SODIO OXIBATO KALCEKS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Sodio oxibato Kalceks 500 mg/ml soluzione orale

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascun ml di soluzione contiene 500 mg di sodio oxibato.

Eccipiente con effetti noti

Ogni dose da 2,25 g contiene 0,41 g di sodio (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione orale.

Soluzione da incolore a giallastra da limpida a leggermente

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento della narcolessia con cataplessia in pazienti adulti.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata e mantenuta sotto il controllo di un medico specialista nel trattamento dei disturbi del sonno.

Posologia

La dose iniziale raccomandata è di 4,5 g/die suddivisa in due dosi uguali da 2,25 g/dose. La dose deve essere aumentata gradualmente in base all’efficacia ed alla tollerabilità (vedere paragrafo 4.4) fino ad un massimo di 9 g/die suddiviso in due dosi uguali da 4,5 g/dose tramite incrementi o decrementi della dose di 1,5 g/die (ad esempio 0,75 g/dose). Si raccomanda di far trascorrere un minimo di uno-due settimane tra un incremento di dosaggio e l’altro. La dose di 9 g/die non deve essere superata a causa della possibile comparsa di sintomi gravi a dosaggi di 18 g/die o superiori (vedere paragrafo 4.4).

Non devono essere somministrate dosi unitarie di 4,5 g a meno che tale dosaggio non sia stato preventivamente titolato sul singolo paziente.

Se il sodio oxibato e il valproato sono utilizzati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5), è raccomandata una riduzione della dose di sodio oxibato del 20%. La dose iniziale raccomandata per il sodio oxibato, quando usato in associazione a valproato, è di 3,6 g/die somministrati per via orale in due dosi equamente divise di approssimativamente 1,8 g. Se è richiesto l’uso concomitante, la risposta del paziente e la tollerabilità devono essere monitorate e la dose deve essere adattata di conseguenza (vedere paragrafo 4.4).

Interruzione del trattamento

Gli effetti dovuti all’interruzione del trattamento con sodio oxibato non sono stati sistematicamente valutati in studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4).

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2020

Se il paziente ha interrotto il trattamento con il medicinale da più di 14 giorni consecutivi, si deve ricominciare la titolazione dalla dose più bassa.

Popolazioni speciali

Anziani

Durante l’assunzione di sodio oxibato i pazienti anziani devono essere sottoposti ad un attento controllo per rilevare una compromissione della funzione motoria e/o cognitiva (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

La dose iniziale deve essere dimezzata in tutti i pazienti con compromissione epatica e la risposta agli incrementi posologici deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Danno renale

Tutti i pazienti con danno renale devono seguire un regime che riduca l’apporto di sodio (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del sodio oxibato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 0 e i 18 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Sodio oxibato Kalceks deve essere assunto per via orale al momento di coricarsi e di nuovo tra 2,5 e 4 ore più tardi. Si raccomanda di preparare entrambe le dosi di sodio oxibato nello stesso momento prima di andare a letto. Sodio oxibato Kalceks è fornito per essere usato con una pipetta graduata di misurazione e due bicchieri dosatori da 90 ml con tappo a prova di bambino. Ogni dose esatta di Sodio oxibato Kalceks deve essere preparata nel bicchiere dosatore e diluita con 60 ml di acqua prima dell’ingestione. Poiché il cibo riduce significativamente la biodisponibilità del sodio oxibato, i pazienti devono mangiare almeno alcune ore (2–3) prima di assumere la prima dose di sodio oxibato al momento di coricarsi. I pazienti devono mantenere sempre lo stesso intervallo di tempo tra l’assunzione ed i pasti. Le dosi devono essere assunte entro 24 ore dalla preparazione (vedere paragrafo 6.3), altrimenti devono essere gettate.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con depressione maggiore.

Pazienti con deficit di succinico semialdeide deidrogenasi.

Pazienti in trattamento con oppioidi o barbiturici.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiegodepressione respiratoria e del snc

Il sodio oxibato può anche potenzialmente indurre depressione respiratoria. Apnea e depressione respiratoria sono state osservate in un soggetto sano a digiuno dopo una singola assunzione di 4,5 g (pari a due volte la dose iniziale raccomandata). I pazienti devono essere interrogati riguardo ai segni di depressione del sistema nervoso centrale (SNC) o respiratoria. Particolare cautela deve essere osservata nei pazienti con un disturbo respiratorio sottostante. A causa del più alto rischio di apnea durante il sonno, i pazienti con un BMI≥ 40 kg/m2 devono essere monitorati attentamente quando assumono sodio oxibato.

All’incirca l’80% dei pazienti trattati con sodio oxibato durante gli studi clinici hanno mantenuto l’uso di uno stimolante del SNC. Non è noto se questo influenza la respirazione durante la notte. Prima di aumentare la dose di sodio oxibato (vedere paragrafo 4.2), il medico deve essere consapevole che fino al 50% dei pazienti con narcolessia manifesta apnea durante il sonno.

Data la possibilità di aumentare il rischio di depressione respiratoria, l’uso concomitante di benzodiazepine e sodio oxibato deve essere evitato.

L’uso combinato di alcol o di qualsiasi altro medicinale ad azione deprimente sul SNC con sodio oxibato può risultare in un potenziamento degli effetti depressori del sodio oxibato sul SNC come può far aumentare il rischio di depressione respiratoria. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di evitare l’uso di alcol in associazione con sodio oxibato.

Si richiede cautela nei pazienti trattati in concomitanza con valproato o altri inibitori della GHB deidrogenasi poiché sono state osservate interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche quando il sodio oxibato è somministrato contemporaneamente con valproato (vedere paragrafo 4.5). Se è previsto l’uso concomitante, deve essere considerato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Inoltre, la risposta del paziente e la tollerabilità devono essere attentamente monitorate e la dose deve essere adattata di conseguenza.

Vi sono osservazioni cliniche di coma e di aumento della concentrazione di GHB nel plasma dopo la co-somministrazione di sodio oxibato e topiramato. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di evitare l’uso di topiramato in associazione con sodio oxibato (vedere paragrafo 4.5).

Potenziale abuso e dipendenza

Il principio attivo di Sodio oxibato Kalceks è il sodio oxibato, che è il sale sodico del GHB, una sostanza attiva ad azione deprimente sul SNC con un ben noto potenziale di abuso. Prima del trattamento il medico deve valutare i pazienti con anamnesi positiva o con predisposizione all’abuso di farmaci. I pazienti devono essere controllati routinariamente ed in caso di sospetto abuso il trattamento con sodio oxibato deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi di dipendenza a seguito di uso illecito di GHB a frequenti dosi ripetute (da 18 a 250 g/die) in eccesso rispetto all’intervallo di dosi terapeutiche. Sebbene non ci sia alcuna chiara evidenza di insorgenza della dipendenza nei pazienti che assumono sodio oxibato a dosaggi terapeutici, questa possibilità non può essere esclusa.

Pazienti con porfiria

Il sodio oxibato è considerato pericoloso nei pazienti con porfiria poiché ha dimostrato di essere porfirogenico in animali o in sistemi in vitro.

Eventi neuropsichiatrici

I pazienti possono manifestare confusione durante il trattamento con sodio oxibato. Se ciò dovesse verificarsi, dovranno essere sottoposti ad una valutazione complessiva e dovrà essere considerato un appropriato intervento su base individuale. Altri eventi neuropsichiatrici includono ansia, psicosi, paranoia, allucinazioni ed agitazione. Il verificarsi di disturbi del pensiero tra cui pensieri di commettere atti violenti (compreso far del male agli altri) e/o di anormalità comportamentali quando i pazienti sono trattati con sodio oxibato richiede un’attenta ed immediata valutazione.

La comparsa di depressione nei pazienti in trattamento con sodio oxibato richiede un’attenta ed immediata valutazione. Pazienti con storia pregressa di malattie depressive e/o tentativi di suicidio devono essere seguiti con particolare attenzione per quanto riguarda l’insorgenza di sintomi depressivi durante l’assunzione di sodio oxibato. L’uso di sodio oxibato è controindicato nella depressione maggiore (vedere paragrafo 4.3).

Se un paziente manifesta incontinenza urinaria o fecale durante la terapia con sodio oxibato, il medico

deve considerare l’opportunità di eseguire accertamenti per escludere eziologie sottostanti.

Durante gli studi clinici, nei pazienti trattati con sodio oxibato sono stati riportati casi di sonnambulismo. Non è chiaro se alcuni o tutti gli episodi corrispondono a vero sonnambulismo (una parasonnia che insorge durante il sonno non-REM) o ad un qualsiasi altro disturbo medico specifico. Ai pazienti che manifestano sonnambulismo deve essere ricordato il rischio di lesioni o di autolesionismo. Pertanto, episodi di sonnambulismo devono essere valutati attentamente e devono essere presi in considerazione i dovuti provvedimenti.

Apporto di sodio

Questo medicinale contiene 0,41 g di sodio per dose di 2,25 g, equivalente al 20% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS per il sodio.

La dose giornaliera massima di questo prodotto è equivalente all'80% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS per il sodio.

Il Sodio oxibato Kalceks è considerato ricco di sodio. Questo dovrebbe essere tenuto particolarmente in considerazione per coloro che seguono una dieta a basso contenuto di sale.

Un regime finalizzato alla riduzione dell’apporto di sodio deve essere tenuto in debita considerazione nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca, ipertensione o con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafi 4.2 e 4.9).

Anziani

L’esperienza nell’uso di sodio oxibato negli anziani è molto limitata. Pertanto, durante l’assunzione di sodio oxibato, i pazienti anziani devono essere sottoposti ad un attento controllo per rilevare una compromissione della funzionalità motoria e/o cognitiva.

Pazienti epilettici

Sono state osservate crisi epilettiche in pazienti trattati con sodio oxibato. Nei pazienti con epilessia, la sicurezza e l’efficacia del sodio oxibato non sono state dimostrate e pertanto l’uso in questi pazienti non è raccomandato.

Effetto rebound e sindrome da astinenza

Gli effetti dovuti all’interruzione del trattamento con sodio oxibato non sono stati sistematicamente valutati in studi clinici controllati. In alcuni pazienti la cataplessia può ripresentarsi con una maggiore frequenza a seguito della sospensione della terapia con sodio oxibato; ciò può tuttavia essere dovuto alla normale variabilità della patologia. Sebbene l’esperienza maturata nel corso degli studi clinici in pazienti affetti da narcolessia/ca­taplessia, trattati con sodio oxibato alle dosi terapeutiche, non abbia mostrato una chiara evidenza di sindrome da interruzione del trattamento, in rari casi, eventi come insonnia, cefalea, ansia, capogiro, disturbi del sonno, sonnolenza, allucinazioni e disturbi psicotici sono stati osservati a seguito di sospensione del trattamento con GHB.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso combinato di alcol con sodio oxibato, può potenziare gli effetti depressori del sodio oxibato sul sistema nervoso centrale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di evitare l’uso di qualsiasi bevanda alcolica in associazione con sodio oxibato.

Il sodio oxibato non deve essere usato in combinazione con sedativi ipnotici o altri depressori del SNC.

Sedativi ipnotici

Studi di interazione farmacologica in adulti sani con sodio oxibato (dose singola di 2,25 g) e lorazepam (dose singola di 2 mg) e zolpidem tartrato (dose singola di 5 mg) non hanno dimostrato alcuna interazione farmacocinetica. Dopo la somministrazione concomitante di sodio oxibato (2,25 g) e lorazepam (2 mg) è stato osservato un aumento della sonnolenza. Non è stata valutata l’interazione farmacodinamica con zolpidem. Quando dosi più alte fino a 9 g/die di sodio oxibato vengono associate a dosi più alte di ipnotici (all’interno dell’intervallo delle dosi raccomandate) non possono essere escluse interazioni farmacodinamiche associate a sintomi di depressione del SNC e/o depressione

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respiratoria (vedere paragrafo 4.3).

Tramadolo

Uno studio di interazione farmacologica in adulti sani con sodio oxibato (dose singola di 2,25 g) e tramadolo (dose singola di 100 mg) non ha dimostrato alcuna interazione farmacocineti­ca/farmacodina­mica. Quando dosi più alte fino a 9 g/die di sodio oxibato vengono associate a dosi più alte di oppioidi (all’interno dell’intervallo delle dosi raccomandate) non possono essere escluse interazioni farmacodinamiche associate ai sintomi di depressione del SNC e/o depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.3).

Antidepressivi

Studi di interazione farmacologica in adulti sani non hanno dimostrato alcuna interazione farmacocinetica tra sodio oxibato (dose singola di 2,25 g) e gli antidepressivi protriptilina cloridrato (dose singola di 10 mg) e duloxetina (60 mg allo stato stazionario). Nessun effetto addizionale sulla sonnolenza è stato osservato quando sono state confrontate le dosi singole di sodio oxibato da solo (2,25 g) e sodio oxibato (2,25 g) in associazione alla duloxetina (60 mg allo stato stazionario). Nel trattamento della cataplessia sono stati usati farmaci antidepressivi. Non si può escludere un possibile effetto additivo tra antidepressivi e sodio oxibato. La percentuale di reazioni avverse è risultata aumentata nei casi in cui il sodio oxibato veniva somministrato contemporaneamente con antidepressivi triciclici.

Modafinil

Uno studio di interazione in adulti sani non ha dimostrato alcuna interazione farmacocinetica tra il sodio oxibato (dose singola di 4,5 g) e modafinil (dose singola di 200 mg). Nel corso di studi clinici sulla narcolessia, il sodio oxibato è stato somministrato in concomitanza con medicinali stimolanti del SNC circa nell’80% dei pazienti. Non è noto se questo abbia avuto effetto sulla respirazione durante la notte.

Omeprazolo

La somministrazione contemporanea di omeprazolo non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sodio oxibato. La dose di sodio oxibato non richiede pertanto aggiustamenti quando viene somministrato contemporaneamente con inibitori della pompa protonica.

Ibuprofene

Studi di interazione farmacologica in adulti sani hanno dimostrato che non vi sono interazioni farmacocinetiche tra sodio oxibato e ibuprofene.

Diclofenac

Studi di interazione farmacologica in adulti sani hanno dimostrato che non vi è alcuna interazione farmacocinetica tra sodio oxibato e diclofenac. Come misurato mediante test psicometrici, la somministrazione contemporanea di sodio oxibato e diclofenac in volontari sani ha ridotto il deficit dell’attenzione causato dalla somministrazione di sodio oxibato da solo.

Inibitori della GHB deidrogenasi

Poiché il sodio oxibato è metabolizzato dalla GHB deidrogenasi, esiste un rischio potenziale di interazione con i medicinali che stimolano o inibiscono questo enzima (ad esempio valproato, fenitoina o etosuccimide) (vedere paragrafo 4.4).

La co-somministrazione di sodio oxibato (6 g al giorno) e valproato (1250 mg al giorno) ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica al sodio oxibato approssimativamente del 25% e nessun cambiamento significativo della Cmax. Non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica del valproato. Gli effetti farmacodinamici che ne risultano, inclusa una maggiore compromissione della funzione cognitiva e sonnolenza, erano maggiori nella co-somministrazione rispetto a quelli osservati con entrambi i farmaci da soli. Se è giustificato l’uso concomitante, la risposta del paziente e la tollerabilità devono essere monitorate e, se richiesto, deve essere effettuato un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

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Topiramato

Non è possibile escludere interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche qualora il sodio oxibato venga usato in concomitanza con topiramato, dal momento che, in pazienti in cui il sodio oxibato è usato in concomitanza con topiramato, sono state riportate osservazioni cliniche di coma e di aumento della concentrazione di GHB nel plasma (vedere paragrafo 4.4).

Studi in vitro con un pool di microsomi del fegato umano indicano che il sodio oxibato non inibisce significativamente l’attività degli isoenzimi umani (vedere paragrafo 5.2).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Studi sugli animali non hanno dimostrato alcuna evidenza di teratogenicità ma è stata osservata mortalità embrionale in studi sia nei ratti sia nei conigli (vedere paragrafo 5.3).

Dati provenienti da un numero limitato di donne in gravidanza esposte durante il primo trimestre, indicano un possibile aumento del rischio di aborto spontaneo. Ad oggi, non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti. Dati limitati provenienti da pazienti durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza non hanno evidenziato alcuna malformazione o tossicità fetale/neonatale da sodio oxibato. Il sodio oxibato non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Il sodio oxibato e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. In neonati allattati da madri esposte sono stati osservati cambiamenti delle fasi del sonno che possono essere coerenti con gli effetti del sodio oxibato sul sistema nervoso. Il sodio oxibato non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno.

Fertilità

Non ci sono dati clinici disponibili sull’effetto del sodio oxibato sulla fertilità. Studi effettuati in ratti maschi e femmine a dosi fino a 1000 mg/kg/die di GHB non hanno dimostrato evidenza di eventi avversi sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Il sodio oxibato ha una notevole influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Per almeno 6 ore dall’assunzione di sodio oxibato, i pazienti non devono impegnarsi in attività che richiedono una completa vigilanza mentale o coordinazione motoria, come utilizzare macchinari o guidare veicoli.

I pazienti che assumono per la prima volta sodio oxibato, finché non hanno verificato se questo farmaco ha su di loro effetti che si protraggono fino al giorno successivo, devono prestare estrema cautela quando guidano l’auto, conducono mezzi pesanti, o eseguono qualsiasi altra attività che può essere pericolosa o che richieda la massima allerta.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono capogiro, nausea e cefalea, tutte comparse in una percentuale compresa tra il 10% e il 20% dei pazienti. Le più gravi rezioni avverse sono tentato suicidio, psicosi, depressione respiratoria e convulsioni.

L’efficacia e la sicurezza del sodio oxibato nel trattamento dei sintomi della narcolessia sono state stabilite in quattro studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli condotti in pazienti affetti da narcolessia con cataplessia ad eccezione di uno studio in cui la cataplessia non era richiesta per l’arruolamento. Due studi di fase 3 e uno studio di fase 2 in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllati con placebo sono stati condotti per la valutazione dell’indicazione del sodio oxibato per la fibromialgia. In aggiunta, studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di interazione crociata farmaco-farmaco con ibuprofene, diclofenac e valproato sono stati effettuati in soggetti sani e sono sintetizzati al paragrafo 4.5.

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In aggiunta alle reazioni avverse riportate durante gli studi clinici, sono state riportate reazioni avverse nell’esperienza post-marketing. Non è sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza della loro incidenza nella popolazione da trattare.

Elenco riassuntivo delle reazioni avverse

Gli effetti indesiderati sono elencati in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.

Frequenza stimata: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite, sinusite.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, riduzione dell’appetito.

Non nota: disidratazione, aumento dell’appetito.

Disturbi psichiatrici

Comune : depressione, cataplessia, ansia, sogni anormali, stato confusionale, disorientamento, incubi, sonnambulismo, disturbi del sonno, insonnia, insonnia intermedia, nervosismo.

Non comune : tentato suicidio, psicosi, paranoia, allucinazioni, pensiero anormale, agitazione, insonnia iniziale.

Non nota: ideazione suicidaria, ideazione omicida, aggressione, umore euforico, disturbo dell’alimentazione correlato al sonno, attacchi di panico, mania / disturbo bipolare, delirio, bruxismo, irritabilità e libido aumentata.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiro, cefalea.

Comune: paralisi del sonno, sonnolenza, tremore, disturbo dell’equilibrio, disturbo dell’attenzione, ipoestesia, parestesia, sedazione, disgeusia.

Non comune: mioclono, amnesia, sindrome delle gambe senza riposo.

Non nota: convulsioni, perdita di coscienza, discinesia.

Patologie dell’occhio

Comune : visione offuscata.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune : vertigine.

Non nota : tinnito.

Patologie cardiache

Comune : palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, russamento, congestione nasale.

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Non nota: depressione respiratoria, apnea notturna.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (la frequenza della nausea è più elevata nelle donne rispetto agli uomini). Comune: vomito, diarrea, dolore alla parte superiore dell’addome.

Non comune : incontinenza fecale.

Non nota: bocca secca.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune : iperidrosi, eruzione cutanea.

Non nota: orticaria, angioedema, seborrea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune : artralgia, spasmi muscolari, dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Comune : enuresi notturna, incontinenza urinaria.

Non nota: pollachiuria/ urgenza della minzione, nicturia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune : astenia, affaticamento, sentirsi ubriaco, edema periferico.

Esami diagnostici

Comune : aumento della pressione sanguigna, perdita di peso.

Lesione, avvelenamento e complicazioni procedurali Comune: caduta.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In alcuni pazienti la cataplessia può ripresentarsi con una frequenza più elevata a seguito dell’interruzione della terapia con sodio oxibato; cosa che può tuttavia essere dovuta alla normale variabilità della patologia. Sebbene l’esperienza maturata nel corso degli studi clinici in pazienti affetti da narcolessia/ca­taplessia, trattati con sodio oxibato alle dosi terapeutiche, non abbia mostrato una chiara evidenza di sindrome da interruzione del trattamento, in rari casi, reazioni avverse come insonnia, cefalea, ansia, capogiro, disturbi del sonno, sonnolenza, allucinazioni e disturbi psicotici sono stati osservati a seguito di sospensione del trattamento con GHB.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Le informazioni relative ai segni ed ai sintomi associati al sovradosaggio di sodio oxibato sono limitate. La maggior parte dei dati derivano dall’uso illecito di GHB. Il sodio oxibato è il sale sodico del GHB. Eventi associati alla sindrome da interruzione sono stati osservati al di fuori dell’intervallo terapeutico.

Sintomi

I pazienti hanno mostrato diversi gradi di depressione della coscienza che possono oscillare rapidamente tra uno stato confusionale e uno stato di agitazione combattiva con atassia e coma. Possono essere osservate emesi (anche con deterioramento dello stato di coscienza), diaforesi, cefalea e deterioramento delle capacità motorie. E’stata riportata visione offuscata. A dosi più elevate è stato osservato un aumento della profondità del coma. Sono stati riportati casi di mioclono e crisi tonico-

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cloniche. Sono stati riferiti casi di compromissione della frequenza e della profondità del respiro e di depressione respiratoria tale da porre il paziente in pericolo di vita, rendendo necessarie l’intubazione e la ventilazione. Sono state osservate apnea e respirazione di Cheyne-Stokes. Bradicardia e ipotermia possono accompagnare gli stati di incoscienza così come ipotonia muscolare, ma i riflessi tendinei rimangono immutati. La bradicardia ha dimostrato di rispondere alla somministrazione endovenosa di atropina. Nel contesto dell’uso concomitante di infusioni a base di NaCl sono stati segnalati eventi di ipernatriemia con alcalosi metabolica.

Gestione del sovradosaggio

Una lavanda gastrica può essere valutata se si sospetta l’ingestione concomitante di altre sostanze. Poiché, in presenza del deterioramento dello stato di coscienza può verificarsi emesi, devono essere garantite una postura appropriata (posizione di decubito laterale sinistro) ed una protezione delle vie respiratorie tramite intubazione. Sebbene il riflesso del vomito possa essere assente nei pazienti in stato di coma profondo, anche i pazienti in stato di incoscienza possono opporsi all’intubazione e quindi può essere necessario ricorrere ad una rapida induzione (senza l’uso di sedativi).

Nessuna inversione degli effetti depressori centrali del sodio oxibato può essere attesa con la somministrazione di flumazenil. Non sono disponibili prove sufficienti per raccomandare l’uso di naloxone nel trattamento del sovradosaggio da GHB. L’uso della emodialisi e di altre forme di rimozione extracorporea di medicinali non è stato studiato in caso di sovradosaggio da sodio oxibato. Comunque, a causa del rapido metabolismo del sodio oxibato, questi provvedimenti non sono giustificati.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri medicinali del sistema nervoso, codice ATC: N07XX04.

Il sodio oxibato è un deprimente del sistema nervoso centrale che riduce l’eccessiva sonnolenza diurna e la cataplessia in pazienti con narcolessia e modifica l’architettura del sonno riducendo il sonno notturno frammentato. Il preciso meccanismo per mezzo del quale il sodio oxibato produce effetto è sconosciuto; si ritiene comunque che il sodio oxibato agisca favorendo il sonno ad onda lenta (delta) e stabilizzando il sonno notturno. Il sodio oxibato, somministrato prima del sonno notturno, incrementa gli stadi 3 e 4 del sonno ed aumenta la latenza del sonno riducendo la frequenza dei periodi di comparsa del sonno REM (SOREMPs). Possono essere coinvolti altri meccanismi ancora da chiarire. Nel database degli studi clinici, più dell’80% dei pazienti ha mantenuto l’uso concomitante di uno stimolante.

L’efficacia del sodio oxibato nel trattamento dei sintomi della narcolessia è stata stabilita in quattro studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli (studio 1, 2, 3 e 4) condotti con pazienti affetti da narcolessia con cataplessia ad eccezione dello studio 2 in cui la cataplessia non era richiesta per l’arruolamento. L’uso concomitante di stimolanti è stato permesso in tutti gli studi (eccetto per la fase di trattamento attivo dello studio 2); gli antidepressivi sono stati interrotti prima del trattamento attivo in tutti gli studi ad eccezione dello studio 2. In ogni studio, la dose giornaliera è stata divisa in due dosi uguali. La prima dose è stata assunta di sera all’ora di coricarsi e la seconda dose è stata assunta da 2,5 a 4 ore più tardi.

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EDS – eccessiva sonnolenza diurna; ESS – scala della sonnolenza di Epworth; MWT – test di mantenimento della veglia; Naps – numero di riposi diurni involontari; CGIc – impressione clinica globale di cambiamento; FOSQ – esito funzionale del questionario del sonno

Lo studio 1 ha arruolato 246 pazienti con narcolessia e ha incluso un periodo di titolazione di una settimana. Le misurazioni primarie di efficacia sono state i cambiamenti nell’eccessiva sonnolenza diurna, misurata tramite la scala della sonnolenza di Epworth (ESS), e la modifica della gravità complessiva dei sintomi di narcolessia del paziente valutati dallo sperimentatore utilizzando come misura l’impressione clinica globale di cambiamento (CGI-c).

Tabella 2 Riassunto dei valori di EES nello studio 1

Tabella 3 Riassunto dei dati di CGI-c nello studio 1

* I valori CGI-c sono stati analizzati definendo come responders quei pazienti in cui il miglioramento è stato molto buono o buono.

Lo studio 2 ha comparato gli effetti della somministrazione orale di sodio oxibato, modafinil e del sodio oxibato + modafinil verso placebo nel trattamento della sonnolenza diurna nella narcolessia. Durante il periodo di 8 settimane in doppio cieco, i pazienti hanno assunto modafinil alla loro dose stabilita o una dose equivalente di placebo. La dose di sodio oxibato o equivalente in placebo è stata di 6 g/die per le prime 4 settimane ed è stata incrementata a 9 g/die per le restanti 4 settimane. La misura di efficacia primaria è stata l’eccessiva sonnolenza diurna misurata come risposta obbiettiva in MWT (Maintenance of Wakefulness Test, test di mantenimento della veglia).

Tabella 4 Riassunto dei valori di MWT nello studio 2

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2020

Lo studio 3 ha arruolato 136 pazienti narcolettici con cataplessia da moderata a severa (mediana di 21 attacchi cataplettici per settimana) al basale. La misura di efficacia primaria di questo studio è stata la frequenza degli attacchi cataplettici.

Tabella 5 Riassunto dei risultati dello studio 3

Lo studio 4 ha arruolato 55 pazienti narcolettici che sono stati trattati con sodio oxibato in aperto per un periodo variabile tra 7 e 44 mesi. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento continuato con sodio oxibato alla loro dose stabile o con placebo. Lo studio 4 è stato disegnato specificamente per valutare l’efficacia continuata del sodio oxibato a seguito dell’uso a lungo termine. La misura dell’efficiacia primaria in questo studio è stata la frequenza degli attacchi cataplettici.

Tabella 6 Riassunto dei risultati dello studio 4

Nello studio 4 la risposta è stata numericamente simile per i pazienti trattati con dosi da 6 a 9 g/die, ma non è stato osservato alcun effetto nei pazienti trattati con dosi inferiori a 6 g/die.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Il sodio oxibato è rapidamente e quasi completamente assorbito a seguito di somministrazione orale; l’assorbimento è ritardato e diminuito dall’assunzione di un pasto ricco in grassi. È eliminato principalmente per via metabolica con un’emivita compresa tra 0,5 e 1 ora. I parametri farmacocinetici non sono lineari: l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) rispetto al tempo aumenta di 3,8 volte quando la dose viene raddoppiata da 4,5 g a 9 g. I parametri farmacocinetici non sono alterati dalla somministrazione di dosi ripetute.

Assorbimento

Il sodio oxibato è assorbito rapidamente a seguito di somministrazione orale con una biodisponibilità assoluta dell’88% circa. Le concentrazioni medie del picco plasmatico (primo e secondo picco) a seguito della somministrazione di una dose giornaliera di 9 g suddivisa in due dosi equivalenti somministrate a 4 ore di distanza sono state rispettivamente di 78 e 142 μg/ml. Il tempo medio al quale si raggiunge il picco di concentrazione plasmatica (Tmax) risulta compreso tra 0,5 e 2 ore. A seguito di somministrazione orale, i livelli plasmatici di sodio oxibato aumentano più che proporzionalmente all’aumentare della dose. Non sono state studiate dosi singole maggiori di 4,5 g. La somministrazione di sodio oxibato immediatamente dopo un pasto ricco in grassi ha determinato un ritardo nell’assorbimento (il Tmax medio è aumentato da 0,75 ore a 2,0 ore) e una riduzione del livello del

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picco plasmatico (Cmax) mediamente pari al 58%, e dell’esposizione sistemica (AUC) pari al 37%.

Distribuzione

Il sodio oxibato è un composto idrofilo con un volume di distribuzione apparente che raggiunge la media di 190–384 ml/kg. A concentrazioni di sodio oxibato comprese tra 3 e 300 μg/ml meno dell’1% è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Studi sugli animali indicano che il metabolismo è la principale via di eliminazione del sodio oxibato, con produzione di anidride carbonica ed acqua attraverso il ciclo dell’acido tricarbossilico (Krebs) e secondariamente tramite β-ossidazione. Il percorso principale coinvolge un enzima citosolico legato al NADP+, la GHB deidrogenasi, che catalizza la conversione del sodio oxibato a semialdeide succinica, la quale è successivamente biotrasformata in acido succinico tramite l’enzima succinico semialdeide deidrogenasi. L’acido succinico entra nel ciclo di Krebs dove viene metabolizzato ad anidride carbonica ed acqua. Un secondo enzima mitocondriale di ossidoriduttasi, una transidrogenasi, catalizza inoltre la conversione a semialdeide succinica in presenza di a-chetoglutarato. Un percorso alternativo di biotrasformazione coinvolge, attraverso il 3,4-diidrossibutirrato, la β-ossidazione ad Acetil CoA, il quale, attraverso il ciclo dell’acido citrico, porta alla formazione di anidride carbonica ed acqua. Non sono stati identificati metaboliti attivi.

Studi in vitro con un pool di microsomi epatici umani indicano che il sodio oxibato non inibisce significativamente l’attività degli isoenzimi umani: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A fino ad una concentrazione di 3 mM (378 μg/ml). Questi livelli sono considerevolmente superiori ai livelli raggiunti con le dosi terapeutiche.

Eliminazione

La clearance del sodio oxibato avviene pressoché interamente per biotrasformazione ad anidride carbonica, la quale viene eliminata attraverso la espirazione. Mediamente meno del 5% del medicinale immodificato si ritrova nelle urine, da 6 a 8 ore dopo la somministrazione. L’eliminazione fecale è trascurabile

Anziani

In un numero limitato di pazienti al di sopra dei 65 anni di età, la farmacocinetica del sodio oxibato non era differente da quella dei pazienti al di sotto dei 65 anni di età.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del sodio oxibato non è stata studiata in pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni.

Insufficienza renale

Poiché i reni non hanno un ruolo significativo nella eliminazione del sodio oxibato, non sono attesi effetti sulla farmacocinetica del sodio oxibato correlati alla funzionalità renale.

Insufficienza epatica

Il sodio oxibato è sottoposto ad un significativo metabolismo presistemico (primo passaggio epatico). A seguito di una dose singola di 25 mg/kg, i valori della AUC sono doppi nei pazienti con cirrosi epatica, con una clearance orale apparente ridotta da 9,1 negli adulti sani a 4,5 e 4,1 ml/min/kg rispettivamente in pazienti in Classe A (senza ascite) ed in Classe C (con ascite). L’emivita di eliminazione è risultata significativamente maggiore in pazienti in Classe C e in Classe A rispetto ai soggetti di controllo (t1/2 medio di 59 e 32 contro 22 minuti). La dose iniziale deve essere dimezzata in tutti i pazienti con compromissione epatica e la risposta all’incremento della dose deve essere strettamente monitorata (vedere paragrafo 4.2).

Etnia

Non è stato valutato l’effetto della razza sul metabolismo del sodio oxibato.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Documento reso disponibile da AIFA il 24/10/2020

La somministrazione ripetuta di sodio oxibato in ratti (90 giorni e 26 settimane) e cani (52 settimane) non ha fornito evidenze significative di chimica clinica e di micro e macro-patologia. I segni clinici correlati al trattamento sono stati principalmente collegati alla sedazione, alla ridotta assunzione di cibo con la conseguente modifica del peso corporeo, all’aumento del peso corporeo e del peso degli organi. L’esposizione dei ratti e dei cani ai livelli a cui non sono stati osservati effetti (NOEL) è stata più bassa (~50%) rispetto a quella dell’uomo. Il sodio oxibato è risultato non mutageno e non clastogenico in analisi in vivo ed in vitro.

Il gamma butirrolattone (GBL), un pro-farmaco del GHB testato ad un livello di esposizione simile a quello atteso nell’uomo (1,21–1,64 volte) è stato classificato dal NTP come non carcinogeno nei ratti e di dubbio effetto carcinogeno nei topi a causa del moderato aumento di feocromocitomi che è risultato di difficile interpretazione per la elevata mortalità nel gruppo sottoposto ad alto dosaggio. In uno studio di carcinogenicità con oxibato nel ratto non sono stati identificati tumori correlati alla sostanza.

Il GHB non ha causato effetti sull’accoppiamento, sulla fertilità in generale o sui parametri spermatici e non ha causato tossicità embrionale/fetale in ratti esposti a dosi fino a 1000 mg/kg/die di GHB (1,64 volte l’esposizione nell’uomo calcolata in animali non gravidi). La mortalità perinatale è incrementata ed il peso medio dei cuccioli è diminuito durante il periodo di allattamento negli animali F1 sottoposti ad alto dosaggio. Non è stato possibile dimostrare l’associazione di tali effetti sullo sviluppo con la tossicità materna. Una lieve tossicità fetale è stata osservata nei conigli.

Studi di discriminazione sul farmaco dimostrano che il GHB produce un unico stimolo discriminativo che in alcuni aspetti è simile a quello dell’alcol, della morfina e di alcuni medicinali GABA-mimetici. Studi di auto somministrazione nei ratti, nei topi e nelle scimmie hanno fornito risultati contrastanti laddove la tolleranza al GHB, così come la cross-tolleranza con l’alcol e baclofen, sono state chiaramente dimostrate nei roditori.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido malico (per la correzione del pH)

Sodio idrossido (per la correzione del pH)

Acqua depurata

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

2 anni.

Dopo la prima apertura: 40 giorni.

Dopo diluizione nei bicchieri dosatori, la preparazione deve essere usata entro 24 ore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3. Per le condizioni di conservazione dopo diluizione, vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

180 ml di soluzione in un flacone in PET ambra da 200 ml chiuso con una chiusura a prova di bambino composta da tappo in polipropilene/HDPE anti-manomissione con rivestimento interno in polespan. Ogni confezione contiene un flacone, un adattatore in LDPE a pressione per il flacone, una

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pipetta dosatrice graduata in polipropilene/HDPE (graduata per il dosaggio da 1,5 ga 4,5 g), due bicchieri dosatori in polipropilene con tappi a vite HDPE resistenti ai bambini.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AS KALCEKS

Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Lettonia

Tel.: +371 67083320

E-mail:

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC nº 048099016