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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Wakix 4,5 mg compresse rivestite con film

Wakix 18 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Wakix 4,5 mg compressa rivestita con film

Ciascuna compressa contiene pitolisant cloridrato, equivalenti a 4,45 mg di pitolisant.

Wakix 18 mg compressa rivestita con film

Ciascuna compressa contiene pitolisant cloridrato, equivalenti a 17,8 mg di pitolisant.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa)

Wakix 4,5 mg compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film, bianca, rotonda e biconvessa, del diametro di 3,7 mm, recante su un lato la scritta “5”.

Wakix 18 mg compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film, bianca, rotonda e biconvessa, del diametro di 7,5 mm, recante su un lato la scritta “20”.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Wakix è indicato negli adulti per il trattamento della narcolessia con o senza cataplessia (vedere anche paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico con esperienza nella terapia dei disturbi del sonno.

Posologia

Wakix deve essere usato alla dose minima efficace, in base alla risposta e alla tollerabilità del singolo paziente, secondo uno schema di aumento graduale della dose, senza superare la dose di 36 mg/die: – Settimana 1: dose iniziale di 9 mg (due compresse da 4,5 mg) al giorno.

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– Settimana 2: la dose può essere aumentata a 18 mg (una compressa da 18 mg) al giorno o diminuita a 4,5 mg (una compressa da 4,5 mg) al giorno.

– Settimana 3: la dose può essere aumentata a 36 mg (due compresse da 18 mg) al giorno.

In qualsiasi momento la dose può essere diminuita (fino a 4,5 mg al giorno) o aumentata (fino a 36 mg al giorno) in base al giudizio del medico e alla risposta del paziente alla terapia.

La dose totale giornaliera deve essere somministrata in una dose singola al mattino durante la colazione.

Mantenimento dell’efficacia

Poiché la disponibilità di dati sull’efficacia a lungo termine è limitata (vedere paragrafo 5.1), il medico deve valutare con regolarità se il trattamento mantiene la sua efficacia.

Popolazioni particolari

Anziani

Negli anziani la disponibilità di dati è limitata, perciò, il dosaggio deve essere adattato alla funzionalità renale ed epatica.

Compromissione della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, la dose massima giornaliera deve essere di 18 mg.

Compromissione della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione moderata (Child-Pugh B) della funzionalità epatica, la dose giornaliera può essere aumentata due settimane dopo l’inizio del trattamento, senza superare la dose massima di 18 mg (vedere paragrafo 5.2).

Pitolisant è controindicato in pazienti con compromissione severa (Child-Pugh C) della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.3).

In pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica non è necessario alcun adattamento della dose.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di pitolisant non sono state ancora definite nei bambini e nei giovani di età compresa tra 0 e 18 anni. Non ci sono datidisponibili.

Metabolizzatori lenti

In confronto ai metabolizzatori rapidi del CYP2D6, nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 sono state osservate esposizioni sistemiche maggiori (fino a 3 volte). Nello schema di aumento della titolazione, l'incremento della dose deve tener conto di questa maggiore esposizione.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione severa (Child-Pugh C) della funzionalità epatica.

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Disturbi psichiatrici

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Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con storia di disturbi psichiatrici quali ansia severa o depressione severa, con rischio di ideazione suicidaria. È stata segnalata ideazione suicidaria in pazienti con anamnesi psichiatrica trattati con pitolisant.

Compromissione della funzionalità epatica o renale

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale o epatica (Child-Pugh B) e il dosaggio deve essere adattato, come riportato nel paragrafo 4.2.

Patologie gastrointestinali

Disturbi gastrici sono stati riportati con pitolisant, perciò esso deve essere somministrato con cautela in pazienti con patologie associate alla ipersecrezione di acido gastrico (vedere paragrafo 4.8) o se somministrato in concomitanza con irritanti gastrici, come corticosteroidi o FANS.

Disturbi della nutrizione

Pitolisant deve essere somministrato con cautela in pazienti con obesità severa o anoressia severa (vedere paragrafo 4.8). In caso di significativa variazione del peso corporeo, il trattamento deve essere rivalutato dal medico.

Patologie cardiache

In due studi dedicati alla valutazione del QT, dosi sovraterapeutiche di pitolisant (da 3 a 6 volte la dose terapeutica, ovvero da 108 mg a 216 mg) hanno prodotto un prolungamento da lieve a moderato dell’intervallo QTc (10–13 ms). Negli studi clinici, nessun particolare segnale relativo alla sicurezza nei confronti della funzione del cuore è stato rilevato alle dosi terapeutiche di pitolisant. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiache, che assumono altri medicinali che prolungano il QT o noti per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione, oppure che assumono medicinali che aumentano in modo significativo la Cmax di pitolisant e il rapporto delle AUC (vedere paragrafo 4.5) o pazienti con compromissione severa della funzionalità renale o compromissione moderata della funzionalità epatica (vedere paragrafo 4.4) devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.5).

Epilessia

Nei modelli animali sono state riferite convulsioni a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici, è stato riportato un caso di aggravamento dell’epilessia in un paziente epilettico. Si deve usare cautela in pazienti con epilessia severa.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in base all’emivita di pitolisant e suoi metaboliti). Pitolisant può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, se la paziente sta utilizzando contraccettivi ormonali, devono essere adottati adeguati metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6).

Interazioni farmacologiche

L’associazione di pitolisant con substrati del CYP3A4 che abbiano un margine terapeutico ristretto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).

Effetto rebound

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Non è stato segnalato alcun effetto rebound durante gli studi clinici. Tuttavia, l’interruzione del trattamento deve essere monitorata.

Abuso da farmaco

Pitolisant ha mostrato un potenziale di abuso basso o assente in base ai dati clinici (studio specifico sul potenziale di abuso nell'uomo a dosi comprese tra 36 e 216 mg ed eventi avversi correlati all'abuso osservati negli studi di fase 3).

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Antidepressivi

Gli antidepressivi triciclici o tetraciclici (ad es. imipramina, clomipramina, mirtazapina) possono compromettere l’efficacia di pitolisant, poiché mostrano attività antagonista verso il recettore H1 dell’istamina e possono annullare l’effetto dell’istamina endogena rilasciata nel cervello con il trattamento.

Antistaminici

Gli antistaminici (antagonisti del recettore H1) che attraversano la barriera ematoencefalica (ad es. feniramina maleato, clorfenamina, difenidramina, prometazina, mepiramina, doxilamina) possono compromettere l’efficacia di pitolisant.

Sostanze che prolungano il QT o note per aumentare il rischio di patologie della ripolarizzazione

L’associazione con pitolisant deve essere effettuata con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni farmacocinetiche

Medicinali che influenzano il metabolismo di pitolisant

– Induttori enzimatici

La somministrazione di pitolisant in associazione con rifampicina in dosi multiple diminuisce in modo significativo la Cmax media di pitolisant e il rapporto delle AUC rispettivamente di circa il 39% e il 50%. Pertanto, la somministrazione di pitolisant in associazione con potenti induttori del CYP3A4 (es. rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina) deve essere effettuata con cautela. A causa del suo potente effetto di induzione del CYP3A4, l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) deve essere assunta con cautela se assunta in concomitanza con pitolisant. Quando entrambi i principi attivi vengono associati deve essere effettuato un monitoraggio clinico e, infine, un adattamento del dosaggio durante l’associazione e una settimana dopo il trattamento con l’induttore.

In uno studio clinico a dosi multiple, l’associazione di pitolisant con probenecid ha diminuito l'AUC di pitolisant di circa il 34 %.

– Inibitori di CYP2D6

La somministrazione di pitolisant in associazione con paroxetina aumenta in modo significativo la Cmax media di pitolisant e il rapporto delle AUC0–72h, rispettivamente di circa il 47% e il 105%. Dato l'aumento di 2 volte dell'esposizione a pitolisant, la sua associazione con inibitori del CYP2D6 (ad es. paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropione, chinidina, terbinafina, cinacalcet) deve essere effettuata con cautela. Si può considerare un adattamento del dosaggio durante l’associazione.

Medicinali di cui pitolisant può influenzare il metabolismo

– Substrati di CYP3A4 e CYP2B6

Sulla base di dati in vitro , pitolisant e i suoi principali metaboliti possono indurre CYP3A4 e CYP2B6 a concentrazioni terapeutiche e, per estrapolazione, CYP2C, UGT e P-gp. Non sono disponibili dati

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clinici sull’entità di questa interazione. Perciò, l’associazione di pitolisant con substrati di CYP3A4, che abbiano un margine terapeutico ristretto (ad es. immunosoppressori, docetaxel, inibitori della chinasi, cisapride, pimozide, alofantrina), deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Con altri substrati del CYP3A4, CYP2B6 (ad es. efavirenz, bupropione), del CYP2C (ad es. repaglinide, fenitoina, warfarin), P-gp (ad es. dabigatran, digossina) e della UGT (ad es. morfina, paracetamolo, irinotecan) si deve usare cautela, con un monitoraggio clinico della loro efficacia.

L’associazione di pitolisant con contraccettivi orali deve essere evitata e si deve usare un altro metodo contraccettivo affidabile.

– Substrati di OCT1

Pitolisant mostra un'inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50 estrapolata di pitolisant è 0,795 µM.

Sebbene la rilevanza clinica di questo effetto non sia definita, si consiglia cautela quando pitolisant viene somministrato con un substrato della OCT1 (ad es. metformina (biguanidi)) (vedere paragrafo 5.2).

L’associazione di pitolisant con modafinil o sodio oxibato, trattamenti abituali della narcolessia, è stata valutata in volontari sani, a dosi terapeutiche. Non è stata dimostrata alcuna interazione farmacologica o farmacocinetica clinicamente rilevante con modafinil o con sodio oxibato.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e almeno fino a 21 giorni dopo l’interruzione del trattamento (in base all’emivita di pitolisant e suoi metaboliti). Pitolisant e suoi metaboliti possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Pertanto, se la donna sta utilizzando contraccettivi ormonali, devono essere adottati adeguati metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafo 4.5).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di pitolisant in donne in gravidanza non esistono o sono in quantità limitata. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, tra cui teratogenicità. Nei ratti, pitolisant e suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la placenta (vedere paragrafo 5.3).

Pitolisant non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che il possibile beneficio non superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Uno studio su animali ha dimostrato l'escrezione di pitolisant e dei suoi metaboliti nel latte. Pertanto, l'allattamento con latte materno è controindicato durante il trattamento con pitolisant (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Studi su animali hanno mostrato effetti sui parametri relativi al liquido seminale, senza un impatto significativo sulla capacità riproduttiva dei maschi, e una riduzione della percentuale di feti vivi nelle femmine trattate (vedere paragrafo 5.3).

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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pitolisant altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti con livelli di sonnolenza anormali che assumono pitolisant devono essere informati che il loro livello di vigilanza può non tornare normale. I pazienti con eccessiva sonnolenza diurna, compresi quelli che assumono pitolisant, devono essere rivalutati frequentemente per il loro grado di sonnolenza e, se del caso, consigliati di evitare di guidare o di svolgere qualsiasi altra attività potenzialmente pericolosa.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate più frequentemente con pitolisant sono: insonnia (8,4%), cefalea (7,7%), nausea (4,8%), ansia (2,1%), irritabilità (1,8%), capogiri (1,4%), depressione (1,3%), tremore (1,2%), disturbi del sonno (1,1%), affaticamento (1,1%), vomito (1,0%), vertigini (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento di peso (0,9%), dolore addominale alto (0,9%). Le ADR più gravi sono la diminuzione anomala del peso (0,09%) e l’aborto spontaneo (0,09%).

Tabella delle reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse sono state riferite con pitolisant durante gli studi clinici che hanno coinvolto pazienti nell’indicazione narcolessia e in altre indicazioni, e sono elencate di seguito secondo la terminologia MedDRA, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza; le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000); all'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità:

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Cefalea e insonnia

Durante gli studi clinici, sono stati segnalati episodi di cefalea e insonnia (frequenza dal 7,7% all’8,4%). La maggior parte di queste reazioni avverse erano da lievi a moderate. Se i sintomi persistono è necessario prendere in considerazione una dose giornaliera ridotta o l'interruzione.

Disturbi gastrici

Durante gli studi clinici, sono stati segnalati disturbi gastrici causati da iperacidità nel 3,5% dei pazienti trattati con pitolisant. Questi effetti sono stati per lo più da lievi a moderati. Se persistono, è possibile iniziare un trattamento con inibitore della pompa protonica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Sintomi

I sintomi da sovradosaggio di Wakix possono includere cefalea, insonnia, irritabilità, nausea e dolore addominale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomandano il ricovero ospedaliero e il monitoraggio delle funzioni vitali. Non esiste un antidoto chiaramente identificato.

5. proprietà farmacologiche

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5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per il sistema nervoso, codice ATC: N07XX11.

Meccanismo d’azione

Pitolisant è un potente antagonista/a­gonista inverso del recettore H3 dell’istamina, attivo per via orale che, tramite il blocco degli auto-recettori dell’istamina aumenta l'attività dei neuroni istaminergici del cervello, un sistema maggiore di arousal con proiezioni diffuse a tutto il cervello. Pitolisant modula anche vari sistemi di neurotrasmettitori, aumentando il rilascio nel cervello di acetilcolina, noradrenalina e dopamina. Tuttavia, per pitolisant non è stato evidenziato alcun aumento del rilascio di dopamina nel complesso striatale, incluso il nucleo accumbens.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti narcolettici con o senza cataplessia, pitolisant migliora il livello e la durata dello stato di veglia e della vigilanza diurna, valutati con misure oggettive della capacità di sostenere lo stato di veglia (ad es. il Test di mantenimento della vigilanza (Maintenance of Wakefulness Test, MWT) e l’attenzione [ ad es. il Compito di attenzione sostenuta alla risposta (Sustained Attention to Response Task, SART)].

Efficacia e sicurezza clinica

La narcolessia (con o senza cataplessia) è una malattia cronica. L'efficacia di pitolisant fino a 36 mg, una volta al giorno per il trattamento della narcolessia, con o senza cataplessia, è stata confermata in due principali studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, per gruppi paralleli, controllati con placebo, della durata di 8 settimane (Harmony I e Harmony CTP). Harmony Ibis, uno studio con disegno simile, aveva la dose massima limitata a 18 mg una volta al giorno. I dati di sicurezza a lungo termine di pitolisant in questa indicazione sono disponibili nello studio a lungo termine in aperto HARMONY III.

Lo studio pivotale (Harmony I), uno studio per gruppi paralleli, in doppio cieco, randomizzato, verso placebo e modafinil (400 mg/die), con adattamento della dose, ha incluso 94 pazienti (31 pazienti trattati con pitolisant, 30 con placebo e 33 con modafinil). La dose iniziale è stata di 9 mg una volta al giorno ed è stata aumentata a intervalli di una settimana, in base alla risposta in termini di efficacia e di tollerabilità, a 18 mg o a 36 mg una volta al giorno. La maggior parte dei pazienti (60%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno. Per valutare l'efficacia del pitolisant sull’eccessiva sonnolenza diurna (EDS), è stato utilizzato, come criterio primario di efficacia, il punteggio della Scala della sonnolenza di Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS). I risultati con pitolisant sono stati significativamente migliori di quelli del gruppo trattato con placebo (differenza media: –3,33; IC 95% [da –5,83 a –0,83]; p < 0,05), ma non sono differiti in maniera significativa dai risultati del gruppo trattato con modafinil (differenza media: 0,12; IC 95% [da –2,5 a 2,7]). L'effetto sulla veglia delle due sostanze attive si è dimostrato simile (Figura 1).

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L'effetto sul punteggio della scala di Epworth è stato confermato con due test su vigilanza e attenzione (Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p = 0,044) e Sustained Attention to Response Task (SART) (p = 0,053, quasi ma non significativo).

La frequenza degli attacchi di cataplessia, nei pazienti che mostrano questo sintomo, si è ridotta in modo significativo (p = 0,034), con pitolisant (-65%) rispetto al placebo (-10%). Il tasso giornaliero di episodi di cataplessia (medie geometriche) era 0,52 al basale e 0,18 alla visita finale per il gruppo del pitolisant, e 0,43 al basale e 0,39 alla visita finale per quello del placebo, con rapporto fra i tassi rR = 0,38 [0,16; 0,93] (p = 0,034).

Il secondo studio pivotale (Harmony I bis) ha incluso 165 pazienti (67 trattati con pitolisant, 33 con placebo e 65 con modafinil). Il disegno dello studio era simile a quello dello studio Harmony I, fatta eccezione per la dose massima di pitolisant raggiunta dal 75% dei pazienti, che era di 18 mg una volta al giorno, invece di 36 mg come in Harmony I. Poiché uno squilibrio importante ha portato al confronto dei risultati con o senza raggruppamento dei siti sperimentali in cluster, l'approccio più conservativo ha mostrato una riduzione non significativa del punteggio ESS con pitolisant rispetto al placebo (pitolisant-placebo = –1,94 con p = 0,065). I risultati, in termini di frequenza di cataplessia con 18 mg una volta al giorno, non erano coerenti con quelli del primo studio pivotal (36 mg una volta al giorno).

Il miglioramento dei risultati dei due test oggettivi di vigilanza e attenzione, MWT e SART, con pitolisant era significativo rispetto al placebo (rispettivamente p = 0,009 e p = 0,002) e non significativo rispetto a modafinil (rispettivamente p = 0,713 e p = 0,294).

Harmony CTP, uno studio di supporto con pitolisant verso placebo, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, è stato pianificato per definire l'efficacia di pitolisant in pazienti con alta frequenza di cataplessia nella narcolessia. La variabile di efficacia primaria era la variazione del numero medio di attacchi cataplettici settimanali tra le 2 settimane basali e le 4 settimane del periodo di trattamento con dose stabile al termine dello studio. Sono stati inclusi 105 pazienti narcolettici con alta frequenza settimanale di episodi di cataplessia al basale (54 pazienti trattati con pitolisant e 51 con placebo). Il dosaggio iniziale è stato di 4,5 mg una volta al giorno ed è stato aumentato, in base alla risposta in termini di efficacia e di tollerabilità, a 9 mg, 18 mg o 36 mg una volta al giorno a intervalli di una settimana. La maggior parte dei pazienti (65%) ha raggiunto il dosaggio di 36 mg una volta al giorno.

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Riguardo alla variabile primaria di efficacia, la frequenza settimanale di episodi di cataplessia (Weekly Rate of Cataplexy episodes, WRC), i risultati con pitolisant sono stati significativamente migliori di quelli del gruppo placebo (p < 0,0001), con una progressiva diminuzione del 64% dal basale al termine del trattamento (Figura 2). Al basale, la media geometrica di WRC era 7,31 (mediana = 6,5 [4,5; 12]) e 9,15 (mediana = 8,5 [5,5; 15,5]) rispettivamente nei gruppi trattati con placebo e con pitolisant. Durante il periodo di trattamento con dose stabile (fino al termine del trattamento) la media geometrica di WRC è diminuita 6,79 (mediana = 6 [3; 15]) e 3,28 (mediana = 3 [1,3; 6]), rispettivamente nei gruppi con placebo e con pitolisant, in pazienti che avevano presentato almeno un episodio di cataplessia. Il WRC osservato nel gruppo con pitolisant era circa la metà del WRC nel gruppo con placebo: la dimensione dell’effetto di pitolisant, rispetto al placebo, è stata riassunta dal tasso dei rapporti rR (Pt/Pb), rR = 0,512; IC 95% [da 0,435 a 0,603]; p < 0,0001). La dimensione dell’effetto di pitolisant, rispetto al placebo, basata su un modello per WRC fondato su BOCF, con il centro come effetto fisso, era 0,581, IC 95% [da 0,493 a 0,686]; p < 0,0001.

L'effetto di pitolisant sulla EDS è stato inoltre valutato in questa popolazione utilizzando il punteggio della ESS. Nel gruppo trattato con pitolisant, la ESS è molto diminuita, tra il basale e la fine del trattamento, rispetto al placebo, con una variazione media osservata di –1,9 ± 4,3 e –5,4 ± 4,3 (media ± DS), rispettivamente per il placebo e il pitolisant (p < 0,0001) (Figura 3). Questo effetto sulla EDS è stato confermato dai risultati relativi al Maintenance of Wakefulness Test (MWT). La media geometrica dei rapporti (MWTfinale/MWTba­sale) era di 1,8 (IC 95% 1,19; 2,71, p = 0,005). Il valore di MWT nel gruppo trattato con pitolisant era superiore dell’80%, rispetto al gruppo placebo.

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Figura 3: Variazioni di punteggio della Scala della Sonnolenza di Epworth (ESS) (media ± ESM) dal basale alla settimana 7 nello studio Harmony CTP

Lo studio di fase III in aperto, a lungo termine (HARMONY III) ha valutato, nell’arco di 12 mesi e con un'estensione fino a 5 anni, la sicurezza a lungo termine di pitolisant in pazienti affetti da narcolessia (con o senza cataplessia). Nel periodo di follow-up di 12 mesi sono stati inclusi 102 pazienti narcolettici con o senza cataplessia. Sessantotto pazienti hanno completato il primo periodo di 12 mesi. Quarantacinque, 38, 34 e 14 pazienti hanno completato rispettivamente i periodi di follow-up di 2, 3, 4 e 5 anni.

La dose massima ricevuta durante lo studio è stata di 36 mg/die nell'85% dei pazienti. Dopo 12 mesi di trattamento, i miglioramenti della EDS valutati con il punteggio della ESS nei pazienti rimasti sono stati della stessa grandezza di quelli osservati nelle altre sperimentazioni cliniche condotte su pazienti narcolettici. Dopo un anno la riduzione media (DS) del punteggio della ESS è stata di –3,62 (4,63). Dopo 12 mesi di trattamento con pitolisant, è migliorata la frequenza di sintomi come attacchi di sonno, paralisi del sonno, cataplessia e allucinazioni.

Non è stato identificato alcun problema rilevante di sicurezza. I risultati sulla sicurezza osservati sono stati simili a quelli riportati in sperimentazioni cliniche precedenti nelle quali pitolisant a 36 mg una volta al giorno era stato somministrato solo per un massimo di 3 mesi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Wakix in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la narcolessia con o senza cataplessia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

L'esposizione a pitolisant è stata valutata, in volontari sani, in studi che hanno coinvolto più di 200 soggetti, che hanno ricevuto dosi di pitolisant fino a 216 mg, in un'unica somministrazione e per una durata fino a 28 giorni.

Assorbimento

Pitolisant è assorbito bene e rapidamente con un picco di concentrazione plasmatica raggiunto circa tre ore dopo la somministrazione.

Distribuzione

Pitolisant presenta un elevato legame con le proteine del siero (> 90%) e dimostra approssimativamente una distribuzione simile tra globuli rossi e plasma.

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Biotrasformazione

La metabolizzazione di pitolisant negli esseri umani è completamente definita. I principali metaboliti non coniugati sono derivati idrossilati in diverse posizioni e forme clivate di pitolisant che conducono al principale metabolita acido carbossilico inattivo riscontrato nelle urine e nel siero. Si formano sotto l'azione del CYP3A4 e CYP2D6. Sono stati identificati vari metaboliti coniugati, i principali dei quali (inattivi) sono due coniugati della glicina del metabolita acido di pitolisant e un glucuronide di un metabolita chetonico di pitolisant monoidrossi desaturato.

Sui microsomi epatici, pitolisant e i suoi principali metaboliti non inibiscono in modo significativo le attività dei citocromi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 o CYP3A4 e delle isoforme di uridina-difosfato glucuronosiltran­sferasi UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7, fino alla concentrazione di 13,3 μM, un livello nettamente superiore ai livelli raggiunti con dosi terapeutiche. Pitolisant è un inibitore del CYP2D6 con potenza moderata (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant induce i CYP3A4, CYP1A2 e CYP2B6 in vitro. Interazioni clinicamente rilevanti sono attese con substrati del CYP3A4 e CYP2B6 e, per estrapolazione, con substrati della UGT, del CYP2C e della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Studi in vitro indicano che pitolisant non è né un substrato né un inibitore della glicoproteina P umana e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Pitolisant non è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3. Pitolisant non è un inibitore significativo di OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K, alla concentrazione testata. Pitolisant mostra un'inibizione superiore al 50% verso gli OCT1 (trasportatori per i cationi organici 1) a 1,33 µM, la IC50 estrapolata di pitolisant è 0,795 µM (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Pitolisant ha un’emivita plasmatica di 10–12 ore. A seguito di somministrazioni ripetute, lo stato stazionario viene raggiunto dopo 5–6 giorni di somministrazione, con un conseguente aumento del livello sierico intorno al 100%. La variabilità inter-individuale è piuttosto elevata, poiché alcuni volontari hanno mostrato valori elevati in maniera anomala (senza problemi di tollerabilità).

L’eliminazione è ottenuta principalmente attraverso le urine (circa il 63%) tramite un metabolita inattivo non coniugato (BP2.951) e un metabolita coniugato a glicina. Il 25% della dose è escreto attraverso l'aria espirata mentre una piccola frazione (<3%) viene recuperata nelle feci, dove la quantità di pitolisant o di BP2.951 è trascurabile.

Linearità/Non linearità

Quando la dose di pitolisant è raddoppiata da 27 a 54 mg, la AUC0-∞ è aumentata di circa 2,3 volte.

Popolazioni particolari

Anziani

In pazienti con età compresa tra 68 e 80 anni la farmacocinetica di pitolisant non è diversa rispetto a quella dei pazienti più giovani (dai 18 ai 45 anni di età). Sopra gli 80 anni, la cinetica mostra una leggera variazione senza rilevanza clinica. Negli anziani la disponibilità di dati è limitata. Pertanto, il dosaggio deve essere adattato in base alla loro funzionalità renale ed epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (stadi da 2 a 4 secondo la classificazione internazionale delle malattie renali croniche, cioè clearance della creatinina tra 15 e 89 mL/min), Cmax e AUC tendono a essere aumentate di 2,5 volte senza alcun impatto sull’emivita (vedere paragrafo 4.2).

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Compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica (Child-Pugh A), non ci sono stati cambiamenti significativi della farmacocinetica, rispetto ai volontari sani. Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh B), l'AUC è aumentata di 2,4 volte, mentre l’emivita è raddoppiata (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di pitolisant dopo somministrazione ripetuta in pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è stata ancora valutata.

Metabolizzatori lenti di CYP2D6

L'esposizione a Pitolisant era maggiore nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 dopo una singola dose e allo stato stazionario; Cmax e AUC(0-tau) erano circa 2,7 volte e 3,2 volte maggiori al giorno 1 e da 2,1 a 2,4 volte maggiori al giorno 7. L'emivita di Pitolisant nel siero era più lunga nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, rispetto ai metabolizzatori rapidi.

Razza

L'effetto della razza sul metabolismo di pitolisant non è stato valutato.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Dopo 1 mese nei topi, 6 mesi nei ratti e 9 mesi nelle scimmie, il livello di dose privo di effetti avversi osservabili (NOAEL) è stato rispettivamente di 75, 30 e 12 mg/kg/die, p.o., garantendo margini di sicurezza rispettivamente di 9, 1 e 0,4, rispetto all'esposizione al farmaco alla dose terapeutica nell'uomo. Nei ratti, si sono verificati, a Tmax, episodi convulsivi transitori reversibili, che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante in questa specie, ma non negli esseri umani. Nelle scimmie, alle massime dosi, sono stati segnalati segni clinici transitori relativi al SNC, tra cui emesi, tremori e convulsioni. Alle dosi massime, non sono state registrate alterazioni istopatologiche nelle scimmie e i ratti presentavano limitate alterazioni istopatologiche ad alcuni organi (fegato, duodeno, timo, ghiandola surrenale e polmone).

Pitolisant non è stato né genotossico né cancerogeno.

L’effetto teratogeno di pitolisant è stato osservato a dosi tossiche per la madre (margini di sicurezza della teratogenicità < 1 nei ratti e nei conigli). A dosi elevate, pitolisant ha indotto anomalie nella morfologia degli spermatozoi e ne ha diminuito la motilità, senza alcun effetto significativo sugli indici di fertilità nei ratti maschi, ha diminuito la percentuale di conceptus vivi e ha aumentato la perdita post-impianto nei ratti femmina (margine di sicurezza di 1). Ha causato un ritardo nello sviluppo post-natale (margine di sicurezza di 1).

Negli animali, pitolisant e i suoi metaboliti hanno dimostrato di attraversare la barriera placentare.

Gli studi di tossicità nel ratto in età giovanile hanno rivelato che la somministrazione di pitolisant a dosi elevate ha indotto mortalità correlata alla dose ed episodi convulsivi che possono essere attribuiti a un metabolita presente in quantità abbondante nei ratti, ma non negli uomini.

Pitolisant ha bloccato il canale hERG con una IC50 superiore alle concentrazioni terapeutiche e ha indotto un lieve prolungamento del QTc nei cani.

In studi preclinici, sono state condotte ricerche su topi, scimmie e ratti sul potenziale di dipendenza e di abuso da farmaco. Tuttavia, non è possibile trarre una conclusione definitiva sulla tolleranza, la dipendenza e l’autosomminis­trazione.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

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Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Crospovidone tipo A

Talco

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Rivestimento

Alcool poli(vinilico)

Titanio diossido (E171)

Macrogol 3350

Talco

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

Wakix 4,5 mg compressa

3 anni

Wakix 18 mg compressa

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) con un tappo a vite antimanomissione in polipropilene a prova di bambino e dotato di essiccante (gel di silice).

Flacone da 30 o 90 compresse rivestite con film.

Wakix 4,5 mg

Disponibile nella confezione da 1 flacone da 30 compresse.

Wakix 18 mg

Disponibile nella confezione da 1 flacone da 30 compresse o nella confezione da 1 flacone da 90 compresse o nella confezione multipla contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Bioprojet Pharma

9, rue Rameau

75002 Parigi

Francia

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33

Fax: +33 (0)1 47 03 66 30

e-mail:

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

EU/1/15/1068/003

EU/1/15/1068/004

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 31/03/2016

Data del rinnovo più recente: 17/12/2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:.

17

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

18

Documento reso disponibile da AIFA il 13/03/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Wakix 18 mg

Inpharmasci

ZI N°2 de Prouvy-Rouvignies

1 rue Nungesser

59121 Prouvy

Francia

Wakix 4,5 mg

Patheon

40 Boulevard de Champaret

38300 Bourgoin-Jallieu

Francia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE