OCTREOTIDE BIOINDUSTRIA L.I.M. - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

OCTREOTIDE BIOINDUSTRIA L.I.M. 0,05 mg/ml – 0,1 mg/ml – 0,5 mg/ml – 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

Una fiala contiene octreotide acetato equivalente a 0,05 mg di octreotide

Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

Una fiala contiene octreotide acetato equivalente a 0,1 mg di octreotide

Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

Una fiala contiene octreotide acetato equivalente a 0,5 mg di octreotide

Octreotide Bioindustria L.I.M. 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

Un flaconcino contiene octreotide acetato equivalente a 1 mg di octreotide

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente „senza sodio“.

Per l'elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

La soluzione è limpida ed incolore.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento delle sindromi da tumori endocrini gastro-entero-pancreatici in particolare:

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Per il trattamento sintomatico e la riduzione dei livelli plasmatici di GH e Somatomedina-C nei casi di acromegalia non adeguatamente controllati con terapia chirurgica, radiante o farmacologica (con dopamino-agonisti).

Il trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M. è anche indicato nei pazienti acromegalici in cui l'intervento chirurgico sia controindicato o comunque non accettato o nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia, in attesa che quest’ultimo intervento raggiunga la massima efficacia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Tumori gastroenteropan­creatici endocrini

La posologia viene stabilita in base alla risposta clinica, alle variazioni delle concentrazioni plasmatiche dei peptidi di origine tumorale (o, in caso di tumori carcinoidi, delle concentrazioni urinarie di 5HIAA) e alla tollerabilità; è opportuno iniziare con una dose di 0,05 mg per 1 o 2 volte al giorno, per via sottocutanea, e aumentare gradatamente la posologia fino a 0,2 mg per 3 volte al giorno. In alcuni casi è necessario ricorrere a dosaggi superiori. Le dosi di mantenimento sono estremamente variabili e comunque devono essere adattate al singolo paziente. Si raccomanda di somministrare il prodotto per via sottocutanea. Tuttavia nelle situazioni in cui sia necessaria una risposta rapida (per esempio crisi carcinoide) si può somministrare Octreotide Bioindustria L.I.M. per via endovenosa, controllando la frequenza cardiaca. Nei tumori carcinoidi la terapia deve essere interrotta se non si è ottenuto un beneficio entro una settimana dall'inizio del trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M. alla massima dose tollerata.

Acromegalia

Inizialmente 0,05 – 0,1 mg ogni 8 – 12 ore per via sottocutanea. Eventuali variazioni posologiche devono essere stabilite in base a controlli mensili delle concentrazioni plasmatiche di GH e IGF-1 (valore di riferimento: GH < 2,5 ng/mL; IGF-1 nel range di normalità), della sintomatologia clinica e della tollerabilità. Nella maggioranza dei pazienti la dose ottimale giornaliera è di 0,2 – 0,3 mg. Si consiglia di non superare la dose massima di 1,5 mg al giorno. Nei pazienti stabilizzati a dosi fisse di Octreotide Bioindustria L.I.M., ogni 6 mesi si devono effettuare i controlli di GH.

Se entro 3 mesi di trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M. non si ottiene una consistente riduzione dei livelli di GH e un miglioramento dei sintomi clinici, è opportuno prendere in considerazione la sospensione della terapia.

Trattamento profilattico delle complicazioni post-operatorie conseguenti ad interventi sul pancreas

0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea nel periodo peri e post-operatorio, cominciando almeno un'ora prima dell'intervento e proseguendo sino alla settima giornata post-operatoria compresa.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Trattamento coadiuvante delle fistole pancreatiche 0,1 mg 3 volte al giorno per via sottocutanea sino alla chiusura della fistola, se essa può avvenire spontaneamente, o sino alla terapia chirurgica definitiva.

Diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza

Si consiglia di iniziare la terapia con 0,1 mg 3 volte al giorno, per via sottocutanea. Se la diarrea non è controllata dopo una settimana di terapia, la dose può essere aumentata progressivamente sino a 0,25 mg 3 volte al giorno, in base alla risposta clinica e alla tollerabilità. Se con la somministrazione di 0,25 mg 3 volte al giorno per una settimana non si ottiene alcun miglioramento, è opportuno prendere in considerazione la sospensione del farmaco.

Emorragia da varici esofagee

25 microgrammi/h in infusione venosa continua per 5 giorni. Octreotide Bioindustria L.I.M. può essere somministrato in soluzione fisiologica.

Nel paziente cirrotico octreotide è stato usato in infusione venosa continua fino a 50 microgrammi/h per 5 giorni.

Uso nei pazienti anziani

Nel paziente anziano non sono stati descritti particolari problemi di tollerabilità né regimi posologici differenti da quelli precedentemente indicati.

Uso nei bambini

L' esperienza nell'uso di octreotide nei bambini è limitata.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica, l'emivita del farmaco potrebbe aumentare rendendo necessario un aggiustamento della dose di mantenimento.

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità re­nale

L'insufficienza renale non modifica l'esposizione totale ad octreotide (calcolata come Area sotto la Curva Concentrazione-tempo o AUC) se somministrato per via sottocutanea, pertanto non è necessario modificare la dose di octreotide.

Per istruzioni sulla ricostituzione/di­luizione del prodotto medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo “Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione”

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, octreotide, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza. Allattamento. Età pediatrica.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

4.4 avvertenze speciali e precauzioni per l'uso

Poiché i tumori ipofisari GH-secernenti possono talvolta espandersi causando serie complicazioni (p.e. alterazioni del campo visivo), è necessario un attento monitoraggio di tutti i pazienti. In caso di espansione del tumore dovrebbe essere valutata la possibilità di altre misure terapeutiche.

In pazienti femmine acromegaliche i benefici terapeutici di una riduzione dei livelli dell'ormone della crescita (GH) e la normalizzazione della concentrazione di somatomedina C (IGF 1) possono ripristinare potenzialmente la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di utilizzare se necessario durante il trattamento con octreotide un'adeguata contraccezione (vedere anche paragrafo „Gravidanza e allattamento“).

Nei pazienti in trattamento prolungato con octreotide si deve controllare la funzione tiroidea.

Durante la terapia con Octreotide si deve controllare la funzionalità epatica.

Eventi correlati all'apparato cardiovascolare

Sono stati riportati casi non comuni di bradicardia. Potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio di farmaci quali beta-bloccanti, calcio antagonisti, o agenti per il controllo idroelettrolitico.

Colecisti ed eventi correlati

È stato stimato che l'incidenza della formazione di calcoli biliari, nei pazienti trattati con octreotide, era compresa tra 15–30%; l'incidenza nella popolazione in generale è del 5–20%. Pertanto è opportuno eseguire indagini ecografiche della colecisti prima e durante la terapia con octreotide, a intervalli di circa 6 – 12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con octreotide è generalmente asintomatica; nel caso i calcoli biliari fossero sintomatici, possono essere trattati tramite dissoluzione con acidi biliari o con intervento chirurgico.

Tumori endocrini gastropancreatici

In rari casi, nel trattamento dei tumori endocrini gastroenteropan­creatici, è stata descritta un'improvvisa perdita di efficacia, caratterizzata da una recrudescenza dei sintomi caratteristici della malattia.

Metabolismo glucidico

Per l'azione inibitoria sull'ormone della crescita, sul glucagone e sul rilascio di insulina, Octreotide Bioindustria L.I.M. potrebbe influenzare la regolazione del metabolismo del glucosio. La tolleranza glucidica postprandiale potrebbe essere alterata e, in alcuni casi, può essere indotto uno stato di iperglicemia persistente come conseguenza della somministrazione cronica del farmaco.

Nei pazienti con insulinomi è possibile che octreotide produca un aggravamento e un prolungamento degli episodi di ipoglicemia, in quanto il farmaco è dotato di una maggiore attività inibitoria della secrezione di GH e glucagone rispetto all'insulina e di una minore durata dell’attività inibitoria sull’insulina. I pazienti con insulinomi devono quindi essere attentamente monitorati, all’inizio della terapia e in particolare nel caso di variazioni posologiche. Eventuali variazioni della glicemia possono essere controllate somministrando dosi minori ad intervalli più brevi.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

In caso di diabete mellito insulino-dipendente di Tipo I, il fabbisogno insulinico potrebbe essere ridotto dalla somministrazione di octreotide. Nei pazienti non diabetici e nei pazienti diabetici di Tipo II, con riserve di insulina parzialmente intatte, la somministrazione di octreotide potrebbe provocare un aumento della glicemia prandiale.

Si raccomanda pertanto di controllare la tolleranza al glucosio e il trattamento antidiabetico.

Varici esofagee

I livelli glicemici devono essere attentamente controllati poiché, a seguito di episodi emorragici dovuti a varici esofagee, potrebbe aumentare il rischio che si sviluppi diabete insulino dipendente o che si debba modificare il fabbisogno di insulina nei pazienti con diabete pre-esistente.

Reazioni locali al sito di iniezione

In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti, principalmente di sesso maschile, sono stati osservati sarcomi al sito di iniezione sottocutanea solo alla dose più alta (circa 40 volte la dose massima nell'uomo). Non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche al sito di iniezione sottocutanea in uno studio di tossicità a 52 settimane nel cane. Non ci sono state segnalazioni di formazione di tumore ai siti di iniezione nei pazienti trattati con octreotide fino a 15 anni. Al momento tutte le informazioni disponibili indicano che le evidenze osservate nel ratto sono specie specifiche e non sono di rilievo per l'uso del farmaco nell'uomo.

Nutrizione

In alcuni pazienti octreotide può alterare l'assorbimento dei grassi presenti nella dieta.

In alcuni pazienti in trattamento con octreotide si è osservata una diminuzione consistente dei livelli di vitamina B12e risultati anormali del test di Schilling. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei livelli di vitamina B12 durante la terapia con octreotide in pazienti che abbiano avuto in precedenza episodi di carenza di vitamina B12.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

È stato dimostrato che octreotide riduce l'assorbimento intestinale di ciclosporina e ritarda quello di cimetidina.

La somministrazione contemporanea di octreotide e bromocriptina aumenta la biodisponibilità della bromocriptina.

Limitati dati pubblicati indicano che gli analoghi dell’octreotide potrebbero diminuire la clearance metabolica di composti che notoriamente sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450, a causa della soppressione dell'ormone della crescita. Poiché non si può escludere che octreotide abbia questo effetto, si deve pertanto prestare cautela nell'uso di altri farmaci prevalentemente metabolizzati dal CYP3A4 e che hanno un basso indice terapeutico (esempio chinidina, terfenadina).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

4.6 gravidanza e allattamento

Non vi sono studi adeguati e ben controllati condotti in donne in gravidanza. Durante l'esperienza dopo la commercializza­zione, sono stati riportati dati su un numero limitato di gravidanze esposte in pazienti acromegaliche, tuttavia nella metà dei casi l'esito della gravidanza non è noto. La maggior parte delle donne è stata esposta a octreotide durante il primo trimestre di gravidanza a dosi variabili da 100 a 300 mcg/die di octreotide somministrato per via sottocutanea o da 20 a 30 mg/mese di Sandostatina LAR. In circa i due terzi dei casi con esito noto, le donne avevano deciso di continuare la terapia con octreotide durante la gravidanza.

Nei casi con esito della gravidanza noto, non vi sono stati casi di anomalie congenite o malformazioni causate dall'uso di octreotide.

Studi su animali hanno mostrato transitorio ritardo della crescita della prole, probabilmente derivante dai profili endocrini specifici delle specie esaminate, ma non vi era alcuna evidenza di effetti teratogeni, fetotossici o di altri difetti sulla riproduzione.

Questo medicinale deve essere somministrato in gravidanza solo se strettamente necessario (vedere il paragrafo " Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso" ).

Allattamento

Non è noto se octreotide venga escreto nel latte materno. Studi su animali hanno mostrato che octreotide è escreto nel latte materno. Le pazienti non devono allattare durante il trattamento con Octreotide Bioindustria L.I.M.

4.7 effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari

Non esistono dati sull'effetto di octreotide sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante la terapia con octreotide comprendono disturbi gastrointestinali, disturbi del sistema nervoso, disturbi epatobiliari e disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante gli studi clinici con octreotide sono state diarrea, dolore addominale, nausea, flatulenza, mal di testa, colelitiasi, iperglicemia e stipsi. Altre reazioni avverse riportate comunemente sono state capogiri, dolore localizzato, sabbia biliare, disfunzione tiroidea (diminuzione dell'ormone tireotropo [TSH], diminuzione del T4 totale e del T4 libero), feci molli, alterata tolleranza al glucosio, vomito, astenia e ipoglicemia.

In rari casi gli effetti indesiderati a carico dell'apparato gastrointestinale possono presentare le caratteristiche di un'occlusione intestinale acuta, con progressiva distensione addominale, grave dolore in sede epigastrica, tensione addominale e reazione di difesa addominale.

Generalmente gli effetti locali consistono in dolore, a volte di tipo puntiforme, formicolii e bruciore nel sito di iniezione sottocutanea accompagnati da arrossamento e gonfiore di breve durata (generalmente meno di 15 minuti). Tale sintomatologia può essere attenuata somministrando il farmaco a temperatura ambiente, o riducendo il volume somministrato (con l'uso di una formulazione più concentrata).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Sebbene l'escrezione misurata dei grassi fecali possa risultare aumentata, non c'è tuttavia ad oggi evidenza che il trattamento a lungo termine con octreotide abbia causato un deficit nutrizionale da malassorbimento.

L'incidenza di effetti indesiderati gastrointestinali può essere ridotta somministrando Octreotide Bioindustria L.I.M. lontano dai pasti (nell'intervallo fra un pasto e l'altro o al momento di coricarsi).

In casi molto rari è stata riportata pancreatite acuta entro le prime ore o i primi giorni di trattamento con octreotide che si è risolta con la sospensione del farmaco. Inoltre, è stata riportata pancreatite indotta da colelitiasi nei pazienti in trattamento a lungo termine con octreotide.

Sia in pazienti con acromegalia sia in pazienti con sindrome carcinoide sono state osservate alterazioni elettrocardio­grafiche come prolungamento del QT, deviazione assiale, ripolarizzazione precoce, basso voltaggio, transizione R/S, progressione precoce dell'onda R e alterazioni non specifiche dell'onda ST-T. Non è stata stabilita la relazione tra questi eventi e il trattamento con octreotide acetato in quanto molti di questi pazienti presentano malattie cardiache concomitanti (vedere paragrafo „Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso“).

Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state raccolte durante studi clinici con octreotide.

Le reazioni avverse al farmaco (Tabella 1) sono elencate secondo la categoria di frequenza, riportando per prima la reazione avversa più frequente, e mediante l'utilizzo della seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) , comprese le segnalazioni isolate. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici

Patologie gastrointestinali

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Post marketing

Le reazioni avverse riportate spontaneamente, presentate nella Tabella 2 sono state segnalate su base volontaria e non è sempre stato possibile determinare in modo affidabile la frequenza o una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Tabella 2 – Reazioni avverse al farmaco provenienti da segnalazioni spontanee

Disturbi del sistema immunitario

Anafilassi, allergia/reazioni di ipersensibilità

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Orticaria

Patologie epatobiliari

Pancreatite acute, epatite acuta senza colestasi, epatite colestatica, colestas i, ittero, ittero colestatico.

Patologie cardiache

Aritmia

Esami diagnostici

Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma glutamiltransfe­rasi.

4.9 sovradosaggio

È stato riportato un numero limitato di casi di sovradosaggio accidentale di octreotide in adulti e bambini. Negli adulti, le dosi variavano da 2.400 a 6.000 mcg/die somministrati per infusione continua (100–250 mcg/ora) o per via sottocutanea (1.500 mcg tid). Gli eventi avversi riportati sono stati aritmia, ipotensione, arresto cardiaco, ipossia cerebrale, pancreatite, epatite, steatosi, diarrea, debolezza, letargia, perdita di peso, epatomegalia e acidosi lattica.

Nei bambini, le dosi variavano da 50 a 3.000 mcg/die somministrati come infusione continua (2,1 –500 mcg/ora) o per via sottocutanea (50–100 mcg). L'unico evento avverso riportato è stato iperglicemia lieve.

Non sono stati segnalati eventi avversi inattesi in pazienti con cancro in trattamento con octreotide a dosi da 3000 a 30000 mcg/die somministrati in dosi refratte per via sottocutanea.

Il trattamento in caso di sovradosaggio è di tipo sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitore dell'ormone della crescita, codice ATC: H01CB02.

Octreotide è un octapeptide sintetico, analogo strutturale della somatostatina naturale con attività farmacologica del tutto simile all'ormone endogeno, ma con durata d'azione notevolmente più lunga. Inibisce l'aumento patologico della secrezione dell'ormone della crescita (GH), di peptidi e serotonina prodotti nel sistema endocrino gastro-entero-pancreatico (GEP).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Negli animali è stato dimostrato che octreotide è un inibitore di GH, glucagone e insulina più potente della somatostatina, con una selettività più spiccata per la soppressione di GH e glucagone.

Nel soggetto sano octreotide come la somatostatina, ha dimostrato inibire:

Diversamente dalla somatostatina, octreotide inibisce di preferenza il GH più dell'insulina e la sua somministrazione non è seguita dall'ipersecrezione „rebound“ degli ormoni (es. GH nei pazienti con acromegalia).

Nei pazienti acromegalici (inclusi quelli che non hanno risposto alla chirurgia, alla terapia radiante o al trattamento con agonisti dopaminergici) octretide abbassa i livelli plasmatici di GH o di somatomedina C. Una riduzione di GH (circa 50% o più) si manifesta fino nel 90% dei pazienti e la riduzione di GH sierico, a valori < 5 ng/ml, può essere ottenuta in circa la metà dei casi. Nella maggior parte dei pazienti octretide riduce marcatamente i sintomi clinici della patologia, quali cefalea, edema della cute e dei tessuti molli, iperidrosi, artralgia, parestesia. In pazienti con un vasto adenoma pituitario, il trattamento può portare ad una diminuzione della massa tumorale.

In pazienti con tumori funzionanti del sistema endocrino gastro-entero-pancreatico , octreotide a causa dei suoi effetti endocrini diversi, modifica un certo numero di sintomi clinici. Un miglioramento clinico e un beneficio sintomatico si manifestano in pazienti che mostrano ancora sintomi attribuiti al loro tumore, nonostante precedenti terapie, che possono includere la chirurgia, l'embolizzazione dell'arteria epatica e varie chemioterapie (es.: a base di streptozotocina e 5FU).

Effetti di octreotide nei differenti tipi di tumore

Tumori carcinoidi: la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. può determinare il miglioramento dei sintomi, particolarmente di vampate di calore e diarrea. In molti casi, questo fatto è accompagnato da abbassamento della serotonina plasmatica e da diminuzione dell'escrezione urinaria di acido 5-idrossindolacetico.

VIPomi: le caratteristiche biochimiche di questi tumori consistono nella iperproduzione di peptide intestinale vasoattivo (VIP). Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. determina un'attenuazione della tipica diarrea secretoria grave caratteristica di questa condizione, con conseguente miglioramento nella qualità della vita. Ciò si accompagna ad un miglioramento delle anormalità elettrolitiche associate, come ad esempio l'ipokaliemia, consentendo la sospensione della nutrizione fluida elettrolitica enterale e parenterale. In alcuni pazienti la „tomografia computerizzata“ evidenzia una diminuzione o l'arresto della progressione del tumore, o addirittura una riduzione della massa tumorale, particolarmente delle metastasi epatiche. Il miglioramento clinico è accompagnato di solito dalla riduzione plasmatica dei livelli VIP, che possono raggiungere i valori normali.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Glucagonomi: la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. determina nella maggior parte dei casi un sostanziale miglioramento del rash necrolitico migratorio che è caratteristico di questa condizione. Gli effetti di Octreotide Bioindustria L.I.M. sulle condizioni del diabete mellito di grado lieve che spesso si verifica non è marcato e, in genere, non dà luogo alla diminuzione delle dosi di insulina e agenti ipoglicemizzanti. Octreotide Bioindustria L.I.M. determina un miglioramento della diarrea, e quindi aumenti di peso, nei pazienti affetti da questa condizione. Sebbene la somministrazione di octreotide conduca spesso ad una riduzione immediata nei livelli di glucagone plasmatico, questa diminuzione non viene generalmente mantenuta per un periodo di somministrazione prolungato, nonostante il continuo miglioramento sintomatico.

Gastrinomi / Sindrome di Zollinger-Ellison: benché la terapia con inibitori della pompa protonica o inibitori dei recettori-H 2 controlli l'ulcera peptica ricorrente risultante da ipersecrezione cronica di acido gastrico stimolata dalla gastrina, tale controllo può risultare incompleto. Anche la diarrea può essere un sintomo dominante non alleviato in tutti i pazienti con questa terapia. Octreotide Bioindustria L.I.M. solo o associato a inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori-H 2 può ridurre l'ipersecrezione di acido gastrico e migliorare i sintomi, compresa la diarrea. Possono venire alleviati altri sintomi legati potenzialmente alla produzione peptidica determinata dal tumore, come ad esempio le vampate di calore. In alcuni pazienti si riducono i livelli plasmatici di gastrina.

Insulinomi: la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. produce una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina immunoreattiva, che comunque potrebbe essere di breve durata (di circa 2 ore). Nei pazienti con tumori operabili, Octreotide Bioindustria L.I.M. aiuta a restaurare e mantenere la normoglicemia a livelli pre-operatori. Nei pazienti con tumori benigni o maligni inoperabili, può essere aumentato il controllo glicemico anche senza sostenuta riduzione concomitante dei livelli di insulina circolante.

GRFomi: questi rari tumori sono caratterizzati dalla produzione di GH releasing factor (GRF) da solo o in combinazione con altri peptidi attivi. Octreotide Bioindustria L.I.M. determina miglioramento nelle caratteristiche e nei sintomi della risultante acromegalia. Ciò è probabilmente dovuto all'inibizione della secrezione di GRF e GH, e può seguire una riduzione dell'allargamento pituitario.

Nei pazienti con diarrea refrattaria severa correlata ad immunodeficienza , Octreotide Bioindustria L.I.M. produce un parziale o completo controllo dell'emissione delle feci in circa un terzo dei pazienti con diarrea che non risponde ai convenzionali farmaci anti-infettivi e/o antidiarroici.

Per i pazienti sottoposti ad interventi chirurgici a livello del pancreas , la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. peri e post-operatoria riduce l'incidenza delle tipiche complicazioni post-operatorie (es. fistole pancreatiche, ascesso e successiva sepsi, pancreatite acuta postoperatoria).

Nei pazienti con emorragia da varici esofagee dovuta a cirrosi latente , la somministrazione di Octreotide Bioindustria L.I.M. in combinazione con specifici trattamenti (es. terapia sclerosante) è associata ad un miglior controllo dell'emorragia e del precoce risanguinamento, ad una riduzione della necessità di trasfusione, e al miglioramento della sopravvivenza al 5° giorno. Sebbene non sia completamente conosciuta la precisa modalità di azione di octreotide, si può affermare che Octreotide Bioindustria L.I.M. riduce il flusso sanguigno splancnico attraverso l'inibizione degli ormoni vasoattivi (es. VIP, glucagone).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, Octreotide Bioindustria L.I.M. è assorbito rapidamente e completamente; la massima concentrazione plasmatica viene raggiunta entro 30 minuti.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 0,27 l/kg e la clearance totale è di 160 ml/min. Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 65%. La quantità di octreotide legata ai globuli rossi è trascurabile.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione dopo somministrazione sottocutanea è di 100 minuti. Dopo somministrazione endovenosa l'eliminazione è bifasica, con emivita rispettivamente di 10 e 90 minuti. La maggior parte del peptide è eliminata attraverso le feci, mentre approssimativamente il 32% è escreto immodificato attraverso le urine.

Speciali categorie di pazienti

L'alterata funzionalità renale non ha influenzato l'esposizione totale ad octreotide (AUC) somministrato come iniezione sottocutanea.

La capacità di eliminazione potrebbe essere ridotta nei pazienti con cirrosi epatica, ma non nei pazienti con steatosi epatica.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

La DL50 , calcolata nel topo e nel ratto dopo somministrazione endovenosa, è risultata rispettivamente di 72 e 18 mg/kg; dopo somministrazione sottocutanea nel topo è pari a 470 mg/kg. Octreotide acetato è ben tollerato dal cane trattato in bolo endovenoso con dosi fino a 1 mg/kg di peso corporeo.

Tossicità a dosi ripetute

Uno studio di tossicità a 26 settimane nei cani, somministrando dosi di octreotide per via endovenosa fino a 0,5 mg/kg due volte al giorno, ha rivelato cambiamenti progressivi nelle cellule acidofile contenenti prolattina dell'ipofisi. Ulteriori indagini hanno mostrato che questo cambiamento rientra in un range fisiologico, apparentemente senza una correlazione alla somatostatina di origine esogena. Non ci sono state alterazioni significative delle concentrazioni plasmatiche degli ormoni. Nelle femmine della scimmia Rhesus, dopo somministrazione della stessa dose di 0,5 mg/kg due volte al giorno per 3 settimane, non si sono manifestati cambiamenti a livello pituitario né alterazioni delle concentrazioni basali plasmatiche dell'ormone della crescita, della prolattina o del glucosio.

Mentre il veicolo acido ha provocato nei ratti infiammazione e fibroplasia a seguito di somministrazioni sottocutanee ripetute, non vi è stata alcuna evidenza che octreotide acetato potesse causare reazioni ritardate di ipersensibilità nelle cavie alle quali era stata somministrata con iniezione intradermica una soluzione allo 0,1% in soluzione sterile salina allo 0,9%.

Mutagenicità

Octreotide ed i suoi metaboliti non sono risultati mutageni in vitro in test convalidati su linee cellulari batteriche e di mammifero. L'aumentata frequenza di mutazioni cromosomiche osservata in cellule di Chinese hamster V79 in vitro si manifestava solo ad alte concentrazioni citotossiche. Aberrazioni cromosomiche non sono comunque aumentate in linfociti umani incubati in vitro con octreotide acetato.

In vivo nessuna attività clastogena è stata osservata nel midollo osseo di topi trattati per via endovenosa con octreotide (test del micronucleo) e non si è notata alcuna evidenza di genotossicità nel topo maschio al test della riparazione del DNA su cellule spermatiche. Le microsfere sono risultate prive di potenziale mutagenetico in un saggio batterico validato in vitro.

Cancerogenesi/tos­sicità cronica

Somministrando a ratti octreotide acetato, a dosi giornaliere fino a 1,25 mg/kg di peso corporeo, sono stati osservati fibrosarcomi, prevalentemente nei maschi, nel punto di iniezione sottocutanea dopo 52, 104 e 113/116 settimane. La comparsa di tumori locali si è verificata anche nei ratti di controllo, e comunque lo sviluppo di questi tumori è stato attribuito all'alterata fibroplasia prodotta dagli effetti irritanti protratti nel tempo nel sito di iniezione, aumentati dal veicolo acido (acido lattico/mannitolo). Questa reazione tissutale non specifica osservata nel ratto è da considerarsi verosimilmente specie-specifica. Non sono state osservate lesioni neoplastiche né nei topi trattati con iniezioni sottocutanee giornaliere di octreotide, a dosi fino a 2 mg/kg per 98 settimane, né nei cani trattati con dosi giornaliere sottocutanee per 52 settimane.

Lo studio di carcinogenesi a 116 settimane nel ratto per via sottocutanea ha evidenziato anche la comparsa di adenocarcinomi dell'endometrio uterino, la cui incidenza diventava statisticamente significativa alla dose più alta di 1,25 mg/kg/die.

Questo dato era associato ad un aumento dell'incidenza di endometriti, ad una diminuzione del numero di corpi lutei ovarici, ad una riduzione degli adenomi mammari e alla presenza di una dilatazione delle ghiandole e del lume uterino, indicativi di uno stato di squilibrio ormonale. Tutte le informazioni disponibili indicano chiaramente che la comparsa di tumori mediati dal sistema endocrino è specie-specifica e non rilevante per l'uso clinico.

Riproduzione

Studi sulla fertilità come anche gli studi pre-, peri- e post-natali nelle femmine del ratto non hanno rivelato effetti avversi sull'attività riproduttiva e sullo sviluppo della prole, a dosi giornaliere sottocutanee fino a 1 mg/kg di peso corporeo. Un ritardo della crescita fisiologica osservato nella nidiata è risultato transitorio e attribuibile ad un eccessivo effetto farmacodinamico sull'inibizione del GH.

In uno studio di tossicità a 52 settimane nei ratti è stata osservata, soprattutto nei maschi, la comparsa di sarcomi nel sito di iniezione sottocutanea solo alle dosi più alte (circa 40 volte la massima dose prevista per l'uomo). In uno studio di tossicità a 52 settimane nei cani, non si sono verificate lesioni iperplastiche o neoplastiche nel sito di iniezione sottocutanea. Non è stata segnalata la formazione di tumori nel sito di iniezione in pazienti trattati con octreotide per un periodo fino a 15 anni. Tutti i dati fino ad ora disponibili indicano che gli eventi nei ratti sono specie-specifici e non hanno un significato per l'uso nell'uomo.

6. informazioni farmaceutiche

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

6.1 lista degli eccipienti

Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,05 – 0,1 – 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

Eccipienti: acido lattico, mannitolo, sodio idrogeno carbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

Octreotide Bioindustria L.I.M. 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione

Eccipienti: acido lattico, fenolo, mannitolo, sodio idrogeno carbonato, acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 incompatibilità

Octreotide acetato non è stabile nelle soluzioni di nutrizione parenterale totale (NPT).

6.3 validità

36 mesi.

6.4 speciali precauzioni per la conservazione

Per lunghi periodi di conservazione sia le fiale che i flaconi devono essere tenuti ad una temperatura tra 2° e 8 °C. Conservare nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce.

Durante l’uso quotidiano conservare a temperatura inferiore ai 25°C per un periodo di 2 settimane.

Flaconcino: non congelare.

Octreotide Bioindustria L.I.M. deve essere tenuto fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 10 fiale da 1 ml

Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 10 fiale da 1 ml

Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 10 fiale da 1 ml

Fiale di vetro ambrato

Octreotide Bioindustria L.I.M. 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per infusione: 1 flaconcino da 5 ml.

Flaconcino di vetro ambrato, chiuso con tappo di gomma bromobutilica/te­flon.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Somministrazione sottocutanea

Il personale medico o infermieristico deve istruire adeguatamente i pazienti che desiderano effettuare da soli le iniezioni sottocutanee.

Per una migliore tollerabilità locale si raccomanda di somministrare la soluzione a temperatura ambiente e non effettuare, in tempi ravvicinati, ripetute iniezioni in zone circoscritte.

Le fiale devono essere aperte prima della somministrazione e il quantitativo non utilizzato deve essere eliminato.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso dei flaconi, qualora questi siano utilizzati per prelievi multipli, le condizioni di impiego sono responsabilità dell'utilizzatore che dovrà prendere ogni precauzione necessaria per evitare fenomeni di contaminazione.

Somministrazione per infusione endovenosa

I prodotti per somministrazione parenterale devono essere controllati visivamente prima della somministrazione per verificare variazioni di colore e la presenza di particelle.

Nel caso in cui Octreotide Bioindustria L.I.M. deve essere somministrato per infusione endovenosa, il contenuto di una fiala da 0,5 mg deve essere di solito disciolto in 60 ml di soluzione fisiologica salina e la soluzione risultante deve essere somministrata mediante l'uso di una pompa per infusione. Questa procedura deve essere ripetuta con la frequenza necessaria per la durata prescritta del trattamento. Octreotide è stato infuso anche a concentrazioni inferiori.

Diluire immediatamente prima dell'uso.

Il medicinale non utilizzato ed rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bioindustria Laboratorio Italiano Medicinali S.p.A.

Via De Ambrosiis n. 2–4–6 – 15067 Novi Ligure (Alessandria)

8. numero dell’autorizzazione all’immisione in commercio

Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,05 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per

infusione. 10 fiale da 1 ml, AIC N°040014019

Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,1 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per

infusione. 10 fiale da 1 ml, AIC N° 040014021

Octreotide Bioindustria L.I.M. 0,5 mg/ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per

infusione. 10 fiale da 1 ml, AIC N° 040014033

Octreotide Bioindustria L.I.M. 1 mg/5 ml soluzione iniettabile o concentrato per soluzione per

infusione. 1 flaconcino da 5 ml, AIC N° 040014045

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016