INCOVES - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1.

Incoves 5 mg, compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 5 mg di solifenacina succinato, equivalenti a 3,8 mg di solifenacina.

Eccipiente con effetti noti :

Ciascuna compressa contiene 80,54 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Compresse rivestite con film, di colore giallo, rotonde e convesse, con un diametro di 6 mm±0,2mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza che si possono verificare in pazienti con sindrome della vescica iperattiva.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti, compresi gli anziani

La dose raccomandata è di 5 mg di solifenacina succinato una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg di solifenacina succinato una volta al giorno.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state ancora definite. Pertanto la solifenacina non deve essere utilizzata nei bambini.

Pazienti con danno renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina >30 ml/min). I pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) devono essere trattati con cautela e devono ricevere non più di 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti affetti da compromissione epatica lieve. I pazienti affetti da compromissione epatica moderata (punteggio di ChildPugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela e ricevere non più di 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Potenti inibitori del citocromo P450 3A4

La dose massima di Incoves deve essere limitata a 5 mg quando i pazienti vengono trattati contemporaneamente con ketoconazolo o dosi terapeutiche di altri potenti inibitori di CYP3A4 ad es. ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere Paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione

Incoves deve essere assunto per via orale e la compressa deve essere deglutita intera con dei liquidi. Può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

4.3 controindicazioni

L’uso della solifenacina è controindicato in:

– pazienti con ritenzione urinaria, gravi condizioni gastrointestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio per queste condizioni.

– pazienti ipersensibili al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

– pazienti affetti da compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).

– pazienti affetti da danno renale grave o compromissione epatica moderata e che siano in trattamento

con un potente inibitore del CYP3A4, ad es. ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Altre cause di minzione frequente (insufficienza cardiaca o malattia renale) devono essere valutate prima del trattamento con Incoves. Se è presente un’infezione delle vie urinarie, si deve iniziare una terapia antibatterica appropriata.

Incoves deve essere usato con cautela in pazienti con:

– ostruzione clinicamente significativa dello svuotamento della vescica a rischio di ritenzione urinaria;

– disturbi ostruttivi gastrointestinali;

– rischio di ridotta motilità gastrointestinale;

– danno renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min; vedere paragrafo 4.2 e 5.2), e le dosi non devono superare i 5 mg in questi pazienti;

– compromissione epatica moderata (punteggio di ChildPugh da 7 ta 9; vedere paragrafo 4.2 e 5.2), e le dosi non devono superare i 5 mg in questi pazienti;

– concomitante impiego di un potente inibitore del CYP3A4, ad es. ketoconazolo (vedere paragrafo 4.2 e 4.5);

– ernia iatale/reflusso gastrooesofageo e/o che stiano assumendo contemporaneamente medicinali (come i bisfosfonati) che possano causare o peggiorare l’esofagite;

– neuropatia su base autonomica.

Prolungamento del tratto QT e Torsione di punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio, come sindrome del QT lungo preesistente ed ipokaliemia.

La sicurezza e l’efficacia in pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena non sono state ancora stabilite.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

E’ stato riportato angioedema con ostruzione delle vie aeree in alcuni pazienti trattati con solifenacina succinato. In caso di angioedema, l’assunzione di solifenacina succinato deve essere sospesa e si devono adottare una terapia e/o misure appropriate.

E’ stata segnalata reazione anafilattica in alcuni pazienti trattati con solifenacina succinato. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, l’assunzione di solifenacina succinato deve essere sospesa e si devono adottare una terapia e/o misure appropriate.

Il massimo effetto di Incoves può essere determinato non prima di 4 settimane.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacologiche

Il trattamento concomitante con altri medicinali dotati di proprietà anticolinergiche può determinare effetti terapeutici più pronunciati ed effetti indesiderati più marcati. Dopo aver sospeso il trattamento con Incoves, si deve attendere un intervallo di circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto dalla concomitante somministrazione di agonisti dei recettori colinergici.

La solifenacina può ridurre l’effetto dei medicinali che stimolano la motilità del tratto gastrointestinale, come la metoclopramide e la cisapride.

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro hanno dimostrato che, a concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivati da microsomi epatici umani. Pertanto, è improbabile che la solifenacina alteri l’eliminazione dei farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP.

Effetto di altri prodotti medicinali sulla farmacocinetica di solifenacina

La solifenacina è metabolizzata dal CYP3A4. La contemporanea somministrazione di ketoconazolo (200 mg/die), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre ketoconazolo alla dose di 400 mg/die ha determinato un aumento di tre volte dell’AUC della solifenacina. Pertanto, la dose massima di Incoves deve essere limitata a 5 mg, quando utilizzato contemporaneamente al ketoconazolo o a dosi terapeutiche di altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere paragrafo 4.2).

Il trattamento contemporaneo con solifenacina e un potente inibitore del CYP3A4 è controindicato in pazienti affetti da danno renale grave o da compromissione epatica moderata.

Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti, così come l’effetto di substrati ad alta affinità per il CYP3A4 sull’esposizione alla solifenacina, non sono stati studiati. Poichè la solifenacina viene metabolizzata dal CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 con maggiore affinità (ad es. verapamil, diltiazem) e con induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina).

Effetto di solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali

Contraccettivi orali

L’assunzione della solifenacina non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali in associazione (etinilestradi­olo/levonorges­trel).

Warfarin

L’assunzione della solifenacina non ha modificato la farmacocinetica di R- warfarin o di S -warfarin né il loro effetto sul tempo di protrombina.

Digossina

L’assunzione della solifenacina non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi a donne che sono diventate gravide durante l’assunzione di solifenacina. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrio/fetale o sul parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Usare cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte umano. Nel topo la solifenacina e/o i suoi metaboliti venivano escreti nel latte a causavano un ritardo della crescita, dose-dipendente, nei topi neonati (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’uso di Incoves durante l’allattamento deve essere evitato.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché la solifenacina, come altri anticolinergici, può causare visione offuscata e, non comunemente, sonnolenza e stanchezza (vedere paragrafo 4.8. Effetti indesiderati), la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere influenzata negativamente.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

A causa dell’effetto farmacologico della solifenacina, Incoves può causare effetti indesiderati anticolinergici di gravità (in generale) lieve o moderata. La frequenza degli effetti indesiderati anticolinergici è dose-dipendente.

La reazione avversa segnalata più comunemente con solifenacina è la secchezza delle fauci , che si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La gravità della bocca secca era generalmente lieve e solo occasionalmente ha comportato la sospensione del trattamento. In generale, la compliance del farmaco è stata molto elevata (circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti ha completato l’intero periodo dello studio di 12 settimane di trattamento.

Elenco in forma di tabella delle reazioni avverse

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio con solifenacina succinato può potenzialmente determinare gravi effetti anticolinergici. La dose più alta di solifenacina succinato accidentalmente somministrata ad un singolo paziente è stata di 280 mg in un periodo di 5 ore, determinando alterazioni dello stato mentale senza richiedere l’ospedalizzazione.

Trattamento

In caso di sovradosaggio con solifenacina succinato il paziente deve essere trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se eseguita entro un’ora, evitando di indurre il vomito.

Come con altri anticolinergici, i sintomi possono essere trattati come segue:

– gravi effetti anticolinergici centrali, come allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.

– convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.

– insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.

– tachicardia: trattare con beta-bloccanti.

– ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.

– midriasi: trattare con gocce oculari di pilocarpina e/o tenere il paziente in una camera buia.

Come con altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, si deve prestare un’attenzione specifica ai pazienti con rischio noto di prolungamento del tratto QT (cioè ipokaliemia, bradicardia e concomitate somministrazione di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT) e pre-esistenti patologie cardiache rilevanti (cioè ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antispastici urinari, codice ATC: G04B D08.

Meccanismo d’azione

La solifenacina è un antagonista specifico, competitivo dei recettori colinergici.

La vescica urinaria è innervata da nervi colinergici parasimpatici. L’acetilcolina contrae il muscolo liscio detrusore tramite i recettori muscarinici dei quali il sottotipo M3 è interessato in misura predominante. Studi farmacologici in-vitro e in-vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo del sottotipo di recettore muscarinico M3. Inoltre, la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico dei recettori muscarinici mostrando un’affinità scarsa o nulla per diversi altri recettori e canali ionici testati.

Effetti farmacodinamici

Il trattamento con solifenacina a dosi di 5 mg e 10 mg al giorno è stato studiato in numerosi studi clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, in uomini e donne affetti da vescica iperattiva.

Come appare nella tabella sotto riportata, sia la dose di 5 mg che la dose di 10 mg ha determinato miglioramenti statisticamente significativi negli end point primari e secondari rispetto al placebo. L’efficacia del farmaco è stata osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si è stabilizzata nel corso di 12 settimane.

Uno studio a lungo termine, in aperto, ha dimostrato che l’efficacia del farmaco persisteva per almeno 12 mesi. Dopo 12 settimane di trattamento circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento era libero da episodi di incontinenza e, inoltre, il 35% dei pazienti aveva raggiunto una frequenza delle minzioni inferiore a 8 minzioni al giorno. Il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva determina anche un beneficio su numerosi parametri di misura della Qualità della Vita, come la percezione generale della salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure della gravità e il rapporto tra riposo ed energia.

Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con una durata del trattamento di 12 settimane

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nota: in 4 degli studi pilota , sono stati utilizzati solifenacina 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stata usata anche solifenacina 5 mg ed uno degli studi comprendeva tolterodina 2 mg due volte al giorno.

Non tutti i parametri e i gruppi di trattamento sono stati valutati in ciascuno studio individuale. Pertanto, il numero di pazienti elencato può deviare per ciascun parametro e gruppo di trattamento.

* Valore di P per il confronto a coppie con il placebo

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo l’assunzione di solifenacina compresse, le massime concentrazioni plasmatiche di solifenacina (Cmax) vengono raggiunte dopo 3–8 ore. Il Tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’area al di sotto della curva (AUC) aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è di circa il 90%. Il consumo di cibo non influenza la Cmax e l’AUC della solifenacina.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente della solifenacina dopo somministrazione endovenosa è di circa 600 L. La solifenacina si lega in larga misura (per circa il 98%) alle proteine plasmatiche, principalmente alla glicoproteina α1-acida.

Biotrasformazione

La solifenacina viene largamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia, esistono vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è di circa 9,5 l/h e l’emivita terminale della solifenacina è di 45 – 68 ore. Dopo somministrazione orale, sono stati identificati nel plasma, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi-solifenacina) e tre metaboliti inattivi (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido della solifenacina).

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina [marcata con 14C], circa il 70% della sostanza radioattiva è stata rilevata nell’urina ed il 23% nelle feci nell’arco di 26 giorni. Nell’urina, crca l’11% della sostanza radioattiva viene recuperato come sostanza attiva immodificata; circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l’8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).

Linearità/non-linearità

La farmacocinetica è lineare nell’intervallo di dosi terapeutico.

Altre popolazioni speciali

Anziani

Non occorre alcun aggiustamento della dose in base all’età del paziente. Studi eseguiti negli anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come l’AUC, dopo somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno) era simile in soggetti anziani sani (di età compresa fra 65 e 80 anni) ed in soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni). La percentuale media di assorbimento espresso come tmax era leggermente più lenta negli anziani e l’emivita terminale era all’incirca del 20% più lunga in soggetti anziani. Queste modeste differenze non sono state considerate clinicamente significative.

La farmacocinetica della solifenacina non è stata definita nei bambini e negli adolescenti.

Sesso

La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.

Razza

La farmacocinetica di solifenacina non è influenzata dalla razza.

Danno renale

L’AUC e la Cmax della solifenacina in pazienti con danno renale lieve e moderato, non sono significativamente diversi rispetto a quelli riscontrati in volontari sani. In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) l’esposizione alla solifenacina era significativamente superiore rispetto ai controlli, con incrementi della Cmax di circa il 30%, dell’AUC di oltre il 100% e del t½ di oltre il 60%. E’ stata osservata una relazione statisticamente significativa tra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina. La farmacocinetica in pazienti sottoposti ad emodialisi non è stata studiata.

Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di ChildPugh da 7 a 9) la Cmax non è influenzata, l’AUC è aumentata del 60% e il t½ è raddoppiato. La farmacocinetica della solifenacina in pazienti con grave compromissione epatica non è stata studiata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo in base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità a dose ripetuta, di fertilità, di sviluppo embriofetale, di genotossicità e di potenziale carcinogenico. Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale nei topi, il trattamento con solifenacina della madre durante l’allattamento ha causato una riduzione dose-dipendente del tasso di sopravvivenza post parto, una riduzione del peso corporeo dei piccoli ed un ritardo dello sviluppo fisico a livelli clinicamente rilevanti. In topi giovani trattati dal 10° o 21° giorno dopo la nascita con dosi farmacologicamente attive, si è verificato un incremento della mortalità dose-correlato in assenza di precedenti segni clinici, ed entrambi i gruppi presentavano una maggiore mortalità rispetto ai topi adulti.

In topi giovani trattati a partire dal 10° giorno dopo il parto, l’esposizione plasmatica era maggiore rispetto ai topi adulti; dal 21°giorno post-natale in avanti, l’esposizione sistemica era paragonabile a quella dei topi adulti. Le implicazioni cliniche dell’aumentata mortalità nei topi giovani non sono note.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Amido di mais

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Magnesio Stearato

Film di rivestimento:

Ipromellosa

Talco

Biossido di titanio (E171)

Macrogol

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister di PVC/PVDC+Alluminio.

Incoves 5 mg compresse rivestite con film sono fornite in blister da 30 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lampugnani Farmaceutici S.p.A.

Via Gramsci 4

20014 Nerviano (MI)

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047442013 – 5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

.1.

Incoves 10 mg, compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 10 mg di solifenacina succinato, equivalenti a 7,5 mg di solifenacina.

Eccipiente con effetti noti :

Ciascuna compressa contiene 161,08 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compresse rivestite con film.

Compresse rivestite con film, di colore rosa chiaro, rotonde e convesse, con un diametro di 6 mm±0,2mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o dell’aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza urinaria che si possono verificare in pazienti con sindrome della vescica iperattiva.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Adulti, compresi gli anziani

La dose raccomandata è di 5 mg di solifenacina succinato una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg di solifenacina succinato una volta al giorno.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state ancora definite. Pertanto la solifenacina non deve essere utilizzata nei bambini.

Pazienti con danno renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti con danno renale da lieve a moderato (clearance della creatinina >30 ml/min). I pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) devono essere trattati con cautela e devono ricevere non più di 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti affetti da compromissione epatica lieve. I pazienti affetti da compromissione epatica moderata (punteggio di ChildPugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela e ricevere non più di 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

Potenti inibitori del citocromo P450 3A4

La dose massima di Incoves deve essere limitata a 5 mg quando i pazienti vengono trattati contemporaneamente con ketoconazolo o dosi terapeutiche di altri potenti inibitori di CYP3A4 ad es. ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere Paragrafo 4.5).

Modo di somministrazione

Incoves deve essere assunto per via orale e la compressa deve essere deglutita intera con dei liquidi. Può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

4.3 controindicazioni

L’uso della solifenacina è controindicato in:

– pazienti con ritenzione urinaria, gravi condizioni gastrointestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio per queste condizioni.

– pazienti ipersensibili al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

– pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

– pazienti affetti da compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).

– pazienti affetti da danno renale grave o compromissione epatica moderata e che siano in trattamento

con un potente inibitore del CYP3A4, ad es. ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Altre cause di minzione frequente (insufficienza cardiaca o malattia renale) devono essere valutate prima del trattamento con Incoves. Se è presente un’infezione delle vie urinarie, si deve iniziare una terapia antibatterica appropriata.

Incoves deve essere usato con cautela in pazienti con:

– ostruzione clinicamente significativa dello svuotamento della vescica a rischio di ritenzione urinaria;

– disturbi ostruttivi gastrointestinali;

– rischio di ridotta motilità gastrointestinale;

– danno renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min; vedere paragrafo 4.2 e 5.2), e le dosi non devono superare i 5 mg in questi pazienti;

– compromissione epatica moderata (punteggio di ChildPugh da 7 ta 9; vedere paragrafo 4.2 e 5.2), e le dosi non devono superare i 5 mg in questi pazienti;

– concomitante impiego di un potente inibitore del CYP3A4, ad es. ketoconazolo (vedere paragrafo 4.2 e 4.5);

– ernia iatale/reflusso gastrooesofageo e/o che stiano assumendo contemporaneamente medicinali (come i bisfosfonati) che possano causare o peggiorare l’esofagite;

– neuropatia su base autonomica.

Prolungamento del tratto QT e Torsione di punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio, come sindrome del QT lungo preesistente ed ipokaliemia.

La sicurezza e l’efficacia in pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena non sono state ancora stabilite.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

E’ stato riportato angioedema con ostruzione delle vie aeree in alcuni pazienti trattati con solifenacina succinato. In caso di angioedema, l’assunzione di solifenacina succinato deve essere sospesa e si devono adottare una terapia e/o misure appropriate.

E’ stata segnalata reazione anafilattica in alcuni pazienti trattati con solifenacina succinato. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, l’assunzione di solifenacina succinato deve essere sospesa e si devono adottare una terapia e/o misure appropriate.

Il massimo effetto di Incoves può essere determinato non prima di 4 settimane.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacologiche

Il trattamento concomitante con altri medicinali dotati di proprietà anticolinergiche può determinare effetti terapeutici più pronunciati ed effetti indesiderati più marcati. Dopo aver sospeso il trattamento con Incoves, si deve attendere un intervallo di circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotta dalla concomitante somministrazione di agonisti dei recettori colinergici.

La solifenacina può ridurre l’effetto dei medicinali che stimolano la motilità del tratto gastrointestinale, come la metoclopramide e la cisapride.

Interazioni farmacocinetiche

Studi in vitro hanno dimostrato che, a concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivati da microsomi epatici umani. Pertanto, è improbabile che la solifenacina alteri l’eliminazione dei farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP.

Effetto di altri prodotti medicinali sulla farmacocinetica di solifenacina

La solifenacina è metabolizzata dal CYP3A4. La contemporanea somministrazione di ketoconazolo (200 mg/die), un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre ketoconazolo alla dose di 400 mg/die ha determinato un aumento di tre volte dell’AUC della solifenacina. Pertanto, la dose massima di Incoves deve essere limitata a 5 mg, quando utilizzato contemporaneamente al ketoconazolo o a dosi terapeutiche di altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere paragrafo 4.2).

Il trattamento contemporaneo con solifenacina e un potente inibitore del CYP3A4 è controindicato in pazienti affetti da danno renale grave o da compromissione epatica moderata.

Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti, così come l’effetto di substrati ad alta affinità per il CYP3A4 sull’esposizione alla solifenacina, non sono stati studiati. Poichè la solifenacina viene metabolizzata dal CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 con maggiore affinità (ad es. verapamil, diltiazem) e con induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina).

Effetto di solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali

Contraccettivi orali

L’assunzione della solifenacina non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con i contraccettivi orali in associazione (etinilestradi­olo/levonorges­trel).

Warfarin

L’assunzione della solifenacina non ha modificato la farmacocinetica di R- warfarin o di S -warfarin né il loro effetto sul tempo di protrombina.

Digossina

L’assunzione della solifenacina non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica della digossina.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi a donne che sono diventate gravide durante l’assunzione di solifenacina. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrio/fetale o sul parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. Usare cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte umano. Nel topo la solifenacina e/o i suoi metaboliti venivano escreti nel latte a causavano un ritardo della crescita, dose-dipendente, nei topi neonati (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’uso di Incoves durante l’allattamento deve essere evitato.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Poiché la solifenacina, come altri anticolinergici, può causare visione offuscata e, non comunemente, sonnolenza e stanchezza (vedere paragrafo 4.8. Effetti indesiderati), la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari può essere influenzata negativamente.

4.9 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

A causa dell’effetto farmacologico della solifenacina, Incoves può causare effetti indesiderati anticolinergici di gravità (in generale) lieve o moderata. La frequenza degli effetti indesiderati anticolinergici è dose-dipendente.

La reazione avversa segnalata più comunemente con solifenacina è la secchezza delle fauci, che si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La gravità della bocca secca era generalmente lieve e solo occasionalmente ha comportato la sospensione del trattamento. In generale, la compliance del farmaco è stata molto elevata (circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti ha completato l’intero periodo dello studio di 12 settimane di trattamento.

Elenco in forma di tabella delle reazioni avverse

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Sintomi

Il sovradosaggio con solifenacina succinato può potenzialmente determinare gravi effetti anticolinergici. La dose più alta di solifenacina succinato accidentalmente somministrata ad un singolo paziente è stata di 280 mg in un periodo di 5 ore, determinando alterazioni dello stato mentale senza richiedere l’ospedalizzazione.

Trattamento

In caso di sovradosaggio con solifenacina succinato il paziente deve essere trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se eseguita entro un’ora, evitando di indurre il vomito.

Come con altri anticolinergici, i sintomi possono essere trattati come segue:

– gravi effetti anticolinergici centrali, come allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.

– convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.

– insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.

– tachicardia: trattare con beta-bloccanti.

– ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.

– midriasi: trattare con gocce oculari di pilocarpina e/o tenere il paziente in una camera buia.

Come con altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, si deve prestare un’attenzione specifica ai pazienti con rischio noto di prolungamento del tratto QT (cioè ipokaliemia, bradicardia e concomitate somministrazione di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QT) e pre-esistenti patologie cardiache rilevanti (cioè ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antispastici urinari, codice ATC: G04B D08.

Meccanismo d’azione

La solifenacina è un antagonista specifico, competitivo dei recettori colinergici.

La vescica urinaria è innervata da nervi colinergici parasimpatici. L’acetilcolina contrae il muscolo liscio detrusore tramite i recettori muscarinici dei quali il sottotipo M3 è interessato in misura predominante. Studi farmacologici in-vitro e in-vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo del sottotipo di recettore muscarinico M3. Inoltre, la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico dei recettori muscarinici mostrando un’affinità scarsa o nulla per diversi altri recettori e canali ionici testati.

Effetti farmacodinamici

Il trattamento con solifenacina a dosi di 5 mg e 10 mg al giorno è stato studiato in numerosi studi clinici controllati, randomizzati, in doppio cieco, in uomini e donne affetti da vescica iperattiva.

Come appare nella tabella sotto riportata, sia la dose di 5 mg che la dose di 10 mg ha determinato miglioramenti statisticamente significativi negli endpoint primari e secondari rispetto al placebo. L’efficacia del farmaco è stata osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si è stabilizza nel corso di 12 settimane.

Uno studio a lungo termine, in aperto, ha dimostrato che l’efficacia del farmaco persisteva per almeno 12 mesi. Dopo 12 settimane di trattamento circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento era libero da episodi di incontinenza e, inoltre, il 35% dei pazienti aveva raggiunto una frequenza delle minzioni inferiore a 8 minzioni al giorno. Il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva determina anche un beneficio su numerosi parametri di misura della Qualità della Vita, come la percezione generale della salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure della gravità e il rapporto tra riposo ed energia.

Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con una durata del trattamento di 12 settimane

Documento reso disponibile da AIFA il 25/12/2019

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Nota: in 4 degli studi pilota, sono stati utilizzati solifenacina 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stata usata anche solifenacina 5 mg ed uno degli studi comprendeva tolterodina 2 mg due volte al giorno.

Non tutti i parametri e i gruppi di trattamento sono stati valutati in ciascuno studio individuale. Pertanto, il numero di pazienti elencato può deviare per ciascun parametro e gruppo di trattamento.

* Valore di P per il confronto a coppie con il placebo

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo l’assunzione di solifenacina compresse, le massime concentrazioni plasmatiche di solifenacina (Cmax) vengono raggiunte dopo 3–8 ore. Il Tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’area al di sotto della curva (AUC) aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è di circa il 90%. Il consumo di cibo non influenza la Cmax e l’AUC della solifenacina.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente della solifenacina dopo somministrazione endovenosa è di circa 600 L. La solifenacina si lega in larga misura (per circa il 98%) alle proteine plasmatiche, principalmente alla glicoproteina α1-acida.

Biotrasformazione

La solifenacina viene largamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia, esistono vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è di circa 9,5 l/h e l’emivita terminale della solifenacina è di 45 – 68 ore. Dopo somministrazione orale, sono stati identificati nel plasma, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R-idrossi-solifenacina) e tre metaboliti inattivi (N-glucuronide, N-ossido e 4R-idrossi-N-ossido della solifenacina).

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina [marcata con 14C], circa il 70% della sostanza radioattiva è stata rilevata nell’urina ed il 23% nelle feci nell’arco di 26 giorni. Nell’urina, crca l’11% della sostanza radioattiva viene recuperato come sostanza attiva immodificata; circa il 18% come metabolita N-ossido, il 9% come metabolita 4R-idrossi-N-ossido e l’8% come metabolita 4R-idrossi (metabolita attivo).

Linearità/non-linearità

La farmacocinetica è lineare nell’intervallo di dosi terapeutico.

Altre popolazioni speciali

Anziani

Non occorre alcun aggiustamento della dose in base all’età del paziente. Studi eseguiti negli anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come l’AUC, dopo somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno) era simile in soggetti anziani sani (di età compresa fra 65 e 80 anni) ed in soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni). La percentuale media di assorbimento espresso come tmax era leggermente più lenta negli anziani e l’emivita terminale era all’incirca del 20% più lunga in soggetti anziani. Queste modeste differenze non sono state considerate clinicamente significative.

La farmacocinetica della solifenacina non è stata definita nei bambini e negli adolescenti.

Sesso

La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.

Razza

La farmacocinetica di solifenacina non è influenzata dalla razza.

Danno renale

L’AUC e la Cmax della solifenacina in pazienti con danno renale lieve e moderato, non sono significativamente diversi rispetto a quelli riscontrati in volontari sani. In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) l’esposizione alla solifenacina era significativamente superiore rispetto ai controlli, con incrementi della Cmax di circa il 30%, dell’AUC di oltre il 100% e del t½ di oltre il 60%. E’ stata osservata una relazione statisticamente significativa tra fra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina. La farmacocinetica in pazienti sottoposti ad emodialisi non è stata studiata.

Compromissione epatica

In pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di ChildPugh da 7 a 9) la Cmax non è influenzata, l’AUC è aumentata del 60% e il t½ è raddoppiato. La farmacocinetica della solifenacina in pazienti con grave compromissione epatica non è stata studiata.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano un particolare rischio per l’uomo in base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità a dose ripetuta, di fertilità, di sviluppo embriofetale, di genotossicità e di potenziale carcinogenico. Negli studi sullo sviluppo pre- e post-natale nei topi, il trattamento con solifenacina della madre durante l’allattamento ha causato una riduzione dose-dipendente del tasso di sopravvivenza post parto, una riduzione del peso corporeo dei piccoli ed un ritardo dello sviluppo fisico a livelli clinicamente rilevanti. In topi giovani trattati dal 10° o 21° giorno dopo la nascita con dosi farmacologicamente attive, si è verificato un incremento della mortalità dose-correlato in assenza di segni clinici, ed entrambi i gruppi presentavano una maggiore mortalità rispetto ai topi adulti. In topi giovani trattati a partire dal 10° giorno dopo il parto, l’esposizione plasmatica era maggiore rispetto ai topi adulti; dal 21°giorno post-natale in avanti, l’esposizione sistemica era paragonabile a quella dei topi adulti. le implicazioni cliniche dell’aumentata mortalità nei topi giovani non sono note.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Amido di mais

Lattosio monoidrato

Ipromellosa

Magnesio Stearato

Film di rivestimento:

Ipromellosa

Talco

Biossido di titanio (E171)

Macrogol

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.6 natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono confezionate in blister di PVC/PVDC+Alluminio.

Incoves 10 mg compresse rivestite con film sono fornite in blister da 20 compresse.

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Lampugnani Farmaceutici SpA

Via Gramsci 4

20014 Nerviano (MI)

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

047442025 – 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM 20 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL