Scemblix 20, 40, 100 mg – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Scemblix 20 mg compresse rivestite con film

Scemblix 40 mg compresse rivestite con film

Scemblix 100 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Scemblix 20 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 21,62 mg di asciminib cloridrato, equivalenti a 20 mg di asciminib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 43 mg di lattosio monoidrato.

Scemblix 40 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 43,24 mg di asciminib cloridrato, equivalenti a 40 mg di asciminib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 86 mg di lattosio monoidrato.

Scemblix 100 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 108,10 mg di asciminib cloridrato, equivalenti a 100 mg di asciminib.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 216 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Scemblix 20 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore giallo pallido, rotonde, biconvesse con bordi smussati di circa 6 mm di diametro, con impresso il logo dell’azienda su un lato e “20” sull’altro lato.

Scemblix 40 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore bianco violaceo, rotonde, biconvesse con bordi smussati di circa 8 mm di diametro, con impresso il logo dell’azienda su un lato e “40” sull’altro lato.

Scemblix 100 mg compresse rivestite con film

Compresse rivestite con film di colore rosso chiaro, rotonde, biconvesse con bordi smussati di circa 11 mm di diametro, con impresso il logo dell’azienda su un lato e “100” sull’altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Scemblix è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica (LMC-CP Ph+) (vedere paragrafo 5.1).

Scemblix è indicato per il trattamento di pazienti adulti con LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I che sono resistenti, intolleranti o non idonei al trattamento con ponatinib (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.

Posologia

LMC-CP Ph+

La dose giornaliera totale raccomandata di asciminib è di 80 mg. Asciminib può essere assunto per via orale alla dose di 80 mg una volta al giorno approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, oppure alla dose di 40 mg due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti che passano da 40 mg due volte al giorno a 80 mg una volta al giorno devono iniziare ad assumere asciminib una volta al giorno circa 12 ore dopo l’ultima dose assunta due volte al giorno, per poi proseguire con 80 mg una volta al giorno.

I pazienti che passano da 80 mg una volta al giorno a 40 mg due volte al giorno devono iniziare ad assumere asciminib due volte al giorno circa 24 ore dopo l’ultima dose assunta una volta al giorno, per poi proseguire con 40 mg due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore.

La decisione sul regime posologico appropriato deve essere presa a discrezione del medico secondo necessità per il beneficio del paziente.

LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I in pazienti resistenti, intolleranti o non idonei al trattamento con ponatinib

La dose raccomandata è di 200 mg due volte al giorno a intervalli di circa 12 ore.

L’uso delle compresse rivestite con film da 100 mg è limitato ai pazienti con LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I.

Dose dimenticata

Dosaggio una volta al giorno:

Se una dose viene dimenticata per meno di 12 ore, la dose deve essere assunta e quella successiva deve essere assunta come programmato.

Se una dose viene dimenticata per più di 12 ore circa, la dose deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta come programmato.

Dosaggio due volte al giorno:

Se una dose viene dimenticata per meno di 6 ore, la dose deve essere assunta e quella successiva deve essere assunta come programmato.

Se una dose viene dimenticata per più di 6 ore circa, la dose deve essere saltata e quella successiva deve essere assunta come programmato.

Durata del trattamento

Il trattamento con asciminib deve essere continuato fino a quando si osserva un beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose per reazioni avverse

LMC-CP Ph+

La dose iniziale è di 80 mg una volta al giorno o di 40 mg due volte al giorno, mentre la dose ridotta è rispettivamente di 40 mg una volta al giorno o di 20 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale come descritto nella Tabella 1. Asciminib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non riescono a tollerare una dose di 40 mg una volta al giorno o di 20 mg due volte al giorno.

LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I in pazienti resistenti, intolleranti o non idonei al trattamento con ponatinib

La dose iniziale è di 200 mg due volte al giorno, mentre la dose ridotta è di 160 mg due volte al giorno. La dose può essere modificata in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale come descritto nella Tabella 1. Asciminib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che non riescono a tollerare una dose di 160 mg due volte al giorno.

Tabella 1 Programma di modifica della dose di asciminib per la gestione delle reazioni avverse

Reazione avversa Modifica della dose

Trombocitopenia e/o neutropenia

ANC < 1,0 x 10⁹/L e/o PLT

< 50 x 10⁹/L

Sospendere asciminib fino a risoluzione ad ANC ≥ 1 x 10⁹/L e/o PLT ≥ 50 x 10⁹/L.

Se risolto:

• Entro 2 settimane: riprendere alla dose iniziale.
• Dopo più di 2 settimane: riprendere a dose ridotta. Per trombocitopenia severa ricorrente e/o neutropenia, sospendere asciminib fino a risoluzione ad ANC ≥ 1 x 10⁹/L e PLT ≥ 50 x 10⁹/L, quindi riprendere a dose ridotta.

Aumento asintomatico di amilasi e/o lipasi

Aumento > 2,0 x ULN Sospendere asciminib fino a risoluzione a < 1,5 x ULN.

• Se risolto: riprendere a dose ridotta. Se gli eventi si ripresentano a dose ridotta, interrompere definitivamente.
• Se non risolto: interrompere definitivamente. Eseguire esami diagnostici per escludere la pancreatite. Reazioni avverse non ematologiche

Reazioni avverse di grado 3 o

superiore¹

Sospendere asciminib fino a risoluzione a grado 1 o inferiore.

• Se risolto: riprendere a dose ridotta.
• Se non risolto: interrompere definitivamente. ANC: conta assoluta dei neutrofili; PLT: piastrine; ULN: limite superiore della norma ¹ In base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI CTCAE) v 4.03.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale lieve

o moderata a tutte le dosi raccomandate e nei pazienti con compromissione renale severa alla dose giornaliera totale di 80 mg. Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale severa alla dose di 200 mg di asciminib due volte al giorno. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni per l’aggiustamento della dose. Si deve prestare attenzione nei pazienti con compromissione renale severa trattati con la dose di 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata a tutte le dosi raccomandate e nei pazienti con compromissione epatica severa alla dose giornaliera totale di 80 mg. Non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione epatica severa alla dose di 200 mg di asciminib due volte al giorno. Pertanto, non è possibile fornire raccomandazioni per l’aggiustamento della dose. Si deve prestare attenzione nei pazienti con compromissione epatica severa trattati con la dose di 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Scemblix in pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Scemblix è per uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere spezzate, frantumate o masticate.

Le compresse devono essere assunte per via orale senza cibo. Il consumo di cibo deve essere evitato per almeno 2 ore prima e 1 ora dopo l’assunzione di asciminib (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I in pazienti resistenti, intolleranti o non idonei al trattamento con ponatinib

Nei pazienti con LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I trattati con la dose di 200 mg due volte al giorno, si deve prendere in considerazione un attento monitoraggio poiché ci sono incertezze riguardo a un potenziale aumento dei rischi per la sicurezza rispetto alla dose giornaliera totale di 80 mg a causa del ridotto set di dati di 48 pazienti, di cui 34 avevano un’intensità di trattamento >90%.

Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con asciminib si sono verificate trombocitopenia, neutropenia e anemia. Durante il trattamento con asciminib sono state segnalate trombocitopenia severa (grado 3 o 4 secondo i criteri NCI CTCAE) e neutropenia (vedere paragrafo 4.8). La mielosoppressione è stata generalmente reversibile e gestita sospendendo temporaneamente il trattamento. L’emocromo completo deve essere eseguito ogni due settimane per i primi 3 mesi di trattamento e successivamente mensilmente, o come clinicamente indicato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di mielosoppressione.

In base alla severità della trombocitopenia e/o della neutropenia, la dose deve essere temporaneamente sospesa, ridotta o definitivamente interrotta come descritto in Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità pancreatica

Nei pazienti trattati con asciminib si sono verificati pancreatite e aumenti asintomatici della lipasi e della amilasi sieriche, comprese reazioni severe (vedere paragrafo 4.8).

I livelli sierici di lipasi e amilasi devono essere valutati mensilmente durante il trattamento con asciminib, o come clinicamente indicato. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità pancreatica. Nei pazienti con anamnesi di pancreatite deve essere eseguito un monitoraggio più frequente. Se gli aumenti dei livelli sierici di lipasi e amilasi sono accompagnati da sintomi addominali, il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e si devono prendere in considerazione esami diagnostici appropriati per escludere la pancreatite (vedere paragrafo 4.2).

In base alla severità degli aumenti della lipasi e della amilasi sieriche, la dose deve essere temporaneamente sospesa, ridotta o definitivamente interrotta come descritto nella Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).

Prolungamento del QT

Nei pazienti trattati con asciminib si è verificato un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma prima dell’inizio del trattamento con asciminib e di monitorarlo durante il trattamento come clinicamente indicato. L’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di asciminib e monitorate durante il trattamento come clinicamente indicato.

Occorre prestare attenzione quando si somministra asciminib alla dose giornaliera totale di 80 mg in concomitanza con medicinali con rischio noto di torsioni di punta.

La somministrazione concomitante di asciminib a 200 mg due volte al giorno con medicinali con rischio noto di torsioni di punta deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Ipertensione

Nei pazienti trattati con asciminib si è verificata ipertensione, inclusa ipertensione severa (vedere paragrafo 4.8).

L’ipertensione e altri fattori di rischio cardiovascolare devono essere monitorati regolarmente e gestiti utilizzando le terapie standard durante il trattamento con asciminib.

Riattivazione dell’epatite B

La riattivazione del virus dell’epatite B (Hepatitis B virus, HBV) si è verificata nei pazienti portatori cronici di questo virus dopo la somministrazione di altri inibitori della tirosin-chinasi BCR::ABL1 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs). I pazienti devono essere sottoposti a test per l’infezione da HBV prima dell’inizio del trattamento con asciminib. I portatori di HBV che necessitano di trattamento con asciminib devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione attiva da HBV per tutta la durata della terapia e per diversi mesi dopo l’interruzione della terapia.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

In assenza di dati clinici, si deve prestare attenzione quando si somministra asciminib a 200 mg due volte al giorno nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione epatica

In assenza di dati clinici, si deve prestare attenzione quando si somministra asciminib a 200 mg due volte al giorno nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Potenziale minore efficacia con il regime da 80 mg una volta al giorno rispetto al regime da 40 mg due volte al giorno

Negli studi clinici l’equivalenza dell’efficacia delle diverse posologie non è stata formalmente dimostrata. I dati clinici, farmacocinetici e di modelli di esposizione-risposta in pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più TKIs suggeriscono che il regime posologico da 40 mg due volte al giorno potrebbe essere più efficace del regime posologico da 80 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali con rischio noto di torsioni di punta

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib alla dose giornaliera totale di 80 mg e medicinali con rischio noto di torsioni di punta, inclusi, ma non limitati a bepridil, clorochina, claritromicina, alofantrina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina o pimozide.

La somministrazione concomitante di asciminib a 200 mg due volte al giorno con medicinali con rischio noto di torsioni di punta deve essere evitata (vedere paragrafo 5.1).

Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di asciminib

Forti inibitori del CYP3A4

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib a 200 mg due volte al giorno con forti inibitori del CYP3A4, inclusi, ma non limitati a claritromicina, telitromicina, troleandomicina, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, ritonavir, indinavir, nelfinavir o saquinavir. Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.

Medicinali che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di asciminib

Forti induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di un forte induttore del CYP3A4 (rifampicina) ha diminuito l’AUC_inf di asciminib del 15% e ha aumentato la C_max del 9% in soggetti sani trattati con una dose singola di asciminib da 40 mg. La somministrazione concomitante di un forte induttore del CYP3A4 (fenitoina) ha diminuito l’AUC_inf e la C_max di asciminib rispettivamente del 34% e del 22% in soggetti sani trattati con una singola dose di asciminib da 200 mg.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib a tutte le dosi raccomandate con forti induttori del CYP3A4, inclusi, ma non limitati a carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), che può risultare in una minore efficacia di asciminib.

Medicinali le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da asciminib

Substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto

La somministrazione concomitante di asciminib con un substrato del CYP3A4 (midazolam) ha aumentato l’AUC_inf e la C_max di midazolam rispettivamente del 28% e dell’11% in soggetti sani trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib a tutte le dosi raccomandate con substrati del CYP3A4 noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati ai substrati del CYP3A4 fentanil, alfentanil, diidroergotamina o ergotamina (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.

Substrati del CYP2C9

La somministrazione concomitante di asciminib con un substrato del CYP2C9 (warfarin) ha aumentato l’AUC_inf e la C_max di S-warfarin rispettivamente del 41% e dell’8% nei soggetti sani trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno.

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib alla dose giornaliera totale di 80 mg con substrati del CYP2C9 noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati a fenitoina o warfarin (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.

La somministrazione concomitante di asciminib a 200 mg due volte al giorno con substrati sensibili del CYP2C9 e substrati del CYP2C9 noti per avere un indice terapeutico ristretto deve essere evitata e devono essere presi in considerazione medicinali alternativi (vedere paragrafo 5.2). Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, la dose del substrato del CYP2C9 deve essere ridotta. Se la somministrazione concomitante con warfarin non può essere evitata, la frequenza del monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio, INR) deve essere aumentata poiché l’effetto anticoagulante di warfarin può essere potenziato.

Substrati di OATP1B o di BCRP

Sulla base del modello di farmacocinetica su base fisiologica (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK), si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib a tutte le dosi raccomandate con substrati di BCRP, inclusi, ma non limitati a sulfasalazina, metotrexato e rosuvastatina. Non è stato effettuato alcuno studio clinico di interazione farmacologica con BCRP.

La somministrazione concomitante di asciminib a 80 mg una volta al giorno con un substrato di OATP1B, CYP3A4 e P-gp (atorvastatina) ha aumentato l’AUC_inf e la C_max di atorvastatina rispettivamente del 14% e del 24% in soggetti sani. È improbabile che si verifichino interazioni clinicamente rilevanti tra Scemblix e i substrati di OATP1B.

Substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto

Si deve prestare attenzione durante la somministrazione concomitante di asciminib a tutte le dosi raccomandate con substrati della P-gp noti per avere un indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati a digossina, dabigatran e colchicina (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose di asciminib.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione

Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con asciminib.

Le donne sessualmente attive in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodi che comportano tassi di gravidanza inferiori all’1%) durante il trattamento con asciminib e per almeno 3 giorni dopo l’interruzione del trattamento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di asciminib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Asciminib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. La paziente deve essere informata di un potenziale rischio per il feto se asciminib viene utilizzato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l’assunzione di asciminib.

Allattamento

Non è noto se asciminib/metaboliti siano escreti nel latte materno. Non vi sono dati sugli effetti di asciminib sul neonato/lattante o sulla produzione di latte. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nel neonato/lattante, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno 3 giorni dopo l’interruzione del trattamento con asciminib.

Fertilità

Non vi sono dati sull’effetto di asciminib sulla fertilità umana. Negli studi sulla fertilità nei ratti, asciminib non ha influenzato la funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine. Tuttavia, sono stati osservati effetti avversi sulla motilità e la conta degli spermatozoi nei ratti a dosi di 200 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per l’uomo non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Asciminib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, si raccomanda che i pazienti che manifestano capogiri, stanchezza o altri effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.8) con un potenziale impatto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in modo sicuro devono astenersi da queste attività per tutto il tempo in cui persistono gli effetti indesiderati.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

LMC Ph+ (studi ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)

Le reazioni avverse più comuni di ogni grado (incidenza ≥ 20%) nei pazienti trattati con asciminib sono state dolore muscoloscheletrico (34,4%), trombocitopenia (28,1%), stanchezza (25,4%), infezioni delle vie respiratorie superiori (24,8%), cefalea (22,8%), neutropenia (21,8%), artralgia (20,7%) e diarrea (20,7%).

Le reazioni avverse più comuni di grado ≥ 3 (incidenza ≥ 5%) nei pazienti trattati con asciminib sono state trombocitopenia (16,5%), neutropenia (13,8%), enzimi pancreatici aumentati (9,4%) e ipertensione (9,2%).

Si sono verificate reazioni avverse gravi nel 9,9% dei pazienti trattati con asciminib. Le reazioni avverse gravi più frequenti (incidenza ≥ 1%) sono state versamento pleurico (1,6%), infezioni delle vie respiratorie inferiori (1,6%), trombocitopenia (1,3%), pancreatite (1,1%) e piressia (1,1%).

LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I in pazienti resistenti, intolleranti o non idonei al trattamento con ponatinib (studio X2101)

Il set dei dati di sicurezza per la dose di 200 mg due volte al giorno è limitato a 48 pazienti, di cui 34 hanno avuto un’intensità di trattamento >90%.

Le reazioni avverse più comuni di ogni grado (incidenza ≥ 20%) nei pazienti trattati con asciminib sono state dolore muscoloscheletrico (41,7%), stanchezza (35,4%), enzimi pancreatici aumentati (31,3%), diarrea (27,1%), nausea (27,1%), enzimi epatici aumentati (25,0%), artralgia (25,0%), tosse (22,9%), trombocitopenia (20,8%), vomito (20,8%) e cefalea (20,8%).

Le reazioni avverse più comuni di grado ≥ 3 (incidenza ≥ 5%) nei pazienti trattati con asciminib sono state enzimi pancreatici aumentati (22,9%), trombocitopenia (16,7%), neutropenia (12,5%), enzimi epatici aumentati (10,4%), ipertensione (8,3%), anemia (6,3%), vomito (6,3%) e dolore addominale (6,3%).

Si sono verificate reazioni avverse gravi nel 12,5% dei pazienti trattati con asciminib. Le reazioni avverse gravi più frequenti (incidenza ≥ 1%) sono state dolore addominale (4,2%), vomito (4,2%), infezione delle vie respiratorie inferiori (4,2%), stipsi (2,1%), cefalea (2,1%), dolore toracico non caridaco (2,1%) e versamento pleurico (2,1%).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Il profilo di sicurezza complessivo di asciminib è stato valutato in 556 pazienti con LMC Ph+ in fase cronica (chronic phase, CP) e accelerata (accelerated phase, AP) nello studio registrativo di fase III A2301 (ASCEMBL) e nello studio di fase I X2101, e con LMC-CP Ph+ di nuova diagnosi nello studio registrativo di fase III J12301 (ASC4FIRST). Nello studio ASCEMBL (N=156), i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia alla dose di 40 mg due volte al giorno. Nello studio X2101 (N=200), i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia a dosi comprese tra 10 e 200 mg due volte al giorno e tra 80 e 200 mg una volta al giorno. Di questi pazienti, 48 con la mutazione T315I hanno ricevuto asciminib 200 mg due volte al giorno. Nello studio ASC4FIRST (N=200), i pazienti hanno ricevuto asciminib in monoterapia alla dose di 80 mg una volta al giorno.Nel set di dati aggregati, la durata mediana dell’esposizione ad asciminib è stata di 123,29 settimane (intervallo: da 0,1 a 439 settimane).

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici (Tabella 2) sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate per frequenza, con le reazioni più frequenti per prime. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente a ciascuna reazione avversa si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000).

Tabella 2 Reazioni avverse osservate con asciminib negli studi clinici

¹ Infezione delle vie respiratorie superiori include: infezione delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, faringite e rinite.

² Infezioni delle vie respiratorie inferiori includono: polmonite, bronchite e tracheobronchite. ³ Trombocitopenia include: trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita.

⁴ Neutropenia include: neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.

⁵ Anemia include: anemia, emoglobina diminuita e anemia normocitica.

⁶ Ipotiroidismo include ipotiroidismo, tiroidite autoimmune, ormone tireostimolante ematico aumentato, ipotiroidismo autoimmune e ipotiroidismo primitivo.

⁷ Dislipidemia include: ipertrigliceridemia, colesterolo ematico aumentato, ipercolesterolemia, trigliceridi ematici aumentati, iperlipidemia e dislipidemia.

⁸ Ipertensione include: ipertensione e pressione arteriosa aumentata.

⁹ Enzimi pancreatici aumentati includono: lipasi aumentata, amilasi aumentata e iperlipasemia. ¹⁰ Dolore addominale include: dolore addominale e dolore addominale superiore.

¹¹ Pancreatite include: pancreatite e pancreatite acuta.

¹² Enzimi epatici aumentati includono: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, transaminasi aumentate e ipertransaminasemia. ¹³ Bilirubina ematica aumentata include: bilirubina ematica aumentata, bilirubina coniugata aumentata e iperbilirubinemia.

¹⁴ Eruzione cutanea include: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare e eruzione cutanea pruriginosa. ¹⁵ Dolore muscoloscheletrico include: dolore alle estremità, mal di schiena, mialgia, dolore osseo, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico e fastidio muscoloscheletrico. ¹⁶ Stanchezza include: stanchezza e astenia.

¹⁷ Edema include: edema ed edema periferico.

¹⁸ Piressia include: piressia e temperatura corporea aumentata.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Mielosoppressione

La trombocitopenia si è verificata nel 28,1% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate rispettivamente nel 7% e nel 9,5% dei pazienti. Tra i pazienti con trombocitopenia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 6 settimane (intervallo: da 0,14 a 64,14 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 1,57 settimane (IC al 95%, intervallo: da 1,14 a 2 settimane). Il 2% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di trombocitopenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 12,6% dei pazienti.

La trombocitopenia si è verificata nel 20,8% dei pazienti con la mutazione T315I trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate nel 16,7% dei pazienti. Tra i pazienti con trombocitopenia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 8,36 settimane (intervallo: da 1,43 a 38,43 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 4,29 settimane (IC al 95%, intervallo: da 1,71 a 5,71 settimane). Il 2,1% dei pazienti con la mutazione T315I trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di trombocitopenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 6,3% dei pazienti.

La neutropenia si è verificata nel 21,8% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate rispettivamente nel 7,6% e nel 6,3% dei pazienti. Tra i pazienti con neutropenia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 7,14 settimane (intervallo: da 0,14 a 180,14 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 1,86 settimane (IC al 95%, intervallo: da 1,29 a 2 settimane). L’1,3% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di neutropenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 9,4% dei pazienti.

La neutropenia si è verificata nel 16,7% dei pazienti con la mutazione T315I trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate nel 12,5% dei pazienti. Tra i pazienti con neutropenia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 4,14 settimane (intervallo: da 0,14 a 16,57 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 2,86 settimane (IC al 95%, intervallo: da 1,57 a 4,57 settimane). Il 2,1% dei pazienti con la mutazione T315I trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di neutropenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 2,1% dei pazienti.

L’anemia si è verificata nel 12,9% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 che si sono verificate nel 4,1% dei pazienti. Tra i pazienti con anemia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 24,14 settimane (intervallo: da 0,14 a 207 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 0,86 settimane (IC al 95%, intervallo: da 0,29 a 1,71 settimane). Asciminib è stato temporaneamente sospeso nello 0,5% dei pazienti a causa della reazione avversa.

L’anemia si è verificata nel 10,4% dei pazienti con la mutazione T315I trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 riportate nel 6,3% dei pazienti. Tra i pazienti con anemia di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 38,43 settimane (intervallo: da 24,14 a 131 settimane), con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 0,86 settimane (IC al 95%, intervallo: da 0,14 a un numero non stimabile di settimane).

Tossicità pancreatica

La pancreatite si è verificata nel 2% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 che si sono verificate nell’1,1% dei pazienti. Lo 0,5% dei pazienti trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di pancreatite, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nell’1,1% dei pazienti. Aumenti asintomatici della lipasi e della amilasi sieriche si sono verificati nel 19,8% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 che si sono verificate rispettivamente nel 7,4% e nel 2% dei pazienti. Tra pazienti con aumento degli enzimi pancreatici, asciminib è stato interrotto definitivamente nel 2% dei pazienti a causa della reazione avversa.

La pancreatite si è verificata nel 2,1% dei pazienti con la mutazione T315I trattati con asciminib. Aumenti della lipasi e della amilasi sieriche si sono verificati nel 31,3% dei pazienti con la mutazione T315I trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 che si sono verificate nel 22,9% dei pazienti. Il 2,1% dei pazienti con la mutazione T315I trattati con asciminib ha interrotto definitivamente il trattamento a causa di neutropenia, mentre a causa della reazione avversa asciminib è stato temporaneamente sospeso nel 16,7% dei pazienti.

Prolungamento del QT

Il QT dell’elettrocardiogramma prolungato si è verificato nello 0,9% dei pazienti trattati con asciminib. Nello studio clinico ASCEMBL, un paziente ha avuto un QTcF prolungato superiore a 500 millisecondi (ms) insieme a un aumento del QTcF superiore a 60 ms rispetto al basale, e un paziente ha avuto un QTcF prolungato con un aumento del QTcF superiore a 60 ms rispetto al basale.

Ipertensione

L’ipertensione si è verificata nel 17,1% dei pazienti trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 che sono state riportate rispettivamente nel 9% e nello 0,2% dei pazienti. Tra i pazienti con ipertensione di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 40,14 settimane (intervallo: da 0,14 a 365 settimane). Asciminib è stato temporaneamente sospeso nello 0,9% dei pazienti a causa della reazione avversa.

L’ipertensione si è verificata nel 14,6% dei pazienti con la mutazione T315I trattati con asciminib, con reazioni di grado 3 e 4 che sono state riportate nell’8,3% dei pazienti. Tra i pazienti con ipertensione di grado ≥ 3, il tempo mediano alla prima comparsa delle reazioni è stato di 32,64 settimane (intervallo: da 11,14 a 277,3 settimane) con una durata mediana di qualsiasi reazione verificatasi di 7,57 settimane (IC al 95%, intervallo: da 2,14 a un numero non stimabile di settimane).

Anomalie di laboratorio

Nello studio ASCEMBL, la diminuzione dei livelli di fosfato si è verificata come anomalia di laboratorio nel 17,9% (tutti i gradi) e nel 7,1% (grado 3/4) dei 156 pazienti trattati con asciminib 40 mg due volte al giorno. Nello studio ASC4FIRST, la diminuzione dei livelli di fosfato rispetto ai valori normali si è verificata come anomalia di laboratorio nel 20,5% (tutti i gradi) dei 200 pazienti trattati con asciminib 80 mg una volta al giorno.

Nello studio X2101, la diminuzione dei livelli di fosfato si è verificata come anomalia di laboratorio nel 47,9% (tutti i gradi) e nell’8,3% (grado 3/4) dei 48 pazienti trattati con asciminib a 200 mg due volte al giorno.

Aumenti dei livelli di ALT, AST e bilirubina si sono verificati come anomalie di laboratorio rispettivamente nel 50%, 37,5% e 25% (tutti i gradi) dei 48 pazienti trattati con asciminib alla dose di 200 mg due volte al giorno. Tra questi pazienti, sono stati segnalati eventi di aumento di ALT ≥ grado 3 ed eventi di aumento di AST ≥ grado 3 rispettivamente nell’8,3% e nel 2,1% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, asciminib è stato somministrato a dosi fino a 280 mg due volte al giorno senza evidenza di aumento della tossicità.

Nei casi di sospetto sovradosaggio devono essere avviate misure di supporto generali e trattamento sintomatico.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01EA06

Meccanismo d’azione

Asciminib è un potente inibitore della tirosin-chinasi ABL/BCR::ABL1. Asciminib inibisce l’attività della chinasi ABL1 della proteina di fusione BCR::ABL1 legando specificamente la tasca miristoilica di ABL.

Effetti farmacodinamici

In vitro, asciminib inibisce l’attività tirosin-chinasica di ABL1 a valori medi di IC₅₀ inferiori a 3 nanomolare. Nelle cellule tumorali derivate dai pazienti, asciminib inibisce specificamente la proliferazione delle cellule che presentano BCR::ABL1 con una IC₅₀ tra 1 e 25 nanomolare. Nelle cellule ingegnerizzate per esprimere la forma wild-type o la forma mutante T315I di BCR::ABL1, asciminib inibisce la crescita cellulare con valori medi di IC₅₀ rispettivamente di 0,61 ± 0,21 e 7,64 ± 3,22 nanomolare.

Nei modelli murini di xenotrapianto di LMC, asciminib inibisce in modo dose-dipendente la crescita di tumori che presentavano la forma wild-type o la forma mutante T315I di BCR::ABL1, con una regressione tumorale osservata a dosi rispettivamente superiori a 7,5 mg/kg o a 30 mg/kg due volte al giorno.

Elettrofisiologia cardiaca

Il trattamento con asciminib è associato a un prolungamento dell’intervallo QT correlato all’esposizione.

La correlazione tra la concentrazione di asciminib e la variazione media stimata dal basale dell’intervallo QT con la correzione di Fridericia (ΔQTcF) è stata valutata in 239 pazienti con LMC Ph+ o leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ trattati con asciminib a dosi comprese tra 10 e 280 mg due volte al giorno e tra 80 e 200 mg una volta al giorno. Il ΔQTcF medio stimato era di 3,35 ms (limite superiore dell’IC al 90%: 4,43 ms) per la dose di asciminib 40 mg due volte al giorno, di 3,64 ms (limite superiore dell’IC al 90%: 4,68 ms) per la dose 80 mg una volta al giorno e di 5,37 ms (limite superiore dell’IC al 90%: 6,77 ms) per la dose 200 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Efficacia e sicurezza clinica

LMC-CP Ph+ di nuova diagnosi

L’efficacia e la sicurezza clinica di asciminib nel trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica (LMC-CP Ph+) di nuova diagnosi sono state valutate nello studio di fase III multicentrico, randomizzato, con controllo attivo e in aperto ASC4FIRST.

In questo studio, un totale di 405 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 per ricevere asciminib o inibitori tirosin-chinasici selezionati dallo sperimentatore (investigator-selected TKIs, IS TKIs). Prima della randomizzazione, l’investigatore ha selezionato il TKI (imatinib o TKI di seconda generazione [second-generation TKI, 2G TKI]) da utilizzare in caso di randomizzazione nel braccio di confronto, in base alle caratteristiche e alle comorbilità del paziente. I pazienti sono stati stratificati in base al gruppo di rischio di sopravvivenza a lungo termine (EUTOS long-term survival, ELTS) dello studio europeo sul trattamento e sugli esiti (EUropean Treatment and Outcome Study, EUTOS) (basso, intermedio, alto) e alla selezione pre-randomizzazione del TKI (imatinib o strato dei 2G TKIs). I pazienti hanno continuato il trattamento fino a quando non si sono verificati tossicità inaccettabile o fallimento del trattamento.

I pazienti erano di sesso femminile per il 36,8% e di sesso maschile per il 63,2%, con età mediana di 51 anni (intervallo: 18-86 anni). Dei 405 pazienti, il 23,5% era di età pari o superiore a 65 anni, mentre il 6,2% era di età pari o superiore a 75 anni. I pazienti erano caucasici (53,8%), asiatici (44,4%), neri (1%) e lo 0,7% di etnia sconosciuta. Le caratteristiche demografiche all’interno degli strati imatinib (N=203) e 2G TKI (N=202) erano le seguenti:

• Età mediana: rispettivamente 55 anni e 43 anni;
• Gruppo ELTS ad alto rischio: rispettivamente 8,4% e 13,9%;

• Gruppo Framingham con alto rischio di patologie cardiovascolari: rispettivamente 35,5% e

  17,8%.

Le caratteristiche demografiche erano bilanciate tra asciminib e IS TKIs, così come tra i due bracci all’interno degli strati imatinib e 2G TKI.

Dei 405 pazienti, 200 hanno ricevuto asciminib, mentre 201 hanno ricevuto IS TKIs. Dei 201 pazienti che hanno ricevuto IS TKIs, 99 sono stati trattati con imatinib, 49 con nilotinib, 42 con dasatinib e 11 con bosutinib. Quattro pazienti non hanno ricevuto alcun trattamento.

La durata mediana del trattamento randomizzato è stata di 26,6 mesi (intervallo: da 0,16 a 35,58 mesi) per i pazienti trattati con asciminib e 25 mesi (intervallo: da 0,3 a 34,53 mesi) per i pazienti trattati con IS TKIs. A 96 settimane, erano ancora in trattamento l’81,6% dei pazienti trattati con asciminib e il 60,3% dei pazienti trattati con IS TKIs.

Risultati

Lo studio aveva molteplici obiettivi primari per la valutazione della risposta molecolare maggiore (major molecular response, MMR) a 48 settimane. Un obiettivo primario consisteva nel valutare asciminib rispetto ai IS TKIs. L’altro obiettivo primario consisteva nel valutare asciminib rispetto agli IS TKIs all’interno dello strato di imatinib. L’obiettivo secondario principale consisteva nel valutare la MMR a 96 settimane di asciminib rispetto sia agli IS TKIs che agli IS TKIs all’interno dello strato di imatinib. Gli obiettivi secondari consistevano nel valutare la MMR a 48 e 96 settimane di asciminib rispetto agli IS TKIs all’interno dello strato dei 2G TKIs.

I principali risultati di efficacia dello studio ASC4FIRST sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3 Risultati di efficacia in pazienti con LMC-CP Ph+ di nuova diagnosi (ASC4FIRST)

Asciminib 80 mg

una volta al giorno

Valore p

Tasso di MMR, % (IC al 95%) a 48 settimane

Tutti i pazienti

(N=201)

<0,001³

Strato imatinib (N=101)

<0,001⁴

Strato 2G TKIs (N=100)

Non formalmente testato Tasso di MMR, % (IC al 95%) a 96 settimane

Tutti i pazienti

(N=201)

<0,001³

Strato imatinib (N=101)

<0,001⁴

Strato 2G TKIs (N=100)

Non formalmente testato Abbreviazioni: MMR, risposta molecolare maggiore (BCR::ABL1[scala internazionale, International Scale]IS ≤0.1%); IS TKIs, inibitori tirosin-chinasici selezionati dallo sperimentatore; 2G TKIs, inibitori tirosin-chinasici di seconda generazione; PRS TKI, selezione di TKI pre-randomizzazione.

¹ IS TKIs includono imatinib (400 mg una volta al giorno) e i 2G TKIs, cioè nilotinib (300 mg due volte al giorno), dasatinib

(100 mg una volta al giorno) o bosutinib (400 mg una volta al giorno).

² Stimata utilizzando una differenza di rischio comune stratificata per la PRS TKI e i gruppi di rischio ELTS al basale. ³ Valore p aggiustato utilizzando un test unilaterale di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per la PRS TKI e i gruppi di rischio ELTS al basale.

⁴ Valore p aggiustato utilizzando un test unilaterale di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per i gruppi di rischio ELTS al basale.

Il tempo mediano dell’MMR nei pazienti che hanno ricevuto asciminib, IS TKIs, IS TKIs nello strato imatinib e IS TKIs nello strato 2G TKI è stato rispettivamente: 24,3 settimane (IC al 95%: da 24,1 a 24,6 settimane), 36,4 settimane (IC al 95%: da 36,1 a 48,6 settimane), 48,6 settimane (IC al 95%: da 36 a 60,0 settimane) e 36,1 settimane (IC al 95%: da 24,4 a 48,1 settimane).

I tassi di MMR a 96 settimane per gruppo di rischio ELTS nei pazienti trattati con asciminib, IS TKIs, IS TKIs nello strato di imatinib e IS TKIs nello strato dei 2G TKIs erano rispettivamente: 80,3%, 64,8%, 62,5% e 67,2% per il rischio basso; 66,1%, 35,1%, 23,3% e 48,2% per il rischio intermedio; 60,9%, 22,7%, 12,5% e 28,6% per il rischio alto.

A 96 settimane, la MR4.0 raggiunta dai pazienti trattati con asciminib, IS TKIs, IS TKIs nello strato di imatinib e IS TKIs nello strato dei 2G TKIs è stata rispettivamente del 52,7%, 34,3%, 28,4% e 40,2%. A 96 settimane, la MR4.5 raggiunta dai pazienti trattati con asciminib, IS TKIs, IS TKIs nello strato di imatinib e IS TKIs nello strato dei 2G TKIs è stata rispettivamente del 36,3%, 21,6%, 15,7% e 27,5%.

Per i pazienti trattati con asciminib rispetto ai 2G TKIs e asciminib rispetto a imatinib l’hazard ratio del tempo di interruzione del trattamento in studio a causa di eventi avversi (time to discontinuation of study treatment due to adverse events, TTDAE) è rispettivamente di 0,46 (IC al 95%: 0,215, 0,997) e 0,38 (IC al 95%: 0,178, 0,818). Per i pazienti trattati rispettivamente con asciminib, imatinib e 2G TKIs la probabilità di interruzione a causa di eventi avversi durante i primi 24 mesi di trattamento è stata del 5,5% (IC al 95%: 2,9, 9,3), 13,1% (IC al 95%: 7,4, 20,6) e 12,7% (IC al 95%: 7,1, 20).

LMC-CP Ph+ precedentemente trattata con due o più TKIs

ASCEMBL

L’efficacia e la sicurezza clinica di asciminib nel trattamento di pazienti affetti da LMC-CP Ph+ che hanno fallito il trattamento o intolleranti a due o più inibitori tirosin-chinasici sono state valutate nello studio di fase III multicentrico, randomizzato, con controllo attivo e in aperto ASCEMBL. La resistenza all’ultimo TKI è stata definita come una qualsiasi delle seguenti condizioni: mancato raggiungimento della risposta ematologica o citogenetica a 3 mesi; BCR::ABL1 > 10% (sulla scala internazionale, International Scale, IS) a 6 mesi o successivamente; > 65% di metafasi Ph+ a 6 mesi

o > 35% a 12 mesi o successivamente; perdita della risposta ematologica completa (complete haematological response, CHR), della risposta citogenetica parziale (partial cytogenetic response, PCyR), della risposta citogenetica completa (complete cytogenetic response, CCyR) o della risposta molecolare maggiore (major molecular response, MMR) in qualsiasi momento; nuove mutazioni di BCR::ABL1 che potenzialmente causano in qualsiasi momento resistenza al medicinale in studio o evoluzione clonale nelle metafasi Ph+. L’intolleranza all’ultimo TKI è stata definita come tossicità non ematologiche non responsive a una gestione ottimale o come tossicità ematologiche ricorrenti dopo la riduzione della dose alla più bassa dose raccomandata.

In questo studio, un totale di 233 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 e stratificato in base allo stato di risposta citogenetica maggiore (major cytogenetic response, MCyR) al basale per ricevere asciminib 40 mg due volte al giorno (N= 157) o bosutinib 500 mg una volta al giorno (N= 76). I pazienti con presenza nota di mutazioni T315I e/o V299L in qualsiasi momento prima dell’ingresso nello studio non sono stati inclusi nello studio ASCEMBL. I pazienti hanno continuato il trattamento fino a quando non si sono verificati tossicità inaccettabile o fallimento del trattamento.

I pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più TKIs erano di sesso femminile per il 51,5% e di sesso maschile per il 48,5%, con età mediana di 52 anni (intervallo: 19-83 anni). Dei 233 pazienti, il 18,9% era di età pari o superiore a 65 anni, mentre il 2,6% era di età pari o superiore a 75 anni. I pazienti erano caucasici (74,7%), asiatici (14,2%) e neri (4,3%). Dei 233 pazienti, l’80,7% e il 18% presentava un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) rispettivamente di 0 o 1. I pazienti che avevano già ricevuto 2, 3, 4, 5 o più linee precedenti di TKI erano rispettivamente il 48,1%, il 31,3%, il 14,6% e il 6%.

La durata mediana del trattamento randomizzato è stata di 156 settimane (intervallo: da 0,1 a 256,3 settimane) per i pazienti trattati con asciminib e 30,5 settimane (intervallo: da 1 a 239,3 settimane) per i pazienti trattati con bosutinib.

Risultati

L’endpoint primario dello studio era il tasso di MMR a 24 settimane e l’endpoint secondario principale era il tasso di MMR a 96 settimane. La MMR è definita come il rapporto BCR::ABL1 ≤ 0,1% IS. Altri endpoint secondari erano il tasso di CCyR a 24 e 96 settimane, definita come nessuna metafase Ph+ nel midollo osseo con un minimo di 20 metafasi esaminate.

I principali risultati di efficacia dello studio ASCEMBL sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4 Risultati di efficacia in pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due

o più inibitori della tirosin-chinasi (ASCEMBL)

Asciminib 40 mg

due volte al

giorno

Bosutinib 500 mg

una volta al

giorno

Differenza

(IC al 95%)¹ Valore p

Tasso di MMR, % (IC

al 95%) a 24 settimane

N=157 25,48

(18,87; 33,04)

N=76

13,16

(6,49; 22,87)

12,24

(2,19; 22,30) 0,029²

Tasso di MMR, % (IC

al 95%) a 96 settimane

37,58

(29,99; 45,65)

15,79

(8,43; 25,96)

21,74

(10,53; 32,95) 0,001²

Tasso di CCyR, % (IC

al 95%) a 24 settimane

N=103³ 40,78

(31,20; 50,90)

N=62³

24,19

(14,22; 36,74)

17,30

(3,62; 30,99)

Non formalmente testato Tasso di CCyR, % (IC

al 95%) a 96 settimane

39,81

(30,29; 49,92)

16,13

(8,02; 27,67)

23,87

(10,3; 37,43)

Non formalmente testato ¹ Al momento dell’aggiustamento per lo stato di risposta citogenetica maggiore al basale ² Test bilaterale di Cochran‐Mantel‐Haenszel stratificato per stato di risposta citogenetica maggiore al basale ³ Analisi della CCyR basata su pazienti che non erano in CCyR al basale

Gli endpoints primario e secondario principale sono stati gli unici endpoints formalmente testati per la significatività statistica secondo protocollo.

Nello studio ASCEMBL, il 12,7% dei pazienti trattati con asciminib e il 13,2% dei pazienti trattati con bosutinib presentava al basale una o più mutazioni di BCR::ABL1. La MMR a 24 settimane è stata osservata nel 35,3% e nel 24,8% dei pazienti trattati con asciminib rispettivamente con o senza qualsiasi mutazione di BCR::ABL1 al basale. La MMR a 24 settimane è stata osservata nel 25% e nell’11,1% dei pazienti trattati con bosutinib rispettivamente con o senza qualsiasi mutazione al basale. Il tasso di MMR a 24 settimane nei pazienti in cui il trattamento randomizzato rappresentava la terza, quarta o quinta o più linea di TKI è stato rispettivamente del 29,3%, 25% e 16,1% nei pazienti trattati con asciminib e del 20%, 13,8% e 0% nei pazienti trattati con bosutinib.

La percentuale stimata mediante Kaplan-Meier di pazienti che hanno ricevuto asciminib e mantenuto la MMR per almeno 120 settimane è stata del 97% (IC al 95%: 88,6; 99,2).

ASC4OPT

L’efficacia e la sicurezza clinica di asciminib 40 mg due volte al giorno e 80 mg una volta al giorno in pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più TKIs sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, di ottimizzazione del trattamento, in aperto A2302 (ASC4OPT). In questo studio, 169 pazienti sono stati randomizzati 1:1 a 40 mg due volte al giorno (n=85) o 80 mg una volta al giorno (n=84). L’obiettivo primario era stimare la MMR complessiva di asciminib a 48 settimane. I risultati sono presentati nella Tabella 5.

Tabella 5 Risultati di efficacia in pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due

o più inibitori della tirosin-chinasi (ASC4OPT)

Asciminib 40 mg due volte al giorno e 80 mg una volta al giorno

Asciminib 40 mg

due volte al

giorno

Asciminib 80 mg

una volta al

giorno

Differenza

(IC al 95%)² Valore p

Tasso di MMR, %

(IC al 95%)¹ a

48 settimane

N=169

38,46

(31,09, 46,24)

N=85

42,35

(31,70, 53,55)

N=84

34,52

(24,48, 45,69)

-7,83

(-22,45, 6,79)

Non formalmente testato ¹ Clopper-Pearson IC al 95% per i tassi di risposta

² Wald non stratificato IC al 95%

LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I in pazienti resistenti, intolleranti o non idonei al trattamento con ponatinib

L’efficacia e la sicurezza clinica di asciminib nel trattamento di pazienti affetti da LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I sono state valutate nel primo studio clinico di fase I, multicentrico, in aperto X2101.

Questo studio ha incluso pazienti con LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I che hanno ricevuto asciminib a dosi diverse. Pazienti (N=48) con LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I hanno ricevuto asciminib alla dose di 200 mg due volte al giorno. Di questi 48 pazienti, 29 erano stati precedentemente trattati con ponatinib e 19 erano naive a ponatinib. I pazienti hanno continuato il trattamento fino al verificarsi di tossicità inaccettabile o fallimento terapeutico.

I pazienti con LMC-CP Ph+ con la mutazione T315I che hanno ricevuto asciminib alla dose di 200 mg due volte al giorno (N=48) erano di sesso maschile per il 77,1% e di sesso femminile per il 22,9%, con età mediana di 57 anni (intervallo: da 26 a 86 anni). Di questi 48 pazienti, il 33,3% era di età pari o superiore a 65 anni, mentre l’8,3% era di età pari o superiore a 75 anni. I pazienti erano caucasici (47,9%), asiatici (25%) e neri (2,1%). Il 75% e il 25% presentava un performance status ECOG rispettivamente di 0 o 1. I pazienti che avevano già ricevuto 1, 2, 3, 4 e 5 o più linee precedenti di TKIs erano rispettivamente il 16,7%, il 31,3%, il 35,4%, il 14,6% e il 2,1%. La durata mediana del trattamento è stata di 181,7 settimane (intervallo: da 2 a 312 settimane).

Risultati

La risposta molecolare maggiore (MMR) è definita come il rapporto BCR::ABL1 ≤0,1% IS. Il tasso di MMR dei pazienti valutabili (N=45) trattati con asciminib alla settimana 24 era del 30,8% (IC al 90%: 16,3%, 48,7%) per i pazienti precedentemente trattati con ponatinib (N=26). La MMR a 96 settimane è stata raggiunta nel 34,6% dei pazienti precedentemente trattati con ponatinib.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Scemblix in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per LMC (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Asciminib viene assorbito rapidamente, con un livello plasmatico massimo mediano (T_max) raggiunto da 2 a 3 ore dopo la somministrazione orale, indipendentemente dalla dose. La media geometrica (geoCV%) della C_max, dell’AUC_tau e della C_min allo stato stazionario è rispettivamente di 793 ng/mL (49%), di 5 262 ng*h/mL (48%) e di 263 ng/mL (86%) dopo la somministrazione di asciminib alla dose di 40 mg due volte al giorno. La media geometrica (geoCV%) della C_max, dell’AUC_tau e della C_min allo stato stazionario è rispettivamente di 1 781 ng/mL (23%), di 15 112 ng*h/mL (28%) e di 193 ng/mL (40%) dopo la somministrazione di asciminib alla dose di 80 mg una volta al giorno. La media geometrica (geoCV%) della C_max, dell’AUC_tau e della C_min allo stato stazionario è rispettivamente di 5 642 ng/ml (40%), 37 547 ng*h/ml (41%) e 2 715 ng/ml (58%), dopo la somministrazione di asciminib alla dose di 200 mg due volte al giorno. I modelli di PBPK prevedono che l’assorbimento di asciminib sia di circa il 100%, mentre la biodisponibilità sia di circa il 73%.

La biodisponibilità di asciminib può essere ridotta dalla somministrazione concomitante di medicinali orali contenenti idrossipropil‐β‐ciclodestrina come eccipiente. In soggetti sani la somministrazione concomitante di dosi multiple di una soluzione orale di itraconazolo contenente idrossipropil‐β‐ciclodestrina per un totale di 8 g per dose con una dose di asciminib di 40 mg ha diminuito l’AUC_inf di asciminib del 40,2%.

Effetto del cibo

Il consumo di cibo diminuisce la biodisponibilità di asciminib, un pasto ad alto contenuto di grassi ha un impatto maggiore sulla farmacocinetica di asciminib rispetto a un pasto a basso contenuto di grassi. L’AUC di asciminib è diminuita del 62,3% con un pasto ad alto contenuto di grassi e del 30% con un pasto a basso contenuto di grassi rispetto allo stato a digiuno (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente di asciminib allo stato stazionario è di 111 litri in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. Asciminib si distribuisce principalmente nel plasma, con un rapporto medio sangue/plasma di 0,58, indipendentemente dalla dose sulla base di dati in vitro. Asciminib si lega per il 97,3% alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dalla dose.

Biotrasformazione

Asciminib viene metabolizzato principalmente tramite ossidazione mediata da CYP3A4 e glucuronidazione mediata da UGT2B7 e UGT2B17. Asciminib è il principale componente circolante nel plasma (92,7% della dose somministrata).

Eliminazione

Asciminib viene eliminato principalmente tramite escrezione fecale, con un contributo minore della via renale. L’ottanta e l’11% della dose di asciminib sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine di soggetti sani dopo somministrazione orale di una dose singola di 80 mg di asciminib marcato-[¹⁴C]. L’eliminazione fecale di asciminib immodificato rappresenta il 56,7% della dose somministrata.

Asciminib viene eliminato attraverso secrezione biliare tramite la proteina di resistenza cancro al seno (breast cancer resistant protein, BCRP).

La clearance totale orale (oral total clearance, CL/F) di asciminib è di 7 l/ora dopo una dose giornaliera totale di 80 mg, in base all’analisi farmacocinetica di popolazione. L’emivita di eliminazione di asciminib è compresa tra 7 e 15 ore con una dose giornaliera totale di 80 mg.

Linearità/Non linearità

Asciminib mostra un lieve aumento sovra-proporzionale della dose nell’esposizione allo stato stazionario (AUC e C_max) nell’intervallo di dose compreso tra 10 e 200 mg somministrata una o due volte al giorno.

La media geometrica del tasso di accumulo è di circa 2 volte. Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte entro 3 giorni alla dose di 40 mg due volte al giorno.

Valutazione della relazione esposizione-risposta dei regimi da 40 mg due volte al giorno e 80 mg una volta al giorno

Nei pazienti con LMC-CP Ph+ precedentemente trattati con due o più TKIs dello studio A2302 (ASC4OPT), secondo il modello esposizione-risposta è stato previsto un tasso di MMR numericamente più alto del 3% alla settimana 48 per 40 mg due volte al giorno (42,6% [IC al 95%: 38,4, 46]) rispetto a 80 mg una volta al giorno (39,6% [IC al 95%: 35,4, 43]) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Valutazione in vitro del potenziale di interazione farmacologica

Asciminib viene metabolizzato attraverso diverse vie, inclusi gli enzimi CYP3A4, UGT2B7 e UGT2B17, e secreto attraverso la bile dal trasportatore BCRP. I medicinali che inibiscono o inducono le vie del CYP3A4, UGT e/o BCRP possono alterare l’esposizione ad asciminib.

Enzimi CYP450 e UGT

In vitro, asciminib inibisce reversibilmente CYP3A4/5, CYP2C9 e UGT1A1 alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con una dose di 40 mg due volte al giorno. Asciminib può aumentare l’esposizione dei medicinali che sono substrati del CYP3A4/5 e del CYP2C9 (vedere paragrafo 4.5). Inoltre, asciminib inibisce reversibilmente CYP2C8 e CYP2C19 alle concentrazioni plasmatiche raggiunte con una dose di 200 mg due volte al giorno.

Trasportatori

Asciminib è un substrato di BCRP e P-gp.

Asciminib inibisce BCRP, P-gp, OATP1B e OCT1 con valori Ki rispettivamente di 24, 22, 2 e 3 micromolare. Sulla base dei modelli di PBPK, asciminib può aumentare l’esposizione dei medicinali che sono substrati dei trasportatori P-gp e BCRP. La rilevanza clinica dell’interazione con OCT1 non è attualmente nota alla dose di asciminib 200 mg due volte al giorno.

Popolazioni speciali

Sesso, etnia, peso corporeo

L’esposizione sistemica ad asciminib non è influenzata da sesso, etnia o peso corporeo in alcuna misura clinicamente rilevante.

Compromissione renale

È stato condotto uno studio dedicato sulla compromissione renale che ha incluso 6 soggetti con funzionalità renale normale (velocità di filtrazione glomerulare assoluta, absolute glomerular filtration rate, [aGFR] ≥ 90 mL/min) e 8 soggetti con compromissione renale severa non richiedente dialisi (aGFR da 15 a < 30 mL/min). Dopo la somministrazione orale di una dose singola di asciminib da 40 mg, l’AUC_inf e la C_max di asciminib erano aumentate rispettivamente del 56% e dell’8% nei soggetti con compromissione renale severa rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I modelli di farmacocinetica di popolazione indicano un aumento dell’11,5% dell’AUC_0-24h mediana allo stato stazionario di asciminib nei soggetti con compromissione renale da lieve a moderata, rispetto ai soggetti con funzionalita renale normale.

Compromissione epatica

È stato condotto uno studio dedicato sulla compromissione epatica che ha incluso 8 soggetti ciascuno con funzionalità epatica normale, compromissione epatica lieve (punteggio Child‐Pugh A 5‐6), compromissione epatica moderata (punteggio Child‐Pugh B 7‐9) o compromissione epatica severa (punteggio Child‐Pugh C 10‐15). Dopo la somministrazione orale di una dose singola di asciminib da 40 mg l’AUC_inf di asciminib era aumentata rispettivamente del 22%, del 3% e del 66% nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e severa, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Sicurezza farmacologica

Effetti cardiovascolari moderati (aumento della frequenza cardiaca, diminuzione della pressione sistolica, diminuzione della pressione arteriosa media e diminuzione della pressione arteriosa del polso) sono stati osservati in studi in vivo di sicurezza cardiaca nei cani, probabilmente a esposizioni AUC 12, 8 o 1,7 volte superiori rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla dose raccomandata (DR) rispettivamente di 40 mg due volte al giorno, di 80 mg una volta al giorno o di 200 mg due volte al giorno.

Tossicità a dosi ripetute

Nei cani si sono verificati effetti pancreatici (aumenti dell’amilasi e della lipasi sieriche, lesioni delle cellule acinose) con esposizioni AUC inferiori a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno, di 80 mg una volta al giorno o 200 mg due volte al giorno. È stata osservata una tendenza al recupero.

Nei ratti, nei cani e nelle scimmie sono stati osservati aumenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina. Nei ratti e nelle scimmie sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche (ipertrofia epatocitaria centrilobulare, lieve iperplasia dei dotti biliari, aumento della necrosi epatocitaria individuale e ipertrofia epatocellulare diffusa). Queste variazioni si sono verificate a esposizioni AUC equivalenti a (ratti) o da 8 a 18 volte superiori (cani e scimmie) rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno o di 80 mg una volta al giorno. Le esposizioni AUC erano inferiori (ratti), equivalenti (cani) o circa 2 volte superiori (scimmie) rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 200 mg due volte al giorno. Questi cambiamenti erano completamente reversibili.

In tutte le specie gli effetti sul sistema ematopoietico (riduzione della massa dei globuli rossi, aumento del pigmento splenico o del midollo osseo e aumento dei reticolociti) erano coerenti con un’anemia emolitica lieve e rigenerativa, extravascolare. Queste variazioni si sono verificate a esposizioni AUC equivalenti a (ratti) o da 8 a 14 volte superiori (cani e scimmie) rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno o di 80 mg una volta al giorno. Le esposizioni AUC erano inferiori (ratti), equivalenti (cani) o circa 2 volte superiori (scimmie) rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 200 mg due volte al giorno. Questi cambiamenti erano completamente reversibili.

Una ipertrofia/iperplasia minima della mucosa (aumento dello spessore della mucosa con frequente allungamento dei villi) era presente nel duodeno dei ratti a esposizioni AUC di 30 o 22 volte superiori rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR rispettivamente di 40 mg due volte al giorno o di 80 mg una volta al giorno. Le esposizioni AUC erano 4 volte superiori rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 200 mg due volte al giorno. Questo cambiamento era completamente reversibile.

Un’ipertrofia minima o lieve della ghiandola surrenale e una riduzione da lieve a moderata della vacuolizzazione nella zona fasciculata si sono verificate a esposizioni AUC equivalenti a (scimmie) o 19 volte superiori (ratti) a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 40 mg due volte al giorno o a esposizioni AUC equivalenti a (scimmie) o 13 volte superiori (ratti) rispetto a quelle alla DR di 80 mg una volta al giorno. Le esposizioni AUC erano inferiori (scimmie) o 2 volte superiori (ratti) rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 200 mg due volte al giorno. Questi cambiamenti erano completamente reversibili.

Carcinogenicità e mutagenicità

Asciminib non ha mostrato potenziale mutageno, clastogenico o aneugenico né in vitro né in vivo.

In uno studio di carcinogenicità nei ratti della durata di 2 anni, sono state osservate alterazioni proliferative non neoplastiche costituite da iperplasia delle cellule di Sertoli ovariche in ratti femmine a dosi pari o superiori a 30 mg/kg/die. Tumori benigni a cellule di Sertoli nelle ovaie sono stati osservati in ratti femmine alla dose massima di 66 mg/kg/die. Le esposizioni AUC ad asciminib nei ratti femmine alla dose di 66 mg/kg/die erano generalmente 8 o 5 volte superiori a quelle ottenute nei pazienti rispettivamente alla DR di 40 mg due volte al giorno o di 80 mg una volta al giorno ed equivalenti a quelle ottenute nei pazienti alla DR di 200 mg due volte al giorno.

La rilevanza clinica di questi risultati è attualmente sconosciuta.

Tossicità riproduttiva

Studi sulla riproduzione animale in femmine di ratto e coniglio gravide hanno dimostrato che la somministrazione orale di asciminib durante l’organogenesi ha indotto embriotossicità, fetotossicità e teratogenicità.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale, nei ratti sono stati osservati un lieve aumento delle malformazioni fetali (anasarca e malformazioni cardiache) e un aumento delle varianti viscerali e scheletriche. Nei conigli è stata osservata una maggiore incidenza di riassorbimenti indicativi di mortalità embrio-fetale e una bassa incidenza di malformazioni cardiache indicative di teratogenicità. Nei ratti, al livello senza osservazione di effetto avverso (no observed adverse effect level, NOAEL) fetale di 25 mg/kg/die, le esposizioni AUC erano equivalenti o inferiori a quelle raggiunte nei pazienti alla DR rispettivamente di 40 mg due volte al giorno o di 80 mg una volta al giorno e inferiori a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 200 mg due volte al giorno. Nei conigli, al NOAEL fetale di 15 mg/kg/die, le esposizioni AUC erano equivalenti o inferiori a quelle raggiunte nei pazienti alla DR rispettivamente di 40 mg due volte al giorno o di 80 mg una volta al giorno e inferiori a quelle raggiunte nei pazienti alla DR di 200 mg due volte al giorno.

Nello studio di fertilità condotto nei ratti, asciminib non ha alterato la funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine. Un lieve effetto sulla motilità degli spermatozoi maschili e sulla conta spermatica è stato osservato a dosi di 200 mg/kg/die, probabilmente a esposizioni AUC 19, 13 o 2 volte superiori rispetto a quelle raggiunte nei pazienti alla DR rispettivamente di 40 mg due volte al giorno, 80 mg una volta al giorno o 200 mg due volte al giorno.

Non è stato condotto uno studio di tossicità sullo sviluppo pre e postnatale.

Fototossicità

Nei topi, asciminib ha mostrato effetti fototossici dose dipendenti a partire da 200 mg/kg/die. Al NOAEL di 60 mg/kg/die, l’esposizione basata sulla C_max plasmatica era 15, 6 o 2 volte superiore rispetto all’esposizione nei pazienti alla DR rispettivamente di 40 mg due volte al giorno, 80 mg una volta al giorno o 200 mg due volte al giorno.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Scemblix 20 mg, 40 mg e 100 mg compresse rivestite con film

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460i)

Idrossipropilcellulosa (E463)

Carbossimetilcellulosa sodica reticolata (E468) Alcol polivinilico (E1203)

Titanio diossido (E171)

Magnesio stearato

Talco (E553b)

Silice colloidale anidra

Lecitina (E322)

Gomma xantana (E415)

Ossido di ferro rosso (E172)

Solo Scemblix 20 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro giallo (E172)

Solo Scemblix 40 mg e 100 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Scemblix 20 mg e 40 mg compresse rivestite con film

3 anni.

Scemblix 100 mg compresse rivestite con film

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Scemblix è fornito in blister di PCTFE/PVC/Al (20 mg e 40 mg compresse rivestite con film) o PA/Al/PVC/Al (100 mg compresse rivestite con film) contenenti 10 compresse rivestite con film.

Sono disponibili le seguenti confezioni:

Scemblix 20 mg compresse rivestite con film

Confezioni contenenti 20 o 60 compresse rivestite con film.

Scemblix 40 mg compresse rivestite con film

Confezioni contenenti 20 o 60 compresse rivestite con film.

Confezioni multiple contenenti 180 (3 confezioni da 60) compresse rivestite con film.

Scemblix 100 mg compresse rivestite con film

Confezioni contenenti 60 o 120 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublino 4

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/22/1670/001-007

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

25 agosto 2022

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO

SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Novartis Farmacéutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764

08013 Barcellona

Spagna

Novartis Pharma GmbH

Sophie-Germain-Strasse 10

90443 Norimberga

Germania

Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC

Verovškova Ulica 57

1000 Ljubljana

Slovenia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
• Obbligo di condurre attività post-autorizzative

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: