Zilbrysq – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Zilbrysq 16,6 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Zilbrysq 23 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Zilbrysq 32,4 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Zilbrysq 16,6 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene zilucoplan sodico equivalente a 16,6 mg di zilucoplan in 0,416 mL (40 mg/mL).

Zilbrysq 23 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene zilucoplan sodico equivalente a 23 mg di zilucoplan in 0,574 mL (40 mg/mL).

Zilbrysq 32,4 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

Ogni siringa preriempita contiene zilucoplan sodico equivalente a 32,4 mg di zilucoplan in 0,810 mL (40 mg/mL).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile (iniezione)

La soluzione è da limpida a leggermente opalescente e incolore, priva di particelle visibili. Il pH e l’osmolaliltà della soluzione sono rispettivamente di circa 7,0 e 300 mOsm/kg.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Zilbrysq è indicato come terapia aggiuntiva alla terapia standard per il trattamento della miastenia gravis generalizzata (generalised myasthenia gravis, gMG) in pazienti adulti positivi agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (anti acetylcholine receptor, AChR).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Zilbrysq deve essere usato sotto la guida e la supervisione di operatori sanitari con esperienza nella gestione di pazienti con disturbi neuromuscolari.

Prima di iniziare la terapia, i pazienti devono essere vaccinati contro Neisseria meningitidis. Se il trattamento deve iniziare meno di 2 settimane dopo la vaccinazione, il paziente deve ricevere un adeguato trattamento antibiotico profilattico fino a 2 settimane dopo la prima dose di vaccinazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Posologia

La dose raccomandata deve essere somministrata come iniezione sottocutanea una volta al giorno e deve essere somministrata all’incirca alla stessa ora ogni giorno.

Tabella 1: Dose giornaliera totale per intervallo di peso corporeo

^*La dose raccomandata corrisponde a circa 0,3 mg/kg.

Zilucoplan non è stato studiato in pazienti con gMG di classe V della Fondazione americana per la miastenia gravis (Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA).

Dose dimenticata

Se una dose viene saltata, deve essere somministrata lo stesso giorno; quindi, la somministrazione normale deve essere continuata il giorno successivo. Non somministrare più di una dose al giorno.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza con zilucoplan in pazienti anziani negli studi clinici è limitata.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina ≥ 15 mL/min). Non vi sono dati su pazienti che necessitano di dialisi.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Punteggio Child-Pugh di 9 o inferiore).

La sicurezza e l’efficacia di Zilbrysq nei pazienti con compromissione epatica severa non sono state stabilite. Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Zilbrysq nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Questo medicinale è somministrato mediante iniezione sottocutanea.

I siti di iniezione idonei includono la parte anteriore delle cosce, l’addome e la zona posteriore della parte superiore delle braccia.

I siti di iniezione devono essere alternati e le iniezioni non devono essere somministrate in aree dove la pelle è sensibile, eritematosa, livida, ispessita o dove presenta cicatrici o smagliature.

Zilbrysq è indicato per essere autosomministrato dal paziente e/o da un’altra persona dopo aver ricevuto adeguata formazione su come somministrare iniezioni sottocutanee e che segua le istruzioni dettagliate fornite nelle istruzioni per l’uso alla fine del foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti non attualmente vaccinati contro Neisseria meningitidis (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con infezione da Neisseria meningitidis non risolta.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Infezioni da Neisseria

Infezione meningococcica

A causa del suo meccanismo d’azione, l’uso di zilucoplan può aumentare la suscettibilità del paziente alle infezioni da Neisseria meningitidis. Come misura precauzionale, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro le infezioni meningococciche, almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento.

Se il trattamento deve iniziare meno di 2 settimane dopo la vaccinazione contro le infezioni meningococciche, il paziente deve ricevere un adeguato trattamento antibiotico profilattico fino a 2 settimane dopo la prima dose di vaccinazione. I vaccini anti-meningococcici riducono, ma non eliminano completamente, il rischio di infezioni meningococciche.

I vaccini contro i sierogruppi A, C, Y, W e, ove disponibile, il sierogruppo B, sono raccomandati per prevenire i sierogruppi meningococcici comunemente patogeni. La vaccinazione e il trattamento antibiotico profilattico devono avvenire secondo le più attuali linee guida pertinenti.

Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione meningococcica e valutati immediatamente se si sospetta un’infezione. In caso di sospetta infezione meningococcica, devono essere adottate misure appropriate, come la terapia antibiotica e l’interruzione del trattamento, fino a quando l’infezione meningococcica non possa essere esclusa. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico se si manifestano segni o sintomi di infezioni meningococciche.

I medici prescrittori devono avere familiarità con i materiali educazionali per la gestione delle infezioni meningococciche e fornire una scheda di allerta per il paziente e una guida per pazienti/caregiver ai pazienti trattati con zilucoplan.

Altre infezioni da Neisseria

Oltre a Neisseria meningitidis, i pazienti trattati con zilucoplan possono anche essere suscettibili alle infezioni con altre specie di Neisseria, come le infezioni gonococciche. I pazienti devono essere informati sull’importanza della prevenzione e del trattamento della gonorrea.

Immunizzazione

Prima di iniziare la terapia con zilucoplan, si raccomanda che i pazienti inizino le immunizzazioni secondo le attuali linee guida sull’immunizzazione.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Sulla base dei risultati dei test in vitro, zilucoplan non inibirà né indurrà gli enzimi che metabolizzano i farmaci (CYP e UGT) e i trasportatori comuni in modo clinicamente rilevante.

Sulla base del potenziale effetto inibitorio di zilucoplan sulla citotossicità dipendente dal complemento di rituximab, zilucoplan può ridurre gli effetti farmacodinamici attesi di rituximab.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di zilucoplan in donne in gravidanza..

Il trattamento di donne in gravidanza con Zilbrysq deve essere preso in considerazione solo se il beneficio clinico supera i rischi.

Allattamento

Non è noto se zilucoplan sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione orale da parte dei neonati/lattanti. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con zilucoplan tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

L’effetto di zilucoplan sulla fertilità umana non è stato valutato. In alcuni studi di fertilità e tossicità a dose ripetuta su primati non umani sono stati osservati risultati di incerta rilevanza clinica negli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zilbrysq non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state reazioni in sede di iniezione (lividi in sede di iniezione (13,9%) e dolore in sede di iniezione (7,0%)) e infezioni delle vie respiratorie superiori (rinofaringite (5,2%), infezione del tratto respiratorio superiore (3,5%) e sinusite (3,5%)).

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 2 presenta le reazioni avverse degli studi aggregati controllati con placebo (n=115) e di studi di estensione in aperto (n=213) sulla gMG, insieme ad una classificazione della frequenza nei pazienti trattati con zilucoplan, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2: Reazioni avverse

^*Vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate.

^a La morfea è stata segnalata solo in studi clinici a lungo termine in aperto. La durata massima dell’esposizione a ZLP durante gli studi clinici a lungo termine è stata superiore a 4 anni.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni in sede di iniezione

Le reazioni più comuni sono state lividi nel sito di iniezione, dolore, nodulo, prurito ed ematoma. Tutti i casi erano di gravità lieve o moderata e meno del 3% delle reazioni ha portato all’interruzione del trattamento.

Infezioni delle vie respiratorie superiori

Le infezioni più comuni sono state rinofaringiti, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. Più del 95% dei casi era di gravità lieve o moderata e non ha portato all’interruzione del trattamento. Negli studi aggregati controllati con placebo, sono state segnalate infezioni delle vie respiratorie superiori nel 13,0% dei pazienti trattati con zilucoplan e nel 7,8% dei pazienti trattati con placebo.

Aumento degli enzimi pancreatici

Sono stati osservati casi di aumento di lipasi (5,2%) e/o di aumento di amilasi (6,1%). Questi aumenti sono stati transitori e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento. La maggior parte si è verificata entro 2 mesi dall’inizio di zilucoplan e si è normalizzata entro 2 mesi.

Aumento degli eosinofili nel sangue

Sono stati osservati aumenti degli eosinofili nel sangue. Questi sono stati transitori e non hanno portato all’interruzione del trattamento. La maggior parte si è verificata entro 2 mesi dall’inizio di zilucoplan e si è normalizzata entro 1 mese.

Morfea

Casi di morfea sono stati osservati dopo il trattamento a lungo termine durante lo studio di estensione in aperto. La maggior parte dei casi ha presentato un tempo di insorgenza superiore a un anno dopo l’inizio del trattamento, è stata di gravità lieve o moderata e non ha portato all’interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In uno studio su volontari sani in cui 32 partecipanti sono stati esposti a dosi doppie rispetto alla dose raccomandata (corrispondenti a circa 0,6 mg/kg; Tabella 1), somministrate per via sottocutanea per un massimo di 7 giorni, i dati di sicurezza erano coerenti con il profilo di sicurezza della dose raccomandata.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per eventuali reazioni avverse e di istituire immediatamente adeguate misure di supporto.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori del complemento, codice ATC: L04AJ06

Meccanismo d’azione

Zilucoplan è un peptide macrociclico sintetico composto da 15 aminoacidi che inibisce gli effetti della proteina C5 del complemento attraverso un duplice meccanismo d’azione. Si lega in modo specifico a C5, inibendo così la sua scissione in C5a e C5b da parte della C5 convertasi, il che determina una sottoregolazione dell’assemblaggio e dell’attività citolitica del complesso di attacco alla membrana (MAC). Inoltre, legandosi alla frazione C5b di C5, zilucoplan ostacola stericamente il legame di C5b a C6, impedendo il successivo assemblaggio e l’attività del MAC, qualora si formi un qualsiasi C5b.

Effetti farmacodinamici

L’effetto farmacodinamico di zilucoplan è stato analizzato attraverso la capacità di inibire la lisi ex vivo dei globuli rossi di pecora (sRBC) indotta dal complemento.

I dati degli studi di fase 2 e fase 3 dimostrano un’inibizione rapida, completa (> 95%) e sostenuta del complemento con zilucoplan quando somministrato secondo la Tabella 1.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di zilucoplan sono state valutate in uno studio di 12 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, MG0010 (RAISE) e nello studio di estensione in aperto MG0011 (RAISE‐XT).

Studio MG0010 (RAISE)

Sono stati arruolati in totale 174 pazienti di almeno 18 anni di età, che presentavano miastenia gravis generalizzata positiva agli anticorpi anti-acetilcolina, con un punteggio di ≥ 6 relativo alle attività della vita quotidiana nella miastenia gravis generalizzata (MG-ADL) e un punteggio quantitativo relativo alla miastenia gravis (punteggio QMG) ≥ 12 (vedere Tabella 3).

I pazienti sono stati trattati una volta al giorno con zilucoplan (somministrato secondo la Tabella 1) o placebo con 86 e 88 pazienti randomizzati, rispettivamente, a ciascun gruppo di trattamento. Era consentita una terapia standard di cura (SOC) stabile. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto un trattamento per la gMG al basale che includeva parasimpaticomimetici (84,5%), corticosteroidi sistemici (63,2%) e immunosoppressori non steroidei (51,1%).

L’endpoint primario era la variazione dal basale alla settimana 12 nel punteggio totale MG-ADL. I principali endpoint secondari erano la variazione dal basale alla settimana 12 nel punteggio totale QMG, nel punteggio totale composito della miastenia gravis (MGC) e nel punteggio totale della qualità della vita nella MG (MG‐QoL15r) (Tabella 4).

I responder clinici alla MG-ADL erano definiti dalla presenza di una riduzione di almeno 3 punti e i responder alla QMG erano definiti dalla presenza di una riduzione di almeno 5 punti senza terapia di soccorso.

Tabella 3: Caratteristiche demografiche e patologiche al basale dei pazienti arruolati nello studio MG0010

La Tabella 4 presenta la variazione dal basale alla settimana 12 nei punteggi totali per MG-ADL, QMG, MGC e MG-QoL15r. I punteggi medi al basale erano 10,9 e 10,3 per MG-ADL, 19,4 e 18,7 per QMG, 21,6 e 20,1 per MGC e 18,9 e 18,6 per MG-QoL 15r rispettivamente per i gruppi placebo e zilucoplan.

Tabella 4: La variazione dal basale alla settimana 12 nei punteggi totali per MG-ADL, QMG, MGC e MG-QoL15r

*Analisi basata su un modello MMRM ANCOVA

L’effetto del trattamento nel gruppo zilucoplan per tutti e 4 gli endpoint è iniziato rapidamente alla settimana 1, ulteriormente aumentato fino alla settimana 4 ed è stato mantenuto fino alla settimana 12.

Alla settimana 12, è stato osservato un miglioramento significativo da un punto di vista clinico e in misura elevata da un punto di vista statistico nel punteggio totale MG-ADL (Figura 1) e nel punteggio totale QMG per zilucoplan rispetto al placebo.

Figura 1: Variazione dal basale nel punteggio totale MG-ADL

Analisi basata sul modello MMRM ANCOVA

Variazione clinicamente significativa = variazione di 2 punti nel punteggio MG-ADL

Alla settimana 12, il 73,1% dei pazienti nel gruppo trattato con zilucoplan erano responder clinici alla MG-ADL senza terapia di soccorso, rispetto al 46,1% nel gruppo trattato con placebo (p<0,001). Il cinquantotto per cento (58,0%) dei pazienti nel gruppo zilucoplan era costituito da responder clinici QMG senza terapia di soccorso, rispetto al 33,0% nel gruppo placebo (p=0,0012).

Alla settimana 12, la porzione cumulativa di pazienti che necessitavano di terapia di soccorso era del 5% nel gruppo trattato con zilucoplan e dell’11% nel gruppo trattato con placebo. La terapia di soccorso era definita come immunoglobiline G per via endovenosa (IVIG) o plasmaferesi (PLEX).

Studio MG0011 (RAISE‐XT)

Duecento pazienti che hanno completato uno studio di fase 2 (MG0009) o lo studio di fase 3 (MG0010) controllati con placebo hanno proseguito nello studio di estensione in aperto MG0011 in V^a

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Settimana 4 Settimana 8 Settimana 12 valore p: <0,001

cui tutti i pazienti hanno ricevuto zilucoplan (somministrato secondo la Tabella 1) ogni giorno. L’obiettivo primario era la sicurezza a lungo termine. Gli endpoint secondari di efficacia erano la variazione rispetto al basale dello studio in doppio cieco nei punteggi MG-ADL, QMG, MGC e MG-QoL15r alla settimana 24. Per i partecipanti del precedente MG0010, i risultati sono riportati di seguito (Tabella 5).

Tabella 5: Variazione media dal basale dello studio in doppio cieco (MG0010) alla settimana 24 (settimana 12 nello studio MG0011) e alla settimana 60 (settimana 48 nello studio MG0011) nei punteggi totali di MG-ADL, QMG, MGC e MG-QoL15r

Analisi basata su un modello MMRM ANCOVA dove la terapia di soccorso e l’interruzione sono imputate come fallimento del trattamento; al decesso è imputato il peggior punteggio possibile (per es., 24 per MG-ADL). ES = errore standard

Figura 2: Variazione media dal basale dello studio in doppio cieco alla settimana 60 per il punteggio MG-ADL totale

Settimane V^a

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Immunogenicità

Negli studi MG0010 e MG0011 (RAISE-XT), i pazienti sono stati esaminati per la positività agli anticorpi anti-farmaco (ADA) e la positività agli anticorpi anti-PEG (polietilenglicole).

In entrambi gli studi, i titoli anticorpali erano bassi e non vi era evidenza di un impatto sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica e nessun impatto clinicamente significativo sull’efficacia o sulla sicurezza.

Negli studi MG0010 e MG0011, 2 pazienti (2,4%) ciascuno nel gruppo zilucoplan/zilucoplan e placebo/zilucoplan erano positivi agli ADA emergenti dal trattamento e agli anticorpi anti-PEG. Tredici soggetti (16%) per braccio erano positivi agli anticorpi anti-PEG mentre erano negativi agli ADA emergenti dal trattamento. Due pazienti (2,4%) per braccio erano negativi agli anticorpi anti-PEG mentre erano positivi agli ADA emergenti dal trattamento.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con zilucoplan in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della miastenia gravis. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea singola e multipla giornaliera della dose raccomandata di zilucoplan (Tabella 1) in soggetti sani, zilucoplan ha raggiunto il picco di concentrazione plasmatica generalmente tra 3 e 6 ore post-dose.

Nello studio MG0010 in pazienti con gMG, dopo somministrazione sottocutanea ripetuta giornaliera della dose raccomandata di zilucoplan (Tabella 1), le concentrazioni plasmatiche di zilucoplan erano coerenti con le concentrazioni minime allo stato stazionario raggiunte entro la settimana 4 e mantenute fino alla settimana 12.

Le esposizioni dopo somministrazione sottocutanea di singole dosi di zilucoplan nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio erano comparabili.

Distribuzione

Zilucoplan e i metaboliti circolanti, attivo (RA103488) e inattivo maggiore (RA102758), sono altamente legati alle proteine plasmatiche (> 99%). Il volume medio di distribuzione per zilucoplan (Vc/F) determinato utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione è di 3,51 l. Zilucoplan non è un substrato per i comuni trasportatori di farmaci.

Metabolismo

Zilucoplan non è un substrato dei principali enzimi CYP. Nel plasma, sono stati rilevati 2 metaboliti, il metabolita attivo (RA103488) e il metabolita inattivo maggiore (RA102758). La formazione di RA103488 è principalmente dovuta al citocromo CYP450 4F2. RA103488 presenta attività farmacologica simile a zilucoplan ma è presente a una concentrazione molto inferiore rispetto a zilucoplan. Il contributo di RA103488 all’attività farmacologica è basso. Si prevede inoltre che zilucoplan, in quanto peptide, si degradi in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso le vie cataboliche.

Zilucoplan inibisce MRP3 in vitro a concentrazioni terapeutiche; la rilevanza clinica di tale inibizione non è nota.

Eliminazione

In quanto peptide, si prevede che zilucoplan si degradi in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso le vie cataboliche. L’emivita di eliminazione terminale plasmatica media era di circa 172 ore (7-8 giorni). L’emivita era di 220 ore e 96 ore rispettivamente per il metabolita attivo (RA103488) e il metabolita inattivo maggiore (RA102758). L’escrezione di zilucoplan e dei suoi metaboliti (RA103488 e RA102758) misurata sia nelle urine che nelle feci era trascurabile. Si prevede che la parte pegilata di zilucoplan sia escreta principalmente attraverso i reni e la principale degradazione della parte di acido grasso avviene tramite β-ossidazione in acetil-CoA.

Linearità/Non linearità

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione (dosi corrispondenti da 0,05 a 0,6 mg/kg), la farmacocinetica di zilucopan è caratterizzata da una disposizione del farmaco dipendente dal target con un aumento dell’esposizione inferiore a quello proporzionale alla dose all’aumentare delle dosi e dopo dosi multiple rispetto alla dose singola.

Anticorpi

Le incidenze di ADA e anticorpi anti-PEG nello studio di fase 3 in pazienti con gMG erano paragonabili tra il gruppo di trattamento con zilucoplan e il gruppo di trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1).

Lo stato degli anticorpi ADA e anti-PEG dei pazienti trattati con zilucoplan non ha influito sulle concentrazioni di zilucoplan.

Popolazioni speciali

Peso

L’analisi farmacocinetica di popolazione sui dati raccolti negli studi sulla gMG ha dimostrato che il peso corporeo influenza significativamente la farmacocinetica di zilucoplan. Il dosaggio di zilucoplan si basa sulle categorie di peso corporeo (vedere paragrafo 4.2), non sono richieste ulteriori modifiche del dosaggio.

Anziani

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha influenzato la farmacocinetica di zilucoplan. Non sono richieste modifiche del dosaggio.

Compromissione renale

L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di zilucoplan e dei suoi metaboliti è stato studiato in uno studio di fase 1 in aperto, in cui una dose singola della dose raccomandata di zilucoplan (Tabella 1) è stata somministrata a soggetti sani e a soggetti con compromissione renale severa (clearance della creatinina tra 15 e < 30 mL/min).

L’esposizione sistemica a zilucoplan e al principale metabolita inattivo RA102758 non è risultata diversa nei soggetti con compromissione renale severa rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. L’esposizione al metabolita attivo RA103488 era circa 1,5 volte superiore nei soggetti con compromissione renale severa rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Sulla base dei risultati farmacocinetici, non sono richieste modifiche del dosaggio nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Gli effetti della compromissione epatica moderata (come definito da un punteggio Child-Pugh tra 7 e

1. 9) sulla farmacocinetica di zilucoplan e dei suoi metaboliti sono stati studiati in uno studio di fase 1 in aperto, in cui una singola dose della dose raccomandata di zilucoplan (Tabella 1) è stata somministrata a soggetti sani e a soggetti con compromissione epatica moderata.

L’esposizione sistemica a zilucoplan è risultata inferiore del 24% nei soggetti con funzionalità epatica moderatamente compromessa rispetto ai soggetti sani, in linea con una maggiore esposizione sistemica e di picco di entrambi i metaboliti nei soggetti con compromissione epatica rispetto ai soggetti sani. L’esposizione di picco di zilucoplan e l’emivita terminale erano paragonabili tra entrambi i gruppi. Un’ulteriore analisi farmacodinamica non ha identificato differenze significative nei livelli del complemento o nell’inibizione dell’attività del complemento tra entrambi i gruppi. Sulla base di questi risultati, non sono richieste modifiche del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve e moderata.

Gruppi razziali ed etnici

In uno studio clinico di fase 1 condotto su soggetti caucasici e giapponesi sani, il profilo farmacocinetico di zilucoplan e dei suoi due metaboliti (RA102758 e RA103488) è stato confrontato dopo una dose singola (Tabella 1) e dopo somministrazioni multiple per 14 giorni. I risultati erano generalmente simili tra i due gruppi. L’analisi farmacocinetica di popolazione per zilucoplan ha dimostrato che non vi sono differenze tra le diverse categorie di etnia (nera/afroamericana, asiatica/giapponese e caucasica). Non sono richieste modifiche del dosaggio.

Sesso

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica tra i sessi. Non sono richieste modifiche del dosaggio.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dose ripetuta condotti su primati non umani, sono stati osservati degenerazione/iperplasia vescicolare delle cellule epiteliali e infiltrati di cellule mononucleate in vari tessuti a esposizioni clinicamente rilevanti. Nel pancreas, questo a volte si è manifestato come degenerazione delle cellule acinose pancreatiche, alcune con fibrosi e degenerazione/rigenerazione duttale ed è stata accompagnata da un aumento delle concentrazioni plasmatiche di amilasi e lipasi. Negli organi riproduttivi femminili (vagina, cervice, utero) sono stati osservati infiltrati di cellule mononucleate con degenerazione epiteliale e metaplasia squamosa della cervice. In uno studio sulla fertilità maschile condotto sulle scimmie, è stata osservata una degenerazione/deplezione della linea germinale da minima a lieve a esposizioni clinicamente rilevanti, ma la gravità non è aumentata con la dose. Non è stato osservato alcun impatto sulla spermatogenesi. I risultati nei primati sono di incerta rilevanza clinica e alcuni sono probabilmente correlati a infezioni secondarie all’effetto farmacologico di zilucoplan, ma non possono essere esclusi altri meccanismi. I risultati non erano correlati ad alcun effetto sullo sviluppo embrio-fetale o sugli esiti della gravidanza (interruzione della gravidanza, parto, esiti della gravidanza o sviluppo post-natale del neonato) nei primati non umani a livelli di dose simili.

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con zilucoplan.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato

Disodio fosfato (anidro)

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggerla dalla luce.

I pazienti possono conservare la siringa preriempita a temperatura ambiente nella confezione originale fino a 30 °C per un singolo periodo massimo di 3 mesi. Una volta che Zilbrysq è stato conservato a temperatura ambiente, non deve essere riposto in frigorifero e deve essere smaltito se non usato entro 3 mesi o entro la data di scadenza, a seconda di quale evento si verifichi prima.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita (vetro di tipo I) con ago a parete sottile da 29G 1⁄2” chiusa con un tappo grigio a stantuffo in gomma bromobutilica plastificata con fluoropolimero. L’ago è protetto con un cappuccio copriago rigido costituito da una protezione in elastomero termoplastico per l’ago e una protezione rigida in polipropilene.

Ogni siringa preriempita è preassemblata con un dispositivo di sicurezza dell’ago, un’impugnatura e uno stantuffo colorato:

Zilbrysq 16,6 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

0,416 mL di soluzione iniettabile in siringa preriempita con asta dello stantuffo ROSSO RUBINO

Zilbrysq 23 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

0,574 mL di soluzione iniettabile in siringa preriempita con asta dello stantuffo ARANCIONE

Zilbrysq 32,4 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

0,810 mL di soluzione iniettabile in siringa preriempita con asta dello stantuffo BLU SCURO

Confezione da 7 siringhe preriempite soluzione iniettabile da 16,6 mg, 23 mg e 32,4 mg. Confezione multipla contenente 28 (4 confezioni da 7) siringhe preriempite.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Zilbrysq 16.6 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

EU/1/23/1764/001

EU/1/23/1764/002

Zilbrysq 23 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

EU/1/23/1764/003

EU/1/23/1764/004

Zilbrysq 32.4 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

EU/1/23/1764/005

EU/1/23/1764/006

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 01 Dicembre 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Zilbrysq 16,6 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Zilbrysq 23 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Zilbrysq 32,4 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Zilbrysq 16,6 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita contiene zilucoplan sodico equivalente a 16,6 mg di zilucoplan in 0,416 mL (40 mg/mL).

Zilbrysq 23 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita contiene zilucoplan sodico equivalente a 23 mg di zilucoplan in 0,574 mL (40 mg/mL).

Zilbrysq 32,4 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

Ogni penna preriempita contiene zilucoplan sodico equivalente a 32,4 mg di zilucoplan in 0,810 mL (40 mg/mL).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile (iniezione)

La soluzione è da limpida a leggermente opalescente e incolore, priva di particelle visibili. Il pH e l’osmolaliltà della soluzione sono rispettivamente di circa 7,0 e 300 mOsm/kg.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Zilbrysq è indicato come terapia aggiuntiva alla terapia standard per il trattamento della miastenia gravis generalizzata (gMG) in pazienti adulti positivi agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Zilbrysq deve essere usato sotto la guida e la supervisione di operatori sanitari con esperienza nella gestione di pazienti con disturbi neuromuscolari.

Prima di iniziare la terapia, i pazienti devono essere vaccinati contro Neisseria meningitidis. Se il trattamento deve iniziare meno di 2 settimane dopo la vaccinazione, il paziente deve ricevere un adeguato trattamento antibiotico profilattico fino a 2 settimane dopo la prima dose di vaccinazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Posologia

La dose raccomandata deve essere somministrata come iniezione sottocutanea una volta al giorno e deve essere somministrata all’incirca alla stessa ora ogni giorno.

Tabella 6: Dose giornaliera totale per intervallo di peso corporeo

^*La dose raccomandata corrisponde a circa 0,3 mg/kg.

Zilucoplan non è stato studiato in pazienti con gMG di classe V della Fondazione americana per la miastenia gravis (MGFA).

Dose dimenticata

Se una dose viene saltata, deve essere somministrata lo stesso giorno; quindi, la somministrazione normale deve essere continuata il giorno successivo. Non somministrare più di una dose al giorno.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza con zilucoplan in pazienti anziani negli studi clinici è limitata.

Compromissione renale

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina ≥ 15 mL/min). Non vi sono dati su pazienti che necessitano di dialisi.

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Punteggio Child-Pugh di 9 o inferiore).

La sicurezza e l’efficacia di Zilbrysq nei pazienti con compromissione epatica severa non sono state stabilite. Non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Zilbrysq nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Questo medicinale è somministrato mediante iniezione sottocutanea.

I siti di iniezione idonei includono la parte anteriore delle cosce, l’addome e la zona posteriore della parte superiore delle braccia.

I siti di iniezione devono essere alternati e le iniezioni non devono essere somministrate in aree dove la pelle è sensibile, eritematosa, livida, ispessita o dove presenta cicatrici o smagliature.

Zilbrysq è indicato per essere autosomministrato dal paziente e/o da un’altra persona dopo aver ricevuto adeguata formazione su come somministrare iniezioni sottocutanee e che segua le istruzioni dettagliate fornite nelle istruzioni per l’uso alla fine del foglio illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti non attualmente vaccinati contro Neisseria meningitidis (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con infezione da Neisseria meningitidis non risolta.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Infezioni da Neisseria

Infezione meningococcica

A causa del suo meccanismo d’azione, l’uso di zilucoplan può aumentare la suscettibilità del paziente alle infezioni da Neisseria meningitidis. Come misura precauzionale, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro le infezioni meningococciche, almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento.

Se il trattamento deve iniziare meno di 2 settimane dopo la vaccinazione contro le infezioni meningococciche, il paziente deve ricevere un adeguato trattamento antibiotico profilattico fino a 2 settimane dopo la prima dose di vaccinazione. I vaccini anti-meningococcici riducono, ma non eliminano completamente, il rischio di infezioni meningococciche.

I vaccini contro i sierogruppi A, C, Y, W e, ove disponibile, il sierogruppo B, sono raccomandati per prevenire i sierogruppi meningococcici comunemente patogeni. La vaccinazione e il trattamento antibiotico profilattico devono avvenire secondo le più attuali linee guida pertinenti.

Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione meningococcica e valutati immediatamente se si sospetta un’infezione. In caso di sospetta infezione meningococcica, devono essere adottate misure appropriate, come la terapia antibiotica e l’interruzione del trattamento, fino a quando l’infezione meningococcica non possa essere esclusa. I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente a un medico se si manifestano segni o sintomi di infezioni meningococciche.

I medici prescrittori devono avere familiarità con i materiali educazionali per la gestione delle infezioni meningococciche e fornire una scheda di allerta per il paziente e una guida per pazienti/caregiver ai pazienti trattati con zilucoplan.

Altre infezioni da Neisseria

Oltre a Neisseria meningitidis, i pazienti trattati con zilucoplan possono anche essere suscettibili alle infezioni con altre specie di Neisseria, come le infezioni gonococciche. I pazienti devono essere informati sull’importanza della prevenzione e del trattamento della gonorrea.

Immunizzazione

Prima di iniziare la terapia con zilucoplan, si raccomanda che i pazienti inizino le immunizzazioni secondo le attuali linee guida sull’immunizzazione.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per penna preriempita, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Sulla base dei risultati dei test in vitro, zilucoplan non inibirà né indurrà gli enzimi che metabolizzano i farmaci (CYP e UGT) e i trasportatori comuni in modo clinicamente rilevante.

Sulla base del potenziale effetto inibitorio di zilucoplan sulla citotossicità dipendente dal complemento di rituximab, zilucoplan può ridurre gli effetti farmacodinamici attesi di rituximab.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non esistono dati relativi all’uso di zilucoplan in donne in gravidanza.

Il trattamento di donne in gravidanza con Zilbrysq deve essere preso in considerazione solo se il beneficio clinico supera i rischi.

Allattamento

Non è noto se zilucoplan sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione orale da parte dei neonati/lattanti. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con zilucoplan tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

L’effetto di zilucoplan sulla fertilità umana non è stato valutato. In alcuni studi di fertilità e tossicità a dose ripetuta su primati non umani sono stati osservati risultati di incerta rilevanza clinica negli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Zilbrysq non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state reazioni in sede di iniezione (lividi in sede di iniezione (13,9%) e dolore in sede di iniezione (7,0%)) e infezioni delle vie respiratorie superiori (rinofaringite (5,2%), infezione del tratto respiratorio superiore (3,5%) e sinusite (3,5%)).

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 2 presenta le reazioni avverse degli studi aggregati controllati con placebo (n=115) e di studi di estensione in aperto (n=213) sulla gMG, insieme ad una classificazione della frequenza nei pazienti trattati con zilucoplan, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 7: Reazioni avverse

^*Vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate.

^a La morfea è stata segnalata solo in studi clinici a lungo termine in aperto. La durata massima dell’esposizione a ZLP durante gli studi clinici a lungo termine è stata superiore a 4 anni.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni in sede di iniezione

Le reazioni più comuni sono state lividi nel sito di iniezione, dolore, nodulo, prurito ed ematoma. Tutti i casi erano di gravità lieve o moderata e meno del 3% delle reazioni ha portato all’interruzione del trattamento.

Infezioni delle vie respiratorie superiori

Le infezioni più comuni sono state rinofaringiti, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. Più del 95% dei casi era di gravità lieve o moderata e non ha portato all’interruzione del trattamento. Negli studi aggregati controllati con placebo, sono state segnalate infezioni delle vie respiratorie superiori nel 13,0% dei pazienti trattati con zilucoplan e nel 7,8% dei pazienti trattati con placebo.

Aumento degli enzimi pancreatici

Sono stati osservati casi di aumento di lipasi (5,2%) e/o di aumento di amilasi (6,1%). Questi aumenti sono stati transitori e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento. La maggior parte si è verificata entro 2 mesi dall’inizio di zilucoplan e si è normalizzata entro 2 mesi.

Aumento degli eosinofili nel sangue

Sono stati osservati aumenti degli eosinofili nel sangue. Questi sono stati transitori e non hanno portato all’interruzione del trattamento. La maggior parte si è verificata entro 2 mesi dall’inizio di zilucoplan e si è normalizzata entro 1 mese.

Morfea

Casi di morfea sono stati osservati dopo il trattamento a lungo termine durante lo studio di estensione in aperto. La maggior parte dei casi ha presentato un tempo di insorgenza superiore a un anno dopo l’inizio del trattamento, è stata di gravità lieve o moderata e non ha portato all’interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In uno studio su volontari sani in cui 32 partecipanti sono stati esposti a dosi doppie rispetto alla dose raccomandata (corrispondenti a circa 0,6 mg/kg; Tabella 1), somministrate per via sottocutanea per un massimo di 7 giorni, i dati di sicurezza erano coerenti con il profilo di sicurezza della dose raccomandata.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per eventuali reazioni avverse e di istituire immediatamente adeguate misure di supporto.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Immunosoppressori, inibitori del complemento, codice ATC: L04AJ06

Meccanismo d’azione

Zilucoplan è un peptide macrociclico sintetico composto da 15 aminoacidi che inibisce gli effetti della proteina C5 del complemento attraverso un duplice meccanismo d’azione. Si lega in modo specifico a C5, inibendo così la sua scissione in C5a e C5b da parte della C5 convertasi, il che determina una sottoregolazione dell’assemblaggio e dell’attività citolitica del complesso di attacco alla membrana (MAC). Inoltre, legandosi alla frazione C5b di C5, zilucoplan ostacola stericamente il legame di C5b a C6, impedendo il successivo assemblaggio e l’attività del MAC, qualora si formi un qualsiasi C5b.

Effetti farmacodinamici

L’effetto farmacodinamico di zilucoplan è stato analizzato attraverso la capacità di inibire la lisi ex vivo dei globuli rossi di pecora (sRBC) indotta dal complemento.

I dati degli studi di fase 2 e fase 3 dimostrano un’inibizione rapida, completa (> 95%) e sostenuta del complemento con zilucoplan quando somministrato secondo la Tabella 1.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l’efficacia di zilucoplan sono state valutate in uno studio di 12 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, MG0010 (RAISE) e nello studio di estensione in aperto MG0011 (RAISE‐XT).

Studio MG0010 (RAISE)

Sono stati arruolati in totale 174 pazienti di almeno 18 anni di età, che presentavano miastenia gravis generalizzata positiva agli anticorpi anti-acetilcolina, con un punteggio di ≥ 6 relativo alle attività della vita quotidiana nella miastenia gravis generalizzata (MG-ADL) e un punteggio quantitativo relativo alla miastenia gravis (punteggio QMG) ≥ 12 (vedere Tabella 3).

I pazienti sono stati trattati una volta al giorno con zilucoplan (somministrato secondo la Tabella 1) o placebo con 86 e 88 pazienti randomizzati, rispettivamente, a ciascun gruppo di trattamento. Era consentita una terapia standard di cura (SOC) stabile. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto un trattamento per la gMG al basale che includeva parasimpaticomimetici (84,5%), corticosteroidi sistemici (63,2%) e immunosoppressori non steroidei (51,1%).

L’endpoint primario era la variazione dal basale alla settimana 12 nel punteggio totale MG-ADL. I principali endpoint secondari erano la variazione dal basale alla settimana 12 nel punteggio totale QMG, nel punteggio totale composito della miastenia gravis (MGC) e nel punteggio totale della qualità della vita nella MG (MG‐QoL15r) (Tabella 4).

I responder clinici alla MG-ADL erano definiti dalla presenza di una riduzione di almeno 3 punti e i responder alla QMG erano definiti dalla presenza di una riduzione di almeno 5 punti senza terapia di soccorso.

Tabella 8: Caratteristiche demografiche e patologiche al basale dei pazienti arruolati nello studio MG0010

La Tabella 4 presenta la variazione dal basale alla settimana 12 nei punteggi totali per MG-ADL, QMG, MGC e MG-QoL15r. I punteggi medi al basale erano 10,9 e 10,3 per MG-ADL, 19,4 e 18,7 per QMG, 21,6 e 20,1 per MGC e 18,9 e 18,6 per MG-QoL 15r rispettivamente per i gruppi placebo e zilucoplan.

Tabella 9: La variazione dal basale alla settimana 12 nei punteggi totali per MG-ADL, QMG, MGC e MG-QoL15r

^*Analisi basata su un modello MMRM ANCOVA

L’effetto del trattamento nel gruppo zilucoplan per tutti e 4 gli endpoint è iniziato rapidamente alla settimana 1, ulteriormente aumentato fino alla settimana 4 ed è stato mantenuto fino alla settimana 12.

Alla settimana 12, è stato osservato un miglioramento significativo da un punto di vista clinico e in misura elevata da un punto di vista statistico nel punteggio totale MG-ADL (Figura 1) e nel punteggio totale QMG per zilucoplan rispetto al placebo.

Figura 2: Variazione dal basale nel punteggio totale MG-ADL

Analisi basata sul modello MMRM ANCOVA

Variazione clinicamente significativa = variazione di 2 punti nel punteggio MG-ADL

Alla settimana 12, il 73,1% dei pazienti nel gruppo trattato con zilucoplan erano responder clinici alla MG-ADL senza terapia di soccorso, rispetto al 46,1% nel gruppo trattato con placebo (p<0,001). Il cinquantotto per cento (58,0%) dei pazienti nel gruppo zilucoplan era costituito da responder clinici QMG senza terapia di soccorso, rispetto al 33,0% nel gruppo placebo (p=0,0012).

Alla settimana 12, la porzione cumulativa di pazienti che necessitavano di terapia di soccorso era del 5% nel gruppo trattato con zilucoplan e dell’11% nel gruppo trattato con placebo. La terapia di soccorso era definita come immunoglobiline G per via endovenosa (IVIG) o plasmaferesi (PLEX).

Studio MG0011 (RAISE‐XT)

Duecento pazienti che hanno completato uno studio di fase 2 (MG0009) o lo studio di fase 3 (MG0010) controllati con placebo hanno proseguito nello studio di estensione in aperto MG0011 in cui tutti i pazienti hanno ricevuto zilucoplan (somministrato secondo la Tabella 1) ogni giorno. L’obiettivo primario era la sicurezza a lungo termine. Gli endpoint secondari di efficacia erano la variazione rispetto al basale dello studio in doppio cieco nei punteggi MG-ADL, QMG, MGC e MG-QoL15r alla settimana 24. Per i partecipanti del precedente MG0010, i risultati sono riportati di seguito (Tabella 5).

Tabella 10: Variazione media dal basale dello studio in doppio cieco (MG0010) alla settimana 24 (settimana 12 nello studio MG0011) e alla settimana 60 (settimana 48 nello studio MG0011) nei punteggi totali di MG-ADL, QMG, MGC e MG-QoL15r

Variazione media dal basale LSM (IC al 95%) nel

punteggio MG-ADL

Settimana 4 Settimana 8 Settimana 12 valore p: <0,001

Analisi basata su un modello MMRM ANCOVA dove la terapia di soccorso e l’interruzione sono imputate come fallimento del trattamento; al decesso è imputato il peggior punteggio possibile (per es., 24 per MG-ADL).

ES = errore standard

Figura 2: Variazione media dal basale dello studio in doppio cieco alla settimana 60 per il punteggio MG-ADL totale

Immunogenicità

Negli studi MG0010 e MG0011 (RAISE-XT), i pazienti sono stati esaminati per la positività agli anticorpi anti-farmaco (ADA) e la positività agli anticorpi anti-PEG (polietilenglicole).

In entrambi gli studi, i titoli anticorpali erano bassi e non vi era evidenza di un impatto sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica e nessun impatto clinicamente significativo sull’efficacia o sulla sicurezza.

Negli studi MG0010 e MG0011, 2 pazienti (2,4%) ciascuno nel gruppo zilucoplan/zilucoplan e placebo/zilucoplan erano positivi agli ADA emergenti dal trattamento e agli anticorpi anti-PEG. Tredici soggetti (16%) per braccio erano positivi agli anticorpi anti-PEG mentre erano negativi agli ADA emergenti dal trattamento. Due pazienti (2,4%) per braccio erano negativi agli anticorpi anti-PEG mentre erano positivi agli ADA emergenti dal trattamento.

BL 1 2 4 8 12 13 14 16 20 24 36 48 60

Number of Participants (n):

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

-9

-10

-11

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ri

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L

Placebo/Zilucoplan (N=84) Zilucoplan/Zilucoplan (n=82)

Placebo/Zilucoplan

84 84 82 83 84 84 81 83 83 82 80 78 69 48

82 80 82 82 82 82 82 81 79 79 78 75 76 49 Zilucoplan/Zilucoplan

Settimane Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con zilucoplan in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della miastenia gravis. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea singola e multipla giornaliera della dose raccomandata di zilucoplan (Tabella 1) in soggetti sani, zilucoplan ha raggiunto il picco di concentrazione plasmatica generalmente tra 3 e 6 ore post-dose.

Nello studio MG0010 in pazienti con gMG, dopo somministrazione sottocutanea ripetuta giornaliera della dose raccomandata di zilucoplan (Tabella 1), le concentrazioni plasmatiche di zilucoplan erano coerenti con le concentrazioni minime allo stato stazionario raggiunte entro la settimana 4 e mantenute fino alla settimana 12.

Le esposizioni dopo somministrazione sottocutanea di singole dosi di zilucoplan nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio erano comparabili.

Distribuzione

Zilucoplan e i metaboliti circolanti, attivo (RA103488) e inattivo maggiore (RA102758), sono altamente legati alle proteine plasmatiche (> 99%). Il volume medio di distribuzione per zilucoplan (Vc/F) determinato utilizzando un’analisi farmacocinetica di popolazione è di 3,51 l. Zilucoplan non è un substrato per i comuni trasportatori di farmaci.

Metabolismo

Zilucoplan non è un substrato dei principali enzimi CYP. Nel plasma, sono stati rilevati 2 metaboliti, il metabolita attivo (RA103488) e il metabolita inattivo maggiore (RA102758). La formazione di RA103488 è principalmente dovuta al citocromo CYP450 4F2. RA103488 presenta attività farmacologica simile a zilucoplan ma è presente a una concentrazione molto inferiore rispetto a zilucoplan. Il contributo di RA103488 all’attività farmacologica è basso. Si prevede inoltre che zilucoplan, in quanto peptide, si degradi in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso le vie cataboliche.

Zilucoplan inibisce MRP3 in vitro a concentrazioni terapeutiche; la rilevanza clinica di tale inibizione non è nota.

Eliminazione

In quanto peptide, si prevede che zilucoplan si degradi in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso le vie cataboliche. L’emivita di eliminazione terminale plasmatica media era di circa 172 ore (7-8 giorni). L’emivita era di 220 ore e 96 ore rispettivamente per il metabolita attivo (RA103488) e il metabolita inattivo maggiore (RA102758). L’escrezione di zilucoplan e dei suoi metaboliti (RA103488 e RA102758) misurata sia nelle urine che nelle feci era trascurabile. Si prevede che la parte pegilata di zilucoplan sia escreta principalmente attraverso i reni e la principale degradazione della parte di acido grasso avviene tramite β-ossidazione in acetil-CoA.

Linearità/Non linearità

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione (dosi corrispondenti da 0,05 a 0,6 mg/kg), la farmacocinetica di zilucopan è caratterizzata da una disposizione del farmaco dipendente dal target con un aumento dell’esposizione inferiore a quello proporzionale alla dose all’aumentare delle dosi e dopo dosi multiple rispetto alla dose singola.

Anticorpi

Le incidenze di ADA e anticorpi anti-PEG nello studio di fase 3 in pazienti con gMG erano paragonabili tra il gruppo di trattamento con zilucoplan e il gruppo di trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1).

Lo stato degli anticorpi ADA e anti-PEG dei pazienti trattati con zilucoplan non ha influito sulle concentrazioni di zilucoplan.

Popolazioni speciali

Peso

L’analisi farmacocinetica di popolazione sui dati raccolti negli studi sulla gMG ha dimostrato che il peso corporeo influenza significativamente la farmacocinetica di zilucoplan. Il dosaggio di zilucoplan si basa sulle categorie di peso corporeo (vedere paragrafo 4.2), non sono richieste ulteriori modifiche del dosaggio.

Anziani

In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, l’età non ha influenzato la farmacocinetica di zilucoplan. Non sono richieste modifiche del dosaggio.

Compromissione renale

L’effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di zilucoplan e dei suoi metaboliti è stato studiato in uno studio di fase 1 in aperto, in cui una dose singola della dose raccomandata di zilucoplan (Tabella 1) è stata somministrata a soggetti sani e a soggetti con compromissione renale severa (clearance della creatinina tra 15 e < 30 mL/min).

L’esposizione sistemica a zilucoplan e al principale metabolita inattivo RA102758 non è risultata diversa nei soggetti con compromissione renale severa rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. L’esposizione al metabolita attivo RA103488 era circa 1,5 volte superiore nei soggetti con compromissione renale severa rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale. Sulla base dei risultati farmacocinetici, non sono richieste modifiche del dosaggio nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Gli effetti della compromissione epatica moderata (come definito da un punteggio Child-Pugh tra 7 e

1. 9) sulla farmacocinetica di zilucoplan e dei suoi metaboliti sono stati studiati in uno studio di fase 1 in aperto, in cui una singola dose della dose raccomandata di zilucoplan (Tabella 1) è stata somministrata a soggetti sani e a soggetti con compromissione epatica moderata.

L’esposizione sistemica a zilucoplan è risultata inferiore del 24% nei soggetti con funzionalità epatica moderatamente compromessa rispetto ai soggetti sani, in linea con una maggiore esposizione sistemica e di picco di entrambi i metaboliti nei soggetti con compromissione epatica rispetto ai soggetti sani. L’esposizione di picco di zilucoplan e l’emivita terminale erano paragonabili tra entrambi i gruppi. Un’ulteriore analisi farmacodinamica non ha identificato differenze significative nei livelli del complemento o nell’inibizione dell’attività del complemento tra entrambi i gruppi. Sulla base di questi risultati, non sono richieste modifiche del dosaggio per i pazienti con compromissione epatica lieve e moderata.

Gruppi razziali ed etnici

In uno studio clinico di fase 1 condotto su soggetti caucasici e giapponesi sani, il profilo farmacocinetico di zilucoplan e dei suoi due metaboliti (RA102758 e RA103488) è stato confrontato dopo una dose singola (Tabella 1) e dopo somministrazioni multiple per 14 giorni. I risultati erano generalmente simili tra i due gruppi. L’analisi farmacocinetica di popolazione per zilucoplan ha dimostrato che non vi sono differenze tra le diverse categorie di etnia (nera/afroamericana, asiatica/giapponese e caucasica). Non sono richieste modifiche del dosaggio.

Sesso

Nell’analisi farmacocinetica di popolazione, non è stata osservata alcuna differenza nella farmacocinetica tra i sessi. Non sono richieste modifiche del dosaggio.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità a dose ripetuta condotti su primati non umani, sono stati osservati degenerazione/iperplasia vescicolare delle cellule epiteliali e infiltrati di cellule mononucleate in vari tessuti a esposizioni clinicamente rilevanti. Nel pancreas, questo a volte si è manifestato come degenerazione delle cellule acinose pancreatiche, alcune con fibrosi e degenerazione/rigenerazione duttale ed è stata accompagnata da un aumento delle concentrazioni plasmatiche di amilasi e lipasi. Negli organi riproduttivi femminili (vagina, cervice, utero) sono stati osservati infiltrati di cellule mononucleate con degenerazione epiteliale e metaplasia squamosa della cervice. In uno studio sulla fertilità maschile condotto sulle scimmie, è stata osservata una degenerazione/deplezione della linea germinale da minima a lieve a esposizioni clinicamente rilevanti, ma la gravità non è aumentata con la dose. Non è stato osservato alcun impatto sulla spermatogenesi. I risultati nei primati sono di incerta rilevanza clinica e alcuni sono probabilmente correlati a infezioni secondarie all’effetto farmacologico di zilucoplan, ma non possono essere esclusi altri meccanismi. I risultati non erano correlati ad alcun effetto sullo sviluppo embrio-fetale o sugli esiti della gravidanza (interruzione della gravidanza, parto, esiti della gravidanza o sviluppo post-natale del neonato) nei primati non umani a livelli di dose simili.

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con zilucoplan.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio diidrogeno fosfato monoidrato

Disodio fosfato (anidro)

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Non congelare.

Tenere la penna preriempita nell’imballaggio esterno per proteggerla dalla luce.

I pazienti possono conservare la penna preriempita a temperatura ambiente nella confezione originale fino a 30 °C per un singolo periodo massimo di 3 mesi. Una volta che Zilbrysq è stato conservato a temperatura ambiente, non deve essere riposto in frigorifero e deve essere smaltito se non usato entro 3 mesi o entro la data di scadenza, a seconda di quale evento si verifichi prima.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa preriempita da un mL (vetro di tipo I) con ago a parete sottile da 29G, 1⁄2” chiusa con un tappo grigio a stantuffo in gomma bromobutilica plastificata con fluoropolimero. L’ago è protetto con un cappuccio copriago rigido costituito da una protezione in elastomero termoplastico per l’ago e una protezione rigida in polipropilene. Ogni penna preriempita è costituita da una siringa preriempita assemblata con una penna monouso preriempita.

Zilbrysq 16,6 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

0,416 mL di soluzione iniettabile in penna preriempita

Zilbrysq 23 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

0,574 mL di soluzione iniettabile in penna preriempita

Zilbrysq 32,4 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

0,810 mL di soluzione iniettabile in penna preriempita

Confezione da 7 o 28 penne preriempite soluzione iniettabile da 16,6 mg, 23 mg e 32,4 mg.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Zilbrysq 16,6 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

EU/1/23/1764/007

EU/1/23/1764/008

Zilbrysq 23 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

EU/1/23/1764/009

EU/1/23/1764/010

Zilbrysq 32,4 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

EU/1/23/1764/011

EU/1/23/1764/012

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE A PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

UCB Pharma S.A.

Chemin du Foriest

B-1420 Braine-l’Alleud

Belgio.

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere Allegato I: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Il RMP aggiornato deve essere presentato entro {tempistica concordata con il CHMP}.

• Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Prima del lancio di zilucoplan in ogni Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio (MAH) deve concordare il contenuto e il formato del programma informativo e del programma di accesso controllato compresi i mezzi di comunicazione, le modalità di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma, con le autorità nazionali competenti.

Il programma di accesso controllato e il programma informativo mirano a ridurre ulteriormente l’importante rischio potenziale di infezione meningococcica rafforzando le informazioni fondamentali sulla sicurezza disponibili nel riassunto delle caratteristiche del prodotto e nel foglio illustrativo.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve garantire che, in ogni Stato membro in cui zilucoplan è commercializzato, tutti gli operatori sanitari e i pazienti/caregiver che sono tenuti a prescrivere/utilizzare zilucoplan siano muniti dei/abbiano accesso ai seguenti materiali informativi:

• Guida per gli operatori sanitari
• Scheda di allerta per il paziente
• Guida per il paziente/caregiver

Il materiale informativo per il medico deve contenere:

• Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)
• Guida per gli operatori sanitari

La Guida per gli operatori sanitari deve contenere i seguenti elementi fondamentali:

• Breve introduzione a zilucoplan e alla finalità della guida per gli operatori sanitari.
• L’operatore sanitario deve informare il paziente/caregiver sui rischi descritti nella guida per gli operatori sanitari e garantire che il paziente/caregiver sia munito della scheda di allerta per il paziente e della guida per il paziente/caregiver.

• Informazioni chiave sull’importante rischio potenziale di infezione meningococcica.

  • Il trattamento con zilucoplan può aumentare il rischio di infezione meningococcica.
  • Enfasi posta sul requisito della vaccinazione anti-meningococcica e potenzialmente della profilassi antibiotica nonché sul fatto che i vaccini anti-meningococcici riducono ma non eliminano completamente il rischio di infezione meningococcica.
  • Informare gli operatori sanitari su come rispettare il programma di accesso controllato per garantire che solo i pazienti che sono stati vaccinati contro Neisseria meningitidis abbiano accesso a zilucoplan.
  • Importanza del monitoraggio per l’infezione meningococcica e di formare i pazienti/ caregiver sui segni e sui sintomi dell’infezione meningococcica e quando rivolgersi al medico.
  • Raccomandazione sulle misure da adottare in caso di sospetta infezione meningococcica.
• Enfasi posta sull’importanza per i pazienti/caregiver di portare sempre con sé la scheda di allerta per il paziente e di presentarla a tutti gli operatori sanitari.
• Ricordare la necessità e le modalità di segnalazione delle reazioni avverse sospette.

Il pacchetto informativo per i pazienti/caregiver deve contenere:

• Foglio illustrativo
• Scheda di allerta per il paziente
• Guida per il paziente/caregiver

La scheda di allerta per il paziente deve contenere i seguenti elementi fondamentali:

• Breve introduzione al potenziale rischio di infezioni meningococciche con zilucoplan in quanto inibitore di C5.
• Messaggio di avvertimento per gli operatori sanitari, anche in condizioni di emergenza, che il paziente sta utilizzando zilucoplan.
• Segni e sintomi di infezione meningococcica e quando rivolgersi al medico.
• L’importanza di portare sempre con sé la scheda di allerta per il paziente e di presentarla a tutti gli operatori sanitari.
• Dati di contatti del medico che prescrive zilucoplan.

La Guida per il paziente/caregiver deve contenere i seguenti elementi fondamentali:

• Introduzione a zilucoplan e descrizione dell’utilizzo corretto di zilucoplan comprese le informazioni fondamentali per un’autosomministrazione sicura.
• Zilucoplan può aumentare il rischio di infezione meningococcica.
• Obbligo di vaccinazioni anti-meningococciche (vaccinazioni iniziale e richiami) e potenzialmente della profilassi antibiotica per ridurre al minimo il rischio di infezioni meningococciche. Enfasi posta sul fatto che i vaccini anti-meningococcici riducono ma non eliminano completamente il rischio di infezione meningococcica.

•

• Segni e sintomi di infezione meningococcica e quando rivolgersi al medico.
• L’importanza di portare sempre con sé la scheda di allerta per il paziente e di presentarla a tutti gli operatori sanitari.
• Ricordare la necessità e le modalità di segnalazione delle reazioni avverse sospette.

Il MAH invierà annualmente una lettera ai medici prescrittori per ricordare loro di verificare e garantire che la vaccinazione del proprio paziente contro l’infezione meningococcica sia ancora attuale secondo le linee guida vaccinali pertinenti.

Il MAH implementerà, in ogni Stato membro in cui Zilbrysq è commercializzato, un programma di accesso controllato per garantire che solo i pazienti che sono stati vaccinati contro Neisseria meningitidis abbiano accesso a zilucoplan. La verifica della vaccinazione si ottiene tramite conferma scritta da parte del medico prescittore.