VESOXX - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Vesoxx 1 mg/ml, soluzione endovescicale

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione contiene 1 mg di ossibutinina cloridrato.

Una siringa graduata preriempita pronta per l’uso con 10 ml di soluzione contiene 10 mg di ossibutinina cloridrato.

Eccipiente con effetti noti: sodio 3,53 mg/ml

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione endovescicale.

Soluzione limpida, incolore, con un pH compreso tra 3,8 e 4,5.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Vesoxx è indicato per la soppressione dell’iperattività del detrusore conseguente a lesione del midollo spinale o a mielomeningocele (spina bifida) in bambini dai 6 anni di età e negli adulti, che sanno gestendo lo svuotamento vescicale con cateterismo vescicale a intermittenza, non adeguatamente gestita con anticolinergi­ci orali.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

L’aggiustamento posologico iniziale sarà effettuato da un neuro-urologo sotto stretto controllo urodinamico.

A causa delle forti differenze della pressione vescicale e delle dosi necessarie per migliorare l’iperattività del detrusore neurogeno tra un soggetto e l’altro, non esistono regole fisse per il regime posologico. Il regime posologico (dosi e tempi) deve quindi essere determinato a livello individuale in base alle necessità del paziente.

Si applicheranno dosaggi individuali per controllare a sufficienza i parametri urodinamici (pressione massima del detrusore <40 cm H2O) con l’obiettivo di inibire completamente l’iperattività del detrusore neurogeno.

Nel corso della terapia con ossibutinina endovescicale, si dovranno controllare i parametri urodinamici a intervalli regolari definiti dall’urologo curante.

Documento reso disponibile da AIFA il 08/07/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Raccomandazioni posologiche in tutti i gruppi di età

Le raccomandazioni posologiche sono state calcolate in base ai percentili di peso corporeo dei diversi gruppi di età (tabella 1).

Tabella 1 : Raccomandazioni posologiche in tutti i gruppi di età

Se si ritengono necessarie dosi più elevate rispetto a quelle iniziali, si deve aumentare la dose con un approccio graduale fino a ottenere un controllo sufficiente dell’iperattività del detrusore neurogeno che consenta uno stretto monitoraggio dell’efficacia e della sicurezza. Le dosi giornaliere di mantenimento necessarie possono essere suddivise in diverse applicazioni (tabelle 2 e 3). Su un numero di sei cateterismi vescicali a intermittenza (CIC, clean intermittent catheterisation ) al giorno, si raccomanda il seguente schema posologico:

Tabella 2 : Schema posologico raccomandato per dosi iniziali di 2 mg (bambini dai 6 ai 12 anni)

Tabella 3 : Schema posologico raccomandato per dosi iniziali di 10 mg (adolescenti a partire dai 12 anni, adulti e anziani)

Anziani (a partire dai 65 anni)

Come con altri farmaci anticolinergici si deve procedere con cautela nei pazienti fragili e anziani, soprattutto se sono considerate necessarie dosi superiori a 30 mg al giorno.

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Compromissione epatica o renale

Vesoxx deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o renale. L’uso di Vesoxx in tali pazienti deve essere sottoposto a un attento monitoraggio e può essere necessario ridurre la dose.

Modo di somministrazione

Uso endovescicale.

Per garantire un trattamento sicuro ed efficace, i pazienti devono avere dimestichezza con la procedura del cateterismo vescicale a intermittenza (CIC). Gli operatori sanitari specializzati addestreranno al CIC e alla procedura di somministrazione i pazienti e/o un parente o la persona che presta assistenza.

In condizioni ambientali asettiche, si inserisce in vescica un catetere uretrale sterile monouso. Prima dell’instillazione la vescica deve essere completamente svuotata.

Si estrae dal blister la siringa preriempita graduata e si rimuove il cappuccio.

All’estremità della siringa si avvita un raccordo luer-lock conico a gradini. Con l’aiuto di quest’ultimo si collega la siringa al catetere. Esercitando una pressione costante sullo stantuffo della siringa si instilla nella vescica la quantità necessaria di soluzione di ossibutinina.

Se è richiesta un’applicazione inferiore a 10 ml (il contenuto di una siringa), la soluzione non utilizzata rimane nella siringa che deve poi essere portata in farmacia e successivamente smaltita.

Dopo l’instillazione si rimuove il catetere.

La soluzione instillata rimane in vescica fino al successivo cateterismo.

Il medicinale non utilizzato, il catetere uretrale e il raccordo luer-lock conico a gradini devono essere eliminati.

La durata del trattamento dipende dai sintomi, dalla malattia di base e/o dall’obiettivo del trattamento ed è definita dal medico curante.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Condizione clinica gastrointestinale grave (per es. colite ulcerosa grave e megacolon tossico). Miastenia grave.

Glaucoma ad angolo chiuso e nei pazienti a rischio per queste condizioni.

Ossigenoterapia concomitante.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

In presenza di infezione delle vie urinarie si deve iniziare un’adeguata terapia antibatterica.

Vesoxx deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani, che possono essere più sensibili agli effetti degli anticolinergici ad azione centrale.

Eventi anticolinergici psichiatrici e a carico del sistema nervoso centrale (SNC) come disturbi del sonno (per es. insonnia) e disturbi cognitivi sono stati associati all’uso di ossibutinina, soprattutto nei pazienti anziani. È necessario fare attenzione quando si somministra ossibutinina in concomitanza con altri medicinali anticolinergici (vedere anche paragrafo 4.5). Se un paziente sviluppa tali eventi, si deve prendere in considerazione la sospensione del farmaco.

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A causa della bocca secca, i nitrati sublinguali possono non riuscire a sciogliersi, con una riduzione dell’effetto terapeutico.

L’uso/la somministrazione di prodotti a base di ossibutinina può giustificare le seguenti avvertenze:

Patologie gastrointestinali

I medicinali anticolinergici possono ridurre la motilità gastrointestinale e devono essere utilizzati con cautela nei pazienti affetti da disturbi gastrointestinali ostruttivi, per il rischio di ritenzione gastrica. Devono essere utilizzati con cautela anche nei pazienti affetti da ernia iatale/reflusso gastroesofageo.

I medicinali anticolinergici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti affetti da neuropatia autonomica o compromissione cognitiva.

I pazienti devono essere informati del fatto che quando gli anticolinergici come l’ossibutinina vengono impiegati in un ambiente caldo, può verificarsi uno stato di prostrazione da calore (febbre e colpo di calore dovuti a una ridotta sudorazione).

L’ossibutinina può aggravare i sintomi di ipertiroidismo, cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie cardiache, tachicardia, ipertensione ed ipertrofia della prostata.

L’ossibutinina può comportare una soppressione delle secrezioni salivari che può indurre carie dentaria, parodontosi o candidosi orale.

Popolazione pediatrica

Vesoxx deve essere utilizzato con cautela nei bambini, che possono essere più sensibili agli effetti del prodotto, soprattutto alle reazioni avverse a carico del SNC e psichiatriche.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli agenti anticolinergici possono alterare l’assorbimento di alcuni medicinali somministrati in concomitanza, a causa degli effetti anticolinergici sulla motilità gastrointestinale.

I medicinali anticolinergici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che assumono in concomitanza medicinali (per es. bisfosfonati) che possono causare o esacerbare l’esofagite.

L’ossibutinina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP 3A4 del citocromo P 450. Con l’applicazione endovescicale, si elude in gran parte il metabolismo di primo passaggio dell’ossibutinina. Tuttavia, non si possono escludere interazioni con i medicinali che inibiscono l’isoenzima CYP 3A4 del citocromo P 450. Ciò è da tenere presente in caso di utilizzo di antifungini azolici (per es. ketoconazolo) o antibiotici macrolidi (per es. eritromicina) in concomitanza con l’ossibutinina.

L’attività anticolinergica dell’ossibutinina viene aumentata dall’utilizzo concomitante di altri anticolinergici o di medicinali ad attività anticolinergica, come amantadina e altri medicinali antiparkinsoniani anticolinergici (per es. biperiden, levodopa), antistaminici, antipsicotici (per es. fenotiazine, butirrofenoni, clozapina), chinidina, antidepressivi triciclici, atropina e composti a essa correlati come antispastici atropinici, dipiridamolo.

L’ossibutinina può antagonizzare la terapia procinetica.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati sull’uso endovescicale di ossibutinina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva lieve (vedere paragrafo 5.3). Vesoxx non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento.

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Allattamento

I dati disponibili mostrano che l’ossibutinina è escreta nel latte di ratto, ma non è noto se sia escreta nel latte umano. L’utilizzo di ossibutinina non è raccomandato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti dell’uso di ossibutinina sulla fertilità dell’uomo e della donna.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Vesoxx può indurre sonnolenza o disturbi dell’accomodazione, per cui ai pazienti si deve consigliare cautela nella guida o nell’uso di macchinari.

I pazienti devono essere informati della possibilità che l’alcol aumenti la sonnolenza indotta da agenti anticolinergici come l’ossibutinina.

4.8 effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con ossibutinina cloridrato come bocca secca, sonnolenza e stipsi riflettono principalmente le proprietà anticolinergiche tipiche del principio attivo.

La Tabella 4 riporta le reazioni avverse da sperimentazioni cliniche sull’uso endovescicale di ossibutinina cloridrato. Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e in base alla frequenza, secondo la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4 : Reazioni avverse dalle sperimentazioni cliniche sull’uso endovescicale di ossibutinina cloridrato

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Un paziente ha sviluppato una riduzione della saturazione di ossigeno durante l’ossigenoterapia a domicilio (vedere paragrafo 4.3).

Popolazione pediatrica

I bambini possono essere più sensibili agli effetti del prodotto, soprattutto alle reazioni avverse a carico del SNC e psichiatriche.

Le reazioni avverse note per essere associate alla terapia anticolinergica, ma non osservate con l’uso endovescicale di ossibutinina durante gli studi clinici sono vomito, anoressia, appetito ridotto, disfagia, malattia da reflusso gastroesofageo, pseudo-ostruzione in pazienti a rischio (anziani o pazienti con stipsi e trattati con altri farmaci che riducono la motilità intestinale), stato confusionale, agitazione, ansia, incubi, paranoia, sintomi della depressione, dipendenza da ossibutinina (in pazienti con precedenti di abuso di farmaci o sostanze), aritmia, colpo di calore, glaucoma ad angolo chiuso, ipertensione dell’occhio, cute secca, angioedema, orticaria, fotosensibilità, ipersensibilità.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con l’uso endovescicale di ossibutinina.

Sintomi

I sintomi del sovradosaggio con ossibutinina progrediscono da un’intensificazione degli effetti indesiderati abituali come i disturbi del SNC (da irrequietezza ed eccitazione a comportamento psicotico), alterazioni circolatorie (rossore, calo della pressione arteriosa, insufficienza circolatoria, ecc.), insufficienza respiratoria, paralisi e coma.

Trattamento

Si deve svuotare immediatamente la vescica tramite un catetere.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a uno stretto monitoraggio e a terapia sintomatica.

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5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: urologici, farmaci per la frequenza urinaria e l’incontinenza, codice ATC: G04B D04.

Meccanismo d’azione

L’ossibutinina agisce da antagonista competitivo dell’acetilcolina a livello dei recettori muscarinici postgangliari, rilasciando la muscolatura liscia della vescica.

Ossibutinina cloridrato è un agente anticolinergico, che esercita anche un effetto spasmolitico diretto sul muscolo liscio. Inibisce la contrazione della vescica e allevia lo spasmo indotto da stimoli diversi; aumenta il volume vescicale, riduce la frequenza delle contrazioni e ritarda il desiderio di urinare nell’ambito della disfunzione della vescica neurogena. Il rilassamento del muscolo liscio consegue all’effetto papaverino-simile dell’antagonismo dei processi distali della giunzione neuromuscolare, oltre all’azione di blocco anticolinergico dei recettori di tipo muscarinico. Inoltre, ossibutinina cloridrato possiede proprietà di anestetico locale.

Effetti farmacodinamici

Le proprietà farmacodinamiche di ossibutinina sono state studiate dopo applicazione endovescicale in bambini con iperattività del detrusore neurogeno. Gli effetti sull’incontinenza e sulle variabili urodinamiche sono stati marcati, con un miglioramento di entrambi nella maggior parte dei casi. Il numero delle contrazioni iperattive si è ridotto significativamente. È stato dimostrato un aumento della capacità vescicale cistometrica media e della capacità vescicale cistometrica media attesa, mentre si è ridotta la pressione vescicale finale di riempimento.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia del trattamento della disfunzione della vescica neurogena con ossibutinina endovescicale è stata esaminata in studi clinici sull’uso a breve e a lungo termine.

In quasi tutti gli studi, il trattamento endovescicale con ossibutinina cloridrato è stato efficace in pazienti affetti da iperattività del detrusore neurogeno e ha dimostrato di essere ben tollerato. In una sperimentazione clinica prospettica su 15 bambini, la capacità vescicale cistometrica media è aumentata da 114,2 ml al basale a 127,4 ml (p>0,05) e 161,1 ml (p=0,0091), rispettivamente dopo 1,5 ore e 4 mesi di trattamento endovescicale (Buyse et al., 1995). La compliance vescicale media è aumentata significativamente da 2,5 ml/cm H2O al basale a 11,495 ml/cm H2O (p=0,0114) dopo 4 mesi di terapia. In un’altra sperimentazione prospettica su 13 bambini, 12 hanno mostrato un netto miglioramento della continenza dopo il trattamento endovescicale (Åmark et al., 1998). In una valutazione retrospettiva a lungo termine su 13 bambini, la pressione vescicale finale di riempimento media si è ridotta da 52,5 ± 24 a 24,5 ± 14,4 cm H2O (Humblet et al., 2014).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

L’ossibutinina endovescicale è ben assorbita nella circolazione sistemica attraverso la parete della vescica.

Le misurazioni delle concentrazioni plasmatiche di ossibutinina dopo somministrazione endovescicale hanno rivelato un’ampia variabilità tra i soggetti, ma è stato osservato un assorbimento sostanziale del farmaco anche dopo l’applicazione endovescicale con le concentrazioni plasmatiche massime raggiunte dopo circa un’ora.

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La farmacocinetica di ossibutinina cloridrato endovescicale è stata studiata in volontari sani. L’esposizione sistemica (AUC) a ossibutinina racemica è risultata significativamente superiore dopo instillazione (294%) rispetto alla somministrazione orale. Viceversa, l’esposizione sistemica del metabolita N-desetil-ossibutinina è risultata significativamente inferiore dopo instillazione (21% dell’esposizione dopo somministrazione orale). Di conseguenza, il rapporto tra metabolita e progenitore è risultato inferiore di 14 volte nel caso dell’applicazione endovescicale.

Queste osservazioni indicano chiaramente che la modalità di somministrazione influenza fortemente l’assorbimento e, in particolare, il metabolismo di primo passaggio dell’ossibutinina. Naturalmente, l’effetto primo passaggio è significativamente ridotto in caso di applicazione endovescicale.

Considerando la biodisponibilità riportata del 6% circa dell’ossibutinina dopo somministrazione orale, per il farmaco progenitore si può stimare una biodisponibilità assoluta del 20% circa dopo instillazione endovescicale.

Distribuzione

In seguito all’assorbimento sistemico l’ossibutinina è ampiamente distribuita nei tessuti. Dopo somministrazione endovenosa di 5 mg di ossibutinina cloridrato è stato stimato un volume di distribuzione di 193 l.

Biotrasformazione

L’ossibutinina somministrata per via orale è metabolizzata principalmente dai sistemi enzimatici del citocromo P450, in particolare dal CYP3A4, presente soprattutto nel fegato e nella parete intestinale. Tra i metaboliti figurano l’acido fenilcicloesil­glicolico, farmacologicamente inattivo, e la N-desetilossibutinina (DEOB), che è farmacologicamente attiva.

La somministrazione endovescicale di ossibutinina elude in gran parte il metabolismo gastrointestinale ed epatico di primo passaggio, riducendo la formazione del metabolita N-desetile.

Il metabolita N-desetile sembra generare maggiori effetti indesiderati anticolinergici, soprattutto sulle ghiandole salivari, rispetto al farmaco progenitore.

Eliminazione

L’ossibutinina viene rapidamente escreta dall’organismo dopo somministrazione orale ed endovescicale. Gli studi di farmacocinetica hanno portato alla conclusione che l’eliminazione dell’ossibutinina endovescicale sia più prolungata rispetto alla somministrazione orale, con emivite di eliminazione riferite rispettivamente di 2,56 e 1,48 ore. Entrambe le concentrazioni, di ossibutinina e del metabolita principale N-desetilossibu­tinina, erano ancora rilevabili nel siero 24 ore dopo la somministrazione endovescicale.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità acuta, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità locale.

A dosi tossiche per la madre, ossibutinina somministrata per via orale può provocare malformazioni fetali nei ratti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido cloridrico

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

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6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni

Le siringhe preriempite sono contenitori monodose. Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato immediatamente.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

Tenere le siringhe nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

10 ml di soluzione in una siringa preriempita (copolimero di cicloolefina) con uno stopper dello stantuffo (gomma bromobutilica sintetica) e un cappuccio all’estremità (gomma bromobutilica sintetica).

Scatola con 100 siringhe preriempite.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FARCO-PHARMA GmbH

Gereonsmühlengasse 1–11

50670 Colonia

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

049021013 – „1 mg/ml soluzione endovescicale“ 100 siringhe preriempite in COC da 10 ml

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: