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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Iclusig 15 mg compresse rivestite con film

Iclusig 30 mg compresse rivestite con film

Iclusig 45 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Iclusig 15 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di ponatinib (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di lattosio monoidrato.

Iclusig 30 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di ponatinib (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di lattosio monoidrato.

Iclusig 45 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 45 mg di ponatinib (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 120 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa).

Iclusig 15 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, bianca, biconvessa, rotonda, con diametro di circa 6 mm con la dicitura “A5” impressa su un lato.

Iclusig 30 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, bianca, biconvessa, rotonda, con diametro di circa 8 mm con la dicitura “C7” impressa su un lato.

Iclusig 45 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film, bianca, biconvessa, rotonda, con diametro di circa 9 mm con la dicitura “AP4” impressa su un lato.

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4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Iclusig è indicato in pazienti adulti affetti da:

 leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica, accelerata o blastica resistenti a dasatinib o nilotinib; intolleranti a dasatinib o nilotinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato; oppure nei quali è stata identificata la mutazione T315I

 leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) resistenti a dasatinib; intolleranti a dasatinib e per i quali il successivo trattamento con imatinib non è clinicamente appropriato; oppure nei quali è stata identificata la mutazione T315I.

Vedere paragrafi 4.2 per la valutazione del profilo cardiovascolare prima dell’inizio della terapia e 4.4 per situazioni in cui può essere valutato un trattamento alternativo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti affetti da leucemia. Se clinicamente indicato, durante il trattamento è consentito un appropriato supporto ematologico, come trasfusioni piastriniche e fattori di crescita ematopoietica.

Prima di iniziare il trattamento con ponatinib si deve valutare il profilo cardiovascolare del paziente, tra cui l’anamnesi e l’esame obiettivo, e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere gestiti attivamente. Durante il trattamento con ponatinib si deve continuare a monitorare il profilo cardiovascolare e deve essere ottimizzata la terapia medica e di supporto per le condizioni che contribuiscono al rischio cardiovascolare.

Posologia

La dose raccomandata inizialmente è 45 mg di ponatinib una volta al giorno. Per la dose standard di 45 mg una volta al giorno, è disponibile una compressa rivestita con film da 45 mg. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I pazienti devono essere monitorati per valutare la risposta al trattamento in base alle linee guida standard di buona pratica clinica.

L’interruzione del trattamento con ponatinib deve essere valutata qualora il paziente non evidenzi una risposta ematologica completa entro 3 mesi (90 giorni).

Il rischio di eventi occlusivi arteriosi potrebbe essere dose-dipendente. Una riduzione della dose di Iclusig a 15 mg deve essere valutata per i pazienti con LMC-FC che abbiano ottenuto una risposta citogenetica maggiore, tenendo di conto dei seguenti fattori nella valutazione individuale del paziente: rischio cardiovascolare, effetti indesiderati del trattamento con ponatinib, tempo necessario ad ottenere una risposta citogenetica e livelli di trascritto BCR-ABL (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). In caso di riduzione della dose, si raccomanda un monitoraggio attento della risposta.

Gestione delle tossicità

Per gestire le tossicità ematologiche e non ematologiche, devono essere considerate modifiche della dose o interruzioni del trattamento. In presenza di reazioni avverse severe si deve interrompere il trattamento.

Nel caso di pazienti che presentano risoluzione o attenuazione della severità delle reazioni avverse, è possibile riprendere il trattamento con Iclusig aumentando gradualmente la dose fino a riportarla alla dose giornaliera utilizzata prima dell’insorgenza della reazione avversa, se clinicamente appropriato.

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Per una dose di 30 mg o 15 mg una volta al giorno, sono disponibili compresse rivestite con film da 15 mg e da 30 mg.

Mielosoppressione

Le modifiche della dose nel caso di neutropenia (ANC* < 1,0 × 109/l) e di trombocitopenia (piastrine < 50 × 109/l) non correlate alla leucemia sono riepilogate nella Tabella 1.

Tabella 1 Modifiche della dose per mielosoppressione

Occlusione arteriosa e tromboembolismo venoso

In un paziente con sospetto sviluppo di un evento occlusivo arterioso o di un evento tromboembolico venoso, il trattamento con Iclusig deve essere immediatamente interrotto. Dopo la risoluzione dell’evento, la decisione di riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione del beneficio-rischio (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

L’ipertensione potrebbe contribuire al rischio di eventi occlusivi arteriosi. Laddove non fosse possibile controllare l’ipertensione con la terapia, il trattamento con Iclusig dovrà essere temporaneamente interrotto.

Pancreatite

Le modifiche raccomandate per le reazioni avverse pancreatiche sono riepilogate nella Tabella 2.

Tabella 2 Modifiche della dose per pancreatite e aumento di lipasi/amilasi

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Tossicità epatica

Può essere richiesto di sospendere o interrompere la somministrazione della dose, come descritto nella Tabella 3.

Tabella 3 Modifiche della dose raccomandata in caso di tossicità epatica

*ULN = limite massimo normale per il laboratorio

Pazienti anziani

Dei 449 pazienti inclusi nello studio clinico su Iclusig, 155 (35%) erano di età ≥ 65 anni. Rispetto ai pazienti di età < 65 anni, i pazienti più anziani hanno maggiori probabilità di presentare reazioni avverse.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica possono ricevere la dose iniziale raccomandata. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

L’escrezione renale non rappresenta una via principale nell’eliminazione di ponatinib. Iclusig non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. I pazienti con clearance della creatinina stimata di ≥ 50 ml/min dovrebbero essere in grado di ricevere in modo sicuro Iclusig, senza aggiustamenti della dose. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con clearance della creatinina stimata di < 50 ml/min, o affetti da nefropatia allo stadio terminale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Iclusig nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Iclusig è per uso orale. Le compresse devono essere ingerite intere. I pazienti non devono frantumare né sciogliere le compresse. Iclusig può essere assunto con o senza cibo.

I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il contenitore con l’essiccante contenuto nel flacone.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

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4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Reazioni avverse importanti

Mielosoppressione

Iclusig è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia severe (grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute). La maggior parte dei pazienti con riduzione della conta piastrinica, anemia o neutropenia di grado 3 o 4 ha presentato queste alterazioni nei primi 3 mesi di trattamento. La frequenza di tali eventi avversi è maggiore nei pazienti con LMC in fase accelerata (LMC-FA) o LMC in fase blastica (LMC-FB)/LLA Ph+, rispetto alla LMC in fase cronica (LMC-FC). Si deve eseguire un esame emocromocitometrico ogni 2 settimane per i primi 3 mesi, e successivamente ogni mese o come clinicamente indicato. La mielosoppressione è stata generalmente reversibile e solitamente gestibile sospendendo temporaneamente Iclusig o riducendone la dose (vedere paragrafo 4.2).

Occlusione arteriosa

In pazienti trattati con Iclusig si sono verificate occlusioni arteriose, tra cui infarto del miocardio fatale, ictus, occlusioni arteriose della retina associate, in alcuni casi, a compromissione permanente della capacità visiva o perdita permanente della vista, stenosi dei grandi vasi arteriosi del cervello, severa vasculopatia periferica, stenosi dell’arteria renale (associata a un peggioramento dell’ipertensione, labile o resistente a trattamento) e necessità di procedure di rivascolarizzazione urgenti. Tali eventi si sono manifestati in pazienti con o senza fattori di rischio cardiovascolare, inclusi pazienti di età uguale o inferiore a 50 anni. Gli eventi avversi di occlusione arteriosa sono stati più frequenti con l’aumento dell’età e nei pazienti con storia di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipidemia.

Il rischio di eventi occlusivi arteriosi potrebbe essere dose-dipendente (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Nella sperimentazione di fase 2 (con un minimo di 64 mesi di follow-up), nel 25% dei pazienti si sono verificate reazioni avverse con occlusione arteriosa (frequenze in corso di trattamento). Alcuni pazienti hanno manifestato più di 1 tipo di evento. Reazioni avverse con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate nel 13%, 9% e 11% dei pazienti trattati con Iclusig, rispettivamente (frequenze in corso di trattamento).

Nella sperimentazione di fase 2, nel 20% dei pazienti si sono verificate reazioni avverse gravi con occlusione arteriosa (frequenze in corso di trattamento). Reazioni avverse gravi con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate nel 10%, 7% e 9% dei pazienti trattati con Iclusig, rispettivamente (frequenze in corso di trattamento) (vedere paragrafo 4.8).

Il tempo mediano all’insorgenza dei primi eventi occlusivi arteriosi del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico è stato rispettivamente di 351, 611 e 605 giorni.

Iclusig non deve essere usato in pazienti con una storia di infarto del miocardio, precedente rivascolarizzazione o ictus, a meno che il potenziale beneficio del trattamento superi il potenziale rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). In questi pazienti, sarà necessario considerare anche opzioni terapeutiche alternative prima di iniziare il trattamento con ponatinib.

Prima di iniziare il trattamento con ponatinib è necessario valutare il profilo cardiovascolare del paziente, compresa l’anamnesi e l’esame obiettivo, e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere gestiti attivamente. Durante il trattamento con ponatinib si deve continuare a monitorare il profilo cardiovascolare e deve essere ottimizzata la terapia medica e di supporto per le condizioni che contribuiscono al rischio cardiovascolare.

Si deve effettuare un monitoraggio finalizzato a rilevare evidenze di occlusione arteriosa e in caso di visione ridotta od offuscata è necessario eseguire un esame oftalmologico (incluso l’esame del fundus). In caso di occlusione arteriosa Iclusig deve essere interrotto immediatamente. La decisione di

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riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione del beneficio-rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Tromboembolia venosa

Nella sperimentazione di fase 2 (con un minimo di 64 mesi di follow-up), si sono verificate reazioni avverse tromboemboliche venose nel 6% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento). Reazioni avverse tromboemboliche venose gravi si sono verificate nel 5% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento) (vedere paragrafo 4.8).

Si deve effettuare un monitoraggio al fine di rilevare evidenze di eventi tromboembolici. In caso di eventi tromboembolici, Iclusig deve essere interrotto immediatamente. La decisione di riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione del beneficio-rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei pazienti trattati con Iclusig si sono verificate occlusioni venose retiniche associate in alcuni casi a compromissione permanente della capacità visiva o perdita permanente della vista. In caso di visione ridotta od offuscata è necessario eseguire un esame oftalmologico (incluso l’esame del fondo oculare).

Ipertensione

L’ipertensione potrebbe contribuire al rischio di eventi trombotici arteriosi, inclusa stenosi dell’arteria renale. Durante il trattamento con Iclusig, durante ogni visita clinica si deve monitorare e gestire la pressione sanguigna e l’ipertensione deve essere trattata fino alla sua normalizzazione. Laddove non fosse possibile controllare l’ipertensione con la terapia, il trattamento con Iclusig deve essere temporaneamente interrotto (vedere paragrafo 4.2).

In caso di significativo peggioramento dell’ipertensione, labile o resistente a trattamento, il trattamento deve essere interrotto e l’eventuale presenza di stenosi dell’arteria renale deve essere considerata.

Ipertensione emergente dal trattamento (incluse le crisi ipertensive) è stata rilevata in pazienti trattati con Iclusig. I pazienti potrebbero richiedere un intervento clinico urgente per l’ipertensione associata a confusione, mal di testa, dolore al torace o respiro corto.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Iclusig, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Insufficienza cardiaca congestizia

Insufficienza cardiaca grave e letale o disfunzione del ventricolo sinistro si sono verificate in pazienti trattati con Iclusig, inclusi eventi correlati a precedenti eventi occlusivi vascolari. I pazienti devono essere monitorati per i segni o sintomi coerenti con quelli dell’insufficienza cardiaca e devono essere trattati come indicato clinicamente, compresa l’interruzione del trattamento con Iclusig. L’interruzione del trattamento con ponatinib deve essere valutata in pazienti che sviluppano insufficienza cardiaca grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Pancreatite e lipasi sierica

Iclusig è associato a pancreatite. La frequenza della pancreatite è maggiore nei primi 2 mesi d’uso. Controllare la lipasi sierica ogni 2 settimane per i primi 2 mesi, e in seguito periodicamente. Potrebbe essere necessario interrompere o ridurre la dose. Se gli aumenti della lipasi sono accompagnati da sintomi addominali, Iclusig deve essere sospeso e i pazienti valutati per verificare l’evidenza di pancreatite (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda cautela nel caso di pazienti con anamnesi di pancreatite o abuso di alcolici. I pazienti con ipertrigliceridemia severa o molto severa devono essere adeguatamente gestiti per ridurre il rischio di pancreatite.

Epatotossicità

Iclusig può portare ad aumenti dei livelli di ALT, AST, bilirubina e fosfatasi alcalina. Nella maggior parte dei pazienti con segni di epatotossicità, il primo evento si è verificato durante il primo anno di

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trattamento. È stata osservata insufficienza epatica (anche ad esito fatale). Prima di iniziare il trattamento eseguire gli esami per la funzionalità epatica e monitorarli periodicamente, come clinicamente indicato.

Emorragie

Emorragie severe, compresi eventi mortali, si sono verificate in pazienti trattati con Iclusig. L’incidenza degli eventi di sanguinamento severi è risultata superiore in pazienti con LMC-FA, LMC-FB e LLA Ph+. L’emorragia gastrointestinale e l’ematoma subdurale sono stati gli eventi di sanguinamento di grado 3/4 riportati con maggiore frequenza. La maggior parte degli eventi emorragici, ma non tutti, si sono verificati in pazienti con trombocitopenia di grado 3/4. Iclusig deve essere interrotto e i pazienti devono essere valutati rispetto a eventi emorragici gravi o severi.

Riattivazione della epatite B

La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi Bcr-Abl. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con Iclusig. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva per epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con Iclusig devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Sono stati riportati casi post-marketing di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in pazienti trattati con Iclusig.

La PRES è una malattia neurologica che può manifestarsi con segni e sintomi come crisi convulsive, mal di testa, vigilanza ridotta, alterata funzione mentale, perdita della vista, e altri disturbi neurologici e visivi. Se diagnosticata, interrompere il trattamento con Iclusig e riprendere il trattamento solo nel caso in cui l’evento sia stato risolto e se il beneficio nel continuare il trattamento supera il rischio di insorgenza della PRES.

Interazioni con medicinali

Si deve prestare attenzione all’uso concomitante di Iclusig con inibitori moderati e forti del CYP3A e induttori moderati e forti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di ponatinib con agenti anticoagulanti deve essere affrontato con cautela in pazienti che possono essere a rischio di sanguinamento (vedere “Mielosoppressione” e “Emorragie”). Non sono stati condotti studi formali sull’uso del ponatinib associato a medicinali anticoagulanti.

Prolungamento del QT

L’effetto di Iclusig sull’allungamento dell’intervallo QT è stato valutato in 39 pazienti affetti da leucemia, senza che si sia osservato un prolungamento del QT clinicamente significativo (vedere paragrafo 5.1). Tuttavia, non è stato condotto uno studio approfondito sul QT, pertanto non è possibile escludere un effetto clinicamente significativo sul QT.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica possono ricevere la dose iniziale raccomandata. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Compromissione renale

Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con clearance della creatinina stimata di < 50 ml/min o affetti da nefropatia allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.2).

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Lattosio

Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di ponatinib

Inibitori del CYP3A

Ponatinib è metabolizzato dal CYP3A4.

La somministrazione concomitante di una singola dose orale di 15 mg di Iclusig in presenza di ketoconazolo (400 mg al giorno), un forte inibitore del CYP3A, ha portato a modesti aumenti dell’esposizione sistemica a ponatinib, con valori AUC0-∞ e Cmax per ponatinib più alti rispettivamente del 78% e del 47% rispetto ai valori riscontrati con la somministrazione del solo ponatinib.

Si deve prestare attenzione e considerare la riduzione a 30 mg della dose iniziale di Iclusig nell’uso concomitante con forti inibitori del CYP3A come claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo e succo di pompelmo.

Sostanze che possono ridurre le concentrazioni sieriche di ponatinib

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di una singola dose di Iclusig da 45 mg in presenza di rifampina (600 mg/die), un forte induttore del CYP3A, a 19 volontari sani ha ridotto la AUC0-∞ e la Cmax di ponatinib rispettivamente del 62% e del 42%, a confronto con la somministrazione del solo ponatinib.

La somministrazione concomitante di forti induttori del CYP3A4, come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina e erba di San Giovanni (iperico) con ponatinib deve essere evitata, ricercando delle alternative all’induttore del CYP3A4, a meno che il beneficio superi il possibile rischio di sottoesposizione a ponatinib.

Sostanze le cui concentrazioni sieriche possono essere alterate da ponatinib

Substrati di trasportatori

In vitro , ponatinib è un inibitore di P-gp e di BCRP. Pertanto, ponatinib potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati di P-gp (ad es. digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) o BCRP (ad es. metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina) somministrati in concomitanza e potenziare il loro effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomanda uno stretto controllo clinico quando ponatinib è somministrato con questi medicinali.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contrac­cezione maschile e femminile

Alle donne in età fertile trattate con Iclusig deve essere consigliato di non iniziare una gravidanza e agli uomini trattati con Iclusig di evitare di concepire figli durante il trattamento. Durante il trattamento deve essere adottato un metodo contraccettivo efficace. Non è noto se ponatinib influisca sull’efficacia dei contraccettivi ormonali sistemici. Deve essere usato un metodo anticoncezionale alternativo o supplementare.

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Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti a supportare l’uso di Iclusig in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Iclusig deve essere usato durante la gravidanza solo se chiaramente necessario. Se utilizzato durante la gravidanza, le pazienti devono essere informate del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se Iclusig sia escreto nel latte materno. I dati farmacodinamici e tossicologici disponibili non possono escludere la potenziale escrezione nel latte materno. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante la terapia con Iclusig.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di ponatinib sulla fertilità umana. Nel ratto, il trattamento con ponatinib ha mostrato effetti sulla fertilità femminile, mentre quella maschile non è stata influenzata (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi dati per la fertilità umana non è nota.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Iclusig altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Reazioni avverse come letargia, capogiri e offuscamento della vista sono state associate con Iclusig. Pertanto, si deve raccomandare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse descritte in questa sezione sono state identificate in uno studio multicentrico internazionale in aperto, a braccio singolo, in 449 pazienti con LMC e LLA Ph+ resistenti o intolleranti alla precedente terapia con TKI, inclusi pazienti con una mutazione BCR-ABL T315I. Tutti i pazienti hanno ricevuto 45 mg di Iclusig una volta al giorno. Aggiustamenti della dose fino a 30 mg una volta al giorno, o 15 mg una volta al giorno, erano consentiti per gestire la tossicità del trattamento. Inoltre, dopo circa 2 anni di follow-up, a tutti i pazienti ancora in terapia con una dose giornaliera di 45 mg è stata raccomandata una riduzione della dose, anche in assenza di eventi avversi, in risposta al costante verificarsi di eventi vascolari occlusivi nello studio clinico. Alla data di riferimento, tutti i pazienti in trattamento sono stati sottoposti ad un periodo minimo di follow-up di 64 mesi. La durata mediana del trattamento con Iclusig è stata 32,2 mesi nei pazienti con LMC-FC, 19,4 mesi nei pazienti con LMC-FA e 2,9 mesi nei pazienti con LMC-FB/LLA Ph+. L’intensità mediana della dose era 28 mg/die nei pazienti con LMC-FC o il 63% della dose attesa di 45 mg; l’intensità mediana della dose era maggiore nelle fasi avanzate della malattia (32mg/die nei pazienti con LMC-FA e 44 mg/die nei pazienti con LMC-FB/LLA Ph+).

Le reazioni avverse gravi più comuni > 2% (frequenze in corso di trattamento) sono state polmonite (7,3%), pancreatite (5,8%), dolore addominale (4,7%), fibrillazione atriale (4,5%), piressia (4,5%), infarto del miocardio (4,0%), malattia occlusiva di arteria periferica (3,8%), anemia (3,8%), angina pectoris (3,3%), riduzione della conta piastrinica (3,1%), neutropenia febbrile (2,9%), ipertensione (2,9%), malattia coronarica (2,7%), insufficienza cardiaca congestizia (2,4%), accidente cerebrovascolare (2,4%), sepsi (2,4%), cellulite (2,2%), insufficienza renale acuta (2,0%), infezione delle vie urinarie (2,0%) e aumento della lipasi (2,0%).

Reazioni avverse gravi con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate rispettivamente nel 10%, 7% e 9% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze in corso di trattamento). Reazioni gravi con occlusione venosa si sono verificate nel 5% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento).

Reazioni avverse di occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate rispettivamente nel 13%, 9% e 11% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze in corso di trattamento). Nel complesso, reazioni avverse di occlusione arteriosa si sono

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verificate nel 25% dei pazienti trattati con Iclusig nella sperimentazione di fase 2, con reazioni avverse gravi verificatesi nel 20% dei pazienti. Alcuni pazienti hanno manifestato più di un tipo di evento.

Reazioni tromboemboliche venose (frequenze in corso di trattamento) si sono verificate nel 6% dei pazienti. L’incidenza degli eventi tromboembolici è superiore nei pazienti con LLA Ph+ o LMC-FB rispetto ai pazienti con LMC-FA o LMC-FC. Nessun evento occlusivo venoso è stato fatale.

Dopo follow up minimo di 64 mesi, le percentuali di reazioni avverse che hanno portato alla sospensione erano 20% nella LMC-FC, 11% nella LMC-FA, 15% nella LMC-FB e 9% nella LLA Ph+.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate in tutti i pazienti con LMC e LLA Ph+ sono presentate nella Tabella 4.

Le categorie di frequenza sono molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

riportata per incidenza degli eventi emergenti dal trattamento

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*Segnalazioni spontanee da esperienza post – marketing

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Occlusione vascolare (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

In pazienti trattati con Iclusig si è verificata occlusione vascolare grave, tra cui eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari periferici ed eventi trombotici venosi. Tali eventi si sono manifestati in pazienti con o senza fattori di rischio cardiovascolare, inclusi pazienti di età uguale o inferiore a 50 anni. Gli eventi avversi di occlusione arteriosa sono stati più frequenti con l’aumento dell’età e nei pazienti con storia di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipidemia.

Mielosoppressione

La mielosoppressione è stata riportata comunemente in tutte le popolazioni di pazienti. La frequenza di trombocitopenia, di neutropenia e di anemia, di grado 3 o 4 è stata maggiore nei pazienti con LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+, rispetto ai pazienti con LMC-FC (vedere Tabella 5). È stata riferita mielosoppressione in pazienti sia con valori basali di laboratorio nella norma sia con pregresse anomalie di laboratorio.

L’interruzione a causa di mielosoppressione è stata infrequente (trombocitopenia 4%, neutropenia e anemia < 1% ciascuna).

Riattivazione della epatite B

La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)

Reazioni cutanee gravi (come la sindrome di Stevens-Johnson) sono state segnalate con alcuni inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente sospettereazioni cutanee, soprattutto se associate a formazione di vesciche, esfoliazione cutanea, interessamento delle mucose o sintomi sistemici.

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pazienti in ogni gruppo di malattia nello studio di fase 2 (N=449); follow-up minimo di 64 mesi per tutti i pazienti ancora in trattamento

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Negli studi clinici sono emerse segnalazioni isolate di sovradosaggio non intenzionale con Iclusig. Dosi singole di 165 mg e una dose stimata di 540 mg in due pazienti non hanno portato a reazioni avverse clinicamente significative. Dosi multiple di 90 mg al giorno per 12 giorni in un paziente hanno portato a polmonite, risposta infiammatoria sistemica, fibrillazione atriale e moderato versamento pericardico asintomatico. Il trattamento è stato interrotto, gli eventi si sono risolti e Iclusig è stato riavviato a una dose di 45 mg una volta al giorno. Nell’eventualità di sovradosaggio con Iclusig, il paziente deve essere posto sotto osservazione e deve ricevere le terapie di supporto del caso.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori delle protein-chinasi, codice ATC: L01XE24

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Ponatinib è un potente inibitore di tutti i BCR-ABL con elementi strutturali, compreso un triplo legame carbonio-carbonio, che rendono possibile un legame ad alta affinità ai BCR-ABL nativi e alle forme mutanti delle ABL chinasi. Ponatinib inibisce l’attività tirosin-chinasica di ABL e del mutante ABL T315I con valori IC50 rispettivamente di 0,4 e 2,0 nM. In saggi cellulari, ponatinib è stato in grado di superare la resistenza a imatinib, dasatinib e nilotinib mediata da mutazioni del dominio chinasico BCR-ABL. In studi preclinici sulla mutagenesi, la concentrazione di ponatinib sufficiente per inibire nella misura di più del 50% la vitalità delle cellule che esprimono tutti i mutanti BCR-ABL testati (compreso T315I) e reprimere la comparsa di cloni mutanti, è stata 40 nM. In un saggio cellulare di mutagenesi accelerata non sono state rilevate mutazioni in BCR-ABL in grado di conferire resistenza a 40 nM di ponatinib.

Ponatinib ha prodotto una contrazione tumorale ed una prolungata sopravvivenza in topi portatori di tumori che esprimevano BCR-ABL nativo o mutanti T315I.

A dosi di 30 mg o più, tipicamente le concentrazioni plasmatiche minime di ponatinib allo steady-state superano 21 ng/ml (40 nM). A dosi di 15 mg o più, 32 pazienti su 34 (94%) hanno evidenziato una riduzione di > 50% della fosforilazione CRK-like (CRKL), un biomarcatore dell’inibizione di BCR-ABL, all’interno di cellule mononucleate del sangue periferico. Ponatinib inibisce l’attività di altre chinasi clinicamente rilevanti con valori di IC50 inferiori a 20 nM e ha dimostrato attività cellulare contro RET, FLT3, e KIT e membri delle famiglie chinasiche FGFR, PDGFR e VEGFR.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di Iclusig nei pazienti con LMC e LLA Ph+ resistenti o intolleranti a precedente terapia con inibitori delle tirosinchinasi (TKI) sono state valutate in uno studio multicentrico internazionale in aperto a singolo braccio. Tutti i pazienti hanno ricevuto 45 mg di Iclusig una volta al giorno, con la possibilità di ridurre e interrompere le dosi e di riprenderle e aumentarle in fase successiva. I pazienti sono stati assegnati a una di sei coorti in base alla fase della malattia (LMC-FC, LMC-FA o LMC-FB/LLA Ph+), resistenza o intolleranza (R/I) a dasatinib o nilotinib, e presenza della mutazione T315I. Questo studio è tuttora in corso.

La resistenza nella LMC-FC è stata definita come mancato raggiungimento di una risposta ematologica completa (entro 3 mesi), una risposta citogenetica minore (entro 6 mesi) o una risposta citogenetica maggiore (entro 12 mesi) con il trattamento con dasatinib o nilotinib. Sono stati considerati resistenti anche i pazienti con LMC-FC che hanno avuto perdita della risposta o sviluppo di una mutazione nel dominio chinasico in assenza di una risposta citogenetica completa o progressione a LMC-FA o LMC-FB in qualunque momento durante la terapia con dasatinib o nilotinib. La resistenza nella LMC-FA e nella LMC-FB/LLA Ph+ è stata definita come mancato raggiungimento di una risposta ematologica maggiore (LMC-FA entro 3 mesi, LMC-FB/LLA Ph+ entro 1 mese), perdita di risposta ematologica maggiore (in qualunque momento), o sviluppo di mutazioni nel dominio chinasico in assenza di una risposta ematologica maggiore durante la terapia con dasatinib o nilotinib.

L’intolleranza è stata definita come sospensione di dasatinib o nilotinib a causa di tossicità nonostante la gestione ottimale, in assenza di una risposta citogenetica completa per i pazienti con LMC-FC o di una risposta ematologica maggiore per i pazienti con LMC-FA, LMC-FB o LLA Ph+.

L’endpoint primario di efficacia nella LMC-FC era la risposta citogenetica maggiore (MCyR), che includeva risposte citogenetiche complete e parziali (CCyR e PCyR). Gli endpoint secondari di efficacia nella LMC-FC erano la risposta ematologica completa (CHR) e la risposta molecolare maggiore (MMR).

L’endpoint primario di efficacia nella LMC-FA e nella LMC-FB/LLA Ph+ era la risposta ematologica maggiore (MaHR), definita come una risposta ematologica completa (CHR) o nessuna evidenza di leucemia (NEL). Gli endpoint secondari di efficacia nella LMC-FA e nella LMC-FB/LLA Ph+ erano la MCyR e la MMR.

Per tutti i pazienti, ulteriori endpoint secondari di efficacia comprendevano: conferma di MCyR, tempo alla risposta, durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale. Inoltre, sono state condotte analisi post-hoc per valutare la relazione tra i risultati a breve

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termine della risposta citogenetica (MCyR) e della risposta molecolare (MMR) con i risultati a lungo termine di PFS e OS, mantenimento della risposta (MCyR e MMR) dopo riduzione della dose e PFS e OS in base alla condizione evento occlusivo arterioso.

Lo studio ha arruolato 449 pazienti, 444 dei quali sono stati eleggibili per l’analisi: 267 pazienti con LMC-FC (Coorte R/I: n=203, Coorte T315I: n=64), 83 pazienti con LMC-FA (Coorte R/I: n=65, Coorte T315I: n=18) e 62 pazienti con LMC-FB (Coorte R/I: n=38, Coorte T315I: n=24) e 32 pazienti con LLA Ph+ (Coorte R/I: n=10, Coorte T315I: n=22). Solo il 26% dei pazienti con LMC-FC presentava una pregressa MCyR o una risposta migliore (MCyR, MMR o CMR) al precedente trattamento con dasatinib o nilotinib, e solo il 21% e 24% dei pazienti rispettivamente con LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+ presentava una pregressa MaHR o una risposta migliore (MaHR, MCyR, MMR o CMR). Le caratteristiche demografiche al basale sono descritte di seguito, nella Tabella 6.

Tabella 6 Caratteristiche demografiche e patologiche

ECOG=0 oppure 1

414 (92%)

Anamnesi patologica

Tempo mediano dalla diagnosi alla prima dose, anni (range)

6,09 (0,33–28,47)

Resistenti a precedente terapia con TKIa , n (%)

374 (88%)

Precedente terapia con TKI – numero di regimi, n (%)

1

32 (7%)

2

155 (35%)

≥ 3

262 (58%)

Mutazione BCR-ABL rilevata all’ingresso nello studio, n (%)b

Nessuna

198 (44%)

1

192 (43%)

≥ 2

54 (12%)

a su 427 pazienti che riferivano precedente terapia TKI con dasatini b Fra i pazienti con una o più mutazioni del dominio chinasico BCR-studio, sono state rilevate 37 mutazioni uniche.

b o nilotinib

ABL rilevate all’ingresso nello

Complessivamente, il 55% dei pazienti presentava una o più mutazioni del dominio chinasico BCR-ABL all’ingresso nello studio. Le mutazioni più frequenti erano: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) ed E359V (4%). Nel 67% dei pazienti con LMC-FC nella coorte R/I, non sono state rilevate mutazioni all’ingresso nello studio.

I risultati relativi all’efficacia sono riepilogati nelle Tabelle 7, 8 e 9.

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Tabella 7 Efficacia di Iclusig in pazienti resistenti o intolleranti con LMC in fase cronica

I pazienti con LMC-FC che avevano ricevuto un minor numero di precedenti trattamenti con TKI, hanno ottenuto risposte citogenetiche, ematologiche e molecolari superiori. Dei pazienti con LMC-FC trattati precedentemente con uno, due, tre o quattro TKI, rispettivamente il 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) e 58% (7/12) hanno ottenuto una MCyR durante la terapia con Iclusig.

Dei pazienti con LMC-FC con assenza di mutazioni rilevate all’ingresso nello studio, il 49% (66/136) ha ottenuto una MCyR.

Per tutte le mutazioni BCR-ABL rilevate all’ingresso nello studio in più di un paziente con LMC-FC, è stata ottenuta una MCyR dopo terapia con Iclusig.

Nei pazienti con LMC-FC che hanno conseguito una MCyR, il tempo mediano alla MCyR è stato 2,8 mesi (range: 1,6–11,3 mesi), e nei pazienti che hanno conseguito una MMR, il tempo mediano alla MMR è stato 5,5 mesi (range: 1,8–55,5 mesi). Alla data di redazione del resoconto aggiornato con un follow-up minimo per tutti i pazienti in trattamento di 64 mesi, le durate mediane di MCyR e MMR non erano state ancora raggiunte. In base alle stime di Kaplan-Meier, si prevede che l’82% (IC 95%: [74%-88%]) dei pazienti con LMC-FC (durata media del trattamento: 32,2 mesi) che hanno ottenuto una MCyR manterranno tale risposta a 48 mesi e che il 61% (IC 95%: [51%-70%]) dei pazienti con LMC-FC che hanno ottenuto una MMR manterranno tale risposta a 36 mesi. La probabilità di tutti i pazienti con LMC-FC di mantenere la MCyR e la MMR non ha subito ulteriori modifiche quando l’analisi è stata estesa ai 5 anni.

Con un follow-up minimo di 64 mesi, nel 3,4% (9/267) dei pazienti con LMC-FC la malattia si è evoluta in LMC-FA o LMC-FB.

Per la totalità dei pazienti con LMC-FC (N=267), cosi come per i pazienti con LMC-FC della coorte A R/I (N=203) e i pazienti della coorte B T315I (N=64), la sopravvivenza globale mediana non è stata ancora raggiunta. Per l’intero gruppo con LMC-FC la probabilità di sopravvivenza a 2, 3, 4 e 5 anni è stimata all’86.0%, 81.2%, 76.9%, e 73.3% rispettivamente, come mostrato in Figura 1.

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Figura 1 – Stime di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale in popolazione con LMC-FC (Popolazione trattata)

Nei pazienti con LMC-FC che hanno ottenuto una risposta MCyR o MMR entro il primo anno di trattamento, i dati relativi alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) e alla sopravvivenza globale (OS) presentavano un miglioramento statisticamente significativo rispetto ai dati dei pazienti che non avevano raggiunto le tappe previste dal trattamento. Una risposta MCyR a 3 mesi era strettamente correlata in maniera statisticamente significativa, con la PFS e la OS (p<0,0001 e p=0,0006 rispet­tivamente). La significatività statistica è stata raggiunta nella correlazione di PFS e OS con una MCyR a 12 mesi (p=<0,0001 e p=0,0012 rispet­tivamente).

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Tabella 8 Efficacia di Iclusig in pazienti resistenti o intolleranti con LMC in fase avanzata

a L’endpoint primario per le coorti di LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+ era la MaHR, che combina risposte ematologiche complete e assenza di evidenze di leucemia.

b CHR: WBC ≤ ULN istituzionale, ANC ≥ 1.000/mm3, piastrine ≥ 100.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti midollari ≤ 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili < 5% nel sangue periferico, nessun coinvolgimento extramidollare (compresa assenza di epatomegalia o splenomegalia).

c La MCyR combina risposte citogenetiche sia complete (Assenza di cellule Ph+ rilevabili), sia parziali (Cellule Ph+ fra 1% e 35%).

Data di cut-off della banca dati:06 Febbraio 2017.

Tabella 9 Efficacia di Iclusig in pazienti resistenti o intolleranti con LLA Ph+

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Il tempo mediano alla MaHR in pazienti con LMC-FA, LMC-FB e LLA Ph+ è stato rispettivamente 0,7 mesi (range: 0,4–5,8 mesi), 1,0 mesi (range: 0,4–3,7 mesi) e 0,7 mesi (range: 0,4–5,5 mesi). Alla data di redazione del resoconto aggiornato con un periodo minimo di follow-up di 64 mesi per tutti i pazienti in trattamento, la durata mediana della MaHR per i pazienti con LMC-FA (durata mediana del trattamento: 19,4 mesi), LMC-FB (durata mediana del trattamento: 2,9 mesi), e LLA Ph+ (durata mediana del trattamento: 2,7 mesi) è stata stimata rispettivamente in 12,9 mesi (range: 1,2–68,4 mesi), 6,0 mesi (range: 1,8–59,6 mesi), e 3,2 mesi (range: 1,8–12,8 mesi).

Per tutti i pazienti arruolati nella sperimentazione di fase 2, la relazione intensità di dose-sicurezza ha indicato incrementi significativi degli eventi avversi di grado ≥ 3 (insufficienza cardiaca, trombosi arteriosa, ipertensione, trombocitopenia, pancreatite, neutropenia, eruzione cutanea, aumento degli enzimi ALT, AST e della lipasi, mielosoppressione, artralgia) nell’intervallo di dose 15–45 mg una volta al giorno.

L’analisi della relazione intensità di dose-sicurezza nella sperimentazione di fase 2 ha indicato che dopo la correzione delle covarianti, l’intensità globale della dose è associata in modo significativo ad un aumento del rischio di occlusione vascolare, con un rapporto stimato di circa 1,6 per ogni incremento di 15 mg. Inoltre, i risultati dell’analisi di regressione logistica dei dati di pazienti arruolati nella sperimentazione di fase 1, suggeriscono una relazione tra l’esposizione sistemica (AUC) e l’insorgenza di eventi trombotici arteriosi. Pertanto, una riduzione della dose porta a prevedere una riduzione del rischio di eventi occlusivi vascolari ma l’analisi ha suggerito che potrebbe esserci un effetto di ‘carry over’ delle dosi maggiori, il che potrebbe richiedere diversi mesi prima che la riduzione della dose porti ad una effettiva riduzione del rischio. Altre covariate che evidenziano un’associazione statisticamente significativa con l’insorgenza di eventi occlusivi vascolari in questa analisi sono l’anamnesi di eventi ischemici e l’età.

Riduzione della dose in pazienti LMC-FC

Nella sperimentazione di fase 2, dopo l’insorgenza di eventi avversi sono state raccomandate riduzioni della dose; inoltre, ad ottobre 2013 sono state introdotte in questa sperimentazione nuove raccomandazioni per una riduzione prospettica della dose in tutti i pazienti LMC-FC in assenza di eventi avversi, allo scopo di ridurre il rischio di eventi occlusivi vascolari.

Su un follow-up minimo di 48 mesi, e circa 2 anni dopo la raccomandazione per una riduzione prospettica della dose, i pazienti LMC-FC ancora in trattamento erano 110. La maggior parte di costoro (82 pazienti su 110; 75%) riceveva 15 mg come ultima dose, mentre 24 pazienti su 110 (22%) ricevevano 30 mg e 4 pazienti su 110 (4%) ricevevano 45 mg. All’inizio della fase di chiusura dello studio (follow up minimo di 64 mesi, e più di 3 anni dopo la raccomandazione per una riduzione prospettica della dose), 99 pazienti con LMC-FC erano in trattamento e 77 (78%) di questi pazienti avevano ricevuto 15 mg come loro ultima dose dello studio.

Sicurezza

Nella sperimentazione di fase 2, 86 pazienti LMC-FC hanno ottenuto una MCyR alla dose di 45 mg, 45 pazienti LMC-FC hanno ottenuto una MCyR dopo una riduzione della dose a 30 mg, prevalentemente per eventi avversi.

Eventi occlusivi vascolari sono stati rilevati in 44 dei suddetti 131 pazienti. La maggior parte di questi eventi si è verificata alla dose a cui il paziente ha ottenuto la risposta MCyR; un numero minore di eventi si è verificato dopo la riduzione della dose.

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Tabella 10 Primi eventi avversi occlusivi vascolari in pazienti LMC-FC che hanno ottenuto una

MCyR a 45 mg o 30 mg (estrazione dei dati 7 aprile 2014)

Il tempo mediano all’insorgenza dei primi eventi occlusivi arteriosi del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico è stato rispettivamente di 351, 611 e 605 giorni. Dopo aggiustamento per l’esposizione, l’incidenza dei primi eventi occlusivi arteriosi era maggiore nei primi due anni di follow-up e diminuiva alla riduzione dell’intensità della dose giornaliera (a seguito di raccomandazione per la riduzione prospettica della dose). Anche altri fattori, in aggiunta al dosaggio, potrebbero contribuire al rischio di occlusione arteriosa.

Efficacia

Sono disponibili dati della sperimentazione di fase 2 sulla conservazione della risposta (MCyR e MMR) in tutti i pazienti LMC-FC sottoposti alla riduzione della dose per un motivo qualsiasi. Nella Tabella 11 sono riportati tali dati relativi ai pazienti che hanno ottenuto una risposta MCyR e MMR a 45 mg; dati simili sono disponibili per i pazienti che hanno ottenuto una risposta MCyR e MMR a 30 mg.

La maggior parte dei pazienti sottoposti a riduzione della dose ha conservato la risposta (MCyR e MMR) per tutta la durata del follow-up attualmente disponibile. Una percentuale di pazienti non è stata sottoposta ad alcuna riduzione della dose in base a valutazioni individuali del rapporto beneficio/rischio.

MMR alla dose di 45 mg (estrazione dei dati 06 Febbraio 2017)

L’attività antileucemica di Iclusig è stata valutata anche in uno studio di Fase I sull’incremento della dose, che ha incluso 65 pazienti con LMC e LLA Ph+ e che è stato completato. Su 43 pazienti con

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LMC-FC, 31 hanno conseguito una MCyR con una durata mediana di follow-up pari a 55,5 mesi (range: 1,7–91,4 mesi). Alla data di riferimento, 25 pazienti con LMC-FC risultavano in MCyR (la durata mediana della MCyR non era stata raggiunta).

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di Iclusig sul prolungamento dell’intervallo QT è stato valutato in 39 pazienti con leucemia, i quali hanno ricevuto 30 mg, 45 mg o 60 mg di Iclusig una volta al giorno. ECG seriali in triplicato sono stati effettuati al basale e allo steady-state per valutare l’effetto di ponatinib sugli intervalli QT. Nello studio non sono stati rilevati cambiamenti clinicamente significativi nell’intervallo QTc medio (ossia > 20 ms) dal basale. Inoltre, i modelli farmacocinetici-farmacodinamici non mostrano alcuna relazione esposizione-effetto, con un cambiamento medio del QTcF stimato di –6,4 ms (intervallo superiore di confidenza –0,9 ms) alla Cmax per il gruppo di 60 mg.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Iclusig nei bambini dalla nascita a meno di un anno di età per la LMC e la LLA Ph+. L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Iclusig nei pazienti pediatrici da 1 anno a meno di 18 anni di età per la LMC e la LLA Ph+ (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Distribuzione

Ponatinib è altamente legato (> 99%) alle proteine plasmatiche in vitro. Il rapporto sangue/plasma di ponatinib è 0,96. Ponatinib non è rimosso dalla somministrazione concomitante di ibuprofene, nifedipina, propranololo, acido salicilico o warfarin. A dosi giornaliere di 45 mg, la media geometrica (CV%) del volume di distribuzione apparente allo steady-state è 1101 L (94%), il che suggerisce che ponatinib è distribuito estesamente nello spazio extravascolare. Studi in vitro indicano che ponatinib non è un substrato oppure è un substrato debole, sia per P-gp che per la proteina di resistenza del carcinoma mammario BCRP. Ponatinib non è un substrato per i polipeptidi di trasporto degli anioni organici umani OATP1B1, OATP1B3 e il trasportatore dei cationi organici OCT-1.

Biotrasformazione

Ponatinib è metabolizzato in un acido carbossilico inattivo dalle esterasi e/o amidasi, e metabolizzato dal CYP3A4 in un metabolita N-desmetilico 4 volte meno attivo rispetto a ponatinib. L’acido carbossilico e il metabolita N-desmetilico comprendono rispettivamente il 58% e il 2% dei livelli circolanti di ponatinib.

A concentrazioni sieriche terapeutiche, ponatinib non inibisce OATP1B1 o OATP1B3, OCT1 o OCT2, i trasportatori di anioni organici OAT1 o OAT3, o la pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP) in vitro. Pertanto, le interazioni cliniche del medicinale è improbabile si verifichino come risultato dell’inibizione mediata da ponatinib dei substrati di questi trasportatori. Studi in vitro indicano come improbabile il verificarsi di interazioni cliniche del medicinale come risultato dell’inibizione mediata da ponatinib del metabolismo dei substrati per CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A o CYP2D6.

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Uno studio in vitro sugli epatociti umani ha indicato anche come improbabile il verificarsi di interazioni cliniche del medicinale come risultato dell’induzione mediata da ponatinib del metabolismo di substrati per CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A.

Eliminazione

Dopo dosi singole e multiple di 45 mg di Iclusig, l’emivita terminale di eliminazione di ponatinib è stata 22 ore e normalmente le condizioni di steady-state vengono raggiunte entro 1 settimana di somministrazione continua. Con la monosomministra­zione giornaliera, le esposizioni plasmatiche a ponatinib aumentano di circa 1,5 volte tra la prima dose e le condizioni di steady-state. Sebbene le esposizioni plasmatiche al ponatinib siano aumentate ai livelli dello steady-state con somministrazione continua, un’analisi farmacocinetica di popolazione ha permesso di prevedere un aumento limitato nella clearance orale apparente nelle prime due settimane di somministrazione continua, il che non è considerato clinicamente rilevante. Ponatinib viene eliminato prevalentemente nelle feci. Dopo una singola dose orale di ponatinib marcato con [14C], circa l’87% della radioattività viene recuperata nelle feci, e circa il 5% nelle urine. Il ponatinib immodificato rappresentava il 24% e < 1% della dose somministrata rispettivamente nelle feci e nelle urine, il resto della dose è costituito da metaboliti.

Compromissione renale

Iclusig non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. Sebbene l’escrezione renale non sia una via principale dell’eliminazione di ponatinib, la possibilità che la compromissione renale moderata o severa influisca sull’eliminazione epatica non è stata determinata (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Una singola dose di 30 mg di ponatinib è stata somministrata a pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa e a volontari sani con funzionalità epatica nella norma. La Cmax di ponatinib è stata paragonabile nei pazienti con lieve compromissione epatica e nei volontari sani con funzionalità epatica normale. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, la Cmax e la AUC0-∞ di ponatinib sono state inferiori e l’emivita plasmatica di eliminazione di ponatinib è stata prolungata nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e severa, ma in modo clinicamente non significativo rispetto ai volontari sani con funzionalità epatica normale.

Dai dati in vitro non è emersa alcuna differenza nel legame del farmaco con le proteine plasmatiche in campioni plasmatici di soggetti sani e soggetti con compromissione epatica (lieve, moderata e severa). Rispetto ai volontari sani con funzionalità epatica nella norma, non sono state osservate differenze di rilievo della farmacocinetica di ponatinib nei pazienti con compromissione epatica di vario grado. Non è necessaria una riduzione della dose iniziale di Iclusig nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Non sono stati condotti studi su Iclusig a dosi superiori a 30 mg in pazienti con compromissione epatica (classi Child-Pugh A, B e C).

Fattori intrinseci che influenzano la farmacocinetica di ponatinib

Non sono stati condotti studi specifici per valutare gli effetti di sesso, età, etnia e peso corporeo sulla farmacocinetica di ponatinib. Un’analisi farmacocinetica di popolazione integrata condotta per ponatinib suggerisce che l’età può essere predittiva di variabilità della clearance orale apparente (CL/F) di ponatinib. Il sesso, l’etnia e il peso corporeo non sono risultati predittivi nella spiegazione della variabilità interindividuale della farmacocinetica di ponatinib.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Iclusig è stato valutato in studi di safety pharmacology , tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione, fototossicità e carcinogenicità.

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Ponatinib non ha evidenziato proprietà genotossiche quando è stato valutato nei sistemi standard in vitro e in vivo.

Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell’esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono descritte di seguito.

Deplezione degli organi linfoidi è stata osservata in studi di tossicità con dosi ripetute nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. Gli effetti si sono dimostrati reversibili dopo sospensione del trattamento.

Alterazioni iper-/ipoplastiche dei condrociti nella fisi sono state rilevate in studi di tossicità con dosi ripetute nei ratti.

Nel ratto sono stati riscontrati cambiamenti infiammatori accompagnati da aumenti di neutrofili, monociti, eosinofili e fibrinogeno nelle ghiandole prepuziali e clitoridee in seguito a somministrazione cronica.

Alterazioni cutanee, sotto forma di croste, ipercheratosi o eritema, sono state osservate all’interno di studi di tossicità nelle scimmie cynomolgus. Gli studi di tossicità nel ratto hanno evidenziato cute secca e squamosa.

In uno studio sui ratti, negli animali trattati con 5 e 10 mg/kg di ponatinib sono stati osservati edema corneale diffuso con infiltrazione neutrofilica e alterazioni iperplastiche nell’epitelio lenticolare, che suggeriscono una lieve reazione fototossica.

Nelle scimmie cynomolgus, lo studio di tossicità con singole dosi in singoli animali trattati con 5 e 45 mg/kg, e lo studio di 4 settimane sulla tossicità a dosi ripetute con 1, 2,5 e 5 mg/kg hanno evidenziato soffio al cuore sistolico senza esiti macroscopici o microscopici. Non è nota la rilevanza clinica di questo risultato.

Nelle scimmie cynomolgus, è stata osservata nello studio di 4 settimane sulla tossicità con dosi ripetute atrofia follicolare della tiroide, accompagnata prevalentemente da una riduzione dei livelli di T3 e una tendenza all’aumento dei livelli di TSH.

Da studi di tossicità con dosi ripetute nelle scimmie cynomolgus sono emersi esiti microscopi correlati a ponatinib nelle ovaie (aumentata atresia follicolare) e nei testicoli (minima degenerazione delle cellule germinali) negli animali trattati con 5 mg/kg di ponatinib.

In studi di safety pharmacology nei ratti trattati con dosi di 3, 10 e 30 mg/kg, ponatinib ha prodotto aumenti della diuresi e delle escrezioni di elettroliti, e causato un calo dello svuotamento gastrico.

Nel ratto, a dosi tossiche per le madri è stata osservata tossicità embrio-fetale sotto forma di perdita post-impianto, ridotto peso corporeo fetale e alterazioni multiple di tessuti molli e scheletro. Sono inoltre emerse alterazioni multiple a carico dei tessuti molli e dello scheletro con dosi non tossiche per le madri.

In uno studio sulla fertilità condotto nei ratti maschi e femmine, a livelli posologici corrispondenti alle esposizioni cliniche nell’uomo, i parametri di fertilità femminile sono risultati ridotti. Nei ratti femmine sono state segnalate evidenze di perdita di embrioni pre- e post-impianto e pertanto ponatinib potrebbe compromettere la fertilità femminile. Non sono stati osservati effetti sui parametri di fertilità nei ratti maschi. La rilevanza clinica di questi dati per la fertilità umana non è nota.

Nei ratti giovani è stata osservata mortalità correlata agli effetti infiammatori negli animali trattati con 3 mg/kg/die, e riduzioni dell’aumento ponderale sono state osservate con dosi di 0,75, 1,5 e

3 mg/kg/die durante la fase di trattamento pre-svezzamento e la fase iniziale post-svezzamento. Nello studio di tossicità nei ratti giovani, ponatinib non ha negativamente influenzato i parametri importanti dello sviluppo.

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In uno studio sulla carcinogenicità della durata di due anni condotto su ratti maschi e femmine, la somministrazione orale di ponatinib alle dosi di 0,05, 0,1 e 0,2 mg/kg/die nei maschi e alle dosi di 0,2 e 0,4 mg/kg/die nelle femmine non ha determinato alcun effetto tumorigenico. La dose di 0,8 mg/kg/die nelle femmine ha determinato un livello di esposizione plasmatica generalmente inferiore o equivalente all’esposizione umana a dosi comprese tra 15 mg/die e 45 mg/die. A tale dose è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di carcinoma squamocellulare del glande clitorideo. La rilevanza clinica di questo dato per la specie umana non è nota.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Sodio amido glicolato

Silice colloidale anidra

Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Talco

Macrogol 4000

Alcol polivinilico

Titanio diossido (E171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Il flacone contiene un contenitore sigillato in cui è inserito un setaccio molecolare essiccante. Tenere il contenitore all’interno del flacone.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Iclusig 15 mg compresse rivestite con film

Flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo di chiusura a vite, contenenti 30, 60 o 180 compresse rivestite con film, con un contenitore di plastica in cui è inserito un setaccio molecolare essiccante.

Iclusig 30 mg compresse rivestite con film

Flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo di chiusura a vite, contenenti 30 compresse rivestite con film, con un contenitore di plastica in cui è inserito un setaccio molecolare essiccante.

Iclusig 45 mg compresse rivestite con film

Flaconi di polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo di chiusura a vite, contenenti 30 o 90 compresse rivestite con film, con un contenitore di plastica in cui è inserito un setaccio molecolare essiccante.

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È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Iclusig 15 mg compresse rivestite con film

EU/1/13/839/001

EU/1/13/839/002

EU/1/13/839/005

Iclusig 30 mg compresse rivestite con film

EU/1/13/839/006

Iclusig 45 mg compresse rivestite con film

EU/1/13/839/003

EU/1/13/839/004

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 1 luglio 2013

Data del rinnovo più recente: 8 febbraio 2018

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Haupt Pharma – AMAREG GmbH

Donaustaufer Strasse 378

93055 Regensburg

Germania

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Paesi Bassi

Tjoapack Netherlands B.V.

Nieuwe Donk 9

4879 AC Etten-Leur

Paesi Bassi

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO



I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE