

Dosi saltate o ritardate

Se la seconda dose di carico viene ritardata o saltata, tofersen deve essere somministrato appena possibile e la terza dose di carico deve essere somministrata dopo 14 giorni.

Se la terza dose di carico viene ritardata o saltata, tofersen deve essere somministrato appena possibile e la prima dose di mantenimento deve essere somministrata dopo 28 giorni.

Se una dose di mantenimento viene ritardata o saltata, tofersen deve essere somministrato non appena possibile. Le dosi di mantenimento successive devono essere somministrate ogni 28 giorni dall’ultima dose.

Durata del trattamento

La necessità di continuare la terapia deve essere rivista periodicamente e valutata su base individuale, a seconda della presentazione clinica e della risposta alla terapia del paziente.

Popolazioni speciali

Anziani

L'esperienza con l’uso di tofersen negli anziani è limitata. Tuttavia, sulla base dei dati clinici si prevede che l’efficacia e la sicurezza di tofersen siano simili a quelle osservate in altre fasce d’età studiate.

Non vi sono evidenze di speciali considerazioni posologiche basate sull’età nella somministrazione di tofersen.

Compromissione renale

Tofersen non è stato studiato in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Tofersen non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Qalsody nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Qalsody è per uso intratecale mediante puntura lombare.

• Si raccomanda di assicurare l’accesso intratecale prima di rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino e prelevare la dose di tofersen.

• Subito prima della somministrazione, il tappo di plastica deve essere rimosso dal flaconcino e deve essere applicato un ago da anestesia non spinale alla siringa al fine di prelevare tofersen dal flaconcino. L’ago della siringa è inserito nel flaconcino attraverso il centro del sovrasigillo, per prelevare la dose richiesta di 15 mL (equivalenti a 100 mg) dal flaconcino.

  • Qalsody non deve essere diluito.
  • Non sono necessari filtri esterni, inclusi filtri antibatterici o antiparticolato.
• Si raccomanda di estrarre circa 10 mL di liquido cerebrospinale (LCS) mediante un ago da puntura lombare prima della somministrazione di tofersen.
• Tofersen è somministrato mediante iniezione intratecale in bolo, utilizzando un ago da puntura lombare, nell’arco di-1-3 minuti.

Istruzioni per la preparazione della procedura:

• se indicato dalla condizione clinica del paziente, può essere considerata la sedazione
• se indicato dalla condizione clinica del paziente, può essere considerato il ricorso a tecniche di imaging per guidare la somministrazione intratecale di tofersen
• prima di rimuovere il tappo del flaconcino sul sovrasigillo di alluminio, deve essere confermato che il paziente sia preparato. Un flaconcino non aperto può essere rimesso in frigorifero; per il tempo totale consentito, vedere paragrafo 6.4
• i pazienti devono essere valutati prima e dopo l’iniezione intratecale per individuare la presenza di potenziali condizioni correlate alla puntura lombare, al fine di evitare gravi complicazioni da procedura.

Dopo l’iniezione, è raccomandata l’assistenza standard post-puntura lombare.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Procedura di puntura lombare

La procedura di puntura lombare comporta un rischio di reazioni avverse (come cefalea, dolore dorsale, sindrome post-puntura lombare, infezione).

Mielite e/o radicolite

Sono stati segnalati casi gravi di mielite e radicolite in pazienti trattati con tofersen. Se si sviluppano sintomi coerenti con queste reazioni avverse, devono essere avviati una valutazione diagnostica e un trattamento secondo lo standard di cura.

Pressione endocranica aumentata e/o papilledema

Sono stati segnalati casi gravi di pressione endocranica aumentata e/o papilledema in pazienti trattati con tofersen. Se si sviluppano sintomi coerenti con queste reazioni avverse, devono essere avviati una valutazione diagnostica e un trattamento secondo lo standard di cura.

Trombocitopenia e anomalie della coagulazione

Sono state osservate trombocitopenia e anomalie della coagulazione, inclusa trombocitopenia severa acuta, dopo la somministrazione di altri oligonucleotidi antisenso per via sottocutanea o endovenosa. Se clinicamente indicato, sono raccomandati test di laboratorio delle piastrine e della coagulazione prima della somministrazione di tofersen.

Tossicità renale

È stata osservata tossicità renale dopo la somministrazione di oligonucleotidi antisenso per via sottocutanea ed endovenosa. Se clinicamente indicato, sono raccomandati test delle proteine urinarie (preferibilmente utilizzando un campione delle prime urine del mattino). In caso di proteine urinarie persistentemente elevate, deve essere considerata un’ulteriore valutazione.

Eccipienti

Sodio

Questo medicinale contiene 52 mg di sodio per 15 mL equivalente al 3% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Potassio

Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per dose da 15 mL, cioè essenzialmente ‘senza potassio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

La somministrazione concomitante di altri medicinali per via intratecale con tofersen non è stata valutata e la sicurezza di queste associazioni non è nota.

Tofersen non è un induttore o un inibitore del metabolismo ossidativo mediato dal CYP450; pertanto, non dovrebbe interferire con altri medicinali che interagiscono con queste vie metaboliche.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di tofersen in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali in cui tofersen non è farmacologicamente attivo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Tofersen non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

I dati relativi all’uso di tofersen durante l’allattamento negli esseri umani non esistono. Dati farmacodinamici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di tofersen nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con tofersen tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardo ai potenziali effetti sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi di tossicità sugli animali hanno indicato che tofersen non sembra avere effetti dannosi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Tofersen altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che sviluppano disturbi visivi durante il trattamento con tofersen devono essere avvisati di evitare di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse gravi nei partecipanti trattati con tofersen sono state mielite (2,7%), pressione endocranica aumentata e/o papilledema (2,7%), radicolite (1,4%) e meningite asettica (1,4%). Le reazioni avverse più comuni segnalate nei partecipanti trattati con tofersen sono state dolore (66%), artralgia (34%), stanchezza (28,6%), leucociti nel LCS aumentati (26,5%), proteine nel LCS aumentate (26,5%), mialgia (19%) e piressia (18,4%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza, utilizzando la convenzione seguente: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1 000, <1/100); Raro (≥1/10 000, <1/1 000); Molto raro (<1/10 000)>); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse nei partecipanti trattati con Qalsody nello Studio 101 e nello

Studio 102

^* Leucociti nel LCS aumentati comprende i termini preferiti leucociti nel LCS aumentati e pleiocitosi. ^† Radicolite comprende i termini preferiti radicolopatia e radicolopatia lombare.

^‡ Papilledema comprende i termini preferiti papilledema e pressione endocranica aumentata. Vedere la trattazione in Descrizione di reazioni avverse (adverse reactions, AR) selezionate.

^§ Mielite comprende i termini preferiti mielite, mielite trasversa e neurosarcoidosi. Vedere la trattazione in Descrizione di reazioni avverse selezionate.

^†† Meningite asettica comprende i termini preferiti meningite chimica e meningite asettica. Vedere la trattazione in Descrizione di reazioni avverse selezionate.

^‡‡ Dolore comprende i termini preferiti dolore, dolore dorsale e dolore a un arto.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Procedura di puntura lombare

Sono state osservate reazioni avverse associate alla somministrazione di tofersen mediante puntura lombare. Le reazioni avverse comunemente associate alla puntura lombare sono cefalea, dolore dorsale, sindrome post-puntura lombare, infezione. L’incidenza e la severità di questi eventi sono state coerenti con gli eventi attesi in associazione alla puntura lombare.

Mielite e/o radicolite

Negli studi clinici, 4 partecipanti trattati con tofersen 100 mg hanno segnalato reazioni gravi di mielite (2,7%). Il numero di dosi di tofersen somministrate a tali pazienti prima dell’insorgenza della mielite era compreso tra 5 e 15. Due partecipanti erano sintomatici e 2 asintomatici. Tutti i 4 partecipanti hanno presentato anomalie alla risonanza magnetica (RM) correlate all’evento. Due partecipanti hanno interrotto il trattamento e l’evento si è risolto. Nei restanti 2 partecipanti, l’evento non ha comportato l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Due partecipanti trattati con tofersen 100 mg hanno segnalato reazioni gravi di radicolite (1,4%). Il numero di dosi di tofersen somministrate a tali partecipanti prima dell’insorgenza della radicolite era compreso tra 1 e 24. Entrambe le reazioni sono state sintomatiche. Un partecipante ha presentato anomalie alla RM correlate all’evento, mentre nell’altro partecipante la RM è risultata nella norma. Nessun partecipante ha interrotto il trattamento e le reazioni si sono risolte con sequele in un partecipante e senza sequele nel secondo partecipante (vedere paragrafo 4.4).

Pressione endocranica aumentata e/o papilledema

Quattro partecipanti trattati con tofersen 100 mg hanno segnalato reazioni gravi di pressione endocranica aumentata e/o papilledema (2,7%). Il numero di dosi di tofersen somministrate a tali partecipanti prima dell’insorgenza di pressione endocranica aumentata e/o papilledema era compreso tra 7 e 18. Tutte e 4 le reazioni avverse di pressione endocranica aumentata e/o papilledema sono state sintomatiche. Nei quattro partecipanti la RM non ha evidenziato alcuna anomalia correlata all’evento. Una reazione ha portato infine all’interruzione permanente di tofersen e un’altra reazione ha portato alla sospensione del trattamento con tofersen; tutte le reazioni si sono rivelate gestibili con lo standard di cura (vedere paragrafo 4.4).

Meningite asettica o chimica

Due partecipanti trattati con tofersen 100 mg hanno segnalato reazioni gravi di meningite asettica o chimica (1,4%). Il numero di dosi di tofersen somministrate a tali partecipanti prima dell’insorgenza di meningite asettica o chimica era compreso tra 5 e 7. Entrambe le reazioni di meningite asettica o chimica sono state sintomatiche. Un partecipante è stato sottoposto a RM, dalla quale non sono emerse anomalie correlate all’evento. Un partecipante ha interrotto tofersen e l’altro no.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio associato a tofersen negli studi clinici.

In caso di sovradosaggio, deve essere fornita un’assistenza medica di supporto, inclusi il consulto con un operatore sanitario e un’attenta osservazione dello stato clinico del paziente.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX22

La SLA-SOD1 è una patologia prevalentemente autosomica dominante che interessa circa il 2% della popolazione affetta da SLA. Le mutazioni nel gene SOD1 determinano un accumulo di una forma tossica della proteina SOD1. Sono state identificate oltre 200 mutazioni uniche SOD1 associate alla SLA, con una durata mediana della malattia di circa 2,3 anni.

Meccanismo d’azione

Il gene SOD1 umano codifica per un abbondante enzima dimerico, la superossido dismutasi rame-zinco (Cu/ZnSOD o SOD1), che catalizza la trasmutazione del superossido (O₂^-) in ossigeno (O₂) e perossido di idrogeno (H₂O₂). Nei pazienti affetti da SLA-SOD1, le mutazioni nel gene SOD1 determinano l’accumulo di una forma tossica della proteina SOD1, che causa danno assonale e neurodegenerazione.

Tofersen è un oligonucleotide antisenso (antisense oligonucleotide, ASO) che è complementare a una porzione della regione non codificante 3’ (3’UTR) del mRNA di SOD1 umano e si lega al mRNA mediante appaiamento delle basi di Watson-Crick (ibridizzazione). Questa ibridizzazione di tofersen al mRNA corrispondente determina una degradazione mediata da RNase-H del mRNA di SOD1, che riduce la quantità di sintesi della proteina SOD1.

Effetti farmacodinamici

Proteina SOD1 nel LCS totale

La SOD1 nel LCS totale è stata misurata nello Studio 101 Parte C (VALOR) e nello Studio 102, come misura indiretta del legame con il target.

Alla Settimana 28 dello Studio 101 Parte C, è stata osservata una riduzione della proteina SOD1 nel LCS totale del 35% (rapporto delle medie geometriche rispetto al basale) nel gruppo trattato con tofersen in confronto a una riduzione del 2% rispetto al basale nei corrispondenti partecipanti trattati con placebo nella popolazione ITT (differenza dei rapporti delle medie geometriche per tofersen rispetto al placebo: 34% (IC al 95%: 23%; 43%)). La SOD1 nel LCS totale è diminuita fino al giorno 56 circa, dopodiché le riduzioni sono state mantenute nel tempo.

Biomarcatore del neurofilamento a catena leggera (NfL) nel plasma

Il neurofilamento a catena leggera (NfL) nel plasma è stato misurato nello Studio 101 Parte C (VALOR) e nello Studio 102, come marcatore di danno assonale e neurodegenerazione.

Alla Settimana 28 dello Studio 101 Parte C, è stata osservata una riduzione media del NfL nel plasma del 55% (rapporto delle medie geometriche rispetto al basale) nei partecipanti trattati con tofersen (ITT) in confronto a un aumento del 12% con il placebo (differenza dei rapporti delle medie geometriche per tofersen rispetto al placebo: 60% (IC al 95%: 51%; 67%)). I livelli di NfL nel plasma sono diminuiti fino al giorno 113 circa, dopodiché le riduzioni sono state mantenute nel tempo. Le riduzioni del NfL nel LCS sono state coerenti con quelle osservate nel plasma.

Figura 1: Studio 101 Parte C: rapporto delle medie geometriche aggiustato del NfL nel plasma rispetto ai valori al basale, per settimana dello studio, nella popolazione ITT

Abbreviazioni: NfL = neurofilamento a catena leggera; ANCOVA = analisi della covarianza; MI = imputazione multipla;

LS = minimi quadrati.

Nota 1: Il basale è definito come il valore al giorno 1 prima del farmaco dello studio clinico. In caso di valore al giorno 1 mancante, come valore al basale sarà utilizzato il valore non mancante (inclusa la visita di screening) più prossimo e precedente alla prima dose.

Nota 2: I valori sotto il limite di quantificazione (below limit of quantitation, BLQ) sono fissati a metà del limite inferiore di quantificazione (lower limit of quantitation, LLOQ, 4,9 pg/mL) nei calcoli. Per i dati mancanti è utilizzata l’imputazione multipla.

Nota 3: L’analisi ITT si basa sul modello ANCOVA con dati sottoposti a trasformazione logaritmica mediante logaritmo naturale. Il modello include le covariate per il corrispondente valore al basale, ossia il valore logaritmico, la durata della malattia al basale dall’insorgenza dei sintomi e l’uso di riluzolo o edaravone.

Nota 4: La tabella in fondo presenta il numero di partecipanti con dati non mancanti osservati a ciascuna visita.

1,50

1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

Settimane dal basale dello Studio 233AS101 Parte C

CL placebo + tofersen a inizio ritardato

CL tofersen a inizio precoce

CL placebo + tofersen a inizio ritardato 100 mg (N = 36) CL tofersen a inizio precoce 100 mg (N = 72) Elettrofisiologia cardiaca

Le misurazioni dell’ECG e i valori per il gruppo tofersen 100 mg (n = 41) sono risultati simili al gruppo placebo (n = 34) nello Studio 101 Parte C. L’incidenza di anomalie nelle misurazioni dell’ECG è stata più elevata nel gruppo tofersen rispetto al gruppo placebo: 8 partecipanti (11,3%) manifestavano un aumento massimo rispetto al basale della formula di Fridericia (QTcF) da > 30 a 60 ms nel gruppo tofersen, in confronto a 2 partecipanti (5,6%) nel gruppo placebo. Il significato clinico di tale squilibrio non è noto. Nessun partecipante nel gruppo tofersen o placebo ha evidenziato un aumento rispetto al basale del QTcF > 60 ms, e in nessun partecipante è stato osservato un QTcF post-basale massimo > 480 ms.

Immunogenicità

La rilevazione di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibody, ADA) è stata molto comune. Non sono state osservate evidenze di un’influenza degli ADA sull’efficacia e sulla sicurezza. Tuttavia, i dati sono ancora limitati.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di tofersen è stata valutata in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 28 settimane (Studio 101 Parte C) in partecipanti di età compresa tra 23 e 78 anni con debolezza attribuibile a SLA e con una mutazione SOD1 confermata da laboratorio centrale. Centootto (108) partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere il trattamento con tofersen 100 mg o il placebo per 24 settimane (3 dosi di carico seguite da 5 dosi di mantenimento). Sono state valutate quarantadue (42) mutazioni uniche SOD1 e le più comuni risultavano p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) e p.His47Arg (n = 5). Era consentito l’uso concomitante di riluzolo e/o edaravone ai partecipanti trattati con una dose stabile rispettivamente per almeno 30 o 60 giorni prima del basale dello studio.

Le caratteristiche della malattia al basale nella popolazione intent-to-treat (ITT) complessiva erano in genere simili nei partecipanti trattati con tofersen (n = 72) e nei partecipanti trattati con placebo (n = 36), con un punteggio totale alla scala di valutazione funzionale della sclerosi laterale amiotrofica

• rivista (ALSFRS-R) al basale di 36,9 (DS: 5,9) nel gruppo tofersen e di 37,3 (DS: 5,81) nel gruppo placebo. Nel gruppo tofersen, il tempo mediano dall’insorgenza dei sintomi è stato più breve (11,4 mesi; intervallo: 1,7; 145,7) rispetto al gruppo placebo (14,6 mesi; intervallo: 2,4; 103,2), e il livello mediano di NfL nel plasma al basale è risultato più elevato (78,5 pg/mL; intervallo da 5 a 329) rispetto al gruppo placebo (64,6 pg/mL; (intervallo: da 8 a 370).

L’endpoint di efficacia primario era la variazione dal basale alla Settimana 28 del punteggio totale alla scala ALSFRS-R. I risultati sono stati numericamente a favore di tofersen, ma non sono statisticamente significativi (popolazione ITT: differenza media aggiustata tofersen-placebo [IC al 95%]: 1,4 [-1,3; 4,1]). Sono state osservate differenze più ampie tra tofersen e placebo in pazienti con valori basali di NfL al di sopra della mediana [differenza media (95% CI) 3,9; (-1,0;8,9)] rispetto ai pazienti con valori basali di NfL al di sotto della mediana [0,6; (-1.3,4.2)]. Anche gli esiti clinici secondari non hanno raggiunto la significatività statistica.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con tofersen in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la SLA (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di una dose singola e di dosi ripetute di tofersen, somministrato mediante iniezione intratecale, è stata caratterizzata nel plasma e nel LCS di partecipanti adulti affetti da SLA con una mutazione SOD1 e nel tessuto autoptico di partecipanti agli studi clinici deceduti (n = 3).

Assorbimento

massima di valle nel LCS si è verificata con la terza dose, ossia l’ultima dose del

dopo somministrazione intratecale (IT). Non vi è stato accumulo nelle misure di esposizione plasmatica (C_max e AUC) dopo le somministrazioni di mantenimento mensili.

Distribuzione

Tofersen somministrato per via intratecale è risultato ampiamente distribuito all’interno del SNC, raggiungendo livelli terapeutici nei tessuti bersaglio del midollo spinale. L’AUC plasmatica mediana a 100 mg (dati dello Studio 101 Parte C) dopo la prima dose è stata di 13 973,1 ng/mL*h; la concentrazione plasmatica massima mediana (C_max) è stata di 824,3 ng/mL, verificatasi a 4-6 ore post-dose. Il volume di distribuzione plasmatico mediano è stato stimato a 50,9 L (119% CV) nello Studio 101 e nello Studio 102; ed era pari a 40,67 L (130% CV) nel gruppo trattato con una dose di 100 mg. L’analisi farmacocinetica dimostra che tofersen somministrato per via intratecale è ampiamente distribuito nei tessuti del sistema nervoso centrale (SNC) ed è trasferito rapidamente dal LCS alla circolazione sistemica.

Biotrasformazione

Tofersen è metabolizzato attraverso idrolisi mediata da esonucleasi (3’- e 5’) e non è né substrato né inibitore o induttore degli enzimi del CYP450.

Eliminazione

La via di eliminazione principale è prevedibilmente l’escrezione urinaria di tofersen immodificato e dei suoi metaboliti. Sebbene non sia possibile misurare l’emivita nel tessuto del SNC negli esseri umani, l’emivita di eliminazione terminale media è stata misurata nel tessuto del SNC di scimmie cynomolgus ed è risultata compresa fra 31 e 40 giorni. La clearance plasmatica mediana è stata stimata a 8,32 L/h (60,6 %CV) nello Studio 101 e nello Studio 102; ed era pari a 5,73 L/h (60%CV) alla dose di 100 mg.

Linearità/Non linearità

Nel LCS, la farmacocinetica di tofersen somministrato per via IT aumenta in maniera meno che proporzionale alla dose per dosi comprese tra 20 e 100 mg.

Nel plasma, la farmacocinetica di tofersen somministrato per via IT aumenta in maniera più che proporzionale alla dose per dosi comprese tra 20 e 100 mg.

Immunogenicità

La presenza di anticorpi anti-farmaco (ADA) sembrava ridurre la clearance plasmatica del 28,0%.

Caratteristiche in popolazioni di pazienti specifiche

Anziani

Dei 166 pazienti trattati con tofersen negli studi clinici, in totale 22 pazienti avevano un’età pari o superiore a 65 anni, inclusi 2 di età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze complessive nella farmacocinetica clinica tra questi pazienti, ma i dati sono limitati.

Compromissione renale

La farmacocinetica di tofersen in pazienti con compromissione renale non è stata studiata.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di tofersen in pazienti con compromissione epatica non è stata studiata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con tofersen.

Mutagenicità

Tofersen non ha dimostrato evidenze di mutagenicità sulla base di studi di genotossicità preclinici (test di mutagenicità batterica di Ames in vitro, test di aberrazione cromosomica in vitro e test del micronucleo nel topo in vivo).

Tossicità della riproduzione

Sono stati condotti studi di tossicologia della riproduzione somministrando tofersen per via sottocutanea in topi e conigli. In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrio-fetale condotto nei topi, i maschi di topo nel gruppo trattato con dose elevata di 30 mg/kg (> 50 volte l’esposizione umana [AUC] dopo 100 mg di tofersen) hanno evidenziato degenerazione dei tubuli seminiferi da minima a lieve, dilatazione dei tubuli seminiferi, ritenzione di spermatozoi, apoptosi delle cellule epiteliali, aumento dei detriti cellulari nei testicoli e ipospermia negli epididimi. Tuttavia, non vi sono stati effetti avversi correlati a tofersen sull’accoppiamento e la fertilità o sui parametri spermatici. Le femmine di topo non hanno riportato mortalità o parto prematuro in correlazione con tofersen e non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti avversi correlati a tofersen sullo sviluppo embrio-fetale nei topi e nei conigli (a esposizioni superiori a 40 volte l’esposizione nell’uomo alla dose massima raccomandata nell’uomo). In uno studio sulla riproduzione perinatale/post-natale, non sono stati osservati effetti avversi sulle femmine F0 o sulla crescita e lo sviluppo della prole F1 alla dose massima valutata (30 mg/kg). Tofersen è stato rilevato in campioni di latte di topo in tutti gli animali che lo hanno ricevuto. Tofersen non è farmacologicamente attivo nei topi e nei conigli e ciò limita la validità di questi studi, in quanto non è stato possibile valutare gli effetti dannosi associati alla sottoregolazione di SOD1.

La valutazione microscopica dei tessuti riproduttivi di maschi e femmine negli studi di tossicologia in primati non umani in cui tofersen è farmacologicamente attivo, della durata di 13 settimane e 39 settimane, non ha rivelato effetti sui tessuti riproduttivi.

Tossicologia

In uno studio di tossicologia a dosi ripetute (9 mesi), la somministrazione intratecale di tofersen a scimmie cynomolgus adulte è stata in genere ben tollerata, ad eccezione di una femmina nel gruppo trattato con dose elevata (35 mg; equivalenti a 350 mg per ogni iniezione intratecale negli esseri umani), che ha evidenziato un comportamento descritto come crampi muscolari, dorsiflessione della testa/del collo e postura di inarcamento del dorso simile a opistotono dopo la somministrazione intratecale. L’elettroencefalogramma (EEG) ha indicato l’assenza di crisi convulsiva. I dosaggi senza effetti avversi osservabili negli studi di tossicologia cronica a dosi ripetute sono stati 150 mg/kg per somministrazione sottocutanea nel topo e 12 mg per somministrazione intratecale nel primate non umano di 9 mesi. Utilizzando il primate non umano come specie più sensibile, una dose di 12 mg si converte in una dose umana equivalente (human-equivalent dose, HED) di 120 mg (sulla base del rapporto del volume del LCS scimmia-essere umano). Il margine di sicurezza (1,2 volte) per le dosi intratecali nelle scimmie rispetto alle dosi intratecali negli esseri umani si basa sull’HED convertita, tenendo in considerazione la differenza di volume nel LCS (circa 10 volte tra essere umano e scimmie). Pertanto, non sono stati osservati effetti di tossicità a livelli di dose equivalenti a 120 mg negli esseri umani.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Disodio fosfato

Potassio cloruro

Calcio cloruro diidrato

Magnesio cloruro esaidrato

Sodio cloruro

Sodio diidrogeno fosfato diidrato

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

42 mesi

Condizioni di conservazione temporanea

Il flaconcino di Qalsody nel suo imballaggio originale può essere conservato fino a 14 giorni a temperatura ambiente (conservare al di sotto di 30 °C).

I flaconcini integri di Qalsody possono essere tolti dal frigorifero e rimessi in frigorifero, se necessario. I flaconcini integri possono essere estratti dall’imballaggio originale per non più di 6 ore al giorno, a temperatura ambiente, per un massimo di 6 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione temporanea dei flaconcini integri del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro di tipo I trasparente da 20 mL con tappo in gomma clorobutilica e sigillo in alluminio con coperchio in plastica a strappo.

Qalsody è disponibile in una confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nella preparazione e nella somministrazione di tofersen per via intratecale deve essere utilizzata una tecnica asettica.

Solo monouso.

Istruzioni per la preparazione del flaconcino:

• Prima della somministrazione, il flaconcino conservato in frigorifero deve essere lasciato riscaldare a temperatura ambiente (25 °C) senza ricorrere a fonti di calore esterne.
• Il flaconcino non deve essere agitato.
• Qalsody non contiene conservanti. Una volta aspirata nella siringa, la soluzione deve essere somministrata immediatamente (entro 4 ore dalla rimozione dal frigorifero) a temperatura ambiente; in caso contrario, deve essere eliminata.
• La soluzione deve essere ispezionata visivamente prima del prelievo dal flaconcino. La soluzione deve essere essenzialmente priva di particelle visibili. Deve essere somministrata solo una soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla. In caso contrario, il flaconcino non deve essere usato.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/23/1783/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 29 maggio 2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ

POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Paesi Bassi

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica speciale e limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4,2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE

PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

La presente autorizzazione all’immissione in commercio è rilasciata in circostanze eccezionali; pertanto ai sensi dell’articolo 14, paragrafo 8, del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: