TETRABENAZINA ARISTO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Tetrabenazina Aristo 25 mg compresse

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 25 mg di tetrabenazina.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa contiene 63,4 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa.

Compresse rotonde, giallo pallido con una linea di incisione su un lato e con un diametro di circa 7,00 mm ± 0,2 mm.

La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Tetrabenazina Aristo è indicato in:

– disturbi del movimento ipercinetico nella corea di Huntington

– discinesia tardiva da moderata a severa, che non ha risposto ad altre misure terapeutiche

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti

Il dosaggio e i tempi di somministrazione sono variabili e devono essere adattati individualmente in

base alla gravità della malattia e alla risposta al trattamento. La raccomandazione sulla dose può quindi servire solo come linea guida.

Una volta raggiunta una dose di mantenimento stabile, il trattamento deve essere rivisto a intervalli regolari in relazione alla malattia di base ed ai medicinali usati in concomitanza (vedere paragrafo

4.5).

Disturbi del movimento ipercinetico nella corea di Huntington

Le dosi iniziali devono essere da 12,5 mg a 25 mg al giorno e devono essere titolate lentamente ogni 4–7 giorni per consentire l'identificazione di una dose efficace e ben tollerata. Dopo l'inizio della titolazione, la dose giornaliera totale deve essere somministrata in due o tre dosi distinte. La titolazione può essere fino a 200 mg al giorno o un evento avverso dose-limitante, a seconda dell'evento che si verifica per primo.

Se dopo sette giorni di assunzione della dose massima non si osserva alcun miglioramento, è improbabile che questo medicinale sia di beneficio per il paziente, anche se la dose è aumentata

Documento reso disponibile da AIFA il 06/05/2020

ulteriormente o la durata del trattamento è prolungata. L’interruzione del trattamento con tetrabenazina deve essere considerato.

Interruzione del trattamento con tetrabenazina

L'interruzione della tetrabenazina è associata al ritorno della corea (senza un significativo peggioramento rispetto al basale). Altre reazioni avverse correlate alla sospensione improvvisa del trattamento sono possibili ma improbabili e generalmente lievi.

Discinesia tardiva

La dose iniziale raccomandata è di 12,5 mg al giorno e viene quindi aumentata in base alla risposta del paziente.

Questo medicinale deve essere interrotto se non vi è un chiaro miglioramento nel quadro clinico o se le reazioni avverse non possono essere tollerate.

La dose massima giornaliera di 200 mg di tetrabenazina non deve essere superata.

Ripresa del trattamento

In seguito all'interruzione del trattamento superiore a 5 giorni o all'interruzione del trattamento a causa di una modifica delle condizioni mediche del paziente o dei medicinali utilizzati in concomitanza, la terapia con tetrabenazina deve essere reiterata nuovamente dopo la ripresa. La dose deve essere iniziata a 12,5 mg due volte al giorno, attendere 7 giorni quindi aumentare di 12,5 mg al giorno.

Se si verificano eventi avversi come acatisia, irrequietezza, parkinsonismo, depressione, insonnia, ansia o sedazione intollerabile, la titolazione deve essere interrotta e la dose deve essere ridotta.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

Non sono stati ancora condotti studi specifici su pazienti in età avanzata (> 65 anni). Tuttavia, Tetrabenazina Aristo 25 mg è già stato somministrato a pazienti anziani alla dose raccomandata per gli adulti e non ha provocato alcuna reazione avversa visibile.

Insufficienza epatica

Uno studio su soggetti con compromissione epatica ha mostrato che esiste un metabolismo marcatamente ridotto della tetrabenazina nei suoi metaboliti con una Cmax media più alta in soggetti con compromissione epatica rispetto a soggetti sani.

Anche l'emivita di eliminazione della tetrabenazina e dei suoi metaboliti in soggetti con compromissione epatica è stata prolungata.

L'aumento dell'esposizione ad altri metaboliti in circolazione e il contributo della tetrabenazina o di questi metaboliti alla sicurezza e all'efficacia non sono noti.

Pertanto, la tetrabenazina è controindicata nei pazienti con compromissione epatica e un punteggio di Child-Pugh superiore a 5 (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Insufficienza renale

Non è stato studiato l'uso di tetrabenazina in pazienti con insufficienza renale.

Pazienti che assumono inibitori del CYP2D6

La dose appropriata di tetrabenazina deve essere determinata per ciascun paziente mediante titolazione. Studi (in vitro e in vivo ) hanno dimostrato che i metaboliti di tetrabenazina α-HTBZ e ß-HTBZ sono substrati per CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). La dose richiesta per un paziente può quindi essere influenzata dallo stato del suo metabolizzatore del CYP2D6 e daimedicinali co-somministrati considerati potenti inibitori del CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5).

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi clinici adeguatamente controllati nei bambini. Il trattamento non è raccomandato nei bambini.

Modo di somministrazione

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Tetrabenazina Aristo è per uso orale.

Le compresse devono essere assunte con sufficiente liquido (acqua o altre bevande analcoliche) e non devono essere masticate.

4.3 controindicazioni

– ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1;

– rischio acuto di suicidio;

– depressione non trattata o insufficien­temente trattata;

– presenza di tumori prolattina-dipendenti, come tumori ipofisari prolattina-dipendenti o cancro della mammella;

– in presenza di un feocromocitoma (tumore della midollare surrenale);

– durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.6);

– assunzione di inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO), assunti in concomitanza o meno di 14 giorni prima (vedere paragrafi 4.5 e 4.8);

– funzionalità epatica compromessa;

– assunzione concomitante di reserpina (vedere paragrafo 4.5);

– pazienti con sindrome di Parkinson e sindrome ipocinetica-rigida.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Depressione/ten­denza al suicidio

La tetrabenazina può causare depressione e esacerbare la depressione preesistente. Nei pazienti che assumono questo medicinale, sono stati segnalati casi di idea suicida e comportamento suicida. Particolare attenzione deve essere esercitata quando si trattano pazienti con depressione o precedente idea suicida o tentativi di suicidio (vedere anche paragrafo 4.3). I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'insorgenza di queste reazioni avverse, e i pazienti e i loro operatori sanitari devono essere informati sui rischi e istruiti a segnalare eventuali problemi al proprio medico.

Se si verifica depressione o idea suicida, può essere controllata dalla riduzione della dose e / o dall'inizio della terapia antidepressiva.

Se la depressione o l’idea suicida è profonda o persistente, la tetrabenazina deve essere sospesa e deve essere considerata la terapia antidepressiva.

Collera e aggressività

Nei pazienti con depressione o con una storia di altre malattie psichiatriche che assumono la tetrabenazina, esiste un potenziale rischio di insorgenza o esacerbazione di collera e di un comportamento aggressivo.

Parkinsonismo

La tetrabenazina può indurre parkinsonismo ed esacerbare i sintomi pre-esistenti della malattia di Parkinson. La dose di tetrabenazina deve essere aggiustata in base alle necessità cliniche, al fine di ridurre al minimo questa reazione avversa.

Disfagia

La disfagia è una componente della malattia di Huntington. Tuttavia, i medicinali che riducono la trasmissione dopaminergica sono stati associati a dismotilità esofagea e disfagia. La disfagia può essere associata a polmonite da aspirazione. Negli studi clinici, alcuni dei casi di disfagia erano associati alla polmonite da aspirazione. Non è noto se questi eventi siano correlati al trattamento.

Discinesia tardiva

La deplezione di dopamina pre-sinaptica può teoricamente portare alla supersensibilità alla dopamina. La tetrabenazina è un principio attivo depletante la monoamina a livello centrale che può causare sintomi extrapiramidali e teoricamente causare discinesia tardiva negli esseri umani.

Ci sono stati casi di discinesia tardiva con tetrabenazina riportati in letteratura e in post-marketing; pertanto, i medici devono essere consapevoli del possibile rischio. Se compaiono segni e sintomi di

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discinesia tardiva in un paziente trattato con tetrabenazina, deve essere presa in considerazione l’interruzione del medicinale.

Sindrome neurolettica maligna (NMS)

Nei pazienti trattati con tetrabenazina, è stata riportata insorgenza della sindrome neurolettica maligna in singoli casi. Può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento, dopo modifiche della dose o dopo un trattamento a lungo termine. La presentazione clinica dell' NMS comprende iperpiressia, rigidità muscolare, stato mentale alterato e evidenza di instabilità autonomica (polso irregolare o pressione sanguigna fluttuante, tachicardia, diaforesi e aritmie cardiache). Altri sintomi sono elevati livelli di creatinina fosfochinasi, mioglobinuria, rabdomiolisi e insufficienza renale acuta.

Se si sospetta una sindrome neurolettica maligna, la tetrabenazina deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata.

Se il paziente continua a richiedere il trattamento con tetrabenazina dopo il recupero dalla sindrome neurolettica maligna, la possibile ripresa del trattamento con tetrabenazina deve essere valutata attentamente. Il paziente deve essere attentamente monitorato, in quanto è stata segnalata una recidiva della sindrome neurolettica maligna.

Prolungamento QTc

La tetrabenazina porta ad un leggero prolungamento (circa 8 msec) nell'intervallo QT corretto per frequenza. Si deve usare cautela con l'assunzione concomitante di altri medicinali che possono prolungare il QTc (vedere paragrafo 4.5), nonché in pazienti con sindrome congenita del QT lungo e pazienti con anamnesi di aritmie cardiache.

Patologia cardiaca

La tetrabenazina non è stata studiata in pazienti con storia di infarto miocardico o malattia cardiaca instabile.

Acatisia, irrequietezza e agitazione

I pazienti trattati con tetrabenazina devono essere monitorati riguardo la comparsa di acatisia, e anche riguardo a segni di irrequietezza e agitazione, dato che questi possono indicare lo sviluppo di acatisia. Se un paziente manifesta acatisia, la dose di tetrabenazina deve essere ridotta. In alcuni pazienti, può essere necessaria l'interruzione della terapia.

Sedazione e sonnolenza

La sedazione è la reazione avversa dose-limitante più comune con tetrabenazina. I pazienti devono essere avvertiti prima di svolgere attività che richiedono lucidità mentale, per esempio guidare o utilizzare macchinari pericolosi, fintanto non sia ancora stata raggiunta la dose di mantenimento con tetrabenazina e non siano ancora in grado di valutare l'effetto del medicinale.

Ipotensione ortostatica

La tetrabenazina può causare una disregolazione ortostatica a dosi terapeutiche. Questo deve essere considerato nei pazienti che sono predisposti alla pressione sanguigna bassa o ai suoi effetti. Nei pazienti che sono suscettibili all'ipotensione si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali ortostatici in posizione eretta.

Iperprolattinemia

La tetrabenazina innalza i livelli sierici di prolattina nell’uomo. Dopo la somministrazione di 25 mg a soggetti sani, il picco dei livelli plasmatici di prolattina è aumentato da 4 a 5 volte. Esperimenti su colture tissutali indicano che la crescita delle cellule in circa un terzo dei tumori al seno negli esseri umani può essere stimolata in vitro dalla prolattina. Questo è un fattore potenzialmente importante se la tetrabenazina deve essere utilizzata in pazienti con cancro della mammella precedentemente diagnosticato.

Il significato clinico di elevate concentrazioni sieriche di prolattina rimane ignoto per la maggior parte dei pazienti, sebbene alte concentrazioni possano causare amenorrea, galattorrea, ginecomastia e impotenza.

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Un aumento cronico delle concentrazioni sieriche di prolattina è stato associato con bassi livelli di estrogeni e ad un incremento del rischio di osteoporosi (sebbene ciò non sia stato valutato nei programmi di sviluppo della tetrabenazina). Se esiste un sospetto clinico di iperprolattinemia sintomatica, devono essere eseguite opportune analisi di laboratorio e si deve considerare l’interruzione del trattamento con tetrabenzina.

Legame a tessuti contenenti melanina

Poiché la tetrabenazina e i suoi metaboliti si legano ai tessuti contenenti melanina, in questi siti il medicinale potrebbe accumularsi nel tempo. Ciò implica la possibilità che la tetrabenazina possa causare danni in questi tessuti dopo un uso prolungato. Non si conosce il significato clinico del legame della tetrabenazina con i tessuti contenenti melanina. Sebbene non vi siano raccomandazioni specifiche per i normali esami oculistici, i medici prescrittori devono essere consapevoli della possibilità di effetti oftalmologici dopo esposizione a lungo termine.

Tetrabenazina Aristo contiene lattosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit assoluto di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Tetrabenazina Aristo.

Test di laboratorio

Negli studi clinici con tetrabenazina non sono stati riportati cambiamenti clinicamente significativi nei parametri di laboratorio. In studi clinici controllati, la tetrabenazina ha causato un lieve aumento nei valori di laboratorio di alanina-aminotransferati (ALT) e aspartato-aminotrasnfersai (AST) rispetto al placebo.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Reserpina

L'assunzione concomitante di tetrabenazina e reserpina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La reserpina si lega irreversibilmente al trasportatore vescicolare della monoamina 2 (VMAT2) e la durata del suo effetto è di diversi giorni. Il passaggio di un paziente da reserpina a tetrabenazina deve quindi avvenire con cautela. Il medico deve attendere la ricomparsa dei sintomi della corea prima di iniziare il trattamento con tetrabenazina, al fine di evitare il sovradosaggio e una grave deplezione di serotonina e noradrenalina nel Sistema Nervoso Centrale. Poiché gli effetti della reserpina possono persistere per qualche tempo dopo la sospensione del medicinale, il periodo di sospensione dopo l’ interruzione della reserpina deve essere determinato con cautela e sulla base della valutazione clinica.

Inibitori delle monoamino ossidasi

La tetrabenazina non deve essere somministrata in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori delle MAO, a causa del rischio di possibili gravi interazioni che danno origine a crisi ipertensive (vedere paragrafo 4.3). Devono trascorrere almeno 14 giorni tra l'interruzione della tetrabenazina e l'inizio del trattamento con un inibitore delle MAO, così come tra la sospensione di un inibitore delle MAO e l'inizio del trattamento con tetrabenazina.

Uso concomitante con neurolettici

Le reazioni avverse associate all'uso di tetrabenazina, come il prolungamento del QTc, la sindrome neurolettica maligna (NMS) e i disordini extrapiramidali, possono essere potenziate dall'assunzione concomitante di antagonisti della dopamina (vedere paragrafo 4.4). Se la tetrabenazina dovesse essere somministrata insieme a neurolettici (ad esempio aloperidolo, clorpromazina, metoclopramide, ecc.), non si può escludere una significativa riduzione della dopamina. In questi casi, i pazienti devono essere monitorati clinicamente per lo sviluppo della morbo di Parkinson. In casi isolati è stata osservata la sindrome neurolettica maligna.

Antiipertensivi e beta-bloccanti

L'uso concomitante di tetrabenazina con antiipertensivi e beta-bloccanti può aumentare il rischio di ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.4).

Interazioni con medicinali che deprimono il Sistema Nervoso Centrale(SNC)

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Si deve considerare la possibilitá che si manifestino effetti sedativi additivi, quando la tetrabenazina è co-somministrata con depressori del SNC (incluso alcool, neurolettici, ipnotici e oppiacei).

Vedere paragrafo 4.4.

Medicinali con prolungamento noto del QTc

La tetrabenazina deve essere usata con cautela quando sono co-somministrati medicinali che prolungano il QTc, in particolare antipsicotici (per es. clorpromazina, tioridazina), antibiotici (per es. gatifloxacina, moxifloxacina) e medicinali antiaritmici di classe IA e classe III (per es. chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo). Vedere paragrafo 4.4.

Levodopa

La tetrabenazina inibisce l'azione della levodopa e quindi attenua la sua efficacia.

Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo. Non sono noti tutti gli enzimi metabolizzanti per la tetrabenazina. Studi in vivo indicano che la tetrabenazina può essere un inibitore del CYP2D6 e pertanto può portare ad elevate concentrazioni plasmatiche di sostanze medicinali degradate tramite CYP2D6 (ad esempio metoprololo, amitriptilina, imipramina, aloperidolo e risperidone).

Inibitori del CYP2D6

Studi in vitro e in vivo suggeriscono che i metaboliti di diidrotetrabenazina α-HTBZ e β-HTBZ sono substrati per CYP2D6. Nei pazienti già stabilizzati con tetrabenazina, la somministrazione adiuvante di inibitori del CYP2D6 (come fluoxetina, paroxetina, chinidina, duloxetina, terbinafina, amiodarone o sertralina) deve essere fatta con cautela e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di tetrabenazina. L'effetto degli inibitori da moderati a deboli del CYP2D6, come duloxetina, terbinafina, amiodarone o sertralina, non è stato studiato.

Altri inibitori del citocromo P450

Sulla base di studi in vitro , sono improbabili le interazioni clinicamente significative tra tetrabenazina e altri inibitori di P450 (diversi dagli inibitori del CYP2D6).

Digossina

La digossina è un substrato della glicoproteina P. In uno studio su soggetti sani, la tetrabenazina (25 mg due volte al giorno per 3 giorni) non ha mostrato effetti sulla biodisponibilità della digossina, suggerendo che la tetrabenazina a questa dose non ha effetto sulla glicoproteina P intestinale. Inoltre, studi in vitro non hanno dimostrato che la tetrabenazina o i suoi metaboliti sono inibitori della glicoproteina P.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso della tetrabenazina in donne in gravidanza.

Gli studi su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto.

La tetrabenazina non è raccomandata durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano contraccettivi.

Non sono noti gli effetti della tetrabenazina sul travaglio e sul parto.

Allattamento

Non è noto se la tetrabenazina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il bambino in allattamento. La tetrabenazina è controindicata durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Negli studi condotti sugli animali con tetrabenazina, non è stato possibile dimostrare alcun effetto sulla gravidanza o sulla sopravvivenza nell’utero. È stato osservato un aumento della lunghezza del cicli femminili ed è stata osservata una fase di ritardo nella fertilità (vedere paragrafo 5.3).

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4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La tetrabenazina può portare a sonnolenza e pertanto può alterare la capacità di guidare e usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse dose-dipendenti più comuni includono sonnolenza, depressione (che è stata associata a idea suicida e comportamento suicida nei singoli casi) e parkinsonismo.

Altre potenziali reazioni avverse sono elencate nella tabella seguente. Gli effetti sono generalmente reversibili quando il trattamento viene interrotto.

La frequenza delle reazioni avverse viene segnalata ogni qualvolta sia nota, ma la frequenza per alcuni effetti non può essere stimata dai dati disponibili.

Documento reso disponibile da AIFA il 06/05/2020

Documento reso disponibile da AIFA il 06/05/2020

Durante l'uso prolungato, potrebbe verificarsi un aumento del livello di prolattina nel plasma, che è reversibile con l'interruzione del trattamento. Di conseguenza, possono verificarsi galattorrea, amenorrea o cicli mestruali irregolari, ginecomastia, dolore al seno, ingrossamento del seno, prolattinomi, disturbi dell'orgasmo e impotenza.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/…ioni-avverse.

4.9 sovradosaggio

Un sovradosaggio di tetrabenazina può essere associato ai seguenti sintomi: distonia acuta, crisi oculogira, nausea, vomito, diarrea, sudorazione, ipotensione, stato di confusione, allucinazioni, ipotermia, sedazione, rubor e tremore.

Il trattamento deve consistere in quelle misure generali impiegate per altri medicinali che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale (SNC). Si raccomandano supporto generale e trattamenti sintomatici. Il ritmo cardiaco e i parametri vitali devono essere monitorati. Nel trattamento di un sovradosaggio,

Documento reso disponibile da AIFA il 06/05/2020

si deve sempre considerare la possibilità che siano coinvolte diversi medicinali. Il medico deve considerare la possibilità di contattare un centro antiveleno per il trattamento di ogni sovradosaggio.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri medicinali sul sistema nervoso, codice ATC: N07XX06

Meccanismo di azione

La tetrabenazina è un derivato sintetico della benzilchinolizina, che porta alla deplezione delle riserve di dopamina e di altre monoamine nel sistema nervoso centrale. La tetrabenazina differisce dalla reserpina in quanto esercita un effetto più specifico sul sistema nervoso centrale, ha un effetto meno potente sul sistema nervoso periferico e ha una durata d'azione più breve.

Studi condotti in vitro hanno dimostrato che la tetrabenazina è un inibitore selettivo del trasporto delle monoamine nelle vescicole neuronali presinaptiche, poiché inibisce in modo reversibile il VMAT2. Il VMAT2 è presente principalmente nel sistema nervoso centrale.

Gli studi hanno dimostrato che la diidrotetrabe­nazina, il principale metabolita della tetrabenazina, ha un'affinità simile e una selettività più significativa per VMAT2, rispetto alla sostanza madre.

La diidrotetrabenazina attraversa la barriera emato-encefalica e presenta quindi un profilo di attività simile a quello della tetrabenazina.

A livello sinaptico, la tetrabenazina causa la deplezione reversibile delle monoamine nelle vescicole presinaptiche con conseguente riduzione della trasmissione dell'impulso. Questo effetto farmacologico spiega il beneficio terapeutico della tetrabenazina in pazienti affetti da disturbi del movimento ipercinetico.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La tetrabenazina è rapidamente e quasi completamente assorbita dopo somministrazione orale. Secondo i risultati di uno studio clinico condotto su 25 pazienti, il suo assorbimento non è compromesso dall'assunzione di cibo. La tetrabenazina non è legata alle proteine plasmatiche.

Dopo la somministrazione di singole dosi da 12,5 a 50 mg di tetrabenazina, il picco della concentrazione plasmatica e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo sono aumentate in proporzione alla dose, indicando una farmacocinetica lineare.

Un ulteriore studio condotto su volontari sani ha mostrato un assorbimento esteso (> 75%) della tetrabenazina dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione di una singola dose orale.

Biotrasformazione

Il metabolismo della tetrabenazina è complesso. Inizialmente, si formano alfa e beta-diidrotetrabe­nazina, dai quali la maggior parte dei metaboliti osservati sembra formarsi dalla successiva O-dealchilazione, idrossilazione e coniugazione.

Eliminazione

Nessun accumulo significativo può essere osservato dopo la somministrazione giornaliera. L'emivita di eliminazione della diidrotetrabenazina è di circa cinque ore.

La tetrabenazina viene principalmente eliminata in forma metabolizzata attraverso l'urina (meno del 2% di tetrabenazina viene escreta immodificata).

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Documento reso disponibile da AIFA il 06/05/2020

Gli studi in vitro non hanno evidenziato alcuna influenza clinicamente rilevante sugli enzimi epatici citocromo P450 umano. È pertanto improbabile che si verifichino interazioni tra tetrabenazina e principi attivi metabolizzati dagli enzimi citocromo P450.

L'enzima epatico CYP2D6 è coinvolto nella degradazione della diidrotetrabe­nazina. Gli inibitori del CYP2D6 possono quindi prolungare il tempo di permanenza di questi metaboliti nel plasma sanguigno.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la tetrabenazina somministrata per via orale è stata generalmente ben tollerata in tutte le specie animali testate. La maggior parte degli effetti osservati sono associati ai parametri farmacologici del medicinale e riflettono la deplezione delle riserve di monoamina centrale. Questi sintomi includono normalmente ipoattività, letargia, strabismo o occhi chiusi. Essi persistono per diverse ore dopo l'ingestione e influenzano l'assunzione di cibo normale in alcune specie ad alte dosi, portando ad un aumento di peso corporeo diminuito o soppresso. In tutte le specie animali testate, la sedazione dose-dipendente si dimostra un effetto limitante della dose e la reazione avversa più importante dopo somministrazione orale di tetrabenazina.

I test standard per la genotossicità sono stati eseguiti con tetrabenazina. Nessun effetto mutageno è stato riportato nel test convenzionale di mutagenicità batterica. Nel test di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero in vitro (cellule CHO), la tetrabenazina è stata clastogenica a concentrazioni citotossiche. Questi effetti, tuttavia, sono stati osservati solo in presenza della miscela S9 e solo a concentrazioni di tetrabenazina tossiche per le cellule. Tuttavia, la tetrabenazina non è stata clastogenica alla dose massima tollerata (100 mg/kg/die) nel test del micronucleo degli eritrociti nelle cellule di mammifero in vivo (ratti).

La tetrabenazina non ha causato un aumento di qualsiasi tipo di tumore quando somministrato per 26 settimane nel modello di topo transgenico eterozigote per p53 fino a dosi di 30 mg/kg/die. In uno studio limitato su ratti maschi la tetrabenazina non è stata cancerogena quando somministrata per 94 settimane fino a dosi di 12 mg/kg/die.

Negli studi su ratti e conigli trattati con tetrabenazina durante l'organogenesi, non sono stati osservati effetti embriotossici o teratogeni nell'intervallo di dose materno-tossica. In uno studio pre/post natale sui ratti, la mortalità neonatale è aumentata. Tuttavia, in base all’inadeguata assistenza materna osservata nelle madri ratte e alla tipologia delle morti dei piccoli di ratto, gli effetti osservati in questo studio sono piuttosto attribuibili a cure materne inadeguate durante o immediatamente dopo la nascita, piuttosto che a un effetto diretto della tetrabenazina sulla progenie.

In uno studio di fertilità e sviluppo embrionale precoce a esposizioni sistemiche inferiori a quelle osservate clinicamente non vi era evidenza di effetti sulla gravidanza o sopravvivenza in utero nei ratti. La durata del ciclo estrale è aumentata ed è stato osservato un ritardo della fertilità nei ratti femmina. La riproduzione non è stata modificata nei ratti maschi.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità su tetrabenazina.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Amido di mais

Cellulosa microcristallina

Talco

Magnesio stearato (Ph. Eur.) Ossido di ferro giallo (E172)

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6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 ºC.

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flacone in HDPE bianco con chiusura a prova di bambino in PP.

Confezione da 112 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8–10

13435 Berlino

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n.. …

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}>