Emylif 50 mg film orodispersibile – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Emylif 50 mg film orodispersibile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni film orodispersibile contiene 50 mg di riluzolo

Eccipiente con effetti noti: ogni film orodispersibile contiene 2 mg di fruttosio

Questo medicinale contiene anche Giallo tramonto FCF (E110)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Film orodispersibile.

Film sottile oralmente dispersibile di colore arancione e forma rettangolare (32 mm x 22 mm) con “R50” stampato in bianco su un lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Emylif è indicato per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) negli adulti (vedere paragrafo 5.1).

Emylif non si è dimostrato efficace negli stadi finali della SLA.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con riluzolo deve essere iniziato soltanto da medici specialisti con esperienza nel trattamento di malattie del motoneurone.

Posologia

La dose giornaliera raccomandata negli adulti o negli anziani è di 100 mg (50 mg ogni 12 ore). Non ci si aspetta nessun aumento significativo dei benefici con dosi giornaliere maggiori.

Popolazioni speciali

Funzionalità renale compromessa

Riluzolo non è raccomandato per l’uso nei pazienti con funzionalità renale compromessa, in quanto in questa popolazione non sono stati condotti studi a dosi ripetute (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

Sulla base dei dati di farmacocinetica, non vi sono istruzioni speciali per l’uso di riluzolo in questa popolazione.

Funzionalità epatica compromessa

Vedere paragrafi 4.3, 4.4. e 5.2

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Emylif per il trattamento della SLA nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Emylif è destinato alla somministrazione orale.

• Le mani devono essere pulite e asciutte prima di maneggiare Emylif, in modo che il film orodispersibile non si attacchi alle dita.
• Piegare la bustina di alluminio lungo la linea continua sulla parte superiore.
• Per aprire, tenere la parte superiore della bustina piegata lungo la linea continua e tirare verso il basso partendo dal punto di fenditura seguendo la freccia sul lato della bustina.
• Rimuovere Emylif film orodispersibile dalla bustina di alluminio. Ogni bustina contiene una dose di Emylif.
• Emylif film non deve essere piegato.
• Posizionare Emylif film sulla parte superiore della lingua: il film si attaccherà alla lingua e inizierà a sciogliersi.
• Una volta chiusa la bocca, la saliva sarà deglutita normalmente mentre Emylif si dissolve.
• Emylif non deve essere assunto con liquidi, masticato o sputato.
• Il paziente non deve parlare mentre Emylif si scioglie.
• Lavare le mani dopo la somministrazione di Emylif.
• Dopo la somministrazione di Emylif, si raccomanda di usare cautela se ai assume cibo (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Malattie epatiche o livelli basali di transaminasi maggiori di 3 volte il limite superiore della norma.

Pazienti in stato di gravidanza o che allattano.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Compromissione epatica

Riluzolo deve essere prescritto con cautela in pazienti con un’anamnesi di funzionalità epatica anomala o in pazienti con transaminasi sieriche lievemente aumentate (ALT/SGPT; AST/SGOT fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità [LSN]), bilirubina e/o gamma-glutamil transferasi (GGT) leggermente aumentati. L’aumento dei valori basali di diversi test di funzionalità epatica (in particolare bilirubina elevata) deve precludere l’uso di riluzolo (vedere paragrafo 4.8).

A causa del rischio di epatite, le transaminasi sieriche, tra cui l’ALT, devono essere misurate prima e durante la terapia con riluzolo. L’ALT deve essere misurata ogni mese durante i primi 3 mesi di trattamento, ogni 3 mesi durante il resto del primo anno e periodicamente nel periodo successivo. I livelli di ALT devono essere misurati più spesso in pazienti che sviluppano livelli elevati di ALT.

Riluzolo deve essere interrotto se i livelli di ALT aumentano fino a 5 volte il LSN. Non vi è esperienza con riduzione della dose o ripresa della somministrazione del farmaco in pazienti che hanno sviluppato un aumento dei livelli di ALT fino a 5 volte il LSN. La risomministrazione di riluzolo a pazienti in questa situazione non può essere raccomandata.

Neutropenia

I pazienti devono essere avvisati di riferire qualsiasi malattia febbrile ai loro medici. La segnalazione di febbre deve indurre i medici a controllare la conta dei globuli bianchi e a interrompere riluzolo in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.8).

Interstiziopatia polmonare

Sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare in pazienti trattati con riluzolo, alcuni dei quali gravi (vedere paragrafo 4.8). Se si sviluppano sintomi respiratori quali tosse secca e/o dispnea deve essere eseguita una radiografia del torace, e in caso di risultati indicativi di una malattia interstiziale polmonare (ad es. opacità polmonari bilaterali diffuse), riluzolo deve essere interrotto immediatamente. Nella maggioranza dei casi segnalati, i sintomi si sono risolti dopo la sospensione del medicinale e il trattamento sintomatico.

Compromissione renale

Non sono stati eseguiti studi a dosi ripetute in pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).

Ipoestesia orale

In uno studio a dose singola in soggetti sani è stata segnalata ipoestesia orale lieve transitoria. Il tempo mediano d’insorgenza è stato di 1 minuto dalla somministrazione e la durata mediana 40 minuti. In caso di ipoestesia orale, si raccomanda di usare cautela in caso di assunzione di cibo fino a quando il sintomo migliora (vedere paragrafo 4.2).

La sicurezza della deglutizione di Emylif non è stata valutata in pazienti che presentano scialorrea o disfagia grave. Si deve usare cautela quando si somministra Emylif a questi pazienti.

Fruttosio

Ogni film orodispersibile contiene 2 mg di fruttosio. Il fruttosio può danneggiare i denti.

Questo medicinale contiene Giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati condotti studi clinici per valutare le interazioni di riluzolo con altri medicinali.

Studi in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani suggeriscono che il CYP 1A2 è il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo ossidativo iniziale di riluzolo. Gli inibitori di CYP 1A2 (ad es. caffeina, diclofenac, diazepam, nicergolina, clomipramina, imipramina, fluvoxamina, fenacetina, teofillina, amitriptilina e chinoloni) potrebbero potenzialmente ridurre la velocità di eliminazione di riluzolo, mentre gli induttori di CYP 1A2 (ad es. fumo di sigaretta, cibi cotti alla brace, rifampicina e omeprazolo) potrebbero aumentare il tasso di eliminazione di riluzolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Emylif è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

L’esperienza clinica con riluzolo in donne in gravidanza è carente.

Allattamento

Emylif è controindicato durante l’allattamento al seno (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).

Non è noto se riluzolo sia escreto nel latte materno.

Fertilità

Studi di fertilità nei ratti hanno rivelato una leggera diminuzione della capacità riproduttiva e della fertilità a dosi di 15 mg/kg/die (dose superiore alla dose terapeutica), probabilmente dovuto a sedazione e letargia.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I pazienti devono essere avvertiti circa la potenziale comparsa di capogiri o vertigini, e avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari se si presentano tali sintomi.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In studi clinici di fase III condotti in pazienti affetti da SLA trattati con riluzolo, le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state astenia, nausea e anomalie nei test di funzionalità epatica.

Tabella di riepilogo delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Patologie epatobiliari

Gli aumenti di alanina aminotransferasi si manifestavano generalmente entro 3 mesi dall’inizio della terapia con riluzolo; erano solitamente transitori e i livelli sono ritornati a valori due volte inferiori al LSN dopo 2-6 mesi di trattamento. Questi aumenti possono essere associati a ittero. In pazienti (n=20) da studi clinici con aumenti dei valori di ALT più di 5 volte superiori al LSN, il trattamento è stato interrotto e i livelli sono ritornati a valori 2 volte inferiori al LSN entro 2-4 mesi nella maggior parte dei casi (vedere paragrafo 4.4). I dati degli studi indicano che i pazienti asiatici possono essere più sensibili alle alterazioni dei test di funzionalità epatica: 3,2% (194 su 5995) di pazienti asiatici e 1,8% (100 su 5641) di pazienti caucasici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi neurologici e psichiatrici, encefalopatia tossica acuta con stupor, coma, e metaemoglobinemia sono stati osservati in casi isolati.

In caso di sovradosaggio, il trattamento è sintomatico e di supporto.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci del sistema nervoso, codice ATC: N07XX02.

Meccanismo d’azione

Sebbene la patogenesi della SLA non sia completamente chiarita, si ritiene che il glutammato (il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso centrale) svolga un ruolo nella morte cellulare nella malattia.

Si ipotizza che riluzolo agisca inibendo l’attività del glutammato. Il meccanismo d’azione non è chiaro.

Efficacia e sicurezza clinica

In una sperimentazione 155 pazienti sono stati randomizzati ad assumere 100 mg/die di riluzolo (50 mg due volte al giorno) o placebo e sono stati seguiti per un periodo da 12 a 21 mesi. La sopravvivenza, definita come pazienti in vita, non intubati per la ventilazione meccanica e non tracheotomizzati, è risultata significativamente prolungata per i pazienti che hanno assunto riluzolo rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo. Il tempo mediano di sopravvivenza è stato di 17,7 mesi e 14,9 mesi rispettivamente per riluzolo e placebo.

In uno studio sull’intervallo posologico, 959 pazienti affetti da SLA sono stati randomizzati a uno dei quattro gruppi di trattamento (riluzolo 50, 100, 200 mg/die o placebo) e sono stati seguiti per 18 mesi. Nei pazienti trattati con riluzolo 100 mg/die la sopravvivenza è stata significativamente maggiore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. L’effetto di riluzolo 50 mg/die non è risultato statisticamente significativo rispetto al placebo e l’effetto di 200 mg/die è risultato sostanzialmente comparabile a quello di 100 mg/die. Il tempo di sopravvivenza mediano si avvicinava a 16,5 mesi e 13,5 mesi rispettivamente per riluzolo 100 mg/die e placebo.

In uno studio a gruppi paralleli volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di riluzolo in pazienti con malattia in stadio avanzato, il tempo di sopravvivenza e la funzionalità motoria con riluzolo non differivano significativamente dal placebo. In questo studio la maggior parte dei pazienti aveva una capacità vitale inferiore al 60%.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza di riluzolo in pazienti giapponesi, 204 pazienti sono stati randomizzati ad assumere 100 mg/die (50 mg due volte al giorno) di riluzolo o placebo e sono stati seguiti per 18 mesi. In questo studio l’efficacia è stata valutata in base a: l’incapacità di camminare da soli, la perdita di funzione degli arti superiore, il ricorso alla tracheostomia, la necessità di ventilazione artificiale, l’alimentazione con sondino gastrico o il decesso. La sopravvivenza senza tracheostomia nei pazienti trattati con riluzolo non differiva significativamente da quella dei pazienti trattati con placebo. Tuttavia, la capacità di questo studio di rilevare le differenze tra i gruppi di trattamento è stata bassa. Una metanalisi che ha incluso questo studio e quelli descritti in precedenza ha mostrato un effetto meno evidente sulla sopravvivenza per riluzolo rispetto al placebo, sebbene le differenze restassero statisticamente significative.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di riluzolo è stata valutata in volontari maschi sani dopo somministrazione orale singola di dosi da 25 a 300 mg e dopo somministrazione orale di dosi multiple da 25 a 100 mg (2 volte al giorno). I livelli plasmatici aumentano linearmente con la dose e il profilo farmacocinetico è dose-indipendente. Con la somministrazione di dosi multiple (10 giorni di trattamento con 50 mg di riluzolo (2 volte al giorno), si ha un accumulo di riluzolo immodificato nel plasma in quantità circa doppie e il raggiungimento dello stato stazionario avviene in meno di 5 giorni.

Assorbimento

Riluzolo viene rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale con concentrazioni plasmatiche massime entro 60-90 minuti (Cmax=173 ± 72 (ds) ng/ml). Circa il 90% della dose viene assorbito e la biodisponibilità assoluta è del 60 ± 18%.

La velocità e l’entità dell’assorbimento sono ridotte quando riluzolo viene somministrato con pasti ad alto contenuto di grassi (diminuzione della Cmax del 44%, diminuzione di AUC del 17%).

In uno studio di bioequivalenza l’esposizione totale di riluzolo 50 mg compresse e riluzolo 50 mg film orodispersibile sono risultati equivalenti (rapporto Cmax: 117,05%; IC al 90%: 110,43-124,06%; rapporto AUC_0-t: 111,82; IC al 90%: 108,25-115,50; rapporto AUC_0-inf: 111,83; IC al 90%: 108,19-115,59).

Distribuzione

Riluzolo è ampiamente distribuito nell’organismo ed è stato dimostrato che attraversa la barriera ematoencefalica. Il volume di distribuzione di riluzolo è di circa 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzolo è legato per circa il 97% alle proteine e si lega principalmente all’albumina sierica e alle lipoproteine.

Biotrasformazione

Riluzolo immodificato è il principale componente nel plasma ed è ampiamente metabolizzato dal citocromo P450 e da successiva glucuronidazione. Studi in vitro su preparazioni di tessuto epatico umano hanno dimostrato che il citocromo P450 1A2 è il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo ossidativo di riluzolo. I metaboliti identificati nelle urine sono tre derivati fenolici, un ureido-derivato e riluzolo immodificato.

La via metabolica primaria per riluzolo è l’ossidazione iniziale da parte del citocromo P450 1A2, che produce l’N-idrossi-riluzolo (RPR112512), il principale metabolita attivo di riluzolo. Questo metabolita è rapidamente coniugato con l’acido glucuronico ad O- ed N-glucuronide.

Eliminazione

L’emivita di eliminazione varia da 9 a 15 ore. Riluzolo viene eliminato principalmente nelle urine.

L’escrezione urinaria totale rappresenta circa il 90% della dose. Più dell’85% dei metaboliti urinari sono in forma glucuronata. Solo il 2% del riluzolo somministrato è stato ritrovato immodificato nelle urine.

Popolazioni speciali

Funzionalità renale compromessa

Non vi è alcuna differenza significativa nei parametri di farmacocinetica tra pazienti con insufficienza renale cronica moderata o grave (clearance della creatinina compresa tra 10 e 50 ml.min-1) e volontari sani dopo una singola dose orale di 50 mg di riluzolo.

Pazienti anziani

I parametri farmacocinetici di riluzolo dopo somministrazione di dosi multiple (4,5 giorni di trattamento con riluzolo 50 mg 2 volte al giorno) non risultano modificati nelle persone anziane (> 70 anni).

Funzionalità epatica compromessa

L’AUC di riluzolo dopo una singola dose orale di 50 mg aumenta di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica cronica di grado lieve e di circa 3 volte nei pazienti con insufficienza epatica cronica di grado moderato.

Origine etnica

Uno studio clinico effettuato per valutare la farmacocinetica di riluzolo e del suo metabolita

N-idrossi-riluzolo in seguito a somministrazione per via orale ripetuta due volte al giorno per 8 giorni in 16 soggetti adulti sani di sesso maschile di razza giapponese e 16 adulti sani di sesso maschile di razza caucasica, ha mostrato nel gruppo di razza giapponese un’esposizione più bassa a riluzolo (Cmax 0,85 [IC al 90% 0,68-1,08] e AUC inf. 0,88 [IC al 90% 0,69-1,13]) e un’esposizione simile al metabolita. Non è noto il significato clinico di questi risultati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Riluzolo non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno nei ratti o nei topi.

I test standard sulla genotossicità effettuati con riluzolo erano negativi. I test sul principale metabolita attivo di riluzolo hanno dato risultati positivi in due studi in vitro. Valutazioni approfondite in altri sette studi standard in vitro o in vivo non hanno mostrato alcun potenziale genotossico del metabolita. Sulla base di questi dati e prendendo in considerazione i risultati negativi degli studi di cancerogenesi di riluzolo nel topo e nel ratto, l’effetto genotossico di questo metabolita non è considerato rilevante nell’uomo.

Riduzioni nei parametri eritrocitari e/o alterazioni dei parametri epatici sono state osservate in modo irregolare in studi di tossicità subacuta e cronica nei ratti e nelle scimmie. Nei cani è stata osservata anemia emolitica.

In uno studio di tossicità a dose singola si è registrata una maggiore incidenza di assenza di corpi lutei nell’ovaio nelle femmine di ratto trattate rispetto agli animali del gruppo controllo. Questo risultato isolato non è stato osservato in nessun altro studio o specie.

Tutti questi risultati sono stati osservati a dosi dalle 2 alle 10 volte superiori alla dose umana di 100 mg/die.

In femmine di ratto gravide è stato rilevato il passaggio di ¹⁴C-riluzolo attraverso la placenta al feto. Nei ratti riluzolo ha diminuito il tasso di gravidanza e il numero di impianti fetali a livelli di esposizione almeno doppi rispetto all’esposizione sistemica alle dosi terapeutiche somministrate in clinica nell’uomo. Negli studi sulla riproduttività negli animali non sono state osservate malformazioni.

Nelle femmine di ratto in allattamento ¹⁴C-riluzolo è stato rilevato nel latte materno.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Film orodispersibile:

Resina polacrilex

Pullulano (E1204)

Xilitolo (E967)

Ipromellosa (E464)

Glicerolo (E422)

Glicerolo mono-oleato

Sucralosio (E955)

Fruttosio

Macrogol

Aroma miele

Gomma di xantano

Aroma limone

Giallo tramonto FCF (E110)

Inchiostro bianco: acqua purificata, biossido di titanio (E171), glicole propilenico (E1520), ipromellosa (E464), alcol isopropilico, alcol SDA-3A (etanolo e metanolo).

Presenza di tracce dell’antiossidante idrossitoluene butilato (BHT, E321).

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Il materiale di confezionamento primario è una bustina, che viene aperta e rimossa prima dell’applicazione. Il materiale della bustina è composto da due identici strati di un foglio in poliestere/alluminio laminato.

Ogni scatola di cartone contiene 14, 28, 56, 112, 140 bustine.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10

20091 Bresso (MI) - Italia

Tel: +39 02 665241

Fax: +39 02 66501492

E-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC 050382011 - "50 Mg Film Orodispersibile" 14 Bustine In Al/Pet

AIC 050382023 - "50 Mg Film Orodispersibile" 28 Bustine In Al/Pet

AIC 050382035 - "50 Mg Film Orodispersibile" 56 Bustine In Al/Pet

AIC 050382047 - "50 Mg Film Orodispersibile" 112 Bustine In Al/Pet

AIC 050382050 - "50 Mg Film Orodispersibile" 140 Bustine In Al/Pet

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

GG/MM/AAAA

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

GG/MM/AAAA