Palsonify 20, 30 mg – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Palsonify 20 mg compresse rivestite con film

Palsonify 30 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Palsonify 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di paltusotine (come paltusotine cloridrato).

Palsonify 30 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di paltusotine (come paltusotine cloridrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Palsonify 20 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film ovali, biconvesse, di colore rosa, di 16 mm di lunghezza e 8 mm di larghezza, con “PAL” impresso su un lato e “20” sull’altro.

Palsonify 30 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film ovali, biconvesse, di colore giallo, di 18 mm di lunghezza e 9 mm di larghezza, con “PAL” impresso su un lato e “30” sull’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Palsonify è indicato per il trattamento di pazienti adulti con acromegalia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Per i pazienti naïve al trattamento medico, la dose iniziale raccomandata è 20 mg di Palsonify per via orale, una volta al giorno, per 2 settimane; se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 40 mg una volta al giorno. Dopo 2-4 settimane di trattamento con Palsonify 40 mg una volta al giorno, se la dose di 40 mg è ben tollerata, è possibile aumentare la dose a 60 mg in base ai livelli di fattore di crescita insulino-simile-1 (insulin-like growth factor1, IGF-1) o ai segni e sintomi clinici.

Per i pazienti non naïve al trattamento medico, la dose iniziale raccomandata è 40 mg di Palsonify per via orale, una volta al giorno. Dopo 2-4 settimane di trattamento con Palsonify 40 mg una volta al giorno, sulla base dei livelli di IGF-1 o dei segni e sintomi clinici, la dose può essere aumentata a 60 mg una volta al giorno.

In base alla tollerabilità (vedere paragrafo 4.8), la dose può essere temporaneamente ridotta di 20 mg. Una volta che le reazioni avverse si sono risolte, il trattamento con paltusotine può essere ripreso alla dose precedente.

Il monitoraggio dei livelli di IGF-1 e la valutazione dei sintomi devono essere eseguiti periodicamente, a discrezione del medico. La normalizzazione dei livelli di IGF-1 può richiedere un trattamento di più lunga durata nei pazienti con livelli di IGF-1 elevati al basale. Nei pazienti con livelli di IGF-1 elevati al basale (ad esempio ≥ 2,5 volte il limite superiore della norma [upper limit of normal, ULN]), in particolare nei pazienti naïve al trattamento medico, deve essere considerata una rivalutazione più regolare del rapporto beneficio/rischio del trattamento in monoterapia.

Dose saltata

Nel caso in cui la dose giornaliera di Palsonify venga saltata, il paziente deve essere avvisato di non prendere la dose saltata e di continuare con la dose programmata successiva.

Interazioni farmacologiche

Induttori forti di CYP3A4/5, UGT1A1 e P-gp

In caso di somministrazione concomitante con induttori forti (ad esempio, carbamazepina), sulla base dei livelli di IGF-1 e della sicurezza del paziente, la dose di paltusotine deve essere aumentata fino a tre volte la dose terapeutica, senza superare 120 mg al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Induttori moderati o deboli del CYP3A4/della P-gp

In caso di somministrazione concomitante con induttori moderati (ad esempio, efavirenz) o deboli (ad esempio, prednisone), sulla base dei livelli di IGF-1 e della sicurezza del paziente, la dose di paltusotine può essere aumentata, senza superare 120 mg al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della pompa protonica (proton pump inhibitors, PPI)

In caso di somministrazione concomitante con PPI (ad esempio, lansoprazolo, omeprazolo), la dose di paltusotine può essere aumentata fino a due volte la dose terapeutica, sulla base dei livelli di IGF-1 e della sicurezza del paziente (vedere paragrafo 4.5).

Popolazioni speciali

Anziani (≥ 65 anni di età)

Non è richiesto un adeguamento della dose sulla base dell’età (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto un adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto un adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Palsonify nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Questo medicinale deve essere ingerito intero, con un bicchiere d’acqua, a stomaco vuoto, almeno 6 ore dopo un pasto (ad esempio, dopo il digiuno notturno) e almeno 1 ora prima di un pasto.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Espansione del tumore

Poiché i tumori ipofisari secernenti l’ormone della crescita (growth hormone, GH) possono talvolta espandersi causando serie complicanze (ad esempio, difetti del campo visivo), è essenziale un attento monitoraggio di tutti i pazienti. Nel caso in cui si evidenzi un’espansione del tumore, possono essere consigliabili procedure alternative.

Donne in età fertile

Nelle pazienti acromegaliche, i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli di GH e della normalizzazione della concentrazione di IGF-1 possono potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere avvisate di usare misure contraccettive adeguate, se necessario, durante il trattamento con paltusotine (vedere paragrafo 4.6).

Anomalie cardiovascolari

Anomalie della conduzione cardiaca e altre variazioni dell’ECG, come prolungamento dell’intervallo PR e bradicardia, si sono verificate durante il trattamento con paltusotine negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Queste variazioni dell’ECG possono verificarsi nei pazienti con acromegalia. Possono essere necessari adeguamenti della dose dei medicinali con effetti bradicardici (ad esempio, beta-bloccanti) usati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5).

Eventi correlati alla colecisti

Palsonify può inibire la contrattilità della colecisti e ridurre la secrezione biliare, il che può provocare calcoli della colecisti o fango nella colecisti. Colelitiasi e relative complicanze sono state segnalate con l’uso di paltusotine (vedere paragrafo 4.8). Nel caso in cui si sospettino complicanze della colelitiasi, devono essere avviati una valutazione e un trattamento appropriato e deve essere considerato il rapporto beneficio-rischio nel determinare l’opportunità di continuare il trattamento con paltusotine.

Metabolismo glucidico

A causa del suo effetto sul GH, sul glucagone e sull’insulina, paltusotine può influenzare la regolazione del glucosio. Iperglicemia è stata segnalata in pazienti trattati con Palsonify negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). I livelli glicemici devono essere monitorati quando viene avviato il trattamento con Palsonify o viene modificata la dose, e il trattamento antidiabetico deve essere adeguato di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

Anomalie della funzionalità tiroidea

Gli analoghi della somatostatina possono sopprimere la secrezione di ormone tireostimolante (thyroid-stimulating hormone, TSH), con conseguente ipotiroidismo. La valutazione periodica della funzionalità tiroidea (TSH e T4 totale e/o libero) è raccomandata durante il trattamento con paltusotine (vedere paragrafo 4.5).

Nutrizione

In alcuni pazienti gli analoghi della somatostatina possono alterare l’assorbimento dei grassi presenti nella dieta.

Carenza di vitamina B12

Una riduzione dei livelli di vitamina B12 è stata osservata in pazienti trattati con analoghi della somatostatina. Durante il trattamento con Palsonify, i livelli di vitamina B12 devono essere monitorati, se clinicamente indicato.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Agenti che possono ridurre la concentrazione plasmatica di paltusotine

Induttori forti di diversi enzimi e trasportatori (CYP3A4/5, UGT1A1 e P-gp) Uno studio clinico condotto in soggetti sani ha dimostrato che, dopo la somministrazione di 60 mg di paltusotine, la carbamazepina, un induttore forte di CYP3A4/5, UGT1A1 e P-gp, ha ridotto la C_max e l’AUC di paltusotine di circa, rispettivamente, il 40% e il 70%. La somministrazione concomitante di paltusotine con induttori forti può quindi ridurre la risposta terapeutica.

In caso di somministrazione concomitante con induttori forti (ad esempio, carbamazepina), sulla base dei livelli di IGF-1 e della sicurezza del paziente, la dose di paltusotine deve essere aumentata fino a tre volte la dose terapeutica, senza superare 120 mg al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Induttori moderati o deboli del CYP3A4/della P-gp

Sulla base della riduzione del 70% dell’esposizione a paltusotine osservata dopo la somministrazione di un induttore forte (carbamazepina), è prevista una riduzione dell’esposizione di minore entità dopo la somministrazione di un induttore moderato o debole. La somministrazione concomitante di paltusotine con un induttore del CYP3A4/della P-gp moderato (ad esempio, efavirenz) o debole (ad esempio, prednisone) può quindi ridurre la risposta terapeutica e un adeguamento della dose può essere necessario, in base alla risposta clinica.

In caso di somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4/della P-gp moderati (ad esempio, efavirenz) o deboli (ad esempio, prednisone), sulla base dei livelli di IGF-1 e della sicurezza del paziente, la dose di paltusotine può essere aumentata, senza superare 120 mg al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Inibitori della pompa protonica

Uno studio clinico condotto in soggetti sani ha dimostrato che i PPI hanno causato riduzioni dose-dipendenti dell’AUC di paltusotine pari a circa il 20% e il 40%, dopo la somministrazione di dosi di paltusotine rispettivamente di 20 mg e 60 mg.

La somministrazione concomitante di paltusotine con PPI ha dimostrato una riduzione dose-dipendente dell’esposizione a paltusotine, che può quindi ridurre la risposta terapeutica; un adeguamento della dose può essere necessario in base alla risposta clinica.

In caso di somministrazione concomitante con PPI (ad esempio, lansoprazolo, omeprazolo), la dose di paltusotine può essere aumentata a due volte la dose terapeutica, sulla base dei livelli di IGF-1 e della sicurezza del paziente (vedere paragrafo 4.2).

Ciclosporina

Uno studio clinico condotto in soggetti sani ha dimostrato che, dopo la somministrazione di 200 mg di ciclosporina, l’esposizione a paltusotine è aumentata ≤ due volte. Non è necessario un adeguamento della dose di paltusotine.

Effetti di paltusotine sulla farmacocinetica di altri medicinali

Ciclosporina

In uno studio clinico condotto in soggetti sani, la somministrazione di 40 mg di paltusotine ha causato riduzioni di circa il 50% e il 35% rispettivamente della C_max e dell’AUC di ciclosporina nel sangue intero. La somministrazione concomitante di paltusotine con ciclosporina ha determinato una riduzione della biodisponibilità di ciclosporina.

Può essere necessario un adeguamento della dose di ciclosporina al fine di mantenere i livelli terapeutici. Deve essere seguito il monitoraggio terapeutico del medicinale raccomandato per la ciclosporina.

Substrati del CYP3A4

In uno studio clinico condotto in soggetti sani, la somministrazione di 60 mg di paltusotine ha causato aumenti di circa il 30% dell’AUC di midazolam, un substrato del CYP3A4. Adeguamenti della dose per i substrati del CYP3A4 senza un indice terapeutico ristretto non sono necessari. Sono raccomandati cautela e un adeguato monitoraggio in caso di somministrazione concomitante di paltusotine con un substrato del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto (ad esempio, tacrolimus).

Substrati del CYP2D6

In vitro, paltusotine è un inibitore del CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). È consigliata cautela in caso di somministrazione concomitante di paltusotine con un substrato del CYP2D6 (ad esempio, carvedilolo, nebivololo, metoprololo, fluoxetina o destrometorfano). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica. Adeguamenti della dose per i substrati del CYP2D6 non sono necessari.

Substrati della P-gp

In vitro, paltusotine è un inibitore della P-gp (vedere paragrafo 5.2). È consigliata cautela in caso di somministrazione concomitante di paltusotine con un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto (ad esempio, digossina). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica. Adeguamenti della dose per i substrati della P-gp non sono necessari.

Metformina

Uno studio clinico condotto in soggetti sani ha mostrato che la somministrazione concomitante di metformina e paltusotine ha determinato una riduzione dell’esposizione a metformina del 22% e della C_max del 39%. Il risultato clinico è considerato rilevante poiché tale risultato non è previsto in base ai risultati in vitro sull’inibizione dei MATE da parte di paltusotine. Ciononostante, la variazione dell’esposizione a metformina non è considerata clinicamente significativa. Pertanto, non è necessario un adeguamento della dose.

Interazioni farmacodinamiche

Medicinali antidiabetici

Adeguamenti della dose di insulina e medicinali antidiabetici possono essere necessari in caso di somministrazione concomitante con paltusotine (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali cardiovascolari

Può essere necessario un adeguamento della dose dei medicinali che hanno effetti bradicardici, quali beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio o agenti per il controllo dell’equilibrio idro-elettrolitico (vedere paragrafo 4.4).

Terapia ormonale tiroidea sostitutiva

Gli analoghi della somatostatina possono influire sulla funzionalità tiroidea (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, il monitoraggio clinico e della funzionalità tiroidea sono raccomandati durante il trattamento concomitante con terapia ormonale tiroidea sostitutiva, poiché esso può provocare uno squilibrio tiroideo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di paltusotine in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva, all’esposizione umana (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Palsonify durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se paltusotine/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di paltusotine/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Palsonify.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativi all’effetto di paltusotine sulla fertilità. Sebbene non siano stati identificati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità negli studi sugli animali, alterazioni dei parametri riproduttivi sono state segnalate nelle femmine di ratto (vedere paragrafo 5.3)

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Palsonify non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I sintomi gastrointestinali di diarrea (18%), dolore addominale (7%), nausea (5%) e fastidio addominale (3%) sono state le reazioni avverse più frequentemente segnalate con paltusotine.

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di paltusotine è stata valutata in 169 adulti con acromegalia, in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.

In totale, 233 pazienti sono stati esposti a paltusotine in tutti gli studi sull’acromegalia di fase 2 e 3 e di estensione in aperto (open-label extension, OLE). La durata mediana del trattamento con paltusotine in pazienti con acromegalia è stata di 65,4 settimane (intervallo: da 0,7 a 244,3 settimane).

Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (system organ class, SOC) MedDRA e alla frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1. Reazioni avverse

^a Bradicardia sinusale include i termini preferiti: bradicardia sinusale e bradicardia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Bradicardia

Eventi di bradicardia si sono verificati nel 6% dei pazienti trattati con paltusotine, sono stati asintomatici e non hanno comportato l’interruzione del medicinale. Gli eventi si sono manifestati in pazienti con e senza anamnesi di bradicardia, si sono verificati nei primi tre mesi di trattamento e senza una chiara associazione con la dose. La riduzione media della frequenza cardiaca è stata di 6 battiti al minuto (bpm) (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse correlate alla colecisti

Negli studi randomizzati, colelitiasi si è manifestata tra 6 e 9 mesi dopo l’inizio del trattamento con paltusotine. In tutti i pazienti esposti a paltusotine nel programma di sviluppo clinico, colelitiasi si è verificata nel 4,7% e calcolo del dotto biliare nello 0,4%. Nei pazienti che non avevano ricevuto un precedente trattamento con ligandi dei recettori della somatostatina, colelitiasi è stata segnalata nell’8,3% (2/24) dei pazienti. Nessun paziente ha interrotto il trattamento con paltusotine a causa di colelitiasi (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

La maggior parte delle reazioni avverse gastrointestinali si è manifestata entro i primi due mesi dall’inizio del trattamento con paltusotine, tutte le reazioni sono state non gravi e hanno avuto una durata mediana compresa tra 4 e 12 giorni. La maggior parte delle reazioni avverse è stata lieve, nessuna è stata grave e le reazioni sono migliorate con la continuazione del trattamento. Non vi sono state interruzioni del trattamento a causa di reazioni avverse gastrointestinali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti associati al sovradosaggio e non sono stati osservati incidenti di sovradosaggio con paltusotine. Gli studi sugli animali indicano che il sovradosaggio può provocare bradicardia o ipertensione. In caso di sospetto sovradosaggio, deve essere impiegato un trattamento di supporto nella gestione del sovradosaggio con un medicinale che può causare bradicardia.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ormoni ipofisari e ipotalamici e analoghi, codice ATC: H01CB06

Meccanismo d’azione

Analogamente all’ormone naturale somatostatina (SST), paltusotine mostra una potente soppressione del GH e secrezione di IGF-1. Paltusotine esercita la sua attività farmacologica attraverso un legame altamente selettivo (> 4 000 volte) al recettore della somatostatina 2 (SST2) e mostra scarsa o nessuna affinità con altri sottotipi di recettori della SST. Paltusotine inibisce l’accumulo di adenosin monofosfato ciclico (cyclic adenosine monophosphate, cAMP) attraverso l’attivazione dell’SST2 umano con una concentrazione media del farmaco (agonista) a cui si ha metà dell’effetto massimo (EC₅₀) pari a 0,25 nM.

Effetti farmacodinamici

Paltusotine riduce sostanzialmente e, in molti casi, normalizza i livelli di IGF-1 e GH nei pazienti con acromegalia.

Elettrofisiologia cardiaca

Ad un’esposizione pari a 4,6 volte quella della dose terapeutica di 60 mg di paltusotine, non è stato osservato un prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza di paltusotine per il trattamento di adulti con acromegalia sono state stabilite in due studi clinici di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllati con placebo (PATHFNDR-2 e PATHFNDR-1).

Studio PATHFNDR-2

Questo studio di 24 settimane (PATHFNDR-2) ha arruolato 111 pazienti adulti con acromegalia, non sottoposti a trattamento medico e non biochimicamente controllati alla randomizzazione. I pazienti non erano stati sottoposti a precedente trattamento medico oppure non avevano ricevuto alcun trattamento nei 4 mesi precedenti lo screening (non sottoposti a trattamento medico), oppure stavano ricevendo e avevano sospeso (washout) la monoterapia con ligandi dei recettori della somatostatina con octreotide o lanreotide durante lo screening (di seguito indicati come pazienti washout). I livelli di IGF-1 dovevano essere ≥ 1,3 volte × ULN per i pazienti non sottoposti a trattamento medico e ≥ 1,1 × ULN con almeno un aumento del 30% dell’IGF-1 durante il periodo di screening per i pazienti washout. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere paltusotine (N = 54) o placebo (N = 57) per il periodo di trattamento di 24 settimane. La dose iniziale era 20 mg/die durante 2 settimane, con possibilità di aumentare la dose a 40 mg/die alla visita della settimana 2, dopo conferma della tollerabilità. Alla settimana 6, la dose poteva essere aumentata a 60 mg una volta al giorno, se la dose da 40 mg era tollerata in modo accettabile e sulla base del controllo biochimico e se l’IGF-1 alla settimana 4 era > 0,9 × ULN. La riduzione graduale della dose era consentita in qualsiasi momento durante la fase di controllo randomizzata dello studio, nel caso in cui la dose non fosse tollerata. Dopo la settimana 12, la dose è stata mantenuta fino al termine del periodo controllato randomizzato dello studio (settimana 24).

Il cinquantatré percento (53%) dei pazienti era di sesso femminile; il 52% bianco, il 31% asiatico, il 3% nero o afroamericano, il 9% di altra origine etnica e il 5% di origine etnica non nota. L’età media al momento dell’arruolamento era di 47 anni (il 9% aveva ≥ 65 anni). La durata media dalla diagnosi di acromegalia era di 87 mesi, con l’89% dei pazienti sottoposti a chirurgia ipofisaria entro una durata media di 75 mesi prima della partecipazione allo studio. L’IGF-1 medio complessivo al basale era pari a 2,3 × ULN, nei pazienti non sottoposti a trattamento medico e a 1,5 × ULN nei pazienti washout.

L’endpoint primario è stato raggiunto, con il 55,6% dei pazienti trattati con paltusotine che hanno raggiunto il controllo biochimico (livello di IGF-1 ≤ 1,0 × ULN) alla settimana 24, rispetto al 5,3% dei pazienti trattati con placebo (valore p < 0,0001).

Oltre a raggiungere l’endpoint primario, paltusotine ha prodotto riduzioni statisticamente significative (valore p < 0,0001) dell’IGF-1 a livelli normali, sia nei pazienti non sottoposti a trattamento medico (42,5%) sia nei pazienti washout (92,9%), rispetto ai pazienti trattati con placebo, indipendentemente dalla precedente anamnesi di trattamento (Tabella 2).

Un’analisi della variazione dell’IGF-1 dal basale alla settimana 24 ha evidenziato che, sebbene i livelli medi di IGF-1 × ULN al basale fossero coerenti fra il gruppo trattato con paltusotine e quello trattato con placebo (rispettivamente 2,0 e 2,2), paltusotine ha determinato una differenza statisticamente significativa (valore p < 0,0001) rispetto ai pazienti trattati con placebo, sia nei gruppi non sottoposti a trattamento medico sia nei gruppi washout (Tabella 2).

Tabella 2: Risultati di efficacia complessiva dello studio PATHFNDR-2 sulla base dei livelli di IGF-1

L’IGF-1 alla settimana 24 si basa sulla media delle ultime 2 misurazioni dell’IGF-1 eseguite alle settimane 22 e 24. Nel caso in cui una delle ultime due misurazioni dell’IGF-1 fosse mancante, è stato utilizzato un singolo valore. La settimana 24 corrisponde alla fine della parte controllata randomizzata dello studio; se un paziente ha ricevuto una terapia di soccorso, viene utilizzata l’ultima valutazione precedente a tale terapia.

IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile-1, LS = minimi quadrati, SE = errore standard, ULN = limite superiore della norma.

Il trattamento con paltusotine ha determinato una riduzione di circa il 37% dell’IGF-1 entro 4 settimane dall’inizio del trattamento, che è stata mantenuta fino al termine del periodo di trattamento (Figura 1).

Figura 1.1: Variazione media LS (± SE) dell’IGF-1 (× ULN) rispetto al basale nello studio PATHFNDR-2, in base alla visita, per tutti i pazienti

La popolazione include tutti i pazienti randomizzati in base a metodi di imputazione multipla. IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile-1, LS = minimi quadrati, SE = errore standard, ULN = limite superiore della norma.

Un’analisi del tempo alla risposta dalla randomizzazione ha dimostrato che il 59% dei pazienti trattati con paltusotine ha conseguito la normalizzazione dell’IGF-1, rispetto al 9% nel gruppo trattato con placebo, durante lo studio. La maggior parte degli eventi di normalizzazione dell’IGF-1 si è verificata durante le prime 4 settimane di trattamento. Questi risultati sono coerenti con l’analisi dell’endpoint primario, che ha dimostrato una risposta continuata nella maggior parte dei pazienti trattati con paltusotine fino alla fine della settimana 24.

Tabella 3: Percentuale di pazienti con IGF-1 < 1,3 × ULN nello studio PATHFNDR-2

L’IGF-1 alla settimana 24 si basa sulla media delle ultime 2 misurazioni dell’IGF-1 eseguite alle settimane 22 e 24. Nel caso in cui una delle ultime due misurazioni dell’IGF-1 fosse mancante, è stato

-1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0 0,2 0,4

Palsonify Placebo

utilizzato un singolo valore. La settimana 24 corrisponde alla fine della parte controllata randomizzata dello studio; se un paziente ha ricevuto una terapia di soccorso, viene utilizzata l’ultima valutazione precedente a tale terapia.

IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile-1, ULN = limite superiore della norma.

Coerentemente con il meccanismo d’azione di paltusotine, i livelli di GH target < 1,0 ng/mL sono stati raggiunti nel 57% dei pazienti trattati con paltusotine, rispetto al 17,5% dei pazienti trattati con placebo (valore p < 0,0001) alla settimana 24 (Tabella 4).

Tabella 4: Percentuale di pazienti con GH < 1,0 × ULN nello studio PATHFNDR-2

GH = ormone della crescita; ULN = limite superiore della norma.

Lo studio PATHFNDR-2 ha misurato la severità dei sintomi clinici per 7 item associati ad acromegalia (cefalea, dolore articolare, sudorazione, stanchezza, debolezza delle gambe, tumefazione e intorpidimento o vellichio) sulla base del diario dei sintomi dell’acromegalia (acromegaly symptoms diary, ASD), con punteggio per ogni item compreso tra 0 (nessun sintomo) a 10 (sintomi peggiori). Un intervallo-soglia preliminare per caratterizzare una variazione intra-paziente significativa per il punteggio ASD totale è una variazione compresa tra -4 e -6 punti per il miglioramento o il peggioramento, su un punteggio totale di 70. Al basale, tutti i pazienti presentavano sintomi da lievi a moderati. La variazione dal basale alla settimana 24 del punteggio ASD totale mostra un miglioramento statisticamente significativo di -2,669 per i pazienti trattati con paltusotine, rispetto a un peggioramento di 2,754 per i pazienti trattati con placebo (valore p = 0,0039). Nei pazienti non sottoposti a trattamento medico o trattati in precedenza che hanno ricevuto paltusotine, il punteggio ASD ha mostrato un miglioramento di -4,187, rispetto a un peggioramento di 0,163 nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti washout, quelli che ricevevano paltusotine hanno manifestato un miglioramento di -1,610, rispetto a un peggioramento di 5,777 per i pazienti trattati con placebo (Tabella 5).

Tabella 5: Variazione del punteggio ASD totale, dal basale alla settimana 24, nello studio PATHFNDR-2

La settimana 24 corrisponde alla fine della parte controllata randomizzata dello studio; se un paziente ha ricevuto una terapia di soccorso, viene utilizzata l’ultima valutazione precedente a tale terapia. Il punteggio ASD totale al basale è la somma della media settimanale in corrispondenza o prima del giorno 1, mentre il punteggio ASD totale post-basale è la somma della media settimanale in corrispondenza o prima della data della visita programmata, inclusa la data della visita, per 7 item (cefalea, dolore articolare, sudorazione, stanchezza, debolezza delle gambe, tumefazione e intorpidimento o vellichio). Al basale, il punteggio ASD totale medio era 17,48 nel gruppo paltusotine e 15,54 nel gruppo placebo.

ASD = diario dei sintomi dell’acromegalia, IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati; SE = errore standard.

I risultati per variazione del punteggio ASD dei singoli item, dal basale alla settimana 24, hanno evidenziato una tendenza in favore di paltusotine per tutti i pazienti e per tutti i 7 item, 5 dei quali erano statisticamente significativi (cefalea, sudorazione, stanchezza, debolezza delle gambe, tumefazione; p < 0,05).

La variazione media LS (± SE), dal basale alla fine del trattamento, dei sintomi più fastidiosi è stata -0,553 (± 0,4219) nel gruppo paltusotine e 0,357 (± 0,3770) nel gruppo placebo, con una differenza fra trattamenti di -0,910 (IC al 95%: -1,976; 0,157) in favore di paltusotine (p nominale = 0,0935).

Il profilo di sicurezza e tollerabilità osservato è rimasto invariato (vedere paragrafo 4.8) e la durata dei benefici clinici del trattamento è stata mantenuta nei pazienti trattati per 120 settimane nello studio OLE in corso PATHFNDR-2.

Studio PATHFNDR-1

Questo studio di 36 settimane (PATHFNDR-1) ha arruolato 58 pazienti che erano biochimicamente controllati con la terapia depot a base dei ligandi dei recettori della somatostatina octreotide o lanreotide. Tutti i pazienti dovevano essere biochimicamente controllati (il controllo era definito come livelli di IGF-1 ≤ 1,0 × ULN) durante lo screening e alla randomizzazione. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere paltusotine (N = 30) o placebo (N = 28) per il periodo di trattamento di 36 settimane. La dose poteva essere titolata da 40 mg a un massimo di 60 mg, sulla base del valore di IGF-1, o ridotta, sulla base della tollerabilità. Dopo la settimana 24, la dose di paltusotine è stata mantenuta fino al termine del periodo controllato randomizzato (settimana 36).

Il cinquantacinque percento (55%) dei pazienti era di sesso femminile; il 72% bianco, il 3% asiatico, il 5% nero o afroamericano, il 12% di altra origine etnica e il 7% di origine etnica non nota. L’età media al momento dell’arruolamento era di 55 anni (il 28% aveva ≥ 65 anni). La durata media dalla diagnosi di acromegalia era di 155 mesi, con l’86% dei pazienti sottoposti a chirurgia ipofisaria entro una durata media di 138 mesi prima della partecipazione allo studio. L’IGF-1 medio al basale era 0,83 × ULN, con un livello di GH medio al basale di 0,90 ng/mL. Tra i pazienti arruolati, il 59% era stato trattato in precedenza con octreotide e il 41% era stato trattato in precedenza con lanreotide. La maggior parte dei pazienti arruolati era sottoposto a terapia approvata con ligandi dei recettori della somatostatina, a dosi medie o alte, prima dello screening.

L’endpoint primario è stato raggiunto, con l’83,3% dei pazienti trattati con paltusotine che hanno mantenuto il controllo biochimico (livello di IGF-1 ≤ 1,0 × ULN) alla settimana 36, rispetto al 3,6% dei pazienti trattati con placebo (Tabella 6).

Tabella 6: Risultati di efficacia complessiva dello studio PATHFNDR-1 sulla base dei livelli di IGF-1

La settimana 36 corrisponde alla fine della parte controllata randomizzata dello studio; se un paziente ha ricevuto una terapia di soccorso, viene utilizzata l’ultima valutazione precedente a tale terapia. IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile-1, LS = minimi quadrati, SE = errore standard, ULN = limite superiore della norma.

Paltusotine ha dimostrato livelli di IGF-1 stabili nei pazienti passati dalla precedente terapia con ligandi dei recettori della somatostatina a paltusotine, che sono stati mantenuti fino al termine del periodo di trattamento di 36 settimane (IGF-1 × ULN: 0,04 ± 0,093). Al contrario, i pazienti randomizzati al placebo hanno evidenziato un aumento dei livelli di IGF (IGF-1 × ULN: 0,83 ± 0,096) alla settimana 36 e la differenza fra i gruppi alla fine del periodo di trattamento è stata statisticamente significativa (valore p < 0,0001) (Figura 2).

Figura 2. Variazione media LS (± SE) dell’IGF-1 (× ULN) rispetto al basale nello studio PATHFNDR-1, in base alla visita, per tutti i pazienti

La popolazione include tutti i pazienti randomizzati in base a metodi di imputazione multipla. IGF-1 = fattore di crescita insulino-simile-1, LS = minimi quadrati, SE = errore standard, ULN = limite superiore della norma.

I livelli di GH target < 1,0 ng/mL sono stati mantenuti nell’87% dei pazienti controllati al basale nel gruppo trattato con paltusotine, rispetto al 28% dei pazienti trattati con placebo (valore p < 0,0003) alla settimana 34.

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Palsonify Placebo

Lo studio PATHFNDR-1 ha misurato la severità dei sintomi clinici dell’acromegalia in 7 item (cefalea, dolore articolare, sudorazione, stanchezza, debolezza delle gambe, tumefazione e intorpidimento o vellichio) sulla base dell’ASD. Un intervallo-soglia preliminare per caratterizzare una variazione intra-paziente significativa per il punteggio ASD totale è una variazione compresa tra -4 e -6 punti per il miglioramento o il peggioramento, su un punteggio totale di 70. Al basale, tutti i pazienti presentavano sintomi da lievi a moderati. La variazione dal basale alla settimana 36 del punteggio ASD totale ha mostrato un miglioramento di -0,606 per i pazienti trattati con paltusotine, rispetto a un peggioramento di 4,558 per i pazienti trattati con placebo (valore p = 0,0216) (Tabella 7).

Tabella 7. Variazione del punteggio ASD totale, dal basale alla settimana 36 nello studio PATHFNDR-1

La settimana 36 corrisponde alla fine della parte controllata randomizzata dello studio; se un paziente ha ricevuto una terapia di soccorso, viene utilizzata l’ultima valutazione precedente a tale terapia. Il punteggio ASD totale al basale è la somma della media settimanale in corrispondenza o prima del giorno 1, mentre il punteggio ASD totale post-basale è la somma della media settimanale in corrispondenza o prima della data della visita programmata, inclusa la data della visita, per 7 item (cefalea, dolore articolare, sudorazione, stanchezza, debolezza delle gambe, tumefazione e intorpidimento o vellichio). Al basale, il punteggio ASD totale medio era 13,21 nel gruppo paltusotine e 10,86 nel gruppo placebo.

ASD = diario dei sintomi dell’acromegalia, IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati; SE = errore standard.

I risultati per variazione del punteggio ASD dei singoli item, dal basale alla settimana 36, hanno evidenziato una tendenza in favore di paltusotine per tutti i 7 item, 2 dei quali erano statisticamente significativi (dolore articolare e intorpidimento o vellichio; valore p < 0,05). Nessun singolo item dell’ASD ha influito in maniera predominante sul punteggio ASD totale complessivo, indicando la presenza di miglioramento e stabilizzazione tra i sintomi dell’acromegalia valutati nei pazienti trattati con paltusotine, rispetto ai pazienti trattati con placebo.

La variazione media LS (± SE), dal basale alla fine del trattamento, dei sintomi più fastidiosi è stata -0,530 (± 0,360) nel gruppo paltusotine e 0,617 (± 0,381) nel gruppo placebo, con una differenza fra i trattamenti di -1,147 (IC al 95%: -2,199; -0,094) in favore di paltusotine (p nominale = 0,0335).

Il profilo di sicurezza e tollerabilità osservato è rimasto invariato (vedere paragrafo 4.8) e la durata dei benefici clinici del trattamento è stata mantenuta nei pazienti trattati per 120 settimane nello studio OLE in corso PATHFNDR-1.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Palsonify in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’acromegalia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

In volontari sani, dopo una dose orale singola, il T_max mediano era compreso tra 1,4 e 2,0 ore (Tabella 8). Allo stato stazionario, dopo una dose di 60 mg, la media geometrica (%CV geometrico) della C_max di paltusotine era 290 (67,5) ng/mL e la media geometrica (%CV geometrico) dell’AUC_0-24 era 2 890 (63,5) ng*h/mL. Nell’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, il fattore di accumulo era 1,31 per la C_max e 1,55 per l’AUC_0-24. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro 1 settimana. La PK nei volontari sani è simile a quella osservata nei pazienti con acromegalia.

Tabella 8. Parametri di esposizione di una dose singola di paltusotine, somministrata con un digiuno post-dose di 1 ora

I dati sono mostrati come medie geometriche (%CV geometrico) eccetto per il T_max, che è mostrato come mediana (intervallo).

AUC_0-24 = area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo 0 a 24 ore, C_max = concentrazione plasmatica massima (picco); T_max = tempo per il raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (picco) dopo la somministrazione del farmaco

La biodisponibilità assoluta di paltusotine compresse rivestite con film è del 51%.

Effetto del cibo sull’assorbimento orale

Rispetto alla somministrazione a digiuno, la somministrazione di paltusotine con un pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto l’AUC dell’85% e la C_max dell’81%. La somministrazione di paltusotine con un pasto a basso contenuto di grassi ha ridotto l’AUC del 72% e la C_max del 68% (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente (Vz/F) di paltusotine compresse rivestite con film è 406 L. Paltusotine è altamente legata alle proteine plasmatiche, sia all’albumina (> 99%) sia all’α-1-glicoproteina acida (> 98%). Il rapporto sangue-plasma era prossimo a 1.

Metabolismo

Paltusotine è metabolizzata principalmente per via epatica, tramite glucuronidazione e ossidazione. In vitro, la glucuronidazione è stata la via metabolica principale ed è mediata principalmente da UGT1A1 e UGT1A9. L’ossidazione era una via secondaria, catalizzata principalmente dal CYP3A4/5 con un contributo minore del CYP2D6. Paltusotine è un substrato della P-gp. Sulla base degli studi in vitro, non ci si aspetta che l’inibizione di UGT1A1 determini un aumento clinicamente significativo dell’esposizione a paltusotine.

Eliminazione

Dopo il raggiungimento delle concentrazioni massime, la concentrazione di paltusotine è diminuita con un’emivita terminale apparente (t½) di 25,5 ore, che supporta la somministrazione una volta al giorno. La clearance apparente di paltusotine compresse rivestite con film è 11,0 L/ore.

Dopo la somministrazione orale di paltusotine radiomarcata, l’escrezione fecale è stata la via di eliminazione prevalente, con un recupero medio osservato della radioattività somministrata totale pari al 90% e al 3,9%, rispettivamente nelle feci e nelle urine. Paltusotine immodificata era un componente principale nelle feci.

Linearità

In partecipanti sani, paltusotine ha evidenziato aumenti dell’esposizione proporzionali alla dose compresi tra 20 mg e 120 mg. Aumenti proporzionali alla dose apparenti sono stati osservati per le concentrazioni di valle medie allo stato stazionario fino a 60 mg somministrati una volta al giorno, nei pazienti con acromegalia.

Popolazioni speciali

Età, peso corporeo, sesso, origine etnica e polimorfismo UGT1A1

Il sesso e il polimorfismo UGT1A1 non hanno un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di paltusotine. Non sono necessari adeguamenti della dose di paltusotine sulla base di questi fattori.

In base a un’analisi di PK di popolazione, l’età (290 partecipanti [92%] di età compresa tra 18 e 65 anni e 25 partecipanti anziani [8%], inclusi 20 di età compresa tra 65 e 74 anni, 5 di età compresa tra 75 e 84 anni e nessuno di età pari o superiore a 85 anni) non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di paltusotine.

In base a un’analisi di PK di popolazione, il peso corporeo (medio: 76 kg; mediano: 73 kg; intervallo interquartile: 65-85 kg; min: 45 kg; max: 138 kg) non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione a paltusotine.

In base a un’analisi di PK di popolazione (196 partecipanti bianchi, 12 partecipanti neri o afroamericani, 17 partecipanti cinesi, 35 partecipanti giapponesi, 48 di altra origine etnica e 7 di origine etnica non nota), l’origine etnica non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a paltusotine.

Compromissione epatica

In uno studio che ha confrontato partecipanti con compromissione epatica lieve, moderata o severa rispetto a partecipanti con funzionalità epatica normale, l’esposizione a paltusotine non è risultata alterata. Non è richiesto un adeguamento della dose (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Poiché la clearance renale contribuisce in misura minore all’eliminazione di paltusotine nell’uomo, non sono stati effettuati studi di PK dedicati in pazienti con compromissione renale. In un’analisi di PK di popolazione che ha incluso 279 partecipanti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 90 mL/min), 32 con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a < 90 mL/min) e 4 con compromissione renale moderata (eGFR da 30 a < 60 mL/min), la funzionalità renale non ha avuto un effetto significativo sull’esposizione a paltusotine. Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione renale severa e in stadio terminale (eGFR < 30 mL/min).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità acuta e a dosi ripetute, farmacologia di sicurezza, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Negli studi sulla fertilità e sul primo sviluppo embrionale, condotti nei ratti a dosi fino a 500 mg/kg/die (18 volte la dose clinica di 60 mg sulla base dell’AUC), non è stato osservato alcun effetto di paltusotine sull’accoppiamento o sulla fertilità. Tuttavia, a questo livello di dose le femmine hanno presentato una riduzione del numero di corpi lutei e dei siti di impianto, nonché un aumento della perdita pre-impianto con conseguente diminuzione del numero di embrioni vivi; questi risultati non sono stati segnalati a dosi fino a 75 mg/kg/die (5 volte la dose clinica di 60 mg sulla base dell’AUC).

Gli studi dello sviluppo embriofetale, condotti in ratti e conigli con dosi fino a 500 mg/kg/die (ratto) e 75 mg/kg/die (coniglio), non hanno evidenziato effetti teratogeni (fino a 11 volte e 5,2 volte la dose clinica di 60 mg sulla base dell’AUC, rispettivamente nel ratto e nel coniglio). Nei conigli, la dose più elevata ha mostrato un aumento dell’incidenza di aborti associato a tossicità materna (riduzione dell’assunzione di cibo e perdita di peso corporeo) e una riduzione del peso corporeo fetale medio. Questo effetto non è stato osservato alla dose di 25 mg/kg/die (2,9 volte la dose clinica di 60 mg sulla base dell’AUC).

In uno studio dello sviluppo pre- e post-natale sul ratto, una riduzione del peso corporeo è stata osservata durante i periodi dello sviluppo pre-svezzamento e post-svezzamento a 500 mg/kg/die, la dose più elevata testata. Non vi sono stati effetti correlati al trattamento sulla maturazione sessuale e sulla funzione neurocomportamentale o riproduttiva dei ratti della prima generazione filiale (F1), a qualsiasi livello di dose. L’escrezione di paltusotine nel latte materno è stata dimostrata con rapporti latte-concentrazione plasmatica, a 4 ore post-somministrazione il 20° giorno di allattamento (lactation day, LD), compresi tra 2,4 e 3,8 volte.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Copovidone

Cellulosa microcristallina

Crospovidone

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Mannitolo (E 421)

Film di rivestimento

Palsonify 20 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa

Titanio diossido (E 171)

Triacetina (E 1518)

Ossido di ferro giallo (E 172)

Ossido di ferro rosso (E 172)

Palsonify 30 mg compresse rivestite con film

Ipromellosa

Titanio diossido (E 171)

Triacetina (E 1518)

Ossido di ferro giallo (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

30 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) bianco, con sigillatura a induzione termica, dotato di chiusura a prova di bambino in polipropilene (PP) bianca.

Ogni flacone contiene 60 compresse rivestite con film e un essiccante in gel di silice. Ogni confezione contiene un flacone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Crinetics Pharmaceuticals Europe GmbH

Barbara Strozzilaan 201

1083HN Amsterdam

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/26/2021

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu/en.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Cilatus Manufacturing Services Ltd.

Pembroke House

28-32 Upper Pembroke Street

Dublin 2 D02 EK84

Irlanda

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).