BOSULIF - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Bosulif 100 mg compresse rivestite con film

Bosulif 400 mg compresse rivestite con film

Bosulif 500 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Bosulif 100 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di bosutinib (monoidrato).

Bosulif 400 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di bosutinib (monoidrato).

Bosulif 500 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di bosutinib (monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Bosulif 100 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film (larghezza: 5,6 mm, lunghezza: 10,7 mm), gialla, ovale, biconvessa, con “Pfizer” inciso su un lato e “100” sull’altro.

Bosulif 400 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film (larghezza: 8,8 mm, lunghezza: 16,9 mm), arancione, ovale, biconvessa, con “Pfizer” inciso su un lato e “400” sull’altro.

Bosulif 500 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film (larghezza: 9,5 mm, lunghezza: 18,3 mm), rossa, ovale, biconvessa, con “Pfizer” inciso su un lato e “500” sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Bosulif è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da:

 leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), in fase cronica (FC), di nuova diagnosi;

 LMC Ph+ in FC, in fase accelerata (FA) e in fase blastica (FB), trattati in precedenza con uno o più inibitori della tirosin-chinasi (TKI) e per i quali l’imatinib, il nilotinib e il dasatinib non sono considerati opzioni terapeutiche appropriate.

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4.2 posologia e modo di somministrazione

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC).

Posologia

LMC Ph + in FC di nuova diagnosi

La dose raccomandata è 400 mg di bosutinib una volta al giorno.

LMC Ph + in FC, FA o FB con resistenza o intolleranza alla terapia precedente La dose raccomandata è 500 mg di bosutinib una volta al giorno.

Nel corso delle sperimentazioni cliniche, il trattamento con bosutinib è stato continuato fino a progressione di malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente.

Aggiustamenti della dose

Nella sperimentazione clinica di Fase I/II condotta in pazienti affetti da LMC resistenti o intolleranti alla precedente terapia, è stato consentito un aumento della dose, assunta con il cibo, da 500 mg a 600 mg una volta al giorno, nei pazienti che non hanno dimostrato una risposta ematologica completa (CHR) entro la settimana 8 o una risposta citogenetica completa (CCyR) entro la settimana 12 e non ha manifestato reazioni avverse di grado 3 o superiore, possibilmente correlate al prodotto in fase di sperimentazione. Mentre, nella sperimentazione clinica di Fase III in pazienti con LMC in FC di nuova diagnosi trattati con bosutinib 400 mg, gli aumenti della dose, assunta con il cibo, con incrementi di 100 mg fino a un massimo di 600 mg una volta al giorno sono stati consentiti se il paziente non avesse dimostrato trascritti del gene BCR-ABL ≤ 10% al mese 3, non avesse manifestato una reazione avversa di grado 3 o 4 al momento dell’aumento della dose e tutte le tossicità non ematologiche di grado 2 fossero state risolte almeno al grado 1.

Nella sperimentazione clinica di Fase I/II in pazienti con LMC resistenti o intolleranti a precedenti terapie che hanno iniziato il trattamento a ≤ 500 mg, 93 (93/558; 16,7%) hanno avuto un aumento della dose fino a 600 mg al giorno.

Nella sperimentazione clinica di Fase III in pazienti con LMC in FC di nuova diagnosi che hanno iniziato il trattamento con bosutinib a 400 mg, un totale di 46 pazienti (17,2%) ha ricevuto un aumento della dose a 500 mg. Inoltre, il 5,6% dei pazienti nel gruppo trattato con bosutinib ha avuto ulteriori aumenti della dose a 600 mg.

Dosi maggiori di 600 mg/die non sono state studiate e pertanto non devono essere somministrate.

Aggiustamenti della dose in caso di reazioni avverse

Reazioni avverse non ematologiche

Qualora si sviluppi tossicità non ematologica moderata o severa clinicamente significativa, la somministrazione di bosutinib deve essere interrotta e può essere ripresa a una dose ridotta di 100 mg assunta una volta al giorno dopo la risoluzione della tossicità. Se clinicamente appropriato, deve essere preso in considerazione il ripristino della dose precedente la riduzione, assunta una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4). In alcuni pazienti sono state usate dosi inferiori a 300 mg/die; tuttavia, l’efficacia non è stata stabilita.

Transaminasi epatiche elevate: in caso di aumenti delle transaminasi epatiche >5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal , ULN) stabilito dalla struttura sanitaria, la somministrazione di bosutinib deve essere interrotta fino al recupero a ≤ 2,5 volte l’ULN e successivamente può essere ripresa alla dose di 400 mg una volta al giorno. Se il recupero richiede oltre 4 settimane, si deve interrompere bosutinib. Se gli aumenti delle transaminasi ≥ 3 volte l’ULN si

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manifestano in concomitanza con aumenti della bilirubina > 2 volte l’ULN e della fosfatasi alcalina < 2 volte l’ULN, bosutinib deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).

Diarrea: in caso di diarrea di grado 3–4 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), bosutinib deve essere interrotto e può essere ripreso a una dose di 400 mg una volta al giorno dopo il recupero al grado ≤1 (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni avverse ematologiche

In caso di neutropenia e trombocitopenia gravi o persistenti, si raccomandano le riduzioni della dose descritte nella Tabella 1:

Tabella 1 – Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia

aANC = conta dei neutrofili

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

Non sono necessarie raccomandazioni specifiche sulla dose per gli anziani. Poiché le informazioni sugli anziani sono limitate, si deve prestare attenzione in questi pazienti.

Compromissione renale

I pazienti con creatinina sierica > 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC. Nel corso degli studi è stata osservata una maggiore esposizione (area sotto la curva [AUC]) in pazienti con compromissione renale moderata e severa.

LMC Ph + in FC di nuova diagnosi

In pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina [CLCr] da 30 a 50 ml/min, stimata con la formula Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 300 mg al giorno assunta con il cibo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 ml/min, stimata con la formula Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 200 mg al giorno assunta con il cibo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

L’aumento della dose a 400 mg una volta al giorno assunta con il cibo per pazienti con compromissione renale moderata o a 300 mg una volta al giorno per pazienti con compromissione renale severa può essere preso in considerazione se i pazienti non manifestano reazioni avverse severe o persistenti, reazioni avverse moderate e se non raggiungono un’adeguata risposta ematologica, citogenetica o molecolare.

LMC Ph + in FC, FA o FB con resistenza o intolleranza alla terapia precedente

In pazienti con compromissione renale moderata (ClCr da 30 a 50 ml/min, calcolata con la formula di

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Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 400 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

In pazienti con compromissione renale severa (ClCr < 30 ml/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 300 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Può essere preso in considerazione l’aumento della dose fino a 500 mg una volta al giorno, in caso di compromissione renale moderata o fino a 400 mg una volta al giorno, in caso di compromissione renale severa, ma solo nei pazienti che non hanno manifestato reazioni avverse severe o moderate persistenti, e se non raggiungono una risposta ematologica, citogenetica o molecolare adeguata..

Patologie cardiache

I pazienti con patologia cardiaca non controllata o significativa (p. es. infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia o angina instabile) sono stati esclusi dagli studi clinici. Si deve prestare attenzione nei pazienti con patologie cardiache rilevanti (vedere paragrafo 4.4).

Disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso

I pazienti con disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso (p. es. vomito e/o diarrea gravi) sono stati esclusi dagli studi clinici. Si deve prestare attenzione nei pazienti con disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bosutinib in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Bosulif deve essere assunto per via orale una volta al giorno con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Nel caso in cui venga saltata una dose oltre le 12 ore, al paziente non ne deve essere somministrata una supplementare. Il paziente dovrà assumere il giorno successivo la dose abituale prescritta.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Compromissione epatica (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Anomalie della funzionalità epatica

Il trattamento con bosutinib è associato ad aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]).

Gli aumenti delle transaminasi si sono verificati in genere nelle fasi iniziali del trattamento (tra i pazienti che hanno presentato aumenti delle transaminasi di qualsiasi grado, quelli con un aumento >80% hanno manifestato il primo evento nei primi 3 mesi). I pazienti trattati con bosutinib devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, ogni mese per i primi 3 mesi di trattamento, e quando clinicamente indicato.

I pazienti che presentano aumenti delle transaminasi devono essere gestiti con la sospensione temporanea di bosutinib (eventualmente riducendo la dose dopo il recupero al grado 1 o al valore basale) e/o l’interruzione definitiva di bosutinib. Gli aumenti delle transaminasi, specialmente in caso di aumento concomitante della bilirubina, possono costituire un’indicazione precoce di una lesione epatica indotta da farmaci e questi pazienti devono essere trattati opportunamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Diarrea e vomito

Il trattamento con bosutinib è associato a diarrea e vomito, pertanto i pazienti con disturbi

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gastrointestinali clinicamente significativi, recenti o in corso, devono usare questo medicinale con cautela e solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. I pazienti con diarrea e vomito devono essere gestiti con il trattamento standard, che include un medicinale antidiarroico o antiemetico e/o la reintegrazione di liquidi. Inoltre la diarrea e il vomito possono anche essere gestiti con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione definitiva di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). L’agente antiemetico domperidone può causare l’allungamento dell’intervallo QT (QTc, intervallo QT corretto ) e indurre torsioni di punta (aritmie); pertanto si deve evitare la somministrazione concomitante di domperidone. Deve essere usato solo se gli altri medicinali non sono efficaci. In questi casi si deve eseguire un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e i pazienti devono essere monitorati per l’eventuale comparsa del prolungamento del QTc.

Mielosoppressione

Il trattamento con bosutinib è associato a mielosoppressione, definita come anemia, neutropenia e trombocitopenia. Un emocromo completo deve essere eseguito ogni settimana, per il primo mese di trattamento, e successivamente ogni mese o quando clinicamente indicato. La mielosoppressione deve o può essere gestita con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Ritenzione di liquidi

Il trattamento con bosutinib può essere associato a ritenzione di liquidi, compresi versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare e/o edema periferico. I pazienti devono essere monitorati e gestiti con il trattamento standard. Inoltre la ritenzione di liquidi può essere gestita anchecon la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Lipasi sierica

È stato osservato aumento della lipasi sierica. Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi pregressa di pancreatite. Nel caso in cui gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, bosutinib deve essere interrotto e devono essere prese in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite (vedere paragrafo 4.2).

Infezioni

Bosutinib può predisporre i pazienti a infezioni batteriche, micotiche, virali o protozoarie.

Potenziale proaritmico

È stato osservato prolungamento del QTc rilevato da un’apparecchiatura automatica, non accompagnato da aritmia. Bosutinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione o anamnesi di prolungamento del QTc, che presentano cardiopatia non controllata o significativa compresi infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa, oppure che stanno assumendo medicinali noti per prolungare il QTc (p. es. medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare il QTc [paragrafo 4.5]). La presenza di ipokaliemia e ipomagnesiemia può accentuare ulteriormente questo effetto.

Si consiglia di monitorare l’effetto sul QTc e si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma (ECG) basale prima di iniziare la terapia con bosutinib e quando clinicamente indicato. L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di bosutinib e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.

Compromissione renale

Il trattamento con bosutinib può causare una diminuzione clinicamente significativa della funzionalità renale in pazienti affetti da LMC. Negli studi clinici, nel tempo si è osservata una riduzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) nei pazienti trattati con bosutinib. Nei pazienti con LMC in FC di nuova diagnosi trattati con 400 mg, la diminuzione mediana dal basale dell’eGFR è stata di 4,9 ml/min/1,73 m2 a 3 mesi, 9,2 ml/min/1,73 m2 a 6 mesi e 11,1 ml/min/1,73 m2 a 12 mesi. I pazienti con LMC naïve al trattamento in terapia con 500 mg hanno mostrato una diminuzione mediana

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dell’eGRF di 5,1 ml/min/1,73 m2 a 3 mesi, di 9,2 ml/min/1,73 m2 a 12 mesi e fino a

16,3 ml/min/1,73 m2 fino ad un follow-up a 5 anni per i pazienti in trattamento. I pazienti affetti da LMC pretrattati e in fase avanzata con un dosaggio da 500 mg hanno mostrato una riduzione mediana del eGFR di 5,3 ml/min/1,73 m2 a 3 mesi, di 7,6ml/min/1,73 m2 a 12 mesi e fino a 10,9 ml/min/1,73 m2 fino a 4 anni di trattamento. È importante esaminare la funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento e monitorarla attentamente durante la terapia con bosutinib, prestando particolare attenzione ai pazienti con preesistente compromissione renale o che presentano fattori di rischio per la disfunzione renale, compreso l’uso concomitante di prodotti medicinali potenzialmente nefrotossici, come diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

In uno studio sulla compromissione renale, è risultata aumentata l’esposizione a bosutinib in soggetti con compromissione renale moderata e severa. In pazienti con compromissione renale moderata o severa è consigliata la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con creatinina sierica > 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC. In base a un’analisi di farmacocinetica sulla popolazione, nel corso degli studi è stata osservata una maggiore esposizione (AUC) in pazienti con compromissione renale moderata e severa all’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I dati clinici sono molto limitati (n=3) su pazienti affetti da LMC con compromissione renale moderata in trattamento con una dose aumentata di bosutinib di 600 mg.

Etnia asiatica

Secondo quanto evidenziato dalle analisi di farmacocinetica sulla popolazione, i pazienti asiatici avevano una clearance inferiore con conseguente aumento dell’esposizione. Pertanto, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali reazioni avverse, in particolare nei casi di incremento della dose.

Reazioni cutanee severe

Bosutinib può indurre reazioni cutanee severe come la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Bosutinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una rezione cutanea severa durante il trattamento.

Sindrome da lisi tumorale

A causa della possibile comparsa della sindrome da lisi tumorale (tumor lysis syndrome – TLS), , si consiglia di correggere la disidratazione clinicamente significativa e di trattare livelli elevati di acido urico prima di iniziare bosutinib (vedere paragrafo 4.8).

Riattivazione dell’epatite B

La riattivazione della epatite B (HBV, hepatitis B virus ) nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto TKI per Bcr-Abl. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con bosutinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’HBV devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’HBV (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che necessitano di trattamento con bosutinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Inibitori del citocromo P-450 (CYP)3A

L’uso concomitante di bosutinin con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato in quanto induce un aumento della concentrazione plasmatica di bosutinib (vedere paragrafo 4.5).

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Se possibile, si raccomanda la scelta di un medicinale concomitante alternativo con potenziale minimo o assente di inibizione del CYP3A.

Se durante il trattamento con bosutinib deve essere somministrato un inibitore forte o moderato del CYP3A, occorre prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bosutinib o una riduzione della dose di bosutinib.

Induttori del CYP3A

L’uso concomitante di bosutinib con induttori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato in quanto induce una diminuzione della concentrazione plasmatica del bosutinib (vedere paragrafo 4.5).

Effetto del cibo

Devono essere evitati i prodotti a base di pompelmo, compresi il succo di pompelmo e altri alimenti noti per inibire il CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Sodio nell’alimentazione

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 100 mg, 400 mg o 500 mg. I pazienti che seguono un regime dietetico iposodico devono essere informati che questo prodotto è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su bosutinib

Inibitori del CYP3A

L’uso concomitante di bosutinib con inibitori forti del CYP3A (compresi, tra gli altri, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, mibefradil, indinavir, lopinavir/rito­navir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, prodotti a base di pompelmo, compreso succo di pompelmo) o con inibitori moderati del CYP3A (compresi, tra gli altri, fluconazolo, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/rito­navir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib) deve essere evitato, in quanto induce un aumento della concentrazione plasmatica del bosutinib.

Si deve prestare attenzione se si somministrano inibitori lievi del CYP3A in concomitanza con bosutinib.

Se possibile, si raccomanda la scelta di un medicinale concomitante alternativo con potenziale minimo o assente di inibizione degli enzimi del CYP3A.

Se durante il trattamento con bosutinib deve essere somministrato un inibitore forte o moderato del CYP3A, deve essere interrotta la terapia con bosutinib o ridotta la dose di bosutinib.

In uno studio condotto su 24 soggetti sani a cui sono state somministrate 5 dosi giornaliere di 400 mg di ketoconazolo (un inibitore forte del CYP3A) in concomitanza con una singola dose di 100 mg di bosutinib a digiuno, il ketoconazolo ha aumentato la Cmax del bosutinib di 5,2 volte e l’AUC del bosutinib nel plasma di 8,6 volte, rispetto alla somministrazione del solo bosutinib.

In uno studio condotto su 20 soggetti sani a cui è stata somministrata una dose singola di 125 mg di aprepitant (un inibitore moderato del CYP3A) in concomitanza con una dose singola di 500 mg di bosutinib a stomaco pieno, aprepitant ha prodotto un aumento della Cmax di bosutinib di 1,5 volte e dell’AUC di bosutinib nel plasma di 2,0 volte, rispetto alla somministrazione del solo bosutinib.

Induttori del CYP3A

L’uso concomitante di bosutinib con induttori forti del CYP3A (compresi, tra gli altri, carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico) o con induttori moderati del CYP3A (compresi, tra gli altri, bosentan,

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efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitato, in quanto induce una diminuzione della concentrazione plasmatica del bosutinib.

Sulla base dell’ampia riduzione dell’esposizione al bosutinib che si è verificata quando bosutinib è stato somministrato in concomitanza con la rifampicina, è improbabile che l’aumento della dose di bosutinib durante la somministrazione concomitante con induttori forti o moderati del CYP3A sia sufficiente a compensare la perdita di esposizione.

Si deve prestare attenzione se si somministrano induttori lievi del CYP3A in concomitanza con bosutinib.

Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di bosutinib con 6 dosi giornaliere di 600 mg di rifampicina in 24 soggetti sani a stomaco pieno, l’esposizione al bosutinib (Cmax e AUC nel plasma) è diminuita rispettivamente al 14% e al 6% dei valori raggiunti quando una dose di bosutinib da 500 mg è stata somministrata da sola.

Inibitori della pompa protonica (IPP)

Si deve prestare attenzione quando si somministra bosutinib in concomitanza con gli IPP. Si devono usare antiacidi a breve durata d’azione in alternativa agli IPP e, quando possibile, i tempi di somministrazione di bosutinib e degli antiacidi devono essere separati (ovvero assunzione di bosutinib al mattino e degli antiacidi alla sera). In vitro bosutinib presenta solubilità in acqua pH-dipendente. Quando una singola dose di bosutinib (400 mg) è stata somministrata in concomitanza con più dosi orali di lansoprazolo (60 mg) in uno studio con 24 soggetti sani a digiuno, la Cmax e l’AUC del bosutinib sono diminuite rispettivamente al 54% e al 74% dei valori osservati quando una dose di bosutinib da 400 mg è stata somministrata da sola.

Effetti di bosutinib su altri medicinali

In uno studio condotto su 27 soggetti sani a cui è stata somministrata una dose singola di 500 mg di bosutinib in concomitanza con una dose singola di 150 mg di dabigatran etexilato mesilato (un substrato della glicoproteina P, [P-gp]) a stomaco pieno, bosutinib non ha aumentato la Cmax o l’AUC di dabigatran nel plasma, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato mesilato. I risultati dello studio indicano che bosutinib non presenta effetti inibitori della P-gp clinicamente rilevanti.

Uno studio in vitro indica che è improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche alle dosi terapeutiche, a seguito dell’effetto di induzione di bosutinib sul metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Studi in vitro indicano che è improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche cliniche alle dosi terapeutiche a seguito dell’effetto di inibizione di bosutinib sul metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5.

Studi in vitro indicano che bosutinib ha un basso potenziale di inibizione della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP, sistemicamente), polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, trasportatore di anioni organici (OAT)1, OAT3, trasportatore di cationi organici (OCT)2 a concentrazioni clinicamente rilevanti, ma può potenzialmente inibire la BCRP nel tratto gastrointestinale e l’OCT1.

Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT

Bosutinib deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, compresi i pazienti che assumono medicinali antiaritmici, quali amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo oppure altri medicinali che possono causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali clorochina, alofantrina, claritromicina, domperidone, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4).

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con il bosutinib e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose e di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con bosutinib. Le pazienti devono essere inoltre informate che il vomito e la diarrea possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali in quanto ne prevengono il completo assorbimento.

Gravidanza

I dati relativi all’uso di bosutinib in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Bosutinib non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usino misure contraccettive. Se bosutinib è usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di bosutinib, dovrà essere informata sul rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se il bosutinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Uno studio condotto nei ratti con il bosutinib radiomarcato con [14C] ha dimostrato l’escrezione della radioattività derivata dal bosutinib nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Un rischio potenziale per il lattante allattato al seno non può essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con il bosutinib.

Fertilità

Sulla base di risultati non clinici, il bosutinib ha il potenziale di compromettere la funzionalità riproduttiva e la fertilità negli esseri umani (vedere paragrafo 5.3). Gli uomini in trattamento con bosutinib devono essere informati di chiedere consiglio per la conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia, a causa della possibilità di una riduzione della fertilità dovuta alla terapia con bosutinib.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bosutinib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, se un paziente trattato con bosutinib manifesta capogiro, affaticamento, compromissione della vista o altri effetti indesiderati con un impatto potenziale sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari in modo sicuro, deve astenersi da queste attività fino a quando persistono gli effetti indesiderati.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Complessivamente, 1.272 pazienti affetti da leucemia hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib in monoterapia. La durata mediana della terapia è stata di 13,8 mesi (intervallo: da 0,03 a 123,3 mesi). Si trattava o di pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, oppure di pazienti resistenti o intolleranti alla precedente terapia, con LMC in FC, accelerata o blastica o con leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+. Di questi pazienti, 268 (dose di partenza 400 mg) e 248 (dose di partenza 500 mg) provenivano dai 2 studi di Fase III in pazienti affetti da LMC non trattata in precedenza, mentre 570 e 63 provenivano da 2 studi di Fase I/II in pazienti affetti da leucemia Ph+ trattata in precedenza e 123 pazienti da uno studio di Fase IV in LMC trattata in precedenza. La durata mediana della terapia è stata di 14,1 mesi (intervallo: da 0,3 a 24,7 mesi), 61,6 mesi (da 0,03 a 99,6 mesi), 11,1 mesi (intervallo da 0,03 a 123,3 mesi), 30,2 mesi (intervallo: da 0,03 a 85,6 mesi) e 5,7 mesi (intervallo da 0,07 a 17,8 mesi), rispettivamente. Le analisi di sicurezza includevano dati da uno studio di estensione in corso.

È stata riportata almeno una reazione avversa di qualsiasi grado di tossicità per 1.240 pazienti (97,5%). Le più frequenti reazioni avverse segnalate per  20% dei pazienti sono state diarrea (78,1%), nausea (40,8%), trombocitopenia (34,9%), dolore addominale (34,0%), vomito (33,0%), rash cutaneo

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(31,5%), anemia (25,6%), piressia (21,8%), affaticamento (21,4%), e aumento dell’ALT (25,0%). È stata segnalata almeno una reazione avversa di grado 3 o di grado 4 per 814 pazienti (63,9%). Le reazioni avverse di grado 3 o di grado 4 riportate per 5% dei pazienti sono state trombocitopenia (20,3%), anemia (10,2%), neutropenia (10,5%), aumento di ALT (12,7%), diarrea (9,6%), rash cutaneo (5,0%), aumento della lipasi (8,2%) e aumento dell’AST (5,8%).

Tabella delle reazioni avverse

Nei pazienti che hanno partecipato agli studi clinici su bosutinib sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (Tabella 2). Queste reazioni rappresentano una valutazione dei dati degli eventi avversi risultanti da 1.272 pazienti affetti da LMC in FC di nuova diagnosi, oppure da LMC in fase cronica, accelerata o blastica, resistenti o intolleranti alla precedente terapia o da LLA Ph+ che hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib in monoterapia. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune ( 1/10), comune ( 1/100, < 1/10), non comune ( 1/1.000, < 1/100), raro ( 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2 – Reazioni avverse di bosutinib*

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Reazione avversa identificata nella fase di commercializzazione del medicinale.

Descrizione di alcune reazioni avverse

I dati di sicurezza sotto elencati si riferiscono a una popolazione di 1.272 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib per LMC in FC di nuova diagnosi o per LMC in FC, FA o FB, o LLA Ph+ che erano resistenti o intolleranti alla precedente terapia.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Dei 297 pazienti (23%) che hanno presentato reazioni avverse di anemia, 3 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa dell’anemia. Tra questi pazienti 174 (58%) hanno manifestato una tossicità massima di grado 1 o 2, 96 pazienti (32%) una tossicità di grado 3 e 27 pazienti (9%) una tossicità di grado 4. Tra questi pazienti il tempo mediano al primo evento è stato di 28 giorni (intervallo da 1 a 2.633 giorni) e la durata mediana per evento è stata di15 giorni (intervallo: da 1 a 1.529 giorni).

Dei 197 pazienti (15%) che hanno presentato reazioni avverse di neutropenia, 15 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa della neutropenia. Eventi di grado massimo 1 o 2 si sono manifestati in 63 pazienti (32%). La tossicità massima di neutropenia di grado 3

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si è manifestata in 90 pazienti (46%) e di grado 4 in 44 pazienti (22%). Il tempo mediano al primo evento è stato di 59 giorni (intervallo da 27 a 505 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 15 giorni (intervallo da 1 a 913 giorni).

Dei 445 pazienti (35%) che hanno presentato reazioni avverse di trombocitopenia, 41 pazienti (9%) hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa della trombocitopenia. Eventi di grado massimo 1 o 2 si sono verificati in 186 pazienti (42%). La tossicità massima di trombocitopenia di grado 3 si è verificata in 161 pazienti (36%) e di grado 4 in 98 pazienti (22%). Tra i pazienti con reazioni avverse di trombocitopenia, il tempo mediano al primo evento è stato di 28 giorni (intervallo da 1 a 1.688 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 15 giorni (intervallo da 1 a 1.762 giorni).

Patologie epatobiliari

Tra i pazienti che hanno presentato reazioni avverse di aumenti di ALT o AST (tutti i gradi), il tempo mediano all’insorgenza osservato è stato rispettivamente di 29 giorni con un intervallo da 1 a 2.465 giorni per l’ALT e per l’AST. La durata mediana di un evento è stata di 18 giorni (intervallo da 1 a 775 giorni) e di 15 giorni (intervallo da 1 a 803 giorni) rispettivamente per ALT e per AST.

In tutto il programma di sviluppo si sono verificati aumenti concomitanti delle transaminasi

≥3 volte l’ULN e della bilirubina > 2 volte l’ULN con fosfatasi alcalina < 2 volte l’ULN senza cause alternative in 1 soggetto sui1.611 (< 0,1%) trattati con bosutinib. Questo risultato è stato osservato in uno studio con bosutinib in associazione con letrozolo in un paziente affetto da carcinoma mammario metastatico.

Riattivazione dell’epatite B

La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Patologie gastrointestinali

Dei 994 pazienti (78%) con diarrea, 10 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa di questo evento. A 662 pazienti (66%) sono stati somministrati medicinali antidiarroici concomitanti. La tossicità massima della diarrea è stata di grado 1 o 2 nell’88% dei pazienti, di grado 3 nel 12% dei pazienti e 1 paziente (< 1%) ha manifestato un evento di grado 4. Tra i pazienti con diarrea, il tempo mediano al primo evento è stato 2 giorni (intervallo da 1 a 2.415 giorni) e la durata mediana della diarrea di qualsiasi grado è stata 2 giorni (intervallo: da 1 a 2.511 giorni).

Tra i 994 pazienti con diarrea, 180 (18%) sono stati gestiti con l’interruzione del trattamento e 170 (94%) sono stati trattati nuovamente con bosutinib. Tra i pazienti nuovamente trattati, 167 (98%) non hanno manifestato eventi successivi o non hanno sospeso definitivamente il trattamento con bosutinib a causa di un evento successivo di diarrea.

Patologie cardiache

Quattro pazienti (0,3%) hanno manifestato prolungamento dell’intervallo QTcF (maggiore di 500 ms). Nove pazienti (0.8%) hanno manifestato un aumento del QTcF di oltre 60 ms rispetto al basale. I pazienti che al basale presentavano malattia cardiovascolare non controllata o significativa, compreso prolungamento del QTc, non sono stati inclusi negli studi clinici (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

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4.9 sovradosaggio

L’esperienza con sovradosaggio di bosutinib negli studi clinici è stata limitata a casi isolati. I pazienti che assumono un sovradosaggio di bosutinib devono essere tenuti sotto osservazione e ricevere un trattamento di supporto appropriato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Nota: La MMR è stata definita come rapporto BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% secondo la scala internazionale (corrispondente a una riduzione ≥ 3 log dal basale standardizzato) con un minimo di 3.000 trascritti ABL come valutato dal laboratorio centrale. La risposta citogenetica completa è stata definita come l’assenza di metafasi Ph+ nell’analisi delle bande cromosomiche con ≥ 20 metafasi derivate da aspirato di midollo osseo o MMR se non era disponibile un’adeguata valutazione citogenetica.

Abbreviazioni: BCR-ABL= traslocazione del gene Abelson dal cromosoma 9 alla regione di raggruppamento dei punti di rottura; CI=intervallo di confidenza; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR=risposta citogenetica completa; mITT= intent-to-treat modificato; MMR=risposta molecolare maggiore; N/n=numero di pazienti; Ph+=cromosoma Philadelphia positivo.

a Confronto statisticamente significativo al livello di significatività pre-specificato; basato sul test CMH stratificato per regione geografica e punteggio Sokal alla randomizzazione.

b Basato sul test CMH stratificato per regione geografica e punteggio Sokal alla randomizzazione.

A 12 mesi, la percentuale MR4 (definita come BCR-ABL ≤ 0,01% [corrispondente a una riduzione ≥ 4 log dal basale standardizzato] con un minimo di 9.800 trascritti ABL) era maggiore nel gruppo di trattamento con bosutinib rispetto al gruppo trattato con imatinib nella popolazione mITT (20,7% [IC 95%: 15,7%, 25,8%] contro 12,0% [IC 95%: 7,9%, 16,1%], rispettivamente, valore p a 1 coda = 0,0052).

A 3, 6 e 9 mesi, la proporzione di pazienti con MMR era più alta nel gruppo trattato con bosutinib rispetto al gruppo trattato con imatinib (Tabella 4).

Tabella 4 – Confronto della MMR a3, 6 e 9 mesi per trattamento nella popolazione mITT

Nota: le percentuali erano basate sul numero di pazienti in ciascun gruppo di trattamento. La MMR è stata

definita come rapporto BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% secondo la scala internazionale (corrispondente a una riduzione ≥ 3 log dal basale standardizzato) con un minimo di 3.000 trascritti ABL valutati dal laboratorio centrale.

Abbreviazioni: BCR-ABL= traslocazione del gene Abelson dal cromosoma 9 alla regione di raggruppamento dei punti di rottura; CI=intervallo di confidenza; CMH=Cochran-Mantel-Haenszel; CML=leucemia mieloide

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cronica; mITT= intent-to-treat modificato; MMR=risposta molecolare maggiore; Ph+=cromosoma Philadelphia positivo.

a Valore p basato sul test CMH stratificato per regione geografica e punteggio Sokal alla randomizzazione.

L’incidenza cumulativa di MMR aggiustata per il rischio concorrente di interruzione definitiva del trattamento senza MMR era maggiore nel gruppo trattato con bosutinib rispetto al gruppo trattato con imatinib nella popolazione mITT (45,1% [IC 95%: 38,8%, 51,2%] contro 33,7% [IC 95%: 27,8%, 39,6%] a48 settimane; hazard ratio [HR] da un modello di rischi proporzionali subdistribuzionali stratificati: 1,35 [IC 95%: 1,07, 1,70], valore p a 1 coda = 0,0086). Il tempo mediano alla MMR per i pazienti rispondenti è stato di 24,7 settimane rispetto a 36,3 settimane per i gruppi trattati con bosutinib e con imatinib, nella popolazione mITT, rispettivamente.

L’incidenza cumulativa della CCyR aggiustata per il rischio concorrente di interruzione definitiva del trattamento senza CCyR era maggiore nel gruppo trattato con bosutinib rispetto al gruppo trattato con imatinib nella popolazione mITT (79,1% [IC 95%: 73,4%, 83,7%] contro 67,3% [IC 95%: 60,9%, 72,8%] a 48 settimane; HR: 1,38 [IC 95%: 1,13, 1,68], valore p a 1 coda = 0,0003). Il tempo mediano alla CCyR (solo per i pazienti rispondenti) è stato di 23,9 settimane nel gruppo bosutinib rispetto a 24,3 settimane nel gruppo imatinib.

Le stime di Kaplan-Meier della OS a 48 settimane per i pazienti trattati con bosutinib e imatinib nella popolazione mITT sono state del 99,6% (IC 95%: 97,1%, 99,9%] e del 97,9% [IC 95%: 95,0%, 99,1%), rispettivamente.

Nella popolazione ITT non si sono verificati ulteriori decessi o trasformazioni.

Studio clinico sulla LMC resistente o intollerante a imatinib in FC, in FA e in FB.

È stata condotta una sperimentazione di Fase I/II a braccio singolo, in aperto, multicentrica per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di bosutinib 500 mg una volta al giorno in pazienti affetti da LMC resistente o intollerante a imatinib con coorti separate per la malattia in fase cronica, accelerata e blastica, trattata in precedenza con 1 inibitore della tirosin-chinasi (TKI) (imatinib) o più di 1 TKI (imatinib seguito da dasatinib e/o nilotinib).

In questa sperimentazione sono stati trattati con bosutinib 570 soggetti, tra cui pazienti affetti da LMC in FC trattati in precedenza con un TKI (imatinib), pazienti affetti da LMC in FC trattati in precedenza con imatinib e almeno un altro TKI (dasatinib e/o nilotinib), pazienti affetti da LMC in fase accelerata o blastica trattati in precedenza con almeno 1 TKI (imatinib) e pazienti con LLA Ph+ trattati in precedenza con almeno 1 TKI (imatinib).

L’endpoint primario di efficacia dello studio era il tasso di risposta citogenetica maggiore (major cytogenetic response , MCyR) alla settimana 24 in pazienti affetti da LMC resistente a imatinib in FC, trattati in precedenza con 1 solo TKI (imatinib). Altri endpoint di efficacia comprendono il tasso cumulativo di MCyR, il tempo all’evento e la durata della MCyR e il tempo alla CHR e la sua durata in pazienti affetti da LMC in FC, trattati in precedenza con un solo TKI (imatinib). Per i pazienti trattati in precedenza sia con imatinib sia con almeno un altro TKI, gli endpoint comprendono il tasso cumulativo di MCyR, il tempo alla MCyR e la sua durata, nonché il tempo alla CHR e la sua durata. Per i pazienti con LMC in FA e FB, trattati in precedenza con almeno 1 TKI (imatinib), gli endpoint erano la risposta ematologica globale (overall haematologic response , OHR) cumulativa e il tempo alla OHR e la sua durata. Altri endpoint di efficacia comprendono trasformazione in FA/FB, sopravvivenza libera da progressione e OS per tutte le coorti.

FC

I risultati di efficacia per i pazienti con LMC Ph+ in FC, trattati in precedenza con imatinib e almeno un altro TKI (follow-up minimo di 48 mesi, con una durata mediana del trattamento di 9 mesi e il 24,4% ancora in trattamento a 48 mesi) e i risultati dei pazienti con LMC Ph+ in FC precedentemente trattati solo con imatinib (follow-up minimo di 60 mesi, con una durata mediana del trattamento di 26 mesi e il 40,5% ancora in trattamento a 60 mesi) sono presentati nella Tabella 5.

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Pazienti con LMC in FA e FB

I risultati di efficacia per i pazienti con LMC Ph+ in fase accelerata (follow-up minimo di 48 mesi, con una durata mediana del trattamento di 10 mesi e il 17,7% ancora in trattamento a 48 mesi) e in fase blastica (follow-up minimo di 48 mesi, con una durata mediana del trattamento di 2,8 mesi e il 3,1% ancora in trattamento a 48 mesi) sono presentati nella Tabella 5.

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*Per i risultati di efficacia nel sottogruppo di pazienti corrispondente all’indicazione approvata, vedere le informazioni sopra riportate nel testo del paragrafo.

Data di raccolta dei dati: 02ott2015

Criteri per la risposta citogenetica: la risposta citogenetica maggiore comprendeva la risposta citogenetica completa (0% metafasi Ph+ da midollo osseo o <1% di cellule positive dall’ibridazione in situ fluorescente [FISH]) o parziale (1%-35%). Le risposte citogenetiche erano basate sulla percentuale di metafasi Ph+ tra ≥ 20 cellule di metafasi in ciascun campione di midollo osseo. Era possibile usare l’analisi FISH (≥ 200 cellule) per le valutazioni citogenetiche post-basali se non erano disponibili ≥ 20 metafasi.

Risposta ematologica globale (OHR) = risposta ematologica maggiore (risposta ematologica completa + assenza di evidenza di leucemia) o ritorno alla fase cronica (RFC). Tutte le risposte sono state confermate dopo 4 settimane. Risposta ematologica completa (CHR) per LMC in FA e FB: leucociti inferiori o uguali al limite superiore della norma (upper limit of normal , ULN) stabilito dalla struttura sanitaria, piastrine maggiori o uguali a 100.000/mm3 e inferiori a 450.000/mm3, conta dei neutrofili (absolute neutrophil count , ANC) maggiore o uguale a 1,0 × 109/l, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, meno del 5% di mielociti + metamielociti nel midollo osseo, meno del 20% di basofili nel sangue periferico e assenza di interessamento extramidollare. Nessuna evidenza di leucemia (NEL): soddisfa tutti gli altri criteri per CHR fatta eccezione per il fatto che possono essere presenti trombocitopenia (piastrine maggiori o uguali a 20.000/mm3 e inferiori a 100.000/mm3) e/o neutropenia (ANC maggiore o uguale a 0,5 × 109/l e inferiore a 1,0 × 109/l). Ritorno alla fase cronica (RFC) = scomparsa delle caratteristiche che definiscono le fasi accelerata o blastica, ma ancora nella fase cronica.

Abbreviazioni: AP = fase accelerata; BP = fase blastica; Ph+ = cromosoma Philadelphia positivo; CP = fase cronica; CML = leucemia mieloide cronica; K-M = Kaplan-Meier; N/n= numero di pazienti; N/A= non applicabile; N/R= non raggiunto al follow-up minimo; N/E = non stimabile; CI = intervallo di confidenza;

MCyR = risposta citogenetica maggiore; CCyR = risposta citogenetica completa; OHR= risposta ematologica complessiva; CHR= risposta ematologica completa.

a Comprende i pazienti (N) con una valutazione basale valida. Le analisi permettono di includere come

responders i pazienti responsivi al basale che hanno mantenuto la risposta dopo il basale. Il tempo minimo di follow-up (tempo dalla prima dose dell'ultimo paziente alla data di raccolta dei dati) di 60 mesi per FC trattati solo con imatinib e 48 mesi per FC trattati con imatinib e almeno 1 altro TKI, per FA e per FB.

b Sono inclusi i pazienti (N) che hanno conseguito o mantenuto una MCyR.

c A 2 Anni (Mesi 24) e a 5 anni (60 mesi) per FC trattati solo con imatinib ed ad 1anno (Mesi 12) e a 4 anni

(48 mesi) per FC trattati con imatinib e almeno 1 altro TKI, per FA e per FB.

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La dimensione del campione (N) comprende i pazienti con una valutazione ematologica basale valida. Queste analisi permettono di includere come soggetti responsivi i pazienti responsivi al basale che hanno mantenuto la risposta dopo il basale.

Comprende i pazienti (N) che hanno conseguito o mantenuto una CHR per i pazienti in FC e una OHR per i pazienti in FA e FB.

Compresi i pazienti (N) che hanno ricevuto almeno 1 dose di bosutinib.

In base ai dati clinici limitati dello studio di Fase I/II, sono state osservate delle evidenze di attività clinica nei pazienti con mutazioni BCR-ABL (vedere Tabella 6).

Data di raccolta dei dati: 02 ottobre 2015

Nota: Le mutazioni al basale sono state identificate precedentemente alla prima somministrazione del farmaco in studio al paziente.

Abbreviazioni: BCR-ABL = traslocazione del gene Abelson dal cromosoma 9 alla regione di raggruppamento dei punti di rottura; FC = fase cronica; LMC = leucemia mieloide cronica; MCyR = risposta citogenetica maggiore; N/n = numero di pazienti; Resp = responders, Val = valutabile.

a La percentuale si basa sul numero di pazienti con valutazione di mutazione al basale.

b La popolazione valutabile include pazienti che hanno avuto una valutazione di malattia al basale valida.

c 2 pazienti hanno avuto più di una mutazione in questa categoria.

Un paziente con la mutazione E255V precedentemente trattata con nilotinib ha ottenuto CHR come miglior risposta.

I test in vitro indicavano che bosutinib presenta attività limitata verso la mutazione T315I o V299L. Non si prevede quindi attività clinica nei pazienti portatori di queste mutazioni.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Bosulif in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per LMC (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Approvazione subordinata a condizioni

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà le nuove informazioni su questo medicinale almeno una volta all’annoe questo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Distribuzione

Dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di 120mg di bosutiniba soggetti sani, bosutinib presentava un volume di distribuzione medio (% coefficiente di variazione [CV]) di 2.331 (23) l, a indicare che bosutinib è ampiamente distribuito al tessuto extra-vascolare.

Bosutinib si è legato altamente alle proteine plasmatiche umane in vitro (94%) ed ex vivo nei soggetti sani (96%) e il legame non è risultato dipendente dalla concentrazione.

Biotrasformazione

Studi in vitro e in vivo hanno indicato che bosutinib (molecola di partenza) è soggetto a metabolismo prevalentemente epatico nell’uomo. Dopo la somministrazione di una dose singola o di più dosi di bosutinib (400 o 500 mg) nell’uomo, è emerso che i metaboliti circolanti principali erano il bosutinib ossideclorurato (M2) e N -demetilato (M5), con il bosutinib N -ossido (M6) come metabolita circolante secondario. L’esposizione sistemica del metabolita N -demetilato corrispondeva al 25% di quella della molecola di partenza, mentre per il metabolita ossideclorurato era il 19% di quella della molecola di partenza. Tutti e 3 i metaboliti hanno presentato un’attività che è risultata 5% di quella di bosutinib in un saggio di proliferazione dei fibroblasti ancoraggio-indipendente con trasformazione Src. Nelle feci, bosutinib e N -demetil bosutinib sono risultati i principali componenti correlati al farmaco. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che il principale isozima del P450 che interviene nel metabolismo del bosutinib è il CYP3A4 e gli studi di interazione tra farmaci hanno mostrato che ketoconazolo e rifampicina avevano degli effetti notevoli sulla farmacocinetica del bosutinib (vedere paragrafo 4.5). Non è stato osservato metabolismo di bosutinib con i CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A5.

Eliminazione

In soggetti sani trattati con una dose endovenosa singola di 120 mg di bosutinib, l'emivita media (%CV) terminale è stata di 35,5 (24) ore e la clearance media (% CV) è stata di 61,9 (26) litri/ora. In uno studio sul bilancio di massa con bosutinib somministrato per via orale, mediamente il 94,6% della dose totale è stato recuperato nell’arco di 9 giorni; le feci (91,3%) sono state la via di escrezione principale, mentre il 3,29% della dose è stata recuperata nelle urine. Il settantacinque percento della dose è stato recuperato entro 96 ore. L’escrezione di bosutinib immodificato nelle urine è stata esigua, con approssimativamente l’1% della dose, sia nei soggetti sani che in quelli con tumori solidi maligni in stadio avanzato.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Una dose di 200 mg di bosutinib somministrata con del cibo è stata valutata in una coorte di 18 soggetti con compromissione epatica (classi di Child-Pugh A, B e C) e 9 soggetti sani con caratteristiche corrispondenti. La Cmax di bosutinib nel plasma è aumentata rispettivamente di 2,4 volte, 2 volte e 1,5 volte nelle classi Child-Pugh A, B e C, mentre l’AUC di bosutinib nel plasma è

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aumentata rispettivamente di 2,3 volte, 2 volte e 1,9 volte. La t1/2 di bosutinib è aumentata nei pazienti con compromissione epatica rispetto ai soggetti sani.

Compromissione renale

In uno studio sulla compromissione renale, è stata somministrata una dose singola di 200 mg di bosutinib con del cibo a 26 soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa e a 8 corrispondenti volontari sani. La compromissione renale era basata sulla CLCr (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) di < 30 ml/min (compromissione renale severa), 30  CLCr 50 ml/min (compromissione renale moderata) o 50 < CLCr 80 ml/min (compromissione renale lieve). I soggetti con compromissione renale moderata e severa hanno mostrato un aumento dell’AUC rispetto ai volontari sani rispettivamente del 35% e del 60%. L’esposizione massima Cmax è aumentata del 28% e del 34% nei gruppi con compromissione moderata e severa, rispettivamente. L’esposizione a bosutinib non è aumentata nei soggetti con compromissione renale lieve. L’emivita di eliminazione di bosutinib nei soggetti con compromissione renale è risultata simile a quella dei soggetti sani.

Gli aggiustamenti della dose per la compromissione renale sono stati basati sui risultati di questo studio e sulla farmacocinetica lineare nota di bosutinib nel range di dosaggio da 200 a 600 mg.

Età, sesso ed etnia

Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti di questi fattori demografici. Le analisi di farmacocinetica sulla popolazione condotte in pazienti con leucemia Ph + o tumori solidi maligni e in soggetti sani indicano che età, sesso o peso corporeo non esercitano effetti clinicamente rilevanti. Le analisi di farmacocinetica sulla popolazione hanno rivelato che i pazienti asiatici avevano una clearance inferiore del 18%, corrispondente a un aumento di circa il 25% dell’esposizione a bosutinib (AUC).

Popolazione pediatrica

Bosulif non è stato ancora studiato in bambini e adolescentidi età inferiore a 18 anni.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Bosutinib è stato valutato in studi di sicurezza farmacologica, di tossicità a dosi ripetute, di genotossicità, di tossicitàripro­duttiva e di fototossicità.

Studi di sicurezza farmacologica

Bosutinib non ha esercitato effetti sulle funzioni respiratorie. In uno studio condotto sul sistema nervoso centrale (SNC), ratti trattati con bosutinib hanno mostrato una diminuzione della dimensione della pupilla e compromissione dell’andatura. Non è stato stabilito un livello di nessun effetto osservato (no observed effect level , NOEL) per la dimensione della pupilla, ma il NOEL per la compromissione dell’andatura si raggiungeva a esposizioni di circa 11 volte superiori l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 400 mg e di 8 volte superiore l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 500 mg (in base alla Cmax non legata nella rispettiva specie). L'attività di bosutinib in vitro nei saggi hERG ha suggerito un potenziale di prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (QTc). In uno studio con bosutinib orale nei cani, bosutinib non ha determinato variazioni della pressione arteriosa, aritmie atriali o ventricolari anormali o prolungamento dell’intervallo PR, QRS o QTc nell’ECG a esposizioni fino a 3 volte l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di400 mg e 2 volte l’eposizione dell’uomo derivante dalla dose clinica di 500 mg (in base alla Cmax non legata nella rispettiva specie). È stato osservato un aumento tardivo della frequenza cardiaca. In uno studio con somministrazione per via endovenosa nei cani, si sono osservati aumenti transitori della frequenza cardiaca, diminuzioni della pressione arteriosa e un prolungamento minimo del QTc (<10 ms) a esposizioni variabili da circa 6 volte a 20 volte l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 400 mg e tra 4 volte e 15 volte l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 500 mg (in base alla Cmax non legata nella rispettiva specie). La correlazione tra gli effetti osservati e il trattamento con il medicinale non era conclusiva.

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Tossicità a dosi ripetute

Studi di tossicità a dosi ripetute condotti nei ratti per una durata fino a 6 mesi e nei cani fino a 9 mesi hanno rivelato che l’apparato gastrointestinale è l’organo bersaglio primario della tossicità del bosutinib. I segni clinici di tossicità hanno compreso variazioni fecali e sono risultati associati a un minore consumo di cibo e a perdita di peso corporeo che occasionalmente hanno portato alla morte o all’eutanasia elettiva.

Istopatologicamente sono stati osservati dilatazione luminale, iperplasia di cellule caliciformi, emorragia, erosione ed edema del tratto intestinale, nonché eritrocitosi sinusale ed emorragia nei linfonodi mesenterici. Nei ratti anche il fegato è stato identificato come organo bersaglio. L’effetto tossico si è manifestato con un aumento del peso del fegato, correlato a ipertrofia epatocellulare, in assenza di enzimi epatici elevati o segni microscopici di citotossicità epatocellulare. Non è nota la rilevanza di tale fenomeno nell’uomo. Il confronto dell’esposizione tra varie specie indica che le esposizioni che non hanno indotto eventi avversi negli studi di tossicità, rispettivamente di 6 e di 9 mesi nei ratti e nei cani, erano sovrapponibili all’esposizione nell’uomo derivante da una dose clinica di 400 mg o 500 mg (in base all’AUC non legata nella rispettiva specie).

Genotossicità

Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro e in sistemi di mammiferi in vitro e in vivo con o senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale mutageno del bosutinib.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

In uno studio di fertilità condotto sui ratti, la fertilità è risultata lievemente ridotta nei soggetti di sesso maschile. Nelle femmine sono stati osservati aumento del riassorbimento embrionale e diminuzione degli impianti e degli embrioni vitali. La dose a cui non si sono osservati effetti avversi per la riproduzione nei maschi (30 mg/kg/die ) e nelle femmine (3 mg/kg/die ) corrispondevano a esposizioni uguali rispettivamente a 0,6 e 0,3 volte l’esposizione nell’uomo risultante dalla dose clinica di 400 mg e 0,5 volte e 0,2 volte l’esposizione nell’uomo ottenuta con la dose clinica di 500 mg (in base all’AUC della frazione libera nelle rispettive specie). Non si possono escludere effetti sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 4.6).

L’esposizione fetale alla radioattività derivata dal bosutinib durante la gravidanza è stata dimostrata in uno studio di trasferimento placentare in femmine gravide di ratto Sprague-Dawley. In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale condotto nei ratti, il numero dei cuccioli nati è diminuito alla dose ≥ 30 mg/kg/die , mentre alla dose di 70 mg/kg/die l’incidenza di perdita completa della cucciolata è aumentata e la crescita dopo la nascita è diminuita. La dose alla quale non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo (10 mg/kg/die ) è risultata quella con esposizioni pari a 1,3 volte e 1,0 volte l’esposizione nell’uomo, derivante rispettivamente dalla dose clinica di 400 mg o 500 mg (in base all’AUC della frazione libera nelle rispettive specie). In uno studio di tossicità dello sviluppo condotto nei conigli alla dose tossica per la madre, si sono osservate anomalie fetali (fusione dello sterno e 2 feti con varie osservazioni viscerali) e una lieve diminuzione del peso corporeo dei feti. L’esposizione alla dose massima valutata nei conigli (10 mg/kg/die ), che non ha determinato effetti avversi per il feto, era 0.9 volte e 0,7 volte l’esposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 400 mg o 500 mg, rispettivamente (in base all’AUC della frazione libera nelle rispettive specie).

Dopo una somministrazione orale singola (10 mg/kg) di bosutinib radiomarcato con [14C] a ratti Sprague-Dawley in allattamento, la radioattività è stata prontamente escreta nel latte materno già 0,5 ore dopo la somministrazione. La concentrazione della radioattività nel latte era fino a 8 volte superiore rispetto a quella nel plasma. Questo ha portato alla comparsa di concentrazioni misurabili di radioattività nel plasma dei cuccioli in allattamento.

Carcinogenicità

Bosutinib non è risultato cancerogeno nello studio di carcinogenicità della durata di 2 anni condotto sui ratti nè in quello della durata di 6 mesi condotto sui topi rasH2.

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Fototossicità

Bosutinib ha dimostrato la capacità di assorbire la luce nella gamma UV-B e UV-A e si distribuisce nella cute e nel tratto uveale di ratti pigmentati. Bosutinib non ha però dimostrato un potenziale fototossico per cute e occhi in ratti pigmentati esposti al farmaco in presenza di radiazioni UV, a esposizioni di bosutinib fino a 3 volte e 2 volte l’eposizione nell’uomo derivante dalla dose clinica di 400 o 500 mg, rispettivamente (in base alla Cmax non legata nella rispettiva specie).

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Sodio croscarmelloso (E468) Poloxamer 188

Povidone (E1201)

Magnesio stearato (E470b)

Film di rivestimento

Bosulif 100 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico

Diossido di titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

Bosulif 400 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico Diossido di titanio (E171) Macrogol 3350

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

Ossido di ferro rosso (E172)

Bosulif 500 mg compresse rivestite con film

Alcool polivinilico

Diossido di titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco (E553b)

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

4 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister opaco in PVC/policloro­trifluoroetile­ne (PCTFE )/PVC a tre strati di colore bianco, sigillato con retro in alluminio sfondabile, contenente 14 o 15 compresse.

Bosulif 100 mg compresse rivestite con film

Ogni astuccio contiene 28 o 30 compresse oppure 112.

Bosulif 400 mg compresse rivestite con film

Ogni astuccio contiene 28 o 30 compresse.

Bosulif 500 mg compresse rivestite con film

Ogni astuccio contiene 28 o 30 compresse

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Bosulif 100 mg compresse rivestite con film

EU/1/13/818/001

EU/1/13/818/002

EU/1/13/818/005

Bosulif 400 mg compresse rivestite con film

EU/1/13/818/006

EU/1/13/818/007

Bosulif 500 mg compresse rivestite con film

EU/1/13/818/003

EU/1/13/818/004

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 marzo 2013

Data del rinnovo più recente: 13 febbraio 2020

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,.

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstӓtte Freiburg

Mooswaldallee 1

79090 Freiburg

Germania

Medicinale soggetto a prescrizione medica speciale e limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN

COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE