Riassunto delle caratteristiche del prodotto - LANREOTIDE SUN
1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Lanreotide SUN 60 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Lanreotide SUN 90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
Lanreotide SUN 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita
2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni siringa pre-riempita contiene una soluzione sovrassatura di lanreotide acetato corrispondente a 0,246 mg di lanreotide base per mg di soluzione, che assicura una dose effettiva per iniezione rispettivamente di 60 mg, 90 mg e 120 mg di lanreotide.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3 FORMA FARMACEUTICA
Soluzione iniettabile in siringa preriempita.
Formulazione semisolida di colore da bianco a giallo pallido con un pH pari a 5,5-6,5.
4 INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Lanreotide SUN è indicato per:
- Il trattamento a lungo termine di individui con acromegalia quando i livelli circolanti dell'ormone della crescita (GH) e/o del fattore di crescita insulino-simile-I (IGF-I) rimangono anormali dopo l'intervento chirurgico e/o la radioterapia o in pazienti che altrimenti richiedono un trattamento medico. L'obiettivo del trattamento dell'acromegalia è ridurre i livelli di GH e IGF-1 e, ove possibile, normalizzare questi valori.
- Il sollievo dai sintomi associati all'acromegalia.
- Il trattamento dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET) di grado 1 e di un sottogruppo di grado 2 (indice Ki67 fino al 10%) dell’intestino medio, pancreatici o di origine non nota, ad esclusione di quelli originanti nell'intestino colon-rettale, in pazienti adulti con malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile (vedere paragrafo 5.1).
- Il trattamento dei sintomi associati ai tumori neuroendocrini (carcinoidi).
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Acromegalia
La dose iniziale raccomandata è compresa tra 60 e 120 mg somministrata ogni 28 giorni.
Successivamente, la dose deve essere individualizzata in base alla risposta del paziente (da valutare in termini di una riduzione dei sintomi e/o da una riduzione dei livelli di GH e/o IGF-1).
Se non si ottiene la risposta desiderata, la dose può essere aumentata.
La dose può essere aumentata se i livelli di GH sono superiori a 2,5 ng/mL. Per livelli di GH compresi tra 2,5 ng/mL e 1 ng/mL, la dose può essere mantenuta se il livello di IGF-1 aggiustato per età è normale.
Se si ottiene un controllo completo (basato su livelli di GH inferiori a 1 ng/mL, livelli normalizzati di
IGF-I e/o scomparsa dei sintomi), la dose può essere ridotta.
I pazienti ben controllati con un analogo della somatostatina possono essere trattati con Lanreotide SUN 120 mg ogni 42 o 56 giorni. Ad esempio, i pazienti che sono ben controllati con Lanreotide SUN 60 mg iniettati ogni 28 giorni, possono essere trattati con Lanreotide SUN 120 mg ogni 56 giorni e i pazienti che sono ben controllati con Lanreotide SUN 90 mg iniettati ogni 28 giorni possono essere trattati con Lanreotide SUN 120 mg ogni 42 giorni.
Il monitoraggio a lungo termine dei sintomi e dei livelli di GH e IGF-I deve essere condotto come indicato clinicamente.
Trattamento dei sintomi associati ai tumori neuroendocrini
La dose iniziale raccomandata è compresa tra 60 mg e 120 mg somministrata ogni 28 giorni. Successivamente, la dose deve essere individualizzata in base al grado di sollievo sintomatico ottenuto. La dose massima raccomandata è di 120 mg Lanreotide SUN ogni 28 giorni.
I pazienti ben controllati con un analogo della somatostatina possono essere trattati con Lanreotide SUN 120 mg ogni 42 o 56 giorni.
Ad esempio, i pazienti che sono ben controllati con Lanreotide SUN 60 mg somministrato ogni 28 giorni, possono essere trattati con Lanreotide SUN 120 mg ogni 56 giorni e i pazienti che sono ben controllati con Lanreotide SUN 90 mg somministrato ogni 28 giorni, possono essere trattati con Lanreotide SUN 120 mg ogni 42 giorni.
È necessario monitorare attentamente i sintomi quando viene prolungato l’intervallo di somministrazione.
Tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici di grado 1 e un sottogruppo di grado 2 (indice Ki67 fino al 10%) di origine medio-intestinale, pancreatica o sconosciuta in cui sono stati esclusi i siti di origine dell'intestino colon-rettale, in pazienti adulti con malattia localmente avanzata o metastatica non resecabile
La dose raccomandata è un'iniezione di Lanreotide SUN 120 mg somministrata ogni 28 giorni. Il trattamento con Lanreotide SUN deve essere continuato per tutto il tempo necessario per il controllo del tumore.
Compromissione della funzionalità renale e/o epatica:
Nei pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio a causa dell'ampia finestra terapeutica di lanreotide (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani:
Nei pazienti anziani, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio a causa dell'ampia finestra terapeutica di lanreotide (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica:
Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Lanreotide SUN nei bambini e negli adolescenti.
Modo di somministrazione
Lanreotide SUN viene somministrato mediante iniezione sottocutanea profonda nel quadrante esterno superiore della natica o nella parte superiore esterna della coscia.
Per i pazienti che ricevono una dose stabile di Lanreotide SUN il prodotto può essere somministrato, dopo un'adeguata formazione, dal paziente o da una persona addestrata. In caso di auto-iniezione, l'iniezione deve essere somministrata nella parte superiore esterna della coscia.
La decisione relativa alla somministrazione da parte del paziente o di una persona addestrata deve essere presa da un operatore sanitario.
Indipendentemente dal sito di iniezione, la pelle non deve essere piegata e l'ago deve essere inserito
rapidamente e per intero, perpendicolarmente alla pelle.
Il sito di iniezione deve essere alternato tra il lato destro e quello sinistro.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, alla somatostatina o ai peptidi correlati o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'uso
Colelitiasi e complicazioni della colelitiasi
Lanreotide può ridurre la motilità della colecisti e portare alla formazione di calcoli biliari. Pertanto potrebbe essere necessario monitorare periodicamente i pazienti. Si consiglia, durante il trattamento prolungato, di eseguire prima del trattamento e ogni 6 mesi, un'ecografia della colecisti (vedere paragrafo 4.8).
Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di calcoli biliari che hanno portato a complicazioni, tra cui colecistite, colangite e pancreatite che hanno richiesto colecistectomia in pazienti trattati con lanreotide. Se si sospettano complicazioni della colelitiasi, interrompere il trattamento con lanreotide e trattare la colelitiasi di conseguenza.
Iperglicemia e ipoglicemia
Studi farmacologici sugli animali e sull'uomo mostrano che il lanreotide, come la somatostatina e altri analoghi della somatostatina, inibisce la secrezione di insulina e glucagone. Pertanto, i pazienti trattati con lanreotide possono manifestare ipoglicemia o iperglicemia. I livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati quando viene iniziato il trattamento con lanreotide o quando la dose viene modificata e qualsiasi trattamento antidiabetico deve essere adattato di conseguenza.
Ipotiroidismo
Lievi diminuzioni della funzione tiroidea sono state osservate durante il trattamento con lanreotide in pazienti acromegalici, sebbene l'ipotiroidismo clinico sia raro. I test di funzionalità tiroidea sono raccomandati dove clinicamente indicato.
Bradicardia
Nei pazienti senza problemi cardiaci preesistenti, lanreotide può portare a una diminuzione della frequenza cardiaca senza necessariamente raggiungere la soglia della bradicardia. Nei pazienti che soffrono di disturbi cardiaci prima del trattamento con lanreotide, può verificarsi bradicardia sinusale. Prestare attenzione quando si inizia il trattamento con lanreotide in pazienti con bradicardia (vedere paragrafo 4.5).
Funzionalità pancreatica
L'insufficienza esocrina pancreatica (IEP) è stata osservata in alcuni pazienti sottoposti a terapia con lanreotide per tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici. I sintomi della IEP possono includere steatorrea, feci liquide, gonfiore addominale e calo ponderale. Nei pazienti sintomatici devono essere presi in considerazione lo screening e il trattamento appropriato per la IPE secondo le linee guida cliniche.
Monitoraggio del tumore ipofisario
Nei pazienti con acromegalia, l'uso di lanreotide non è esente dal monitoraggio del volume del tumore dell’ipofisi.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli effetti farmacologici del lanreotide a livello gastrointestinale possono determinare una riduzione
dell'assorbimento intestinale di farmaci co-somministrati, inclusa la ciclosporina. La somministrazione concomitante di ciclosporina con lanreotide può ridurre la biodisponibilità relativa della ciclosporina e quindi può essere necessario l'aggiustamento della dose di ciclosporina per mantenerne i livelli terapeutici.
Le interazioni con farmaci altamente legati alle proteine plasmatiche sono improbabili in considerazione del moderato legame del lanreotide alle proteine sieriche.
Dati limitati provenienti da pubblicazioni indicano che la somministrazione concomitante di analoghi della somatostatina e della bromocriptina può aumentare la disponibilità di bromocriptina.
Possono essere necessari aggiustamenti della dose di insulina e antidiabetici quando Lanreotide SUN viene somministrato contemporaneamente:
Rischio di ipoglicemia o iperglicemia: diminuzione della necessità di trattamento antidiabetico a seguito di diminuzione o aumento delle secrezioni endogene di glucagone.
L'automonitoraggio glicemico deve essere rafforzato e la posologia del trattamento antidiabetico durante il trattamento con lanreotide deve essere adattata in base alla necessità.
La somministrazione concomitante di farmaci che inducono la bradicardia (ad es. beta-bloccanti) può avere un effetto additivo sulla lieve riduzione della frequenza cardiaca associata a lanreotide. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di tali farmaci concomitanti.
I limitati dati disponibili pubblicati indicano che gli analoghi della somatostatina possono ridurre la clearance metabolica dei composti noti per essere metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, il che può essere dovuto alla soppressione dell'ormone della crescita. Poiché non si può escludere che il lanreotide possa avere questo effetto, altri farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (es. chinidina, terfenadina) devono quindi essere usati con cautela.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Esiste una quantità limitata di dati (meno di 300 esiti di gravidanza) sull'uso di lanreotide in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, ma nessuna evidenza di effetti teratogeni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.
Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'uso di lanreotide durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se Lanreotide SUN sia escreto nel latte materno.
Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. Lanreotide SUN non deve essere utilizzato durante l'allattamento
Fertilità
Una ridotta fertilità è stata osservata nelle femmine di ratto a causa dell'inibizione della secrezione di GH a dosi superiori rispetto alle dosi terapeutiche utilizzate nell'uomo.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Lanreotide SUN ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, sono stati segnalati capogiri con Lanreotide SUN (vedere paragrafo 4.8). Se un paziente ne è affetto, non deve guidare o utilizzare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati riportati dai pazienti affetti da acromegalia e GEP-NET trattati con lanreotide negli studi clinici sono elencati nei corrispondenti sistemi di organi del corpo secondo la seguente classificazione:
Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a<1/100), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Le più comuni reazioni avverse da farmaco dopo il trattamento con lanreotide sono disturbi gastrointestinali (i più comunemente riportati sono diarrea e dolore addominale, di solito lieve o moderato e transitorio), colelitiasi (spesso asintomatica) e reazioni al sito di iniezione (dolore, noduli e indurimenti).
Il profilo degli effetti indesiderati è simile per tutte le indicazioni.
Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (da ≥1/100 a <1/10) | Non comune (≥1/1.000, <1/100) | Esperienza di sicurezza post-marketing (frequenza non nota) |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazioni allergiche (inclusi angioedema |
,
| anafilassi, ipersensibilità) | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipoglicemia, diminuzione dell'appetito**, iperglicemia, diabete mellito | |||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia* | |||
| Disturbi del sistema nervoso | Capogiro, cefalea, letargia** | |||
| Disturbi cardiaci | Bradicardia sinusale* | |||
| Disturbi vascolari | Vampate di calore* | |||
Disturbi gastrointestinali | Diarrea, feci liquide*, dolore addominale | Nausea, vomito, stipsi, flatulenza, distensione dell’addome, fastidio addominale*, dispepsia, steatorrea** | Alterazione del colore delle feci * | Insufficienza esocrina pancreatica , pancreatite |
| Disturbi epatobiliari | Colelitiasi | Dilatazione biliare* | Colecistite colangite | |
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo | Dolore muscoloscheletri co**, mialgia** | |||
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | Alopecia, ipotricosi* | |||
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Astenia, stanchezza, reazioni al sito di iniezione (dolore, massa, indurimento, nodulo, prurito) | Ascesso nel sito di iniezione | ||
| Esami diagnostici | Aumento dei valori ALAT *, valori di ASAT e ALAT anormali*, bilirubina ematica aumentata, glucosio ematico aumentato, | Aumento dei valori di ASAT*, fosfatasi alcalina ematica aumentata*, anormale concentrazione di bilirubina nel |
* sulla base di un pool di studi condotti su pazienti acromegalici
** sulla base di un pool di studi condotti in pazienti con GEP-NET
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, è indicato il trattamento sintomatico.
5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni ipofisari e ipotalamici e analoghi; Somatostatina e analoghi Codice ATC: H01C B03.
Meccanismo d'azione
Lanreotide è un octapeptide analogo della somatostatina naturale. Come la somatostatina, il lanreotide è un inibitore di varie funzioni endocrine, neuroendocrine, esocrine e paracrine. Lanreotide ha un'elevata affinità di legame per i recettori della somatostatina umana (SSTR) 2 e 5 e una ridotta affinità di legame per i SSTR 1, 3 e 4 umani. L'attività a livello dei SSTR 2 e 5 umani è il principale meccanismo responsabile dell'inibizione del GH. Il lanreotide è più attivo della somatostatina naturale e mostra una durata d'azione più lunga.
Lanreotide, come la somatostatina, possiede una generale azione antisecretoria esocrina. Inibisce la secrezione basale di motilina, del peptide inibitore gastrico e del polipeptide pancreatico, ma non ha un effetto significativo sulla secrezione di secretina o gastrina a digiuno. Inoltre, riduce i livelli plasmatici di cromogranina A e i livelli urinari di 5-HIAA (5 acido idrossiindolacetico) nei pazienti con GEP-NET e con livelli elevati di questi marcatori tumorali. Lanreotide inibisce in modo marcato l'aumento indotto dai pasti sia del flusso sanguigno nell'arteria mesenterica superiore sia del flusso sanguigno venoso portale. Lanreotide, riduce in modo significativo la secrezione di acqua, sodio, potassio e cloruro stimolata dalla prostaglandina E1 a livello del digiuno. Nei pazienti acromegalici trattati a lungo termine lanreotide riduce i livelli di prolattina.
Nei pazienti acromegalici lanreotide può causare una riduzione del volume del tessuto tumorale.
In uno studio non controllato in aperto, lanreotide 120 mg è stato somministrato ogni 28 giorni per 48 settimane in 90 pazienti acromegalici precedentemente non trattati con diagnosi di macroadenoma ipofisario che non erano destinati alla chirurgia o alla radioterapia.
emoglobina glicosilata * aumentata, diminuzione del peso, enzimi pancreatici diminuiti** | sangue, riduzione dei livelli di sodio nel sangue* |
Sebbene il tasso di risposta non abbia raggiunto la significatività statistica, una riduzione del volume tumorale ≥ 20% è stata osservata in 56/89 pazienti (63%, IC 95%: 52% - 73%) alla settimana 48. Alla settimana 48, la riduzione percentuale media del volume tumorale è stata del 26,8%.
Alla settimana 48, i livelli di GH erano inferiori a 2,5 μg/L nel 77,8% dei pazienti e i livelli di IGF-1 si sono normalizzati nel 50%. Livelli normalizzati di IGF-1 combinati con livelli di GH inferiori a 2,5 μg/L sono stati osservati nel 43,5% dei pazienti.
La maggior parte dei pazienti ha riportato un chiaro sollievo dai sintomi dell'acromegalia come cefalea (38,7%), stanchezza (56,5%), sudorazione eccessiva (66,1%), artralgia (59,7%) e gonfiore del tessuto molle (66,1%).
La riduzione precoce e sostenuta del volume tumorale e dei livelli di GH e IGF-1 sono state osservate dalla 12ª settimana in poi e mantenute per 48 settimane.
Per valutare l'effetto antiproliferativo di lanreotide è stato condotto uno studio di fase III, a 96 settimane, a durata fissa, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo in pazienti con tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere lanreotide 120 mg ogni 28 giorni (n=101) o placebo (n=103). La randomizzazione è stata stratificata in base alla precedente terapia all'ingresso e alla presenza/assenza di progressione al basale, come valutato da RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) durante una fase di screening da 3 a 6 mesi.
I pazienti presentavano una malattia inoperabile metastatica e/o localmente avanzata con tumori istologicamente confermati bene o moderatamente ben differenziati localizzati principalmente nel pancreas (44,6% dei pazienti), nell'intestino medio (35,8%), nell'intestino colon-rettale (6,9%) o in un'altra/sconosciuta localizzazione primaria (12,7%).
Il 69% dei pazienti con GEP-NET aveva un tumore di grado 1 (G1), definito sulla base di un indice di proliferazione Ki67 ≤ 2% (50,5% della popolazione complessiva di pazienti) o di un indice mitotico < 2 mitosi/10 HPF (18,5% della popolazione complessiva di pazienti) e il 30% dei pazienti con GEP-NET presentava tumori nel range inferiore di grado 2 (G2) (definito da un indice Ki67 > 2% - ≤ 10%). Il grado non era disponibile nell'1% dei pazienti. Lo studio ha escluso i pazienti con G2 GEP-NET con un indice di proliferazione cellulare più elevato (Ki 67 > 10% - ≤ 20%) e carcinomi neuroendocrini G3 GEP (indice Ki 67 > 20%).
Complessivamente, il 52,5% dei pazienti aveva un carico tumorale epatico ≤ 10%, il 14,5% aveva un carico tumorale epatico > 10% e ≤ il 25% e il 33% avevano un carico tumorale epatico > 25%.
L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) misurata come tempo alla progressione della malattia secondo RECIST 1.0 o al decesso entro 96 settimane dalla prima somministrazione del trattamento. L'analisi della PFS è stata fatta sulla base di una valutazione indipendente di progressione radiologica eseguita centralmente.
Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio di fase III
Mediana Sopravvivenza libera da progressione (settimane) | Hazard ratio (IC 95%) | Riduzione del rischio di progressione o morte | Valore p | |
| Lanreotide (n=101) | Placebo (n=103) | |||
| > 96 settimane | 72.00 settimane (IC 95%: 48,57, 96,00) | 0.470 (0.304, 0.729) | 53% | 0.0002 |
Figura 1: Curve di sopravvivenza libere da progressione di Kaplan-Meier
L'effetto benefico del lanreotide nel ridurre il rischio di progressione o morte è stato consistente indipendentemente dalla localizzazione del tumore primitivo, dall’interessamento tumorale epatico, dalla precedente chemioterapia, dal Ki67 basale, dal grado del tumore o da altre caratteristiche pre-specificate, come mostrato nella Figura 2.
Un beneficio clinicamente rilevante del trattamento con lanreotide è stato osservato in pazienti con tumori del pancreas, dell'intestino medio e di origine altra/sconosciuta come nella popolazione complessiva dello studio. Il numero limitato di pazienti con tumori dell'intestino colon-rettale (14/204) ha contribuito alla difficoltà di interpretare i risultati in questo sottogruppo. I dati disponibili non hanno suggerito alcun beneficio di lanreotide in questi pazienti.
Figura 2 – Risultati dell'analisi delle covariate dei rischi proporzionali di Cox della PFS
Nello studio di estensione è stato effettuato un crossover dal placebo al lanreotide in aperto, nel 45,6% (47/103) dei pazienti.
Popolazione pediatrica
L'Agenzia europea dei medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di presentare i risultati degli studi con lanreotide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per l'acromegalia e il gigantismo ipofisario (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico). L'Agenzia europea per i medicinali ha inserito i tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (esclusi neuroblastoma, neuroganglioblastoma, fecromocitoma) nell'elenco delle deroghe di classe.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
I parametri farmacocinetici intrinseci di lanreotide dopo somministrazione endovenosa in volontari sani hanno indicato una distribuzione extravascolare limitata, con un volume di distribuzione allo stato stazionario di 16,1 L. La clearance totale è stata di 23,7 L/h, l'emivita terminale è stata di 1,14 ore e il tempo medio di permanenza è stato di 0,68 ore.
Negli studi sulla valutazione dell'escrezione, meno del 5% di lanreotide è stato escreto nelle urine e meno dello 0,5% è stato recuperato immodificato nelle feci, indicando una certa escrezione biliare.
Dopo somministrazione sottocutanea profonda di lanreotide 60, 90 e 120 mg, a volontari sani, le concentrazioni di lanreotide aumentano fino a raggiungere concentrazioni sieriche massime medie di 4,25, 8,39 e 6,79 ng/mL. Questi valori di Cmax vengono raggiunti durante il primo giorno dopo la somministrazione a 8, 12 e 7 ore (valori mediani). A partire dal picco, i livelli sierici di lanreotide diminuiscono lentamente seguendo una cinetica di primo ordine con un'emivita di eliminazione terminale di 23,3, 27,4 e 30,1 giorni rispettivamente e 4 settimane dopo la somministrazione, i livelli sierici medi di lanreotide sono stati rispettivamente di 0,9, 1,11 e 1,69 ng/mL. La biodisponibilità assoluta è stata del 73,4, 69,0 e 78,4%.
Dopo somministrazione sottocutanea profonda di lanreotide 60, 90 e 120 mg a pazienti acromegalici, la concentrazione di lanreotide aumenta fino a raggiungere concentrazioni sieriche massime medie di 1,6, 3,5 e 3,1 ng/mL. Questi valori di Cmax vengono raggiunti durante il primo giorno dopo la somministrazione a 6,6 e 24 ore. Dal picco dei livelli sierici di lanreotide le concentrazioni diminuiscono lentamente seguendo una cinetica del primo ordine e 4 settimane dopo la
somministrazione i livelli sierici medi di lanreotide sono 0,7, 1,0 e 1,4 ng/mL, rispettivamente.
I livelli sierici di lanreotide allo stato stazionario sono stati raggiunti, in media, dopo 4 iniezioni ogni 4 settimane. Dopo somministrazione ripetuta di dosi ogni 4 settimane, i valori medi di Cmax allo stato stazionario sono stati di 3,8, 5,7 e 7,7 ng/mL rispettivamente per 60, 90 e 120 mg, i valori medi di Cmin ottenuti sono stati 1,8, 2,5 e 3,8 ng/mL. L'indice di fluttuazione per le concentrazioni picco-valle è risultato moderato e compreso tra l'81 e il 108%.
Dopo somministrazione sottocutanea profonda di lanreotide 60, 90 e 120 mg in pazienti acromegalici sono stati osservati profili farmacocinetici di rilascio lineare.
In un'analisi farmacocinetica su una popolazione di 290 pazienti con GEP-NET trattati con lanreotide 120 mg, è stato osservato un rapido rilascio iniziale con valori medi di Cmax di 7,49 ± 7,58 ng/mL raggiunti entro il primo giorno dopo una singola iniezione. Le concentrazioni allo stato stazionario sono state raggiunte dopo 5 iniezioni di lanreotide 120 mg ogni 28 giorni e sono state mantenute fino all'ultima valutazione (fino a 96 settimane dopo la prima iniezione). Allo stato stazionario i valori medi di Cmax erano 13,9 ± 7,44 ng/mL e i livelli sierici medi minimi erano 6,56 ± 1,99 ng/mL. L'emivita terminale apparente media è stata di 49,8 ± 28,0 giorni.
Compromissione renale / epatica:
I soggetti con grave compromissione renale mostrano una diminuzione di circa 2 volte della clearance sierica totale di lanreotide, con conseguente aumento dell'emivita e dell'AUC. Nei soggetti con compromissione epatica da moderata a grave, è stata osservata una riduzione della clearance (30%). Il volume di distribuzione e il tempo medio di permanenza sono aumentati nei soggetti con tutti i gradi di insufficienza epatica.
Non è stato osservato alcun effetto sulla clearance di lanreotide in un'analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti con GEP-NET che comprendeva 165 con compromissione renale lieve e moderata (106 e 59 rispettivamente) trattati con lanreotide. Non sono stati studiati pazienti con GEP-NET e funzionalità renale gravemente compromessa.
Non sono stati studiati pazienti GEP-NET con compromissione epatica (secondo il punteggio di Child-Pugh). Non è necessario modificare la dose iniziale nei pazienti con compromissione renale o epatica, poiché si prevede che le concentrazioni sieriche di lanreotide in queste popolazioni rientrino nell'intervallo delle concentrazioni sieriche tollerate in modo sicuro nei soggetti sani.
Pazienti anziani:
I soggetti anziani mostrano un aumento dell'emivita e del tempo medio di permanenza rispetto ai soggetti giovani sani. Non è necessario modificare la dose iniziale nei pazienti anziani, poiché si prevede che le concentrazioni sieriche di lanreotide in questa popolazione siano ben all'interno dell'intervallo di concentrazioni sieriche tollerate in modo sicuro nei soggetti sani. In un'analisi farmacocinetica su una popolazione di pazienti GEP-NET, inclusi 122 di età compresa tra 65 e 85 anni, non è stato osservato alcun effetto dell'età sulla clearance e sul volume di distribuzione di lanreotide.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi non clinici sono stati osservati effetti solo a esposizioni considerate sufficientemente superiori all'esposizione massima nell'uomo, indicando scarsa rilevanza per l'uso clinico.
Negli studi di dosaggio biologico per carcinogenesi condotti su ratti e topi, non sono state osservate alterazioni neoplastiche sistemiche a dosi superiori a quelle raggiunte nell'uomo a dosi terapeutiche. È stato osservato un aumento dell'incidenza di tumori sottocutanei nei siti di iniezione, probabilmente a causa dell'aumento della frequenza della dose negli animali (giornaliera) rispetto alla somministrazione mensile nell'uomo, e pertanto potrebbe non essere clinicamente rilevante.
Nei test in vitro e in vivo, in batterie standard, lanreotide non ha mostrato alcun potenziale genotossico.
Il lanreotide non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli. È stata osservata tossicità embrio/fetale nei ratti (aumento della perdita preimpianto) e nei conigli (aumento della perdita post-impianto). Studi sulla riproduzione in ratte gravide a cui sono stati somministrati 30 mg/kg per iniezione sottocutanea ogni 2 settimane (cinque volte la dose nell'uomo, sulla base del confronto dell’area della superficie corporea) hanno mostrato una riduzione della sopravvivenza embrio/fetale. Studi su coniglie gravide a cui sono state somministrate iniezioni sottocutanee di 0,45 mg/kg/die (due volte le esposizioni terapeutiche nell'uomo alla dose massima raccomandata di 120 mg, sulla base del confronto della superficie corporea relativa) hanno mostrato una diminuzione della sopravvivenza fetale e un aumento delle anomalie scheletriche/dei tessuti molli fetali.
6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Acqua per preparazioni iniettabili
Acido acetico glaciale (per l’aggiustamento del pH).
6.2 Incompatibilità
Non applicabile.
6.3 Periodo di validità
2 anni.
Dopo aver aperto il sacchetto protettivo laminato, il prodotto deve essere somministrato immediatamente.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Una volta rimosso dal frigorifero, il medicinale mantenuto nel suo sacchetto sigillato può essere rimesso in frigorifero (il numero di escursioni termiche non deve superare le tre volte) e conservato per il successivo utilizzo, a condizione che sia stato conservato per un massimo di 72 ore a una temperatura inferiore a 30°C.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Lanreotide SUN è fornito in siringa di polipropilene da 0,5 mL con ago fisso e cappuccio in LDPE, chiusa con un tappo a stantuffo in gomma clorobutilica grigia. La siringa preriempita etichettata è assemblata con uno stantuffo e un dispositivo di sicurezza dell'ago.
Ogni siringa preriempita pronta all'uso viene inserita in un vassoio di plastica e confezionata in un sacchetto laminato e in una scatola di cartone.
Dimensioni delle confezioni:
Scatola da una siringa preriempita da 0,5 mL e un ago (1,2 mm x 20 mm).
Scatola da tre sacchetti, ciascuna contenente una siringa preriempita da 0,5 mL e un ago (1,2 mm x 20 mm).
1 x 60 mg, 3 x 60 mg
1 x 90 mg, 3 x 90 mg
1 x 120 mg, 3 x 120 mg
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e altre manipolazioni
La soluzione iniettabile in siringa preriempita è pronta per l'uso.
Per singola somministrazione da effettuare immediatamente dopo la prima apertura. È importante che l'iniezione del prodotto venga eseguita esattamente secondo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo.
Non utilizzare se il sacchetto laminato è danneggiato o aperto.
Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
7 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Paesi Bassi
8 NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
051642015 - "60 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita" 1 siringa preriempita in PP con ago 051642027 - "60 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita" 3 siringhe preriempite in PP con ago 051642039 - "90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita" 1 siringa preriempita in PP con ago 051642041 - "90 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita" 3 siringhe preriempite in PP con ago 051642054 - "120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita" 1 siringa preriempita in PP con ago 051642066 - "120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita" 3 siringhe preriempite in PP con ago