Daybu soluzione orale 200 mg/mL – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Daybu soluzione orale 200 mg/mL

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni mL di soluzione orale contiene 200 mg di trofinetide.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni mL di soluzione orale contiene 30 mg di maltitolo, 1,12 mg di sodio metil paraidrossi benzoato, 0,25 mg di sodio propil paraidrossi benzoato, 4,9 mg di propilene glicole e 0,02 mg di rosso allura AC.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione orale.

Soluzione orale di colore da rosa a rosso, pH 4.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Daybu è indicato per il trattamento dei sintomi neurocomportamentali della sindrome di Rett in pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 5 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Trofinetide deve essere assunto due volte al giorno, al mattino e alla sera, in base al peso del paziente, come mostrato nella Tabella 1.

Tabella 1 Dosaggio raccomandato di trofinetide in pazienti di età pari o superiore a 5 anni

I benefici del trattamento devono essere rivalutati regolarmente.

Modifica della dose per reazioni avverse selezionate

L’impatto della riduzione della dose sull’efficacia di trofinetide è incerto. Dopo una riduzione della dose per la gestione delle reazioni avverse, prendere in considerazione il ripristino della dose raccomandata, in base al giudizio clinico.

Diarrea

Prima di iniziare il trattamento con trofinetide, è necessario avvisare i pazienti di interrompere l’assunzione di lassativi. In caso di diarrea grave o sospetta disidratazione, prendere in considerazione una sospensione temporanea, una riduzione della dose o l’interruzione di trofinetide (vedere paragrafo 4.4).

trofinetide, non deve essere assunta una dose

trofinetide (vedere paragrafo 4.4).

Calo ponderale

In caso di perdita di peso significativa, prendere in considerazione una sospensione temporanea, una riduzione della dose o l’interruzione di trofinetide (vedere paragrafo 4.4).

Dose saltata

Se si salta una dose di trofinetide, è necessario assumerla il prima possibile. Se è il momento della dose successiva, la dose saltata non deve essere assunta. È invece necessario assumere la dose successiva prevista. Le dosi non devono mai essere raddoppiate per compensare una dose saltata.

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Gli studi clinici di trofinetide non hanno incluso pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Questo medicinale è noto per essere sostanzialmente escreto dal rene. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di presentare una ridotta funzionalità renale, può essere utile monitorare la funzionalità renale.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) da 60 a 89 mL/min/1,73 m²). Il dosaggio raccomandato di trofinetide per i pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR da 30 a 59 mL/min/1,73 m²) è descritto nella Tabella 2:

Tabella 2 Dosaggio raccomandato di trofinetide in pazienti con insufficienza renale moderata

La somministrazione di trofinetide a pazienti con insufficienza renale grave (eGFR da 15 a 29 mL/min/1,73 m²) non è raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore a 5 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).

Adulti

L’efficacia e la sicurezza dell’inizio del trattamento con trofinetide in pazienti di età superiore ai 20 anni non sono state ancora stabilite. Nei pazienti in cui è stato dimostrato un chiaro beneficio terapeutico, il trattamento può essere proseguito nei pazienti di età superiore ai 20 anni.

Modo di somministrazione

Daybu è per uso orale o somministrato tramite sondino gastrico. Può essere assunto con o senza cibo.

Utilizzando un bicchiere dosatore (30 mL o 110 mL) fornito con il medicinale, misurare il volume appropriato (mL) di soluzione orale corrispondente alla dose prescritta di Daybu.

Somministrare per via orale l’intero contenuto del bicchiere dosatore. Dopo la somministrazione, risciacquare il bicchiere dosatore sotto acqua corrente fredda e asciugarlo all’aria. Conservare il bicchiere dosatore pulito insieme al flacone fino al successivo utilizzo.

Somministrazione della soluzione orale Daybu tramite sondino gastrico per nutrizione

Daybu può essere somministrato tramite sondino gastrico; le dosi somministrate tramite sondino gastrodigiunale devono essere somministrate attraverso G-port (vedere paragrafo 6.6).

Non somministrare tramite sondino nasogastrico (NG).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Diarrea

Prima di iniziare il trattamento con trofinetide, è necessario avvisare i pazienti di interrompere l’assunzione di lassativi. I pazienti che manifestano diarrea durante il trattamento con trofinetide devono essere gestiti utilizzando un trattamento antidiarroico e monitorati per lo stato di idratazione; i liquidi orali devono essere aumentati, se necessario. In caso di diarrea grave o sospetta disidratazione, si deve prendere in considerazione una sospensione temporanea, una riduzione della dose o l’interruzione di trofinetide (vedere paragrafo 4.2).

Vomito

trofinetide (vedere paragrafo 4.2).

Calo ponderale

Il peso del paziente deve essere monitorato. Qualora si verifichi una perdita di peso significativa, prendere in considerazione una sospensione temporanea, una riduzione della dose o l’interruzione di trofinetide (vedere paragrafo 4.2).

Interazioni con substrati sensibili di CYP3A4 e/o P-gp

Si raccomanda un attento monitoraggio quando trofinetide viene utilizzato in combinazione con substrati sensibili di CYP3A4 e/o P-gp (ad es. ciclosporina, digossina) somministrati per via orale, per i quali una piccola variazione della concentrazione plasmatica del substrato può portare a reazioni avverse serie (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiene 30 mg di maltitolo in ciascun mL. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene 4,9 mg di propilene glicole in ciascun mL.

Questo medicinale contiene 1,12 mg di sodio metil paraidrossi benzoato e 0,25 mg di sodio propil paraidrossi benzoato in ciascun mL. Questi eccipienti possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Questo medicinale contiene rosso allura AC. Questo eccipiente può causare reazioni allergiche.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di trofinetide sulla farmacocinetica di altri medicinali

Trofinetide è un debole inibitore di CYP3A4 e P-gp; pertanto, le concentrazioni plasmatiche dei substrati di CYP3A4 e/o P-gp possono aumentare se somministrati in concomitanza con trofinetide. Uno studio clinico di interazione farmaco-farmaco in soggetti sani che ha valutato l’effetto di trofinetide sulla farmacocinetica di loperamide, un substrato sia di CYP3A4 sia di P-gp, ha dimostrato che la somministrazione concomitante ha determinato un aumento della C_max di loperamide di 1,95 volte e dell’AUC di 1,73 volte.

Si raccomanda un attento monitoraggio quando trofinetide viene utilizzato in combinazione con substrati sensibili di CYP3A4 e/o P-gp (ad es. ciclosporina, digossina) somministrati per via orale, per i quali una piccola variazione della concentrazione plasmatica del substrato può portare a reazioni avverse serie.

Sulla base dei dati in vitro, non è possibile escludere la possibilità che trofinetide inibisca MATE1 e MATE2-K, cosa che potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica dei substrati di MATE1 e MATE2-K (ad es. metformina).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di trofinetide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Trofinetide non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se trofinetide sia escreto nel latte materno. Le informazioni relative all’escrezione di trofinetide nel latte di animali sono insufficienti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Fertilità

Non esistono dati relativi all’effetto di trofinetide sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali sono insufficienti per quanto riguarda i rischi per la fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Trofinetide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comunemente osservate nello studio ACP-2566-003 (Studio 1) randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane, sono state diarrea (80,6%) e vomito (26,9%) (vedere paragrafo 4.4).

Nello Studio 1 e negli studi di estensione in aperto fino a 144 settimane, il 43,3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione definitiva hanno incluso diarrea (25,8%), vomito (6,7%), crisi convulsive (2,8%), perdita di peso (2,2%) e diminuzione dell’appetito (2,2%).

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 3 di seguito presenta le reazioni avverse nei pazienti trattati con trofinetide identificate nello Studio 1 nell’ambito della classificazione per sistemi e organi MedDRA e del raggruppamento per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10).

Tabella 3 Reazioni avverse riportate in pazienti con sindrome di Rett

^a Include crisi epilettiche parziali ^b Include conati di vomito

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Diarrea

La diarrea si è verificata nell’80,6% dei pazienti trattati con trofinetide nello Studio 1. In media, la diarrea è insorta dopo 7 giorni, con una durata media di 51 giorni. La gravità della diarrea è stata lieve nel 52% dei casi, moderata nel 45,3% dei casi e grave nel 2,7% dei casi. Nello Studio 1 e negli studi di estensione in aperto, il 53,3% dei pazienti ha manifestato diarrea persistente o recidiva dopo la risoluzione nonostante le riduzioni e le interruzioni della dose, o terapia antidiarroica concomitante.

Vomito

Il vomito si è verificato nel 26,9% dei pazienti trattati con trofinetide nello Studio 1. In media, il vomito è insorto dopo 20 giorni con una durata media di 26 giorni. La gravità del vomito è stata lieve nel 72% dei casi, moderata nel 24% dei casi e grave nel 4% dei casi. Nello Studio 1 e negli studi di estensione in aperto, il 36,4% dei pazienti ha manifestato una recidiva di vomito dopo la risoluzione.

Calo ponderale

Nello Studio 1, il 12,9% dei pazienti trattati con trofinetide ha manifestato un calo ponderale superiore al 7% rispetto al basale, in confronto al 4,7% dei pazienti trattati con placebo.

Crisi convulsiva

Nello studio 1, le crisi convulsive sono state segnalate nell’8,6% dei pazienti trattati con trofinetide e il 6,4% dei pazienti trattati con placebo ha segnalato crisi convulsive o crisi convulsive parziali. La gravità di tali crisi è stata lieve nel 37,5% dei pazienti trattati con trofinetide e moderata nel 62,5% dei pazienti trattati con trofinetide.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi

Negli studi clinici, il sovradosaggio più alto riportato è stato il doppio della dose raccomandata. Un paziente nello Studio 1 con peso compreso tra 35 kg e 50 kg ha ricevuto una dose serale doppia e ha riferito vomito associato a questo sovradosaggio.

Gestione del sovradosaggio

Se si verifica o si sospetta un sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato attentamente per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e, ove necessario, deve essere fornito il trattamento di supporto.

Non esiste un antidoto specifico raccomandato per un sovradosaggio di trofinetide.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per il sistema nervoso, codice ATC: N07XX24

Meccanismo d’azione

Trofinetide è un analogo sintetico del tripeptide N-terminale del fattore di crescita insulino-simile 1. Il meccanismo molecolare preciso dell’attività di trofinetide nel trattamento dei sintomi neurocomportamentali della sindrome di Rett non è noto.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di trofinetide per il trattamento dei sintomi neurocomportamentali della sindrome di Rett è stata valutata nello studio ACP-2566-003 (Studio 1) randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane in pazienti di sesso femminile (n=187) affetti da sindrome di Rett di età compresa tra 5 e 20 anni. L’età media complessiva era di 10,9 anni (range 5-20 anni). Circa la metà dei soggetti (58,2%) rientrava nella categoria di età compresa tra 5 e < 12 anni, con il 24,5% nella categoria di età compresa tra 12 e < 17 anni e il 17,4% nella categoria di età ≥ 17 anni. Il peso corporeo medio era di 29,7 kg (range 13-78 kg).

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere trofinetide (n=93) o il placebo corrispondente (n=94) per 12 settimane. Per ottenere un’esposizione simile in tutti i pazienti, il dosaggio di trofinetide era basato sul peso del paziente (paragrafo 4.2).

Le misure di efficacia co-primarie erano la variazione rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento nel punteggio totale del Questionario sul comportamento nella sindrome di Rett (RSBQ) e nel punteggio dell’Impressione clinica globale di miglioramento (CGI-I). L’RSBQ è una scala di valutazione a 45 voci compilata dal caregiver che valuta una serie di sintomi della sindrome di Rett (respirazione, movimenti delle mani o stereotipie, comportamenti ripetitivi, comportamenti notturni, vocalizzi, espressioni facciali, sguardo e umore). A ogni voce viene assegnato un punteggio di 0 (non vero), 1 (abbastanza o talvolta vero) o 2 (molto vero o spesso vero), con un punteggio massimo possibile di 90 punti. Punteggi più bassi indicano una minore gravità nei segni e nei sintomi della sindrome di Rett. Le voci del punteggio totale RSBQ sono raggruppate in 8 sottoscale per Umore generale, Problemi respiratori, Comportamenti delle mani, Movimenti ripetitivi del viso, Oscillazione del corpo/Viso inespressivo, Comportamenti notturni, Paura/Ansia, Camminare/Stare in piedi e sette voci non raggruppate. La scala CGI-I viene compilata dai medici (utilizzando ancore specifiche per la sindrome di Rett) per valutare se un paziente è migliorato o peggiorato su una scala a 7 punti (da 1 = molto migliorato a 7 = molto peggiorato) in cui una diminuzione del punteggio indica un miglioramento.

L’endpoint secondario principale era la variazione dal basale alla Settimana 12 nel punteggio composito nell’area sociale della Lista di controllo del profilo di sviluppo per neonati e bambini piccoli delle Scale di comunicazione e comportamento simbolico (CSBS-DP-IT Social). La Lista di controllo CSBS-DP-IT valuta le capacità comunicative e pre-linguistiche nei bambini piccoli e nei bambini più grandi con ritardo dello sviluppo. La CSBS-DP-IT Social ha 13 voci con un punteggio potenziale compreso tra 0 e 26. Il punteggio composito dell’area sociale valuta una serie di modalità di comunicazione non verbale comunemente utilizzate dai pazienti con sindrome di Rett e un aumento del punteggio indica miglioramento.

Il trattamento con trofinetide ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo per gli endpoint co-primari di efficacia, nella variazione rispetto al basale nel punteggio totale RSBQ e nel punteggio CGI-I alla settimana 12 (Tabella 4 e Figura 1). È stata osservata una differenza statisticamente significativa rispetto al placebo nel punteggio composito dell’area sociale della CSBS-DP-IT alla Settimana 12.

Tabella 4 Riepilogo dei risultati di efficacia per i pazienti che hanno completato lo Studio 1

ES = errore standard; IC = intervallo di confidenza; media LS = media dei minimi quadrati

Su 187 pazienti, l’82% (n=154) è stato arruolato in uno studio di estensione in aperto (OLE) e ha ricevuto trofinetide fino a un massimo di 40 settimane. Il 54% dei pazienti (n=84) ha completato lo studio OLE.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con trofinetide in pazienti di età inferiore a 2 anni affetti da sindrome di Rett (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Sono disponibili dati limitati relativi a pazienti di età compresa tra i 2 e i 4 anni.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Linearità/Non linearità

Trofinetide presenta una cinetica lineare senza alcun effetto dipendente dal tempo o dalla dose sui parametri farmacocinetici. L’esposizione sistemica a trofinetide è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio della dose clinica (fino a 12 g al giorno). Dopo la somministrazione di dosi multiple è stato osservato un accumulo minimo o assente.

Tabella 5 Riepilogo dei parametri farmacocinetici allo stato stazionario di trofinetide, come stimato dai modelli PK della popolazione nella popolazione complessiva con sindrome di Rett

Assorbimento

Il tempo alla concentrazione massima di farmaco (t_max) è di circa 2-3 ore dopo la somministrazione. In base allo studio sull’equilibrio di massa, almeno l’84% della dose somministrata veniva assorbito dopo somministrazione orale di 12 g di trofinetide.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale, il volume di distribuzione apparente di trofinetide era di circa 60 L. Il legame proteico di trofinetide nel plasma umano è inferiore al 6%.

Biotrasformazione

Trofinetide non viene metabolizzato in modo significativo dagli enzimi di CYP450 o UGT. Il metabolismo epatico non è una via significativa di eliminazione di trofinetide.

Eliminazione

L’eliminazione di trofinetide somministrato per via orale in soggetti umani è stata caratterizzata da una fase iniziale di eliminazione rapida (emivita della fase iniziale di 1,5 ore) seguita da una fase di eliminazione relativamente lenta (emivita della fase terminale di 30 ore). Più dell’80% della dose somministrata è stata recuperata immodificata nelle urine, con escrezione minore nelle feci.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati delle sperimentazioni cliniche, i pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR da 60 a 89 mL/min/1,73 m²) non hanno mostrato alcun impatto significativo sull’esposizione di trofinetide rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Sulla base di uno studio sull’insufficienza renale in soggetti adulti, l’effetto dell’insufficienza renale moderata (eGFR da 30 a 59 mL/min/1,73 m²) aumenta l’esposizione (AUC_0-inf) di trofinetide di circa l’80% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale trattati con la stessa dose (vedere paragrafo 4.2). L’effetto dell’insufficienza renale grave (eGFR da 15 a 29 mL/min/1,73 m²) sull’esposizione a trofinetide non è stato studiato.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata. Tuttavia, non si prevede che l’insufficienza epatica influisca sull’esposizione di trofinetide, in quanto il metabolismo epatico non è una via significativa di eliminazione di trofinetide (vedere paragrafo 4.2).

Effetto di età, peso, sesso ed etnia

L’età non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione sistemica di trofinetide al dosaggio raccomandato di trofinetide. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno incluso soggetti con sindrome di Rett (età: da 2 a 4 anni (n=13), da > 4 a 12 anni (n=46), da > 12 a 17 anni (n=98) e ≥ 18 anni (n=41)).

L’esposizione mediana (AUC_0-12,ss) rientrava nell’intervallo target (da 800 a 1200 µg h/mL) in tutti i gruppi di peso, ad eccezione dei soggetti con peso > 100 kg, nei quali il 71% presentava livelli di esposizione inferiori all’intervallo target.

Non è stato osservato alcun effetto clinicamente rilevante del sesso sull’esposizione sistemica di trofinetide nelle analisi farmacocinetiche di popolazione, che hanno incluso 196 soggetti di sesso maschile e 259 soggetti di sesso femminile.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica di trofinetide tra soggetti ispanici/latini (n=58) e non ispanici/latini (n=397) nelle analisi farmacocinetiche di popolazione.

Studi di interazione farmacologica

In vitro

Trofinetide inibisce gli enzimi UGT, UGT1A9, 2B7 e 2B15. Non è prevista alcuna inibizione clinicamente rilevante degli UGT.

Non è prevista alcuna inibizione degli enzimi CYP450, CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 a concentrazioni sistemiche terapeutiche.

Trofinetide è un inibitore debole di OATP1B1 e OATP1B3. Non è prevista alcuna inibizione clinicamente rilevante dei trasportatori di OATP1B1 e OATP1B3.

Non è stata osservata alcuna inibizione a concentrazioni sistemiche terapeutiche su P-gp, BCRP, BSEP, OAT1, OAT3 e OCT2.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici si basano su studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, potenziale cancerogeno o tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Nei dati preclinici, l’esposizione plasmatica (area sotto la curva [AUC]) alla dose più alta testata era inferiore a quella dell’esposizione clinica alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di 12 g due volte al giorno (24 g/die).

Cancerogenicità

Uno studio di cancerogenicità in topi transgenici con somministrazione orale di trofinetide per 26 settimane non ha rivelato alcun aumento dell’incidenza tumorale rispetto al gruppo placebo.

È in corso uno studio di cancerogenicità della somministrazione orale su ratti della durata di 2 anni. Il potenziale cancerogeno di trofinetide non è attualmente noto.

Genotossicità

Non sono stati condotti studi di genotossicità conformi alle linee guida GLP. Tuttavia, in considerazione della minima modifica della prolina metilata, che non presenta caratteristiche strutturali indicative di genotossicità e dell’assenza di risultati indicativi di carcinogenicità nello studio condotto sui topi transgenici, si può concludere che trofinetide non presenta alcun potenziale genotossico.

Fertilità

La somministrazione orale di trofinetide a ratti maschi e femmine prima e durante l’accoppiamento e continuando nelle femmine fino al 7° giorno di gestazione non ha determinato effetti avversi sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva. Gli studi sulla fertilità negli animali possono essere insufficienti per valutare adeguatamente la fertilità e il rischio riproduttivo.

Sviluppo embriofetale e pre- e post-natale

La somministrazione orale di trofinetide ai conigli in gravidanza, durante il periodo di organogenesi e ai ratti in gravidanza durante l’intera organogenesi, gravidanza e allattamento, non ha provocato effetti avversi. Gli studi sullo sviluppo negli animali potrebbero essere insufficienti per valutare adeguatamente il rischio per lo sviluppo.

Tossicità in animali in gravidanza e allattamento

Studi condotti su ratti in allattamento e in gravidanza hanno confermato l’esposizione materna a trofinetide dopo somministrazione orale, con un aumento dell’esposizione in maniera proporzionale o più che proporzionale alla dose e l’assenza di potenziale di accumulo. Nei conigli in gravidanza, anche l’esposizione sistemica dopo somministrazione orale è aumentata in maniera proporzionale o più che proporzionale alla dose, tuttavia si è osservato accumulo (circa 4-9 volte) durante il periodo gestazionale; complessivamente, le esposizioni nei conigli erano molto inferiori rispetto alle esposizioni ottenute negli studi di tossicità a dosi ripetute nelle altre specie. Questo accumulo appare specifico per i conigli in gravidanza. Gli studi sugli animali potrebbero essere insufficienti per valutare adeguatamente il rischio di tossicità in gravidanza e allattamento.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Maltitolo (E965)

Sodio metil paraidrossi benzoato (E219)

Sodio propil paraidrossi benzoato

Sucralosio (E955)

Rosso allura AC (E129)

Aroma di fragola: aromi artificiali, propilene glicole (E1520)

Acqua purificata

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

La compatibilità di trofinetide con il sondino gastrico o con il G-port dei sondini gastrodigiunali di altri materiali, rispetto a quelli menzionati nel paragrafo 6.6, non è stata stabilita.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura

3 anni.

Dopo la prima apertura

Daybu deve essere smaltito dopo 30 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare Daybu in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Tenere ben chiuso il tappo a prova di bambino.

Dopo la prima apertura

Conservare Daybu in posizione verticale.

Sono supportate le escursioni fino alla temperatura ambiente.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone multidose in polietilene ad alta densità (HDPE) traslucido contenente 450 mL di soluzione orale con chiusura in polipropilene bianco a prova di bambino.

Ogni confezione include 1 flacone di Daybu soluzione orale da 450 mL e 2 bicchieri dosatori (30 mL e 110 mL).

Il bicchiere dosatore da 30 mL è graduato da 5 mL a 30 mL con incrementi di 2,5 mL. Il bicchiere dosatore da 110 mL è graduato da 10 mL a 110 mL con incrementi di 10 mL.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

I bicchieri dosatori forniti con Daybu devono essere smaltiti dopo 30 giorni.

Somministrazione tramite sondino gastrico per nutrizione

• Una volta misurata la dose prescritta utilizzando il bicchiere dosatore fornito, prelevare tutta la soluzione orale Daybu dal bicchiere dosatore utilizzando una siringa compatibile con il sondino gastrico o il G-port dei sondini gastrodigiunali (GJ).
• Somministrare la soluzione orale nel sondino gastrico (12 - 24 fr) o nel G-port dei sondini GJ, realizzati in silicone per uso medico e poliuretano, secondo le istruzioni del produttore. Non somministrare tramite sondino nasogastrico (NG).
• Risciacquare con 25 mL di acqua il sondino gastrico o il G-port dei sondini GJ dopo la somministrazione di Daybu.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Acadia Pharmaceuticals (Netherlands) B.V.

Strawinskylaan 3051

1077 ZX Amsterdam

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/26/2045/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 agosto 2026

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.