Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ORODAX
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Orodax 5 mg compresse orodispersibili
Ciascuna compressa contiene 5 mg di solifenacina succinato, equivalenti a 3,8 mg di solifenacina.
Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato (30,70 mg per compressa) e sorbitolo (0.30 mg per compressa).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa orodispersibile.
Orodax 5 mg compresse orodispersibili:
Ciascuna compressa da 5 mg è di colore biancastro, di forma rotonda, biconvessa con bordo smussato, con impresso “LX1” su un lato e lisce sull’altro lato. Diametro: 8 mm
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza che si possono verificare in pazienti con sindrome della vescica iperattiva.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti, compresi gli anziani
La dose raccomandata è 5 mg di solifenacina succinato una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg di solifenacina succinato una volta al giorno.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di solifenacina nei bambini non sono ancora state stabilite. Pertanto, solifenacina non deve essere somministrata ai bambini.
Pazienti con alterazione della funzionalità renale
Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con alterazione della funzionalità epatica
Per i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti trattati con inibitori potenti del citocromo P450 3A4
Orodax 5 mg compresse orodispersibili
La dose massima di solifenacina deve essere limitata a 5 mg quando il paziente è trattato in contemporanea con ketoconazolo o dosi terapeutiche di un altro inibitore potente del CYP3A4 come ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione
Orodax 5 mg compresse orodispersibili deve essere assunto per via orale e deve essere succhiato fino a quando sia completamente disintegrato. Può essere preso con o senza cibo.
4.3 Controindicazioni
La solifenacina è controindicata in pazienti con ritenzione urinaria, gravi condizioni gastro-intestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio per tali condizioni.
- Pazienti con ipersensibilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 5.2).
- Pazienti con alterazione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).
- Pazienti con grave alterazione della funzionalità renale o con insufficienza epatica moderata in trattamento concomitante con un inibitore potente del CYP3A4, per esempio il ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Cause diverse di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale) devono essere accertate prima del trattamento con solifenacina. In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere attivata una appropriata terapia antibatterica.
La solifenacina va usata con cautela nei pazienti con:
- ostruzione allo svuotamento vescicale clinicamente significativa con il rischio di ritenzione urinaria.
- disturbi ostruttivi a carico dell’apparato gastrointestinale.
- rischio di ridotta motilità gastrointestinale.
- grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min; vedere paragrafi 4.2 e 5.2); per tali pazienti la dose giornaliera non deve essere superiore a 5 mg.
- alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9; vedere paragrafi 4.2 e 5.2), e per tali pazienti la dose giornaliera non deve essere superiore a 5 mg.
- assunzione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4, ad esempio ketoconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
- ernia iatale/reflusso gastro-esofageo e/o nel soggetto che assume correntemente farmaci (come i bifosfonati) che possono essere la causa o possono aggravare una esofagite.
- neuropatia su base autonomica.
Prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio quali una pre-esistente sindrome del QT lungo e ipokaliemia.
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena non sono ancora state stabilite.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina succinato è stato segnalato angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. Se l’angioedema si manifesta, la terapia con solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina succinato è stata segnalata reazione anafilattica. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, la terapia con solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
Il massimo effetto terapeutico di solifenacina può essere valutato non prima di 4 settimane di trattamento.
Eccipienti
Orodax contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale contiene 0.30 mg di sorbitolo per compressa equivalente a 0.03 mg/g.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione
Interazioni farmacologiche
Il trattamento concomitante con altri farmaci con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesiderati più pronunciati. In caso di sospensione del trattamento con solifenacina, occorre attendere circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto in caso di somministrazione concomitante di farmaci agonisti dei recettori colinergici.
La solifenacina può ridurre l’effetto dei farmaci stimolatori della motilità dell’apparato gastrointestinale, quali la metoclopramide e la cisapride.
Interazioni farmacocinetiche
Studi in vitro hanno dimostrato che, alle concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce gli isoenzimi CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 derivati da microsomi epatici umani. Pertanto, non si ritiene che la solifenacina possa alterare la clearance dei farmaci metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica della solifenacina
Solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg/die), un inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo di 400 mg al giorno ha determinato un aumento dell’AUC della solifenacina pari a tre volte. Pertanto la dose massima di solifenacina deve essere limitata a 5 mg quando viene impiegato insieme al ketaconazolo o a dosi terapeutiche di altri inibitori potenti del CYP3A4 (come ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento concomitante con solifenacina e un inibitore potente del CYP3A4 è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave o con insufficienza epatica moderata.
Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti così come l’effetto di substrati ad alta affinità per il CYP3A4 sull’esposizione alla solifenacina, non sono stati studiati. Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 ad alta affinità (ad esempio verapamil, diltiazem) e induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina).
Effetti della solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali
Contraccettivi orali
L’assunzione di solifenacinanon ha evidenziato interazioni farmacocinetiche tra la solifenacina e i contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Warfarin
L’assunzione di solifenacina non ha determinato un’alterazione della farmacocinetica degli isomeri R-warfarin o S-warfarin né del loro effetto sul tempo di protrombina.
Digossina
L’assunzione di solifenacina non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica della digossina.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati su donne che sono entrate in gravidanza durante l’assunzione di solifenacina. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale/fetale o sul parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per gli esseri umani non è noto. È necessaria prudenza nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte umano. Nei topi la solifenacina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte, e hanno provocato una riduzione dose dipendente della crescita dei topi neonati (vedere paragrafo 5.3). Pertanto l’uso di solifenacina durante l’allattamento deve essere evitato.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Poiché la solifenacina, analogamente ad altri anticolinergici, può causare annebbiamento della vista e, raramente, sonnolenza e affaticamento (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati), la capacità di guidare e di usare macchinari può essere influenzata negativamente.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
A causa degli effetti farmacologici della solifenacina, solifenacina può produrre effetti indesiderati anticolinergici in forma (generalmente) lieve o moderata. La frequenza degli effetti indesiderati anticolinergici è dose dipendente. La reazione avversa segnalata più frequentemente in seguito al trattamento con solifenacina 5 mg è stata la secchezza delle fauci Tale reazione si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con la dose di 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con la dose di 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La gravità della secchezza delle fauci si è presentata in generale in forma lieve e solo in rari casi si è resa necessaria la sospensione del trattamento. La compliance del farmaco si è generalmente rivelata molto elevata (pari a circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti trattati con solifenacina 5 mg ha completato l’intero periodo dello studio di 12 settimane di trattamento.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
| Classificazi one per sistemi ed organi secondo MedDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, < 1/10 | Non comune ≥1/1.000, <1/100 | Raro ≥1/10.000 <1/1.000 | Molto raro <1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni delle vie urinarie Cistite | |||||
Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica* | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito* Iperkaliemia* | |||||
| Disturbi psichiatrici | Allucinazioni* Stato confusionale* | Delirio* | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza Disgeusia | Capogiri* Cefalea* |
| Patologie dell'occhio | Visione annebbiata | Occhi secchi | Glaucoma* |
|---|
(*) osservati dopo la commercializzazione
| Classificaz ione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/1.000 | Non comune ≥1/1.000, <1/100 | Raro ≥1/10000 <1/100 0 | Molto raro <1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie cardiache | Torsione di punta* Prolungament o dell’intervallo QT (ECG)* Fibrillazione atriale* Palpitazioni*, tachicardia* | |||||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastini che | Secche zza nasale | Disfonia* | ||||
| Patologie gastrointesti nali | Bocc a secca | Stipsi Nausea Dispepsia Dolori addominal i | Reflusso gastroesof ageo Secchezz a della gola | Ostruzione del colon Occlusione da feci Vomito* | Ileo* Fastidio addominale* | |
| Patologie epatobiliari | Patologia epatica* Test di funzionalità epatica anormale* | |||||
Patologie della cute e del tessuto connettivo | Pelle secca | Eruzion e cutanea * Prurito* | Eritema multiforme * Orticaria* Angioedema* | Dermatite esfoliativa* | ||
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare* | |||||
Patologie renali e urinarie | Difficolt à della minzione | Ritenzio ne urinaria | Compromissi one renale* | |||
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministraz ione | Affatica mento Edema periferico |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio della solifenacina succinato può potenzialmente causare gravi effetti colinergici. La dose più alta di solifenacina succinato somministrata accidentalmente ad un paziente è stata 280 mg nell’arco di 5 ore ed ha provocato alterazioni dello stato mentale senza però richiedere l’ospedalizzazione.
Trattamento
In caso di sovradosaggio da solifenacina succinato, il paziente va trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se eseguita entro un’ora, evitando tuttavia di indurre il vomito.
Come per gli altri anticolinergici, i sintomi possono essere così trattati:
- Gravi effetti anticolinergici centrali quali allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.
- Convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.
- Insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.
- Tachicardia: trattare con beta-bloccanti.
- Ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.
- Midriasi: trattare con pilocarpina collirio e/o porre il paziente in ambiente buio.
Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, occorre valutare attentamente i pazienti a rischio palese di un prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio ipopotassiemia, bradicardia e contemporanea somministrazione di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT) e con notevoli disturbi cardiaci preesistenti (ad esempio ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Urologici, farmaci per la frequenza urinaria e l’incontinenza codice ATC: G04BD08.
Meccanismo d'azione
La solifenacina è un antagonista competitivo specifico dei recettori colinergici.
La vescica è innervata da nervi parasimpatici colinergici. L’acetilcolina determina contrazione della muscolatura liscia del detrusore per mezzo di recettori muscarinici, di cui M3 rappresenta il sottotipo principalmente coinvolto. Studi farmacologici in vitro e in vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici M3. Inoltre la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico per i recettori muscarinici avendo dimostrato un’affinità bassa o assente per vari altri recettori e canali ionici testati.
Effetti farmacodinamici
Il trattamento con solifenacina alle dosi giornaliere rispettivamente di 5 mg e 10 mg è stato esaminato in vari studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su uomini e donne con vescica iperattiva.
Come evidenziato dalla tabella seguente, entrambe le dosi giornaliere di solifenacina, ovvero 5 mg e 10 mg, hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi degli end point primari e secondari rispetto al placebo. L’efficacia del farmaco si è osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si stabilizza nel corso di 12 settimane. Uno studio in aperto a lungo termine ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia per almeno 12 mesi. Dopo 12 settimane di trattamento circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento non presentava più episodi d’incontinenza; inoltre, nel 35% dei pazienti la frequenza giornaliera delle minzioni era scesa a meno di otto al giorno. Il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva ha prodotto un effetto positivo su numerosi indici di qualità della vita, quali la percezione generale della salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure relative alla gravità e il rapporto tra riposo ed energia.
Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con durata del trattamento di 12 settimane
| Placebo | Solifenacina 5 mg una volta al giorno | Solifenacina 10 mg una volta al giorno | Tolterodine 2 mg due volte al giorno | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Numero di minzioni/24 h | |||||
| Media basale | 11,9 | 12,1 | 11,9 | 12,1 | |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 1,4 | 2,3 | 2,7 | 1,9 | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (12%) | (19%) | (23%) | (16%) | |
| N | 1138 | 552 | 1158 | 250 | |
| valore p* | <0,001 | <0,001 | 0.004 | ||
| Numero di episodi di urgenza vescicale/24 h | |||||
| Media basale | 6,3 | 5,9 | 6,2 | 5,4 | |
| Riduzione media rispetto al basale | 2,0 | 2,9 | 3,4 | 2,1 | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (32%) | (49%) | (55%) | (39%) | |
| N | 1124 | 548 | 1151 | 250 | |
| valore p* | <0,001 | <0,001 | 0.031 | ||
| Numero di episodi d’incontinenza/24 h | |||||
| Media basale | 2,9 | 2,6 | 2,9 | 2,3 | |
| Riduzione media rispetto al basale | 1,1 | 1,5 | 1,8 | 1,1 | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (38%) | (58%) | (62%) | (48%) | |
| N | 781 | 314 | 778 | 157 | |
| valore p* | <0,001 | <0,001 | 0.009 | ||
| Numero di episodi di nicturia/24 h | |||||
| Media basale | 1,8 | 2,0 | 1,8 | 1,9 | |
| Riduzione media rispetto al basale | 0,4 | 0,6 | 0,6 | 0,5 | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (22%) | (30%) | (33%) | (26%) | |
| N | 1005 | 494 | 1035 | 232 | |
| valore p* | 0,025 | <0,001 | 0.199 | ||
| Volume evacuato/minzione | |||||
| Media basale | 166 ml | 146 ml | 163 ml | 147 ml | |
| Aumento medio rispetto ai valori basali | 9 ml | 32 ml | 43 ml | 24 ml | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (5%) | (21%) | (26%) | (16%) | |
| N | 1135 | 552 | 1156 | 250 | |
| valore p* | <0,001 | <0,001 | <0,001 | ||
| Numero di assorbenti/24 h | |||||
Note: In 4 studi pilota sono stati impiegati solifenacina 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stato usato anche solifenacina 5 mg e in uno è stata impiegata tolterodina 2 mg due volte al giorno.
Non tutti i parametri e i gruppi di trattamento sono stati valutati in ciascuno studio. Pertanto, il numero di pazienti elencati può differire a seconda del parametro e del gruppo di trattamento.
* Valore p: significatività statistica contro placebo
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Successivamente all’assunzione delle compresse di solifenacina, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di solifenacina vengono raggiunte dopo 3-8 ore. Il tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’AUC aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 90%.
L’assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla Cmax e sulla AUC della solifenacina.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della solifenacina in seguito a somministrazione per via endovenosa è pari a circa 600 litri. La solifenacina è legata in larga misura (circa il 98%) alle proteine plasmatiche, in primo luogo all’α1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione
La solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia esistono vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è pari a circa 9,5 litri/h, mentre la sua emivita terminale varia tra 45 e 68 ore. Dopo somministrazione orale, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi della solifenacina (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido).
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina (marcata 14C), è stata rilevata la presenza di radioattività per circa il 70% nell’urina e per il 23% nelle feci nei 26 giorni seguenti. Nell’urina circa l’11% della radioattività viene recuperata come sostanza attiva immodificata, circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l’8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).
Linearità/non linearità
La farmacocinetica risulta lineare nell’intervallo di dosi terapeutico.
Altre popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in relazione all’età dei pazienti. Gli studi sugli anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come AUC, dopo la somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno), non presentava differenze significative tra i soggetti anziani sani (di età compresa tra 65 e 80 anni) e i soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni).
La velocità media di assorbimento espressa come tmax è risultata leggermente inferiore negli anziani, mentre l’emivita terminale negli stessi soggetti anziani presentava una durata superiore di circa il 20%. Tali lievi differenze non sono state considerate clinicamente significative.
| Media basale | 3,0 | 2,8 | 2,7 | 2,7 |
|---|---|---|---|---|
| Riduzione media rispetto al basale | 0,8 | 1,3 | 1,3 | 1,0 |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (27%) | (46%) | (48%) | (37%) |
| N | 238 | 236 | 242 | 250 |
| valore p* | <0,001 | <0,001 | 0,010 |
La farmacocinetica della solifenacina nei bambini e negli adolescenti non è stata ancora definita.
Sesso
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.
Razza
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dalla razza.
Alterazione della funzionalità renale
La AUC e la Cmax della solifenacina nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale non differiscono in modo significativo dalla AUC e dalla Cmax rilevate nei volontari sani. Nei pazienti con alterazione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) gli effetti dell’esposizione alla solifenacina sono risultati superiori in misura significativa rispetto ai controlli con aumenti della Cmax circa del 30%, della AUC oltre il 100% e del t½ oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina è stata rilevata una correlazione statisticamente significativa.
Nei pazienti in emodialisi la farmacocinetica non è stata ancora studiata.
Alterazione della funzionalità epatica
La Cmax nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale (punteggio Child-Pugh 7-9) non è influenzata, la AUC è aumentata del 60% e la t½ è raddoppiata. La farmacocinetica della solifenacina nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non mostrano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute, fertilità, sviluppo embriofetale, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi, la solifenacina somministrata alle madri durante l’allattamento ha provocato una riduzione dose-dipendente della sopravvivenza dei nati vivi, una riduzione di peso dei cuccioli e un ritardo dello sviluppo fisico valutato su base clinica. In topi giovani, trattati a partire dal 10° o 21° giorno dalla nascita con dosi farmacologicamente attive, si è verificato un incremento dose-dipendente della mortalità in assenza di precedenti segni clinici, ed entrambi i gruppi hanno presentato mortalità più elevata di quella registrata nel gruppo di topi adulti. Nei topi giovani trattati a partire dal 10° giorno dopo la nascita l’esposizione plasmatica era maggiore che nei topi adulti; a partire dal 21° giorno dopo la nascita, l’esposizione sistemica era comparabile a quella dei topi adulti. Le implicazioni cliniche dell’aumentata mortalità nei topi giovani non sono note.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Resina polacrilina
Ipromellosa E15 (E464)
Mannitolo
Acesulfame potassio (E950)
Aroma di menta piperita (contiene sorbitolo)
Lattosio monoidrato
Croscarmellosa sodica (E468)
Aroma di mentolo
Sodio stearil fumarato
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
36 mesi.
6.4 Precauzioni particolari la conservazione
6.5 Natura e contenuto del contenitore
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Farmitalia S.r.l.
Via Pinciana 25
00198 Roma
8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
047865011 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 30 Compresse In Blister Al/Al
047865023 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 50 Compresse In Blister Al/Al
047865035 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 90 Compresse In Blister Al/Al
047865047 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 100 Compresse In Blister Al/Al
047865098 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 3 Compresse In Blister Al/Al
047865100 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 5 Compresse In Blister Al/Al
047865112 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 10 Compresse In Blister Al/Al
047865124 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 20 Compresse In Blister Al/Al
047865136 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 60 Compresse In Blister Al/Al
047865148 - "5 Mg Compresse Orodispersibili" 200 Compresse In Blister Al/Al
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 27.09.2020
Data del rinnovo più recente: 21/02/2025
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Dimensione delle confezioni: 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90,100 or 200 compresse (è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate).
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Le compresse sono confezionate in blister di Alluminio/Alluminio.
Contenitore
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Orodax 10 mg compresse orodispersibili
Ciascuna compressa contiene 10 mg di solifenacina succinato, equivalenti a 7,5 mg di solifenacina.
Eccipienti con effetti noti: lattosio monoidrato (61,41 mg per compressa) e sorbitolo (0.30 mg per compressa).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa orodispersibile.
Orodax 10 mg compresse orodispersibili:
Ciascuna compressa da 10 mg è di colore biancastro, di forma rotonda, biconvessa con bordo smussato, con impresso “LX2” su un lato e lisce sull’altro lato. Diametro:10 mm.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza che si possono verificare in pazienti con sindrome della vescica iperattiva.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti, compresi gli anziani
La dose raccomandata è 5 mg di solifenacina succinato una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg di solifenacina succinato una volta al giorno.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di solifenacina nei bambini non sono ancora state stabilite. Pertanto, solifenacina non deve essere somministrata ai bambini.
Pazienti con alterazione della funzionalità renale
Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con alterazione della funzionalità epatica
Per i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti trattati con inibitori potenti del citocromo P450 3A4
Orodax 10 mg compresse orodispersibili
La dose massima di solifenacina deve essere limitata a 5 mg quando il paziente è trattato in contemporanea con ketoconazolo o dosi terapeutiche di un altro inibitore potente del CYP3A4 come ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione
Orodax 5 mg compresse orodispersibili deve essere assunto per via orale e deve essere succhiato fino a quando sia completamente disintegrato. Può essere preso con o senza cibo.
4.3 Controindicazioni
La solifenacina è controindicata in pazienti con ritenzione urinaria, gravi condizioni gastro-intestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio per tali condizioni.
- Pazienti con ipersensibilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 5.2).
- Pazienti con alterazione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).
- Pazienti con grave alterazione della funzionalità renale o con insufficienza epatica moderata in trattamento concomitante con un inibitore potente del CYP3A4, per esempio il ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego
Cause diverse di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale) devono essere accertate prima del trattamento con solifenacina. In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere attivata una appropriata terapia antibatterica.
La solifenacina va usata con cautela nei pazienti con:
- ostruzione allo svuotamento vescicale clinicamente significativa con il rischio di ritenzione urinaria.
- disturbi ostruttivi a carico dell’apparato gastrointestinale.
- rischio di ridotta motilità gastrointestinale.
- grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min; vedere paragrafi 4.2 e 5.2); per tali pazienti la dose giornaliera non deve essere superiore a 5 mg.
- alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9; vedere paragrafi 4.2 e 5.2), e per tali pazienti la dose giornaliera non deve essere superiore a 5 mg.
- assunzione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4, ad esempio ketoconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
- ernia iatale/reflusso gastro-esofageo e/o nel soggetto che assume correntemente farmaci (come i bifosfonati) che possono essere la causa o possono aggravare una esofagite.
- neuropatia su base autonomica.
Prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio quali una pre-esistente sindrome del QT lungo e ipokaliemia.
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena non sono ancora state stabilite.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina succinato è stato segnalato angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. Se l’angioedema si manifesta, la terapia con solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina succinato è stata segnalata reazione anafilattica. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, la terapia con solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
Il massimo effetto terapeutico di solifenacina può essere valutato non prima di 4 settimane di trattamento.
Eccipienti
Orodax contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale contiene 0.30 mg di sorbitolo per compressa equivalente a 0.03 mg/g.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione
Interazioni farmacologiche
Il trattamento concomitante con altri farmaci con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesiderati più pronunciati. In caso di sospensione del trattamento con solifenacina, occorre attendere circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto in caso di somministrazione concomitante di farmaci agonisti dei recettori colinergici.
La solifenacina può ridurre l’effetto dei farmaci stimolatori della motilità dell’apparato gastrointestinale, quali la metoclopramide e la cisapride.
Interazioni farmacocinetiche
Studi in vitro hanno dimostrato che, alle concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce gli isoenzimi CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 derivati da microsomi epatici umani. Pertanto, non si ritiene che la solifenacina possa alterare la clearance dei farmaci metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica della solifenacina
Solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg/die), un inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo di 400 mg al giorno ha determinato un aumento dell’AUC della solifenacina pari a tre volte. Pertanto la dose massima di solifenacina deve essere limitata a 5 mg quando viene impiegato insieme al ketaconazolo o a dosi terapeutiche di altri inibitori potenti del CYP3A4 (come ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento concomitante con solifenacina e un inibitore potente del CYP3A4 è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave o con insufficienza epatica moderata.
Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti così come l’effetto di substrati ad alta affinità per il CYP3A4 sull’esposizione alla solifenacina, non sono stati studiati. Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 ad alta affinità (ad esempio verapamil, diltiazem) e induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina).
Effetti della solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali
Contraccettivi orali
L’assunzione di solifenacina non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche tra la solifenacina e i contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Warfarin
L’assunzione di solifenacina non ha determinato un’alterazione della farmacocinetica degli isomeri R-warfarin o S-warfarin né del loro effetto sul tempo di protrombina.
Digossina
L’assunzione di solifenacina non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica della digossina.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati su donne che sono entrate in gravidanza durante l’assunzione di solifenacina. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale/fetale o sul parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per gli esseri umani non è noto. È necessaria prudenza nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte umano. Nei topi la solifenacina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte, e hanno provocato una riduzione dose dipendente della crescita dei topi neonati (vedere paragrafo 5.3). Pertanto l’uso di solifenacina durante l’allattamento deve essere evitato.
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari
Poiché la solifenacina, analogamente ad altri anticolinergici, può causare annebbiamento della vista e, raramente, sonnolenza e affaticamento (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati), la capacità di guidare e di usare macchinari può essere influenzata negativamente.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
A causa degli effetti farmacologici della solifenacina, solifenacina può produrre effetti indesiderati anticolinergici in forma (generalmente) lieve o moderata. La frequenza degli effetti indesiderati anticolinergici è dose dipendente. La reazione avversa segnalata più frequentemente in seguito al trattamento con solifenacina 5 mg è stata la secchezza delle fauci. Tale reazione si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con la dose di 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con la dose di 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La gravità della secchezza delle fauci si è presentata in generale in forma lieve e solo in rari casi si è resa necessaria la sospensione del trattamento. La compliance del farmaco si è generalmente rivelata molto elevata (pari a circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti trattati con solifenacina 10 mg ha completato l’intero periodo dello studio di 12 settimane di trattamento.
Elenco tabulato delle reazioni avverse
| Classificazi one per sistemi ed organi secondo MedDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, < 1/10 | Non comune ≥1/1.000, <1/100 | Raro ≥1/10.000 <1/1.000 | Molto raro <1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezioni delle vie urinarie Cistite | |||||
Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica* | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito* Iperkaliemia* | |||||
| Disturbi psichiatrici | Allucinazioni* Stato confusionale* | Delirio* | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza Disgeusia | Capogiri* Cefalea* |
| Patologie dell'occhio | Visione annebbiata | Occhi secchi | Glaucoma* |
|---|
| Classificaz ione per sistemi ed organi secondo MedDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/1.000 | Non comune ≥1/1.000, <1/100 | Raro ≥1/10000 <1/1000 | Molto raro <1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Patologie cardiache | Torsione di punta* Prolungament o dell’intervallo QT (ECG)* Fibrillazione atriale* Palpitazioni*, tachicardia* | |||||
Patologie respiratorie, toraciche e mediastinic he | Secche zza nasale | Disfonia* | ||||
| Patologie gastrointestin ali | Bocca secca | Stipsi Nausea Dispepsia Dolori addominali | Reflusso gastroesof ageo Secchezza della gola | Ostruzione del colon Occlusione da feci Vomito* | Ileo* Fastidio addominale* | |
| Patologie epatobiliari | Patologia epatica* Test di funzionalità epatica anormale* | |||||
Patologie della cute e del tessuto connettivo | Pelle secca | Eruzione cutanea* Prurito* | Eritema multiforme* Orticaria* Angioedema* | Dermatite esfoliativa* | ||
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare* | |||||
Patologie renali e urinarie | Difficoltà della minzione | Ritenzio ne urinaria | Compromiss ione renale* | |||
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazi one | Affaticam ento Edema periferico |
(*) osservati dopo la commercializzazione
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio della solifenacina succinato può potenzialmente causare gravi effetti colinergici. La dose più alta di solifenacina succinato somministrata accidentalmente ad un paziente è stata 280 mg nell’arco di 5 ore ed ha provocato alterazioni dello stato mentale senza però richiedere l’ospedalizzazione.
Trattamento
In caso di sovradosaggio da solifenacina succinato, il paziente va trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se eseguita entro un’ora, evitando tuttavia di indurre il vomito.
Come per gli altri anticolinergici, i sintomi possono essere così trattati:
- Gravi effetti anticolinergici centrali quali allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.
- Convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.
- Insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.
- Tachicardia: trattare con beta-bloccanti.
- Ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.
- Midriasi: trattare con pilocarpina collirio e/o porre il paziente in ambiente buio.
Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, occorre valutare attentamente i pazienti a rischio palese di un prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio ipopotassiemia, bradicardia e contemporanea somministrazione di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT) e con notevoli disturbi cardiaci preesistenti (ad esempio ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Urologici, farmaci per la frequenza urinaria e l'incontinenza codice ATC: G04BD08.
Meccanismo d'azione
La solifenacina è un antagonista competitivo specifico dei recettori colinergici.
La vescica è innervata da nervi parasimpatici colinergici. L’acetilcolina determina contrazione della muscolatura liscia del detrusore per mezzo di recettori muscarinici, di cui M3 rappresenta il sottotipo principalmente coinvolto. Studi farmacologici in vitro e in vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici M3. Inoltre la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico per i recettori muscarinici avendo dimostrato un’affinità bassa o assente per vari altri recettori e canali ionici testati.
Effetti farmacodinamici
Il trattamento con solifenacina alle dosi giornaliere rispettivamente di 5 mg e 10 mg è stato esaminato in vari studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su uomini e donne con vescica iperattiva.
Come evidenziato dalla tabella seguente, entrambe le dosi giornaliere di solifenacina, ovvero 5 mg e 10 mg, hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi degli end point primari e secondari rispetto al placebo. L’efficacia del farmaco si è osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si stabilizza nel corso di 12 settimane. Uno studio in aperto a lungo termine ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia per almeno 12 mesi. Dopo 12 settimane di trattamento circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento non presentava più episodi d’incontinenza; inoltre, nel 35% dei pazienti la frequenza giornaliera delle minzioni era scesa a meno di otto al giorno. Il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva ha prodotto un effetto positivo su numerosi indici di qualità della vita, quali la percezione generale della salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure relative alla gravità e il rapporto tra riposo ed energia.
Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con durata del trattamento di 12 settimane
| Placebo | Solifenacina 5 mg una volta al giorno | Solifenacina 10 mg una volta al giorno | Tolterodine 2 mg due volte al giorno | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Numero di minzioni/24 h | |||||
| Media basale | 11,9 | 12,1 | 11,9 | 12,1 | |
| Riduzione media rispetto ai valori basali | 1,4 | 2,3 | 2,7 | 1,9 | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (12%) | (19%) | (23%) | (16%) | |
| N | 1138 | 552 | 1158 | 250 | |
| valore p* | <0,001 | <0,001 | 0.004 | ||
| Numero di episodi di urgenza vescicale/24 h | |||||
| Media basale | 6,3 | 5,9 | 6,2 | 5,4 | |
| Riduzione media rispetto al basale | 2,0 | 2,9 | 3,4 | 2,1 | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (32%) | (49%) | (55%) | (39%) | |
| N | 1124 | 548 | 1151 | 250 | |
| valore p* | <0,001 | <0,001 | 0.031 | ||
| Numero di episodi d’incontinenza/24 h | |||||
| Media basale | 2,9 | 2,6 | 2,9 | 2,3 | |
| Riduzione media rispetto al basale | 1,1 | 1,5 | 1,8 | 1,1 | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (38%) | (58%) | (62%) | (48%) | |
| N | 781 | 314 | 778 | 157 | |
| valore p* | <0,001 | <0,001 | 0.009 | ||
| Numero di episodi di nicturia/24 h | |||||
| Media basale | 1,8 | 2,0 | 1,8 | 1,9 | |
| Riduzione media rispetto al basale | 0,4 | 0,6 | 0,6 | 0,5 | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (22%) | (30%) | (33%) | (26%) | |
| N | 1005 | 494 | 1035 | 232 | |
| valore p* | 0,025 | <0,001 | 0.199 | ||
| Volume evacuato/minzione | |||||
| Media basale | 166 ml | 146 ml | 163 ml | 147 ml | |
| Aumento medio rispetto ai valori basali | 9 ml | 32 ml | 43 ml | 24 ml | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (5%) | (21%) | (26%) | (16%) | |
| N | 1135 | 552 | 1156 | 250 | |
| valore p* | <0,001 | <0,001 | <0,001 | ||
Note: In 4 studi pilota sono stati impiegati solifenacina 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stato usato anche solifenacina 5 mg e in uno è stata impiegata tolterodina 2 mg due volte al giorno.
Non tutti i parametri e i gruppi di trattamento sono stati valutati in ciascuno studio. Pertanto, il numero di pazienti elencati può differire a seconda del parametro e del gruppo di trattamento.
* Valore p: significatività statistica contro placebo
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Successivamente all’assunzione delle compresse di solifenacina, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di solifenacina vengono raggiunte dopo 3-8 ore. Il tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’AUC aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 90%.
L’assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla Cmax e sulla AUC della solifenacina.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della solifenacina in seguito a somministrazione per via endovenosa è pari a circa 600 litri. La solifenacina è legata in larga misura (circa il 98%) alle proteine plasmatiche, in primo luogo all’α1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione
La solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia esistono vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è pari a circa 9,5 litri/h, mentre la sua emivita terminale varia tra 45 e 68 ore. Dopo somministrazione orale, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi della solifenacina (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido).
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina (marcata 14C), è stata rilevata la presenza di radioattività per circa il 70% nell’urina e per il 23% nelle feci nei 26 giorni seguenti. Nell’urina circa l’11% della radioattività viene recuperata come sostanza attiva immodificata, circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l’8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).
Linearità/non linearità
La farmacocinetica risulta lineare nell’intervallo di dosi terapeutico.
Altre popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in relazione all’età dei pazienti. Gli studi sugli anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come AUC, dopo la somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno), non presentava differenze significative tra i soggetti anziani sani (di età compresa tra 65 e 80 anni) e i soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni).
La velocità media di assorbimento espressa come tmax è risultata leggermente inferiore negli anziani, mentre l’emivita terminale negli stessi soggetti anziani presentava una durata superiore di circa il 20%. Tali lievi differenze non sono state considerate clinicamente
| Numero di assorbenti/24 h | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Media basale | 3,0 | 2,8 | 2,7 | 2,7 | |
| Riduzione media rispetto al basale | 0,8 | 1,3 | 1,3 | 1,0 | |
| Variazione percento rispetto ai valori basali | (27%) | (46%) | (48%) | (37%) | |
| N | 238 | 236 | 242 | 250 | |
| valore p* | <0,001 | <0,001 | 0,010 | ||
significative.
La farmacocinetica della solifenacina nei bambini e negli adolescenti non è stata ancora definita.
Sesso
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.
Razza
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dalla razza.
Alterazione della funzionalità renale
La AUC e la Cmax della solifenacina nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale non differiscono in modo significativo dalla AUC e dalla Cmax rilevate nei volontari sani. Nei pazienti con alterazione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) gli effetti dell’esposizione alla solifenacina sono risultati superiori in misura significativa rispetto ai controlli con aumenti della Cmax circa del 30%, della AUC oltre il 100% e del t½ oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina è stata rilevata una correlazione statisticamente significativa.
Nei pazienti in emodialisi la farmacocinetica non è stata ancora studiata.
Alterazione della funzionalità epatica
La Cmax nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale (punteggio Child-Pugh 7-9) non è influenzata, la AUC è aumentata del 60% e la t½ è raddoppiata. La farmacocinetica della solifenacina nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica non è stata studiata.
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non mostrano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute, fertilità, sviluppo embriofetale, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi, la solifenacina somministrata alle madri durante l’allattamento ha provocato una riduzione dose-dipendente della sopravvivenza dei nati vivi, una riduzione di peso dei cuccioli e un ritardo dello sviluppo fisico valutato su base clinica. In topi giovani, trattati a partire dal 10° o 21° giorno dalla nascita con dosi farmacologicamente attive, si è verificato un incremento dose-dipendente della mortalità in assenza di precedenti segni clinici, ed entrambi i gruppi hanno presentato mortalità più elevata di quella registrata nel gruppo di topi adulti. Nei topi giovani trattati a partire dal 10° giorno dopo la nascita l’esposizione plasmatica era maggiore che nei topi adulti; a partire dal 21° giorno dopo la nascita, l’esposizione sistemica era comparabile a quella dei topi adulti. Le implicazioni cliniche dell’aumentata mortalità nei topi giovani non sono note.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Resina polacrilina
Ipromellosa E15 (E464)
Mannitolo
Acesulfame potassio (E950)
Aroma di menta piperita (contiene sorbitolo)
Lattosio monoidrato
Croscarmellosa sodica (E468)
Aroma di mentolo
Sodio stearil fumarato
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
36 mesi.
6.4 Precauzioni particolari la conservazione
6.5 Natura e contenuto del contenitore
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
Farmitalia S.r.l.
Via Pinciana 25
00198 Roma
8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
047865050 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 30 Compresse In Blister Al/Al
047865062 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 50 Compresse In Blister Al/Al
047865074 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 90 Compresse In Blister Al/Al
047865086 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 100 Compresse In Blister Al/Al
047865151 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 3 Compresse In Blister Al/Al
047865163 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 5 Compresse In Blister Al/Al
047865175 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 10 Compresse In Blister Al/Al
047865187 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 20 Compresse In Blister Al/Al
047865199 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 60 Compresse In Blister Al/Al
047865201 - "10 Mg Compresse Orodispersibili" 200 Compresse In Blister Al/Al
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 27.09.2020
Data del rinnovo più recente:21/02/2025
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Dimensione delle confezioni: 3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90,100 or 200 compresse (è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate).
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Le compresse sono confezionate in blister di Alluminio/Alluminio.
Contenitore
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.