Riassunto delle caratteristiche del prodotto - VESIKER
1. denominazione del medicinale
Vesiker 1 mg/ml sospensione orale
2. composizione qualitativa e quantitativa
Vesiker sospensione orale contiene 1 mg/ml di solifenacina succinato, equivalente a 0,75 mg/ml di solifenacina.
Eccipienti con effetti noti :
Acido benzoico (E210) 0,015 mg/ml
Metil paraidrossibenzoato (E218) 1,6 mg/ml
Propilenglicole (E1520) 20 mg/ml
Propil paraidrossibenzoato (E216) 0,2 mg/ml
Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcool), inferiori a 100 mg per dose massima giornaliera (10 ml di Vesiker sospensione orale). L’etanolo deriva dall’aroma naturale di arancia.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Sospensione orale
Sospensione acquosa omogenea di colore da bianco a biancastro, con un aroma di arancia.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Vescica iperattiva in pazienti adulti
Vesiker sospensione orale è indicato per il trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza che si possono verificare in pazienti con sindrome della vescica iperattiva (overactive bladder syndrome, OAB).
Iperattività neurogenica del detrusore
Vesiker sospensione orale è indicato per il trattamento dell’iperattività neurogenica del detrusore (neurogenic detrusor overactivity, NDO) in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni.
4.2 posologia e modo di somministrazioneadulti, compresi gli anziani:
La dose raccomandata è 5 mg (5 ml) di solifenacina succinato una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg (10 ml) di solifenacina succinato una volta al giorno.
Popolazione pediatrica:
L’efficacia di Vesiker nei bambini e negli adolescenti con vescica iperattiva non è stata stabilita. Pertanto, Vesiker non deve essere utilizzato per il trattamento della vescica iperattiva nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2.
Popolazione Pediatrica (da 2 anni a 18 anni):
1
La dose raccomandata di Vesiker sospensione orale è determinata in base al peso del paziente. Il trattamento deve essere iniziato con la dose iniziale raccomandata. Successivamente, la dose può essere aumentata fino alla dose minima efficace. Non deve essere superata la dose massima. Nel corso della terapia a lungo termine, i pazienti devono essere valutati periodicamente per la continuazione del trattamento e per un potenziale aggiustamento della dose, almeno una volta all’anno o con frequenza maggiore, se indicato. Nella tabella sottostante sono riportate le dosi in funzione del peso dei pazienti.
| Intervallo di peso (kg) | Dose iniziale (ml) § 1 | Dose massima (ml) § |
| 9 fino a 15 | 2 | 4 |
| >15 fino a 30 | 3 | 5 |
| >30 fino a 45 | 3 | 6 |
| >45 fino a 60 | 4 | 8 |
| >60 | 5 | 10 |
§ la formulazione della sospensione orale di Vesiker ha la concentrazione di 1 mg/ml.
1 equivalente all’esposizione allo steady-state a seguito di assunzione di una dose di 5 mg/die in pazienti adulti.
2 equivalente all’esposizione allo steady-state a seguito di assunzione di una dose di 10 mg/die in pazienti adulti.
La sospensione orale di Vesiker deve essere assunta una volta al giorno per via orale.
La sospensione orale di Vesiker non deve essere utilizzata in bambini di età inferiore ai due anni.
Pazienti con compromissione renale
Per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg (5 ml) una volta al giorno (adulti) e non superiore alla dose iniziale (bambini e adolescenti) (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con compromissione epatica
Per i pazienti con compromissione epatica lieve non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con compromissione epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg (5 ml) una volta al giorno (adulti) e non superiore alla dose iniziale (bambini e adolescenti) (vedere paragrafo 5.2).
Inibitori potenti del citocromo P450 3A4
La dose massima di Vesiker sospensione orale deve essere limitata a 5 mg (5 ml) (adulti) e non essere superiore alla dose iniziale (bambini e adolescenti), quando il paziente è trattato contemporaneamente con ketoconazolo o con dosi terapeutiche di altri potenti inibitori del CYP3A4 come ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione
Vesiker sospensione orale deve essere assunto per via orale, seguito da un bicchiere di acqua. Non deve essere ingerito in concomitanza con cibi e/o altre bevande. L’assunzione in concomitanza con cibi e/o bevande può causare un rilascio di solifenacina nella bocca lasciando un sapore amaro e una sensazione di intorpidimento in bocca.
Per misurare la dose corretta usare una siringa dosatrice idonea per uso orale e un adattatore (vedere paragrafo 6.6).
4.3 Controindicazioni
Quando utilizzata per il trattamento della vescica iperattiva, solifenacina è controindicata in pazienti con ritenzione urinaria.
Quando utilizzata per il trattamento della vescica iperattiva o della iperattività neurogenica del detrusore, solifenacina è controindicata in:
– Pazienti con gravi condizioni gastrointestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio per tali condizioni.
– Pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
– Pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 5.2).
– Pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).
– Pazienti con grave compromissione renale o con moderata compromissione epatica, in trattamento
concomitante con un inibitore potente del CYP3A4, per esempio ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Cause diverse di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale) devono essere accertate prima del trattamento con solifenacina. In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere attivata un’appropriata terapia antibatterica.
Solifenacina deve essere usata con cautela nei pazienti con:
– ostruzione allo svuotamento vescicale clinicamente significativa in assenza di cateterizzazione intermittente pulita a causa del rischio di ritenzione urinaria.
– disturbi ostruttivi a carico dell’apparato gastrointestinale.
– rischio di ridotta motilità gastrointestinale.
– grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤30 ml/min), e per tali pazienti la dose giornaliera non deve superare i 5 mg (5 ml) negli adulti o la dose iniziale nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
– compromissione epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9), e per tali pazienti la dose giornaliera non deve superare i 5 mg (5 ml) negli adulti o la dose iniziale nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
– assunzione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4, ad esempio ketoconazolo, e le dosi non devono superare i 5 mg (5 ml) negli adulti o la dose iniziale nei bambini e negli adolescenti (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
– ernia iatale/reflusso gastroesofageo e/o nel soggetto che assume in concomitanza medicinali (come i bifosfonati) che possono essere la causa o possono aggravare una esofagite.
– neuropatia autonomica.
Prolungamento dell’intervallo QT e Torsione di Punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio, quali una pre-esistente sindrome del QT lungo e ipokaliemia.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina è stato segnalato angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. Se si manifesta angioedema, la terapia con solifenacina deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina è stata segnalata reazione anafilattica. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, la terapia con solifenacina deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
Il massimo effetto di solifenacina può essere stabilito non prima di 4 settimane di trattamento.
Vesiker sospensione orale contiene metil paraidrossibenzoato e propil paraidrossibenzoato, che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).
Vesiker sospensione orale contiene piccole quantità di etanolo (alcool), inferiori a 100 mg per dose massima giornaliera (10 ml di Vesiker sospensione orale).
Vesiker sospensione orale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
3
Vesiker sospensione orale contiene 0,015 mg di acido benzoico per ml, equivalente a 0,15 mg/10 ml.
Vesiker sospensione orale contiene 20 mg di propilenglicole per ml, equivalente a 200 mg/10ml.
4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione
Interazioni farmacologiche
Il trattamento concomitante con altri medicinali con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesiderati più pronunciati. In caso di sospensione del trattamento con solifenacina, occorre attendere circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto in caso di somministrazione concomitante di medicinali agonisti dei recettori colinergici.
La solifenacina può ridurre l’effetto dei medicinali che stimolano la motilità del tratto gastrointestinale, quali la metoclopramide e la cisapride.
Interazioni farmacocinetiche
Studi in vitro hanno dimostrato che, alle concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce gli isoenzimi CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivati da microsomi epatici umani. Pertanto, non si ritiene che la solifenacina possa alterare la clearance dei medicinali metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.
Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica della solifenacina
Solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg/die), un inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo di 400 mg al giorno ha determinato un aumento dell’AUC di solifenacina pari a tre volte. Pertanto, la dose massima di solifenacina deve essere limitata a 5 mg (5 ml) negli adulti o alla dose iniziale nei bambini e negli adolescenti, quando viene impiegata insieme a ketoconazolo o a dosi terapeutiche di altri inibitori potenti del CYP3A4 (per esempio, ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento concomitante con solifenacina e un inibitore potente del CYP3A4 è controindicato nei pazienti con compromissione renale grave o con compromissione epatica moderata.
Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti così come l’effetto di substrati ad alta affinità per CYP3A4 sull’esposizione alla solifenacina non sono stati studiati. Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall’enzima CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 ad alta affinità (per esempio, verapamil, diltiazem) e induttori del CYP3A4 (per esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina).
Effetti della solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali
Contraccettivi orali
L’assunzione di solifenacina non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche tra la solifenacina e i contraccettivi orali combinati (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Warfarin
L’assunzione di solifenacina non ha determinato un’alterazione della farmacocinetica degli isomeri R -warfarin o S- warfarin né del loro effetto sul tempo di protrombina.
Digossina
L’assunzione di solifenacina non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica della digossina.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici su donne che sono entrate in gravidanza durante l’assunzione di solifenacina. Gli studi su animali non indicano effetti nocivi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale/fetale o sul parto (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseri umani non è noto. E’ necessaria cautela quando si prescrive a donne in stato di gravidanza.
Allattamento
4
Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte umano. Nei topi, la solifenacina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte, e hanno provocato una riduzione dose-dipendente della crescita dei topi neonati (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l’uso di solifenacina durante l’allattamento deve essere evitato.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sull’effetto della solifenacina sulla fertilità. Negli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché la solifenacina, analogamente ad altri anticolinergici, può causare annebbiamento della vista e, infrequentemente, sonnolenza e affaticamento (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati), la capacità di guidare e di usare macchinari può essere influenzata negativamente.
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
A causa degli effetti farmacologici della solifenacina, solifenacina può produrre effetti indesiderati anticolinergici in forma (generalmente) lieve o moderata. La frequenza degli effetti indesiderati anticolinergici è dose-dipendente.
La reazione avversa segnalata più comunemente in seguito al trattamento con solifenacina è stata la secchezza delle fauci. Tale reazione si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con la dose di 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con la dose di 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La secchezza delle fauci si è presentata in generale in forma lieve, rendendo necessaria la sospensione del trattamento solo in rari casi. La compliance del medicinale si è generalmente rivelata molto elevata (pari a circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti trattati con solifenacina ha completato l’intero periodo dello studio di 12 settimane di trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
5
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1000, <1/100 | Raro ≥ 1/10000, <1/1000 | Molto raro <1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e infestazioni | Infezione delle vie urinarie Cistite | |||||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica* | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito* Iperkaliemia* | |||||
| Disturbi psichiatrici | Allucinazioni* Stato confusionale* | Delirio* | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Sonnolenza Disgeusia | Capogiri*, Cefalea* | ||||
| Patologie dell’occhio | Visione annebbiata | Secchezza oculare | Glaucoma* | |||
| Patologie cardiache | Torsione di Punta* Prolungamento dell’intervallo QT (ECG)* Fibrillazione atriale* Palpitazioni* Tachicardia* | |||||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Secchezza nasale | Disfonia* | ||||
| Patologie gastrointestinali | Secchezza delle fauci | Stipsi Nausea Dispepsia Dolori addominali | Reflusso gastroesofageo Secchezza della gola | Ostruzione del colon Occlusione da feci, Vomito* | Ileo* Fastidio addominale* | |
| Patologie epatobiliari | Disturbi epatici* Test di funzionalità epatica anormale* | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Secchezza cutanea | Prurito*, Eruzione cutanea*, | Eritema multiforme*, Orticaria* Angioedema* | Dermatite esfoliativa* | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare* | |||||
| Patologie renali e urinarie | Difficoltà della minzione | Ritenzione urinaria | Compromissione renale* |
6
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥1/100, <1/10 | Non comune ≥1/1000, <1/100 | Raro ≥ 1/10000, <1/1000 | Molto raro <1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, Edema periferico |
*osservati dopo la commercializzazione
Popolazione pediatrica
La sicurezza di solifenacina sospensione orale è stata valutata in due studi in aperto su 95 pazienti pediatrici a partire da due anni e con meno di 18 anni d’età, con iperattività neurogenica del detrusore. Le reazioni avverse comuni osservate nella popolazione pediatrica con NDO comprendono: costipazione, secchezza delle fauci, dolore addominale, sonnolenza, infezione del tratto urinario, positività ai test sui batteri, e prolungamento dell’intervallo QT. L’incidenza di costipazione in pazienti trattati con solifenacina sospensione orale era maggiore nel gruppo trattato con la dose massima rispetto al gruppo trattato col dosaggio iniziale.
Nei pazienti pediatrici con NDO non sono state segnalate reazioni avverse gravi. La reazione avversa più frequente, che ha causato la sospensione del trattamento, è stato il prolungamento dell’intervallo QT.
Nel complesso, il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti è stato simile a quello osservato negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.
4.9 sovradosaggio
Sintomi
Il sovradosaggio della solifenacina può potenzialmente causare gravi effetti anticolinergici. La dose più alta di solifenacina somministrata accidentalmente a un paziente è stata di 280 mg nell’arco di 5 ore e ha provocato alterazioni dello stato mentale senza però richiedere l’ospedalizzazione.
Trattamento
In caso di sovradosaggio da solifenacina, il paziente deve essere trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se eseguita entro un’ora, evitando tuttavia di indurre il vomito.
Come per gli altri anticolinergici, i sintomi possono essere così trattati:
– Gravi effetti anticolinergici centrali quali allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.
– Convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.
– Insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.
– Tachicardia: trattare con beta-bloccanti.
– Ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.
– Midriasi: trattare con policarpina collirio e/o porre il paziente in ambiente buio.
Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, occorre valutare attentamente i pazienti a rischio noto di un prolungamento dell’intervallo QT (per esempio, ipokaliemia, bradicardia e somministrazione
7
contemporanea di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT) e con importanti disturbi cardiaci preesistenti (per esempio, ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Urologici, Farmaci per la frequenza urinaria e l’incontinenza, codice ATC: G04B D08.
Meccanismo d’azione
La solifenacina è un antagonista competitivo specifico dei recettori colinergici.
La vescica è innervata da nervi parasimpatici colinergici. L’acetilcolina determina contrazione della muscolatura liscia del detrusore per mezzo di recettori muscarinici, di cui M3 rappresenta il sottotipo principalmente coinvolto. Studi farmacologici in vitro e in vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici M3. Inoltre, la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico per i recettori muscarinici avendo dimostrato un’affinità bassa o assente per vari altri recettori e canali ionici testati.
Effetti farmacodinamici
Adulti
Il trattamento con Vesiker alle dosi giornaliere rispettivamente di 5 mg e 10 mg è stato esaminato in vari studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su uomini e donne con vescica iperattiva.
Come evidenziato dalla tabella seguente, entrambe le dosi giornaliere di Vesiker, ovvero 5 mg e 10 mg, hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi degli end point primari e secondari rispetto al placebo. L’efficacia del medicinale si è osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si stabilizza nel corso di 12 settimane. Uno studio in aperto a lungo termine ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia per almeno 12 mesi. Dopo 12 settimane di trattamento circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento non presentava più episodi d’incontinenza; inoltre, nel 35% dei pazienti la frequenza giornaliera delle minzioni era scesa a meno di otto al giorno. Il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva ha prodotto un effetto positivo su numerosi indici di Qualità della Vita, quali la percezione generale dello stato di salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure relative alla gravità e il rapporto tra riposo ed energia.
8
Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con durata del trattamento di 12 settimane
| Placebo | Vesiker 5 mg o.d. | Vesiker 10 mg o.d. | Tolterodina 2 mg b.i.d. | |
| Numero di minzioni/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percentuale rispetto ai valori basali n Valore p* | 11,9 1,4 (12%) 1138 | 12,1 2,3 (19%) 552 <0,001 | 11,9 2,7 (23%) 1158 <0,001 | 12,1 1,9 (16%) 250 0,004 |
| Numero di episodi di tenesmo vescicale/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percentuale rispetto ai valori basali n Valore p* | 6,3 2,0 (32%) 1124 | 5,9 2,9 (49%) 548 <0,001 | 6,2 3,4 (55%) 1151 <0,001 | 5,4 2,1 (39%) 250 0,031 |
| Numero di episodi d’incontinenza/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percentuale rispetto ai valori basali n Valore p* | 2,9 1,1 (38%) 781 | 2,6 1,5 (58%) 314 <0,001 | 2,9 1,8 (62%) 778 <0,001 | 2,3 1,1 (48%) 157 0,009 |
| Numero di episodi di nicturia/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percentuale rispetto ai valori basali n Valore p* | 1,8 0,4 (22%) 1005 | 2,0 0,6 (30%) 494 0,025 | 1,8 0,6 (33%) 1035 <0,001 | 1,9 0,5 (26%) 232 0,199 |
| Volume evacuato/minzione | ||||
| Media basale Aumento medio rispetto ai valori basali Variazione percentuale rispetto ai valori basali n Valore p* | 166 ml 9 ml (5%) 1135 | 146 ml 32 ml (21%) 552 <0.001 | 163 ml 43 ml (26%) 1156 <0.001 | 147 ml 24 ml (16%) 250 <0.001 |
| Numero di assorbenti/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percentuale rispetto ai valori basali n Valore p* | 3,0 0,8 (27%) 238 | 2,8 1,3 (46%) 236 <0,001 | 2,7 1,3 (48%) 242 <0,001 | 2,7 1,0 (37%) 250 0,010 |
Note: In 4 studi pilota sono stati impiegati Vesiker 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stato usato anche Vesiker 5 mg e in uno è stata impiegata tolterodina 2 mg due volte al giorno.
Non tutti i parametri e i gruppi di trattamento sono stati valutati in ciascuno studio. Pertanto, il numero di pazienti elencati può differire a seconda del parametro e del gruppo di trattamento.
* Valore di “p”: significatività statistica contro placebo
Pazienti pediatrici:
Vescica iperattiva
Bambini e adolescenti (dai 5 anni di età)
Il trattamento con Vesiker sospensione orale è stato studiato in due studi clinici. Uno studio clinico di 12 settimane (905-CL-076) randomizzato in doppio cieco controllato verso placebo, è stato condotto su 189
9
pazienti pediatrici con vescica iperattiva (OAB, overactive bladder) (erano stati trattati con solifenacina 73 bambini di età compresa tra i 5 e gli 11 anni e 22 adolescenti di età compresa tra i 12 e i 17 anni). A questo è seguito uno studio di estensione a lungo termine (905-CL-077) di 40 settimane in aperto, su 148 pazienti pediatrici (erano stati trattati con solifenacina 119 bambini e 29 adolescenti). In entrambi gli studi la maggior parte dei pazienti era stata trattata con un dosaggio calcolato in base al peso corporeo equivalente a 10 mg nell’adulto.
Nello studio 905-CL-076, Vesiker sospensione orale, confrontato con il placebo, non ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nell’endpoint primario del volume medio di svuotamento per minzione, nella popolazione complessiva.
Nei bambini (di età da 5 a 11 anni), una differenza statisticamente significativa è stata osservata per questo endpoint primario. Non è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo negli endpoint secondari di frequenza minzionale, numero di episodi di incontinenza al giorno e numero di giorni asciutti per settimana. Non sono stati riportati eventi avversi inaspettati o non noti nell’intero intervallo delle dosi considerate.
Nello studio di estensione in aperto, non sono stati riportati eventi avversi inaspettati o non noti. Il profilo di sicurezza di solifenacina nei pazienti pediatrici nel corso dell’esposizione a lungo termine era comparabile a quello osservato negli adulti.
Iperattività neurogenica del detrusore
Bambini e adolescenti (età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni)
Vesiker sospensione orale è stato valutato in due studi in aperto, controllati al basale, di 52 settimane, con titolazione sequenziale del dosaggio, per il trattamento dell’iperattività neurogenica del detrusore (NDO) in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni (studi 905-CL-074 e 905-CL-047).
Nello studio 905-CL-074, un totale di 4 pazienti di età tra 6 mesi e meno di due anni e 19 soggetti di età da 2 anni a meno di 5 anni hanno ricevuto un trattamento con Vesiker sospensione orale, mentre nello studio 905-CL-047, un totale di 76 pazienti di età compresa tra 5 e meno di 18 anni hanno ricevuto un trattamento con Vesiker sospensione orale.
In entrambi gli studi l’endpoint primario era rappresentato dalla variazione, rispetto al basale, della capacità massima cistometrica (maximum cystometric capacity, MCC) dopo trattamento con Vesiker sospensione orale per 24 settimane. I bambini trattati con Vesiker sospensione orale avevano avuto un aumento statisticamente significativo della MCC, rispetto al basale, dopo 24 settimane di trattamento. L’entità delle variazioni osservate negli endpoint primari e secondari nei bambini (da 5 a meno di 12 anni di età) e negli adolescenti (da 12 a meno di 18 anni di età) erano paragonabili.
I risultati per l’endpoint primario negli studi clinici con Vesiker sospensione orale nei pazienti pediatrici con NDO sono riportati nella tabella sottostante. Gli effetti del trattamento si sono mantenuti per 52 settimane.
Differenza rispetto al basale dopo 24 settimane di trattamento con Vesiker sospensione orale
| Parametro | Età compresa tra 6 mesi e meno di 5 anni Media (DS, n) | Età compresa tra 5 anni e meno di 18 anni Media (DS, n) |
| Endpoint Primario | ||
| Capacità cistometrica massima (ml) | ||
| Basale Alla 24° settimana Differenza rispetto al basale | 92,3 (38,2; 21) 129,4 (40,2; 21) 37,0 (35,9; 21) P = < 0,001 IC 95% : 20,7; 53,4 | 223,7 (132,9; 55) 279,1 (126,8; 49) 57.2 (107.7; 49) P = < 0,001 IC 95% : 26,3; 88,1 |
10
Anche le misurazioni urodinamiche secondarie hanno dimostrato un miglioramento alle 24 settimane rispetto al basale in entrambi i gruppi di età. Nei pazienti con età compresa tra 6 mesi e meno di 5 anni, la capacità vescicale era aumentata (variazione media: 5,1 ml/cmH2O; DS: 6,82; IC 95%: 2,0; 8,2), il numero delle contrazioni iperattive > 15 cmH2O era ridotto (variazione media: –7,0; DS: 8,6; IC 95%: –11,0; –3,1) e il volume vescicale fino alla prima contrazione del detrusore > 15 cmH2O, espresso come % della capacità vescicale attesa, era migliorato (mediana al basale: 38,00%; mediana dopo 24 settimane 99,89%).
In pazienti di età compresa tra 5 anni e meno di 18 anni, la capacità vescicale era aumentata (variazione media: 9,1 ml/cmH2O; DS: 28,6; IC 95%: 1,0; 17,2), il numero delle contrazioni iperattive > 15 cmH2O era ridotto (variazione media: –2,3; DS: 5,1; IC 95%: –3,7; –0,8) e il volume vescicale fino alla prima contrazione del detrusore > 15 cmH2O, espresso come % della capacità vescicale attesa, era migliorato (mediana al basale: 28,25%; mediana dopo 24 settimane 58,2%).
Ulteriori misurazioni, basate sui dati riportati nei diari, hanno dimostrato un miglioramento alle 24 settimane rispetto al basale in entrambi i gruppi di età. Nei pazienti di età compresa tra 6 mesi e meno di 5 anni, la media del volume massimo cateterizzato al giorno era aumentato (variazione media: 40,3 ml; DS: 50,0; IC 95%: 16,2; 64,4), e il numero medio di intervalli tra cateterizzazione intermittente pulita ed episodi di incontinenza nelle 24 ore era diminuito (variazione media: –1,31; DS: 1,35; IC 95%: –1,99; –0,64). In pazienti di età compresa tra 5 anni e meno di 18 anni, la media del volume massimo cateterizzato per giorno era diminuito (variazione media: 67,45 ml; DS: 88,07; IC 95%: 42,68; 92,22) e il numero medio di episodi di incontinenza nelle 24 ore era diminuito (variazione media: –1,60; DS: 2,04; IC 95%: –2,18; –1,03).
Il trattamento con Vesiker sospensione orale in bambini e adolescenti è stato ben tollerato a tutti i dosaggi. Non sono state identificate nuove problematiche di sicurezza, rispetto al noto profilo di sicurezza di solifenacina negli adulti.
Non sono disponibili dati di studi clinici oltre un anno di trattamento di NDO in bambini e adolescenti.
L’esperienza clinica in pazienti pediatrici di età inferiore a 2 anni, con NDO, non è sufficiente. Non sono stati condotti studi clinici su pazienti pediatrici con NDO di età inferiore ai 6 mesi.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Successivamente all’assunzione orale di solifenacina in pazienti adulti, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di solifenacina vengono raggiunte dopo 4–12 ore. Il tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’area sotto la curva (AUC) aumentano in proporzione alla dose tra 5 mg e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 90%.
L’assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla Cmax e sulla AUC della solifenacina.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della solifenacina in seguito a somministrazione per via endovenosa è pari a circa 600 litri. La solifenacina è legata in larga misura (circa il 98%) alle proteine plasmatiche, in primo luogo all’α1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione
La solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia, esistono vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è pari a circa 9,5 L/h, mentre la sua emivita terminale varia tra 45 e 68 ore. Dopo somministrazione orale, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R -idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi della solifenacina (N -glucuronide, N -ossido e 4R -idrossi-N -ossido).
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina [marcata 14C], è stata rilevata la presenza di radioattività per circa il 70% nell’urina e per il 23% nelle feci nei 26 giorni seguenti. Nell’urina, circa l’11% della radioattività viene recuperata come sostanza attiva immodificata; circa il 18% come metabolita N -ossido, il 9% come metabolita 4R -idrossi-N -ossido e l’8% come metabolita 4R -idrossi (metabolita attivo).
Linearità/Non linearità
La farmacocinetica risulta lineare nell’intervallo di dosi terapeutico.
Altre popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in relazione all’età dei pazienti. Gli studi sugli anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come AUC, dopo la somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno), era simile tra i soggetti anziani sani (di età compresa tra 65 e 80 anni) e i soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni). La velocità media di assorbimento espressa come tmax è risultata leggermente inferiore negli anziani e l’emivita terminale negli stessi soggetti anziani presentava una durata superiore di circa il 20%. Tali lieve differenze non sono state considerate clinicamente significative.
Bambini e adolescenti (2–18 anni)
La farmacocinetica di solifenacina, a seguito del dosaggio aggiustato per il peso, in bambini e adolescenti con vescica iperattiva (dai 5 anni di età) e NDO (di età compresa tra 2 e 18 anni) era simile a quella osservata negli adulti dopo aggiustamento della dose in base al peso, con leggera riduzione del tmax e del t1/2; queste differenze non sono state considerate clinicamente significative.
Sesso
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.
Razza
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dalla razza.
Danno renale
La AUC e la Cmax della solifenacina nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non differiscono in modo significativo da quelle rilevate nei volontari sani. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) gli effetti dell’esposizione alla solifenacina sono risultati superiori in misura significativa rispetto ai controlli con aumenti della Cmax circa del 30%, della AUC oltre il 100% e del t½ oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina è stata rilevata una correlazione statisticamente significativa.
Nei pazienti in emodialisi la farmacocinetica non è stata ancora studiata.
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9) non si sono rilevate variazioni della Cmax, mentre la AUC è aumentata del 60% e il t½ è raddoppiato. La farmacocinetica della solifenacina nei pazienti con compromissione epatica grave non è stata ancora studiata.
5.3 dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non mostrano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità per somministrazioni ripetute, fertilità, sviluppo embriofetale, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi, la solifenacina somministrata alle madri durante l’allattamento ha provocato una riduzione dose-dipendente della sopravvivenza dei nati vivi, una riduzione di peso dei cuccioli e un ritardo dello sviluppo fisico valutato su base clinica. In topi giovani, trattati a partire dal 10° o 21° giorno dalla nascita con dosi farmacologicamente attive, si è verificato un incremento dose-dipendente della mortalità in assenza di segni clinici. Entrambi i gruppi di animali hanno presentato mortalità più elevata di quella registrata nel gruppo di topi adulti. Nei topi giovani trattati a partire dal 10° giorno dopo la nascita l’esposizione plasmatica era maggiore che nei topi adulti; a partire dal 21° giorno l’esposizione sistemica era comparabile a quella dei topi adulti. Le implicazioni cliniche dell’aumentata mortalità nei topi giovani non sono note. Testato sui conigli, Vesiker sospensione orale non ha manifestato un potenziale di irritazione oculare.
12
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Polacrilin potassio
Metil paraidrossibenzoato (E218)
Propil paraidrossibenzoato (E216)
Propilenglicole (E1520)
Simeticone emulsione 30%; contenente simeticone, tristearato di poliossietilene sorbitano (E436), metilcellulosa (E461), polietilenglicole stearato, gliceridi, gomma xantana (E415), acido benzoico (E210), acido sorbico (E200), acido solforico (E513) e acqua.
Carbomero
Xilitolo (E967)
Acesulfame potassio (E950)
Aroma naturale di arancia; componenti: oli essenziali di arancia, sostanze aromatizzanti naturali, etanolo, propilenglicole (E1520), idrossianisolo butilato (E320) e acqua
Sodio idrossido
Acqua depurata
6.2 incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali o alimenti.
6.3 periodo di validità
2 anni.
Dopo la prima apertura del flacone, la sospensione orale può essere conservata per 28 giorni.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Vesiker sospensione orale è confezionato in una scatola di cartone contenente un flacone di polietilene tereftalato (PET) color ambra da 150 ml, chiuso con tappo a vite di polietilene (PE) con rivestimento di film di vinile aderente ad una membrana di supporto.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
Il medicinale non deve essere utilizzato per più di 28 giorni dopo l’apertura del flacone. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
Per misurare la dose corretta l’operatore sanitario deve scegliere una siringa adeguata per somministrazione orale disponibile in commercio e un adattatore idoneo per l'erogazione di medicinali liquidi. Nella tabella sottostante sono elencate le capacità raccomandate delle siringhe da utilizzare per misurare la dose di Vesiker sospensione orale.
13
Capacità della siringa consigliata per una dispensazione accurata
| Volume di dose prescritto | Capacità raccomandata per la siringa |
| 2 ml | Siringa da 2 ml |
| 2 ml – 5 ml | Siringa da 5 ml |
| 5 ml – 10 ml | Siringa da 10 ml |
Per quanto riguarda l’adattatore, deve essere scelto un adattatore disponibile in commercio adatto per l'uso in combinazione con la siringa per somministrazione orale e che sia compatibile con le dimensioni del collo del flacone, per esempio un adattatore (a pressione) di 24 mm o un adattatore universale per flaconi.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Astellas Pharma S.p.A.
Via del Bosco Rinnovato, 6 – U7
20090 Assago (Milano)
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
AIC n. 036564235 – „1 mg/ml Sospensione orale“ 1 Flacone in PET da 150 ml
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 10 novembre 2015
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
14
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
1. denominazione del medicinale
Vesiker 5 mg, compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Vesiker 5 mg, compresse rivestite con film:
ciascuna compressa contiene 5 mg di solifenacina succinato, equivalenti a 3,8 mg di solifenacina.
Eccipienti con effetti noti: lattosio monidrato (107,5 mg)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
Vesiker 5 mg compresse rivestite con film:
la compressa da 5mg è una compressa rotonda di colore giallo chiaro contrassegnata dal logo “ ”e dal numero “150” sullo stesso lato.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza che si possono verificare in pazienti con sindrome della vescica iperattiva.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti, compresi gli anziani
La dose raccomandata è 5 mg di solifenacina succinato una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg di solifenacina succinato una volta al giorno.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Vesiker nei bambini non sono ancora state stabilite. Pertanto, Vesiker non deve essere somministrato ai bambini.
Pazienti con alterazione della funzionalità renale
Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con alterazione della funzionalità epatica
Per i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
15
Documento reso disponibile da AIFA il 18/09/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Inibitori potenti del citocromo P450 3A4
La dose massima di Vesiker deve essere limitata a 5 mg quando il paziente è trattato in contemporanea con ketoconazolo o dosi terapeutiche di un altro inibitore potente del CYP3A4 come ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione
Vesiker deve essere assunto per via orale. Le compresse vanno deglutite intere con dei liquidi, in concomitanza o meno con l’assunzione di cibo.
4.3 controindicazioni
La solifenacina è controindicata in pazienti con ritenzione urinaria, gravi condizioni gastrointestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio per tali condizioni.
– Pazienti con ipersensibilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
– Pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 5.2)
– Pazienti con alterazione epatica grave (vedere paragrafo 5.2)
– Pazienti con grave alterazione della funzionalità renale o con insufficienza epatica moderata in trattamento concomitante con un inibitore potente del CYP3A4, per esempio il ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Cause diverse di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale) devono essere accertate prima del trattamento con Vesiker. In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere attivata una appropriata terapia antibatterica.
Vesiker va usato con cautela nei pazienti con:
– ostruzione allo svuotamento vescicale clinicamente significativa con il rischio di ritenzione urinaria.
– disturbi ostruttivi a carico dell’apparato gastrointestinale.
– rischio di ridotta motilità gastrointestinale.
– grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min; vedere paragrafi 4.2 e 5.2); per tali pazienti la dose giornaliera non deve essere superiore a 5 mg.
– alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9; vedere paragrafi 4.2 e 5.2), e per tali pazienti la dose giornaliera non deve essere superiore a 5 mg.
– assunzione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4, ad esempio ketoconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
– ernia iatale/reflusso gastro-esofageo e/o nel soggetto che assume correntemente farmaci (come i bifosfonati) che possono essere la causa o possono aggravare una esofagite.
– Neuropatia su base autonomica.
Prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio quali una pre-esistente sindrome del QT lungo e ipokaliemia.
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena non sono ancora state stabilite.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al lattosio, con deficienza di Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina succinato è stato segnalato angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. Se l’angioedema si manifesta, la terapia con solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
16
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina succinato è stata segnalata reazione anafilattica. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, la terapia con solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
Il massimo effetto terapeutico di Vesiker può essere valutato non prima di 4 settimane di trattamento.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacologiche
Il trattamento concomitante con altri farmaci con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesiderati più pronunciati. In caso di sospensione del trattamento con Vesiker, occorre attendere circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto in caso di somministrazione concomitante di farmaci agonisti dei recettori colinergici.
La solifenacina può ridurre l’effetto dei farmaci stimolatori della motilità dell’apparato gastrointestinale, quali la metoclopramide e la cisapride.
Interazioni farmacocinetiche
Studi in vitro hanno dimostrato che, alle concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce gli isoenzimi CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 derivati da microsomi epatici umani. Pertanto, non si ritiene che la solifenacina possa alterare la clearance dei farmaci metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica della solifenacina
Solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg/die), un inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo di 400 mg al giorno ha determinato un aumento dell’AUC della solifenacina pari a tre volte. Pertanto la dose massima di Vesiker deve essere limitata a 5 mg quando viene impiegato insieme al ketaconazolo o a dosi terapeutiche di altri inibitori potenti del CYP3A4 (come ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento concomitante con solifenacina e un inibitore potente del CYP3A4 è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave o con insufficienza epatica moderata.
Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti così come l’effetto di substrati ad alta affinità per il CYP3A4 sull’esposizione alla solifenacina, non sono stati studiati. Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 ad alta affinità (ad esempio verapamil, diltiazem) e induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina).
Effetti della solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali
Contraccettivi orali
L’assunzione di Vesiker non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche tra la solifenacina e i contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Warfarin
L’assunzione di Vesiker non ha determinato un’alterazione della farmacocinetica degli isomeri R -warfarin o S- warfarin né del loro effetto sul tempo di protrombina.
Digossina
L’assunzione di Vesiker non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica della digossina.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati su donne che sono entrate in gravidanza durante l’assunzione di solifenacina. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale/fetale o sul parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per gli esseri umani non è noto. Quando si prescrive Vesiker a donne in stato di gravidanza è necessaria cautela.
17
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte umano. Nei topi la solifenacina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte, e hanno provocato una riduzione dose dipendente della crescita dei topi neonati (vedere paragrafo 5.3). Pertanto l’uso di Vesiker durante l’allattamento deve essere evitato.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché la solifenacina, analogamente ad altri anticolinergici, può causare annebbiamento della vista e, raramente, sonnolenza e affaticamento (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati), la capacità di guidare e di usare macchinari può essere influenzata negativamente.
4.8 effetti indesideratia causa degli effetti farmacologici della solifenacina, vesiker può produrre effetti indesiderati anticolinergici in forma (generalmente) lieve o moderata. la frequenza degli effetti indesiderati anticolinergici è dose dipendente.
La reazione avversa segnalata più frequentemente in seguito al trattamento con Vesiker è stata la secchezza delle fauci. Tale reazione si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con la dose di 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con la dose di 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La secchezza delle fauci si è presentata in generale in forma lieve, rendendo necessaria la sospensione del trattamento solo in rari casi. La compliance del farmaco si è generalmente rivelata molto elevata (pari a circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti trattati con Vesiker ha completato l’intero periodo dello studio di 12 settimane di trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi secondo MEdDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥ 1/100, <1/10 | Non comune ≥ 1/1000, <1/100 | Raro ≥ 1/10.000 <1/1000 | Molto raro <1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e inf est azi oni | Infezione delle vie urinarie Cistite | |||||
| Disturbi del sistema im mu nit ari o | Reazione anafilattica* | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito* Iperkaliemia* |
18
| sturbi psichiatrici | Allucinazioni* Stato confusionale* | Delirio* | ||||
| Patologie del sistema ner vos o | Sonnolenza Disgeusia | Capogiri* Cefalea* | ||||
| Patologie dell’occhio | Visione annebbiata | Secchezza oculare | Glaucoma* | |||
| Patologie cardiache | Torsione di punta* Prolungamento dell’intervallo QT (ECG)* Fibrillazione atriale*, Palpitazioni*, Tachicardia* | |||||
| Patologie res pir ato rie, toraciche e mediastiniche | Secchezza nasale | Disfonia* | ||||
| Patologie gas troi nte stin ali | Secchezza delle fauci | Stipsi Nausea Dispepsia Dolori addominali | Reflusso gastroesofageo Secchezza della gola | Ostruzione del colon Occlusione da feci Vomito* | Ileo* Fastidio addominale* | |
| Patologie epa tob ilia ri | Patologia epatica* Test di funzionalità epatica anormale* | |||||
| Patologie della cute e del tes sut o sott ocu tan eo | Secchezza cutanea | Eruzione cutanea* Prurito* | Eritema multiforme* Orticaria* Angioedema* | Dermatite esfoliativa* | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare* | |||||
| Patologie renali e uri | Difficoltà della minzione | Ritenzione urinaria | Danno renale* |
19
| nar ie | ||||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento Edema periferico |
(*) osservati dopo la commercializzazione
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Sintomi
Trattamento
In caso di sovradosaggio da solifenacina succinato, il paziente va trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se eseguita entro un’ora, evitando tuttavia di indurre il vomito.
Come per gli altri anticolinergici, i sintomi possono essere così trattati:
– Gravi effetti anticolinergici centrali quali allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.
– Convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.
– Insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.
– Tachicardia: trattare con beta-bloccanti.
– Ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.
– Midriasi: trattare con pilocarpina collirio e/o porre il paziente in ambiente buio.
Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, occorre valutare attentamente i pazienti a rischio palese di un prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio ipopotassiemia, bradicardia e contemporanea somministrazione di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT) e con notevoli disturbi cardiaci preesistenti (ad esempio ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antispastici urinari, codice ATC: G04B D08.
Meccanismo d’azione
La solifenacina è un antagonista competitivo specifico dei recettori colinergici.
La vescica è innervata da nervi parasimpatici colinergici. L’acetilcolina determina contrazione della muscolatura liscia del detrusore per mezzo di recettori muscarinici, di cui M3 rappresenta il sottotipo principalmente coinvolto. Studi farmacologici in vitro e in vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici M3. Inoltre la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico per i recettori muscarinici avendo dimostrato un’affinità bassa o assente per vari altri recettori e canali ionici testati.
Effetti farmacodinamici
20
Il trattamento con Vesiker alle dosi giornaliere rispettivamente di 5 mg e 10 mg è stato esaminato in vari studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti su uomini e donne con vescica iperattiva.
Come evidenziato dalla tabella seguente, entrambe le dosi giornaliere di Vesiker, ovvero 5 mg e 10 mg, hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi degli end point primari e secondari rispetto al placebo. L’efficacia del farmaco si è osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si stabilizza nel corso di 12 settimane. Uno studio in aperto a lungo termine ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia per almeno 12 mesi. Dopo 12 settimane di trattamento circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento non presentava più episodi d’incontinenza; inoltre, nel 35% dei pazienti la frequenza giornaliera delle minzioni era scesa a meno di otto al giorno. Il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva ha prodotto un effetto positivo su numerosi indici di qualità della vita, quali la percezione generale della salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure relative alla gravità e il rapporto tra riposo ed energia.
Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con durata del trattamento di 12 settimane
| Placebo | Vesiker 5 mg o.d. | Vesiker 10 mg o.d. | Tolterodina 2 mg b.i.d. | |
| Numero di minzioni/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 11,9 1,4 (12%) 1138 | 12,1 2,3 (19%) 552 <0,001 | 11,9 2,7 (23%) 1158 <0,001 | 12,1 1,9 (16%) 250 0,004 |
| Numero di episodi di tenesmo vescicale/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 6,3 2,0 (32%) 1124 | 5,9 2,9 (49%) 548 <0,001 | 6,2 3,4 (55%) 1151 <0,001 | 5,4 2,1 (39%) 250 0,031 |
| Numero di episodi d’incontinenza/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 2,9 1,1 (38%) 781 | 2,6 1,5 (58%) 314 <0,001 | 2,9 1,8 (62%) 778 <0,001 | 2,3 1,1 (48%) 157 0,009 |
| Numero di episodi di nicturia/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 1,8 0,4 (22%) 1005 | 2,0 0,6 (30%) 494 0,025 | 1,8 0,6 (33%) 1035 <0,001 | 1,9 0,5 (26%) 232 0,199 |
| Volume evacuato/minzione | ||||
| Media basale Aumento medio rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 166 ml 9 ml (5%) 1135 | 146 ml 32 ml (21%) 552 <0,001 | 163 ml 43 ml (26%) 1156 <0,001 | 147 ml 24 ml (16%) 250 <0,001 |
| Numero di assorbenti/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 3,0 0,8 (27%) 238 | 2,8 1,3 (46%) 236 <0,001 | 2,7 1,3 (48%) 242 <0,001 | 2,7 1,0 (37%) 250 0,010 |
21
Note: In 4 studi pilota sono stati impiegati Vesiker 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stato usato anche Vesiker 5 mg e in uno è stata impiegata tolterodina 2 mg due volte al giorno.
Non tutti i parametri e i gruppi di trattamento sono stati valutati in ciascuno studio. Pertanto, il numero di pazienti elencati può differire a seconda del parametro e del gruppo di trattamento.
* Valore di “p”: significatività statistica contro placebo.
5.2 proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Successivamente all’assunzione delle compresse di Vesiker, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di solifenacina vengono raggiunte dopo 3–8 ore. Il tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’AUC aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 90%.
L’assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla Cmax e sulla AUC della solifenacina.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della solifenacina in seguito a somministrazione per via endovenosa è pari a circa 600 litri. La solifenacina è legata in larga misura (circa il 98%) alle proteine plasmatiche, in primo luogo all’α1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione
La solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia esistono vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è pari a circa 9,5 litri/h, mentre la sua emivita terminale varia tra 45 e 68 ore. Dopo somministrazione orale, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R -idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi della solifenacina (N -glucuronide, N -ossido e 4R -idrossi-N -ossido).
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina (marcata 14C), è stata rilevata la presenza di radioattività per circa il 70% nell’urina e per il 23% nelle feci nei 26 giorni seguenti. Nell’urina circa l’11% della radioattività viene recuperata come sostanza attiva immodificata, circa il 18% come metabolita N -ossido, il 9% come metabolita 4R -idrossi-N -ossido e l’8% come metabolita 4R -idrossi (metabolita attivo).
Linearità/non-linearità
La farmacocinetica risulta lineare nell’intervallo di dosi terapeutico.
Altre popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in relazione all’età dei pazienti. Gli studi sugli anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come AUC, dopo la somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno), non presentava differenze significative tra i soggetti anziani sani (di età compresa tra 65 e 80 anni) e i soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni). La velocità media di assorbimento espressa come tmax è risultata leggermente inferiore negli anziani, mentre l’emivita terminale negli stessi soggetti anziani presentava una durata superiore di circa il 20%. Tali lievi differenze non sono state considerate clinicamente significative.
La farmacocinetica della solifenacina nei bambini e negli adolescenti non è stata ancora definita.
Sesso
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.
Razza
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dalla razza.
22
Alterazione della funzionalità renale
La AUC e la Cmax della solifenacina nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale non differiscono in modo significativo dalla AUC e dalla Cmax rilevate nei volontari sani. Nei pazienti con alterazione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) gli effetti dell’esposizione alla solifenacina sono risultati superiori in misura significativa rispetto ai controlli con aumenti della Cmax circa del 30%, della AUC oltre il 100% e del t½ oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina è stata rilevata una correlazione statisticamente significativa.
Nei pazienti in emodialisi la farmacocinetica non è stata ancora studiata.
Alterazione della funzionalità epatica
Nei pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica (valori di Child-Pugh da 7 a 9) non si sono rilevate variazioni della Cmax, mentre la AUC è aumentata del 60% e il t½ è raddoppiato. La farmacocinetica della solifenacina nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata ancora studiata.
5.3 dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non mostrano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità per somministrazioni ripetute, fertilità, sviluppo embriofetale, genotossicità, potenziale cancerogeno. Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi, la solifenacina somministrata alle madri durante l’allattamento ha provocato una riduzione dosedipendente della sopravvivenza dei nati vivi, una riduzione di peso dei cuccioli e un ritardo dello sviluppo fisico valutato su base clinica. In topi giovani, trattati a partire dal 10° o 21° giorno dalla nascita con dosi farmacologicamente attive, si è verificato un incremento della mortalità in assenza di segni clinici. Entrambi i gruppi di animali hanno presentato mortalità più elevata di quella registrata nel gruppo di topi adulti. Nei topi giovani trattati a partire dal 10° giorno dopo la nascita l’esposizione plasmatica era maggiore che nei topi adulti; a partire dal 21° giorno l’esposizione sistemica era comparabile a quella dei topi adulti. Le implicazioni cliniche dell’aumentata mortalità nei topi giovani non è nota.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
Amido di mais
Lattosio monoidrato
Ipromellosa
Magnesio stearato
Rivestimento
Macrogol 8000
Talco
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Ferro ossido giallo (E172)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni.
23
Documento reso disponibile da AIFA il 18/09/2021
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Dopo la prima apertura del flacone le compresse possono essere conservate per 6 mesi. Mantenere il flacone ben chiuso.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Le compresse sono confezionate in blister di PVC/Alluminio o in flaconi di polietilene ad alta densità con tappo in polipropilene.
Dimensione delle confezioni in blister :
3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90 100 o 200 compresse (è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate).
Dimensione delle confezioni in flacone:
100 compresse (è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate).
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Non sono richiesti requisiti speciali.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Astellas Pharma S.p.A.
Via del Bosco Rinnovato, 6 – U7
20090 Assago (Milano)
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
3 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564019
5 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564021
10 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564033
20 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564173
30 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564045
50 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564058
60 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564060
90 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564072
100 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564084
100 compresse rivestite con film in flacone HDPE con tappo in Pp – AIC 036564211
200 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564197
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
13 giugno 2005/22 agosto 2012
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
24
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO
Vesiker® 10 mg, compresse rivestite con film
2. composizione qualitativa e quantitativa
Vesiker 10 mg compresse rivestite con film:
ciascuna compressa contiene 10 mg di solifenacina succinato, equivalenti a 7,5 mg di solifenacina.
Eccipienti con effetti noti: lattosio monidrato (102,5 mg)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Compresse rivestite con film.
Vesiker 10 mg compresse rivestite con film:
la compressa da 10 mg è una compressa rotonda di colore rosa chiaro contrassegnata dal logo “ ” e dal numero “151” sullo stesso lato.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento sintomatico dell’incontinenza da urgenza e/o aumento della frequenza urinaria e dell’urgenza che si possono verificare in pazienti con sindrome della vescica iperattiva.
4.2 posologia e modo di somministrazione
25
Posologia
Adulti, compresi gli anziani
La dose raccomandata è 5 mg di solifenacina succinato una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg di solifenacina succinato una volta al giorno.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Vesiker nei bambini non sono ancora state stabilite. Pertanto, Vesiker non deve essere somministrato ai bambini.
Pazienti con alterazione della funzionalità renale
Per i pazienti con alterazione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità renale grave (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con alterazione della funzionalità epatica
Per i pazienti con lieve alterazione della funzionalità epatica non è richiesto alcun aggiustamento della dose. I pazienti con alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9) devono essere trattati con cautela, con una dose non superiore a 5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Inibitori potenti del citocromo P450 3A4
La dose massima di Vesiker deve essere limitata a 5 mg quando il paziente è trattato in contemporanea con ketoconazolo o dosi terapeutiche di un altro inibitore potente del CYP3A4 come ritonavir, nelfinavir, itraconazolo (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione
Vesiker deve essere assunto per via orale. Le compresse vanno deglutite intere con dei liquidi, in concomitanza o meno con l’assunzione di cibo.
4.3 controindicazioni
La solifenacina è controindicata in pazienti con ritenzione urinaria, gravi condizioni gastrointestinali (compreso megacolon tossico), miastenia grave o glaucoma ad angolo stretto e in pazienti a rischio per tali condizioni.
– Pazienti con ipersensibilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
– Pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 5.2)
– Pazienti con alterazione epatica grave (vedere paragrafo 5.2)
– Pazienti con grave alterazione della funzionalità renale o con insufficienza epatica moderata in trattamento concomitante con un inibitore potente del CYP3A4, per esempio il ketoconazolo (vedere paragrafo 4.5).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Cause diverse di minzione frequente (scompenso cardiaco o malattia renale) devono essere accertate prima del trattamento con Vesiker. In presenza di infezione delle vie urinarie, deve essere attivata una appropriata terapia antibatterica.
Vesiker va usato con cautela nei pazienti con:
– ostruzione allo svuotamento vescicale clinicamente significativa con il rischio di ritenzione urinaria.
– disturbi ostruttivi a carico dell’apparato gastrointestinale.
– rischio di ridotta motilità gastrointestinale.
26
– grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min; vedere paragrafi 4.2 e 5.2); per tali pazienti la dose giornaliera non deve essere superiore a 5 mg.
– alterazione della funzionalità epatica moderata (valori di Child-Pugh da 7 a 9; vedere paragrafi 4.2 e 5.2), e per tali pazienti la dose giornaliera non deve essere superiore a 5 mg.
– assunzione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4, ad esempio ketoconazolo (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
– ernia iatale/reflusso gastro-esofageo e/o nel soggetto che assume correntemente farmaci (come i bifosfonati) che possono essere la causa o possono aggravare una esofagite.
– Neuropatia su base autonomica.
Prolungamento dell’intervallo QT e torsione di punta sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio quali una pre-esistente sindrome del QT lungo e ipokaliemia.
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti con iperattività del detrusore di origine neurogena non sono ancora state stabilite.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al lattosio, con deficienza di Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina succinato è stato segnalato angioedema con ostruzione delle vie respiratorie. Se l’angioedema si manifesta, la terapia con solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
In alcuni pazienti in terapia con solifenacina succinato è stata segnalata reazione anafilattica. In pazienti che sviluppano reazioni anafilattiche, la terapia con solifenacina succinato deve essere interrotta e devono essere adottate misure e/o terapie appropriate.
Il massimo effetto terapeutico di Vesiker può essere valutato non prima di 4 settimane di trattamento.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacologiche
Il trattamento concomitante con altri farmaci con proprietà anticolinergiche può dare origine a effetti terapeutici ed effetti indesideratli più pronunciati. In caso di sospensione del trattamento con Vesiker, occorre attendere circa una settimana prima di cominciare un’altra terapia anticolinergica. L’effetto terapeutico della solifenacina può essere ridotto in caso di somministrazione concomitante di farmaci agonisti dei recettori colinergici.
La solifenacina può ridurre l’effetto dei farmaci stimolatori della motilità dell’apparato gastrointestinale, quali la metoclopramide e la cisapride.
Interazioni farmacocinetiche
Studi in vitro hanno dimostrato che, alle concentrazioni terapeutiche, la solifenacina non inibisce gli isoenzimi CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 derivati da microsomi epatici umani. Pertanto, non si ritiene che la solifenacina possa alterare la clearance dei farmaci metabolizzati dai suddetti enzimi CYP.
Effetti di altri farmaci sulla farmacocinetica della solifenacina
Solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di ketoconazolo (200 mg/die), un inibitore potente del CYP3A4, ha determinato un aumento di due volte dell’AUC della solifenacina, mentre una dose di ketoconazolo di 400 mg al giorno ha determinato un aumento dell’AUC di solifenacina pari a tre volte. Pertanto la dose massima di Vesiker deve essere limitata a 5 mg quando viene impiegato insieme al ketaconazolo o a dosi terapeutiche di altri inibitori potenti del CYP3A4 (come ad esempio ritonavir, nelfinavir, itraconazolo) (vedere paragrafo 4.2).
Il trattamento concomitante con solifenacina e un inibitore potente del CYP3A4 è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave o con insufficienza epatica moderata.
Gli effetti dell’induzione enzimatica sulla farmacocinetica della solifenacina e dei suoi metaboliti così come l’effetto di substrati ad alta affinità per CYP3A4 sull’esposizione alla solifenacina, non
27
sono stati studiati. Poiché la solifenacina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4, sono possibili interazioni farmacocinetiche con altri substrati del CYP3A4 ad alta affinità (ad esempio verapamil, diltiazem) e induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina).
Effetti della solifenacina sulla farmacocinetica di altri medicinali
Contraccettivi orali
L’assunzione di Vesiker non ha evidenziato interazioni farmacocinetiche tra la solifenacina e i contraccettivi orali (etinilestradiolo/levonorgestrel).
Warfarin
L’assunzione di Vesiker non ha determinato un’alterazione della farmacocinetica degli isomeri R -warfarin o S- warfarin né del loro effetto sul tempo di protrombina.
Digossina
L’assunzione di Vesiker non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica della digossina.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati su donne che sono entrate in gravidanza durante l’assunzione di solifenacina. Gli studi sugli animali non indicano effetti nocivi diretti sulla fertilità, sullo sviluppo embrionale/fetale o sul parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per gli esseri umani non è noto. Quando si prescrive Vesiker a donne in stato di gravidanza è necessaria cautela.
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione della solifenacina nel latte umano. Nei topi la solifenacina e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte, e hanno provocato una riduzione dose dipendente della crescita dei topi neonati (vedere paragrafo 5.3). Pertanto l’uso di Vesiker durante l’allattamento deve essere evitato.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Poiché la solifenacina, analogamente ad altri anticolinergici, può causare annebbiamento della vista e, raramente, sonnolenza e affaticamento (vedere il paragrafo 4.8 effetti indesiderati), la capacità di guidare e di usare macchinari può essere influenzata negativamente.
4.8 effetti indesiderati
A causa degli effetti farmacologici della solifenacina, Vesiker può produrre effetti indesiderati anticolinergici in forma (generalmente) lieve o moderata. La frequenza degli effetti indesiderati anticolinergici è dose dipendente.
La reazione avversa segnalata più frequentemente in seguito al trattamento con Vesiker è stata la secchezza delle fauci. Tale reazione si è verificata nell’ 11% dei pazienti trattati con la dose di 5 mg una volta al giorno, nel 22% dei pazienti trattati con la dose di 10 mg una volta al giorno e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. La secchezza delle fauci si è presentata in generale in forma lieve, rendendo necessaria la sospensione del trattamento solo in rari casi. La compliance del farmaco si è generalmente rivelata molto elevata (pari a circa il 99%) e circa il 90% dei pazienti trattati con Vesiker ha completato l’intero periodo dello studio di 12 settimane di trattamento.
Tabella delle reazioni avverse
28
| Classificazione per sistemi e organi secondo MEdDRA | Molto comune ≥1/10 | Comune ≥ 1/100, <1/10 | Non comune ≥ 1/1.000, <1/100 | Raro ≥ 1/10.000 <1/1.000 | Molto raro <1/10.000 | Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni e | Infezione delle vie urinarie Cistite | |||||
| Disturbi del | Reazione anafilattica* | |||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Diminuzione dell’appetito* Iperkaliemia* |
29
| Disturbi | Allucinazioni* Stato confusionale* | Delirio* | ||||
| Patologie del | Sonnolenza Disgeusia | Capogiri Cefalea | ||||
| Patologie | Visione annebbiata | Secchezza oculare | Glaucoma* | |||
| Patologie | Torsione di punta* Prolungamento dell’intervallo QT (ECG)* Fibrillazione atriale*, Palpitazioni*, Tachicardia* | |||||
| Patologie toraciche e mediastiniche | Secchezza nasale | Disfonia* | ||||
| Patologie | Secchezza delle fauci | Stipsi Nausea Dispepsia Dolori addominali | Reflusso gastroesofageo Secchezza della gola | Ostruzione del colon Occlusione da feci Vomito* | Ileo* Fastidio addominale* | |
| Patologie | Patologia epatica* Test di funzionalità epatica anormale* | |||||
| Patologie della | Secchezza cutanea | Eruzione cutanea* Prurito* | Eritema multiforme* Orticaria* Angioedema* | Dermatite esfoliativa | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo | Debolezza muscolare* | |||||
| Patologie renali | Difficoltà della minzione | Ritenzione urinaria | Danno renale | |||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento Edema periferico | |||||
| (*) osservati dopo | la commercia | lizzazione |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
30
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.
4.9 sovradosaggio
Sintomi
Trattamento
In caso di sovradosaggio da solifenacina succinato, il paziente va trattato con carbone attivo. La lavanda gastrica è utile se eseguita entro un’ora, evitando tuttavia di indurre il vomito.
Come per gli altri anticolinergici, i sintomi possono essere così trattati:
– Gravi effetti anticolinergici centrali quali allucinazioni o marcata eccitazione: trattare con fisostigmina o carbacolo.
– Convulsioni o marcata eccitazione: trattare con benzodiazepine.
– Insufficienza respiratoria: trattare con respirazione artificiale.
– Tachicardia: trattare con beta-bloccanti.
– Ritenzione urinaria: trattare con cateterizzazione.
– Midriasi: trattare con pilocarpina collirio e/o porre il paziente in ambiente buio.
Come per gli altri antimuscarinici, in caso di sovradosaggio, occorre valutare attentamente i pazienti a rischio palese di un prolungamento dell’intervallo QT (ad esempio ipopotassiemia, bradicardia e contemporanea somministrazione di farmaci noti per prolungare l’intervallo QT) e con notevoli disturbi cardiaci preesistenti (ad esempio ischemia del miocardio, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia).
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antispastici urinari, codice ATC: G04B D08.
Meccanismo d’azione
La solifenacina è un antagonista competitivo specifico dei recettori colinergici.
La vescica è innervata da nervi parasimpatici colinergici. L’acetilcolina determina contrazione della muscolatura liscia del detrusore per mezzo di recettori muscarinici, di cui M3 rappresenta il sottotipo principalmente coinvolto. Studi farmacologici in vitro e in vivo indicano che la solifenacina è un inibitore competitivo dei recettori muscarinici M3. Inoltre la solifenacina ha mostrato di essere un antagonista specifico per i recettori muscarinici avendo dimostrato un’affinità bassa o assente per vari altri recettori e canali ionici testati
Effetti farmacodinamici
Il trattamento con Vesiker alle dosi giornaliere rispettivamente di 5 mg e 10 mg è stato esaminato in vari studi controllati, randomizzati in doppio cieco, condotti su uomini e donne con vescica iperattiva.
Come evidenziato dalla tabella seguente, entrambe le dosi giornaliere di Vesiker, ovvero 5 mg e 10 mg, hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi degli end point primari e secondari rispetto al placebo. L’efficacia del farmaco si è osservata entro una settimana dall’inizio del trattamento e si stabilizza nel corso di 12 settimane. Uno studio in aperto a lungo termine, ha dimostrato il mantenimento dell’efficacia per almeno 12 mesi. Dopo 12 settimane di trattamento circa il 50% dei pazienti affetti da incontinenza prima del trattamento non presentava più episodi d’incontinenza; inoltre, nel 35% dei pazienti la frequenza
31
giornaliera delle minzioni era scesa a meno di otto al giorno. Il trattamento dei sintomi della vescica iperattiva ha prodotto un effetto positivo su numerosi indici di qualità della vita, quali la percezione generale della salute, l’impatto dell’incontinenza, i limiti di ruolo, i limiti fisici, i limiti sociali, le emozioni, la gravità dei sintomi, le misure relative alla gravità e il rapporto tra riposo ed energia.
Risultati (dati cumulati) di quattro studi controllati di Fase 3 con durata del trattamento di 12 settimane
| Placebo | Vesiker 5 mg o.d. | Vesiker 10 mg o.d. | Tolterodina 2 mg b.i.d. | |
| Numero di minzioni/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 11,9 1,4 (12%) 1138 | 12,1 2,3 (19%) 552 <0,001 | 11,9 2,7 (23%) 1158 <0,001 | 12,1 1,9 (16%) 250 0,004 |
| Numero di episodi di tenesmo vescicale/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 6,3 2,0 (32%) 1124 | 5,9 2,9 (49%) 548 <0,001 | 6,2 3,4 (55%) 1151 <0,001 | 5,4 2,1 (39%) 250 0,031 |
| Numero di episodi d’incontinenza/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 2,9 1,1 (38%) 781 | 2,6 1,5 (58%) 314 <0,001 | 2,9 1,8 (62%) 778 <0,001 | 2,3 1,1 (48%) 157 0,009 |
| Numero di episodi di nicturia/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 1,8 0,4 (22%) 1005 | 2,0 0,6 (30%) 494 0,025 | 1,8 0,6 (33%) 1035 <0,001 | 1,9 0,5 (26%) 232 0,199 |
| Volume evacuato/minzione | ||||
| Media basale Aumento medio rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 166 ml 9 ml (5%) 1135 | 146 ml 32 ml (21%) 552 <0,001 | 163 ml 43 ml (26%) 1156 <0,001 | 147 ml 24 ml (16%) 250 <0,001 |
| Numero di assorbenti/24 h | ||||
| Media basale Riduzione media rispetto ai valori basali Variazione percento rispetto ai valori basali n Valore p* | 3,0 0,8 (27%) 238 | 2,8 1,3 (46%) 236 <0,001 | 2,7 1,3 (48%) 242 <0,001 | 2,7 1,0 (37%) 250 0,010 |
Note: In 4 studi pilota sono stati impiegati Vesiker 10 mg e placebo. In 2 dei 4 studi è stato usato anche Vesiker 5 mg e in uno è stata impiegata tolterodina 2 mg due volte al giorno.
Non tutti i parametri e i gruppi di trattamento sono stati valutati in ciascuno studio. Pertanto, il numero di pazienti elencati può differire a seconda del parametro e del gruppo di trattamento.
* Valore di “p”: significatività statistica contro placebo.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Successivamente all’assunzione delle compresse di Vesiker, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di solifenacina vengono raggiunte dopo 3–8 ore. Il tmax è indipendente dalla dose. La Cmax e l’AUC aumentano in proporzione alla dose tra 5 e 40 mg. La biodisponibilità assoluta è pari a circa il 90%.
L’assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla Cmax e sulla AUC della solifenacina.
32
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della solifenacina in seguito a somministrazione per via endovenosa è pari a circa 600 litri. La solifenacina è legata in larga misura (circa il 98%) alle proteine plasmatiche, in primo luogo all’α1-glicoproteina acida.
Biotrasformazione
La solifenacina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, principalmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Tuttavia esistono vie metaboliche alternative, che possono contribuire al metabolismo della solifenacina. La clearance sistemica della solifenacina è pari a circa 9,5 litri/h, mentre la sua emivita terminale varia tra 45 e 68 ore. Dopo somministrazione orale, nel plasma sono stati identificati, oltre alla solifenacina, un metabolita farmacologicamente attivo (4R -idrossi solifenacina) e tre metaboliti inattivi della solifenacina (N -glucuronide, N -ossido e 4R -idrossi-N -ossido).
Eliminazione
Dopo una singola somministrazione di 10 mg di solifenacina (marcata 14C), è stata rilevata la presenza di radioattività per circa il 70% nell’urina e per il 23% nelle feci nei 26 giorni seguenti. Nell’urina circa l’11% della radioattività viene recuperata come sostanza attiva immodificata, circa il 18% come metabolita N -ossido, il 9% come metabolita 4R -idrossi-N -ossido e l’8% come metabolita 4R -idrossi (metabolita attivo).
Linearità/non-linearità
La farmacocinetica risulta lineare nell’intervallo di dosi terapeutico.
Altre popolazioni speciali
Anziani
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in relazione all’età dei pazienti. Gli studi sugli anziani hanno dimostrato che l’esposizione alla solifenacina, espressa come AUC, dopo la somministrazione di solifenacina succinato (5 mg e 10 mg una volta al giorno), non presentava differenze significative tra i soggetti anziani sani (di età compresa tra 65 e 80 anni) e i soggetti giovani sani (di età inferiore a 55 anni). La velocità media di assorbimento espressa come tmax è risultata leggermente inferiore negli anziani, mentre l’emivita terminale negli stessi soggetti anziani presentava una durata superiore di circa il 20%. Tali lievi differenze non sono state considerate clinicamente significative.
La farmacocinetica della solifenacina nei bambini e negli adolescenti non è stata ancora definita.
Sesso
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dal sesso.
Razza
La farmacocinetica della solifenacina non è influenzata dalla razza.
Alterazione della funzionalità renale
La AUC e la Cmax della solifenacina nei pazienti con alterazione lieve o moderata della funzionalità renale non differiscono in modo significativo dalla AUC e dalla Cmax rilevate nei volontari sani. Nei pazienti con alterazione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min) gli effetti dell’esposizione alla solifenacina sono risultati superiori in misura significativa rispetto ai controlli con aumenti della Cmax circa del 30%, della AUC oltre il 100% e del t½ oltre il 60%. Tra la clearance della creatinina e la clearance della solifenacina è stata rilevata una correlazione statisticamente significativa.
Nei pazienti in emodialisi la farmacocinetica non è stata ancora studiata.
Alterazione della funzionalità epatica
Nei pazienti con alterazione moderata della funzionalità epatica (valori di Child-Pugh da 7 a 9) non si sono rilevate variazioni della Cmax, mentre la AUC è aumentata del 60% e il t½ è raddoppiato. La farmacocinetica della solifenacina nei pazienti con insufficienza epatica grave non è stata ancora studiata.
5.3 dati preclinici di sicurezza
33
I dati preclinici non mostrano rischi particolari per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , tossicità per somministrazioni ripetute, fertilità, sviluppo embriofetale, genotossicità, potenziale cancerogeno. Negli studi sullo sviluppo pre- e postnatale nei topi, la solifenacina somministrata alle madri durante l’allattamento ha provocato una riduzione dosedipendente della sopravvivenza dei nati vivi, una riduzione di peso dei cuccioli e un ritardo dello sviluppo fisico valutato su base clinica. In topi giovani, trattati a partire dal 10° o 21° giorno dalla nascita con dosi farmacologicamente attive, si è verificato un incremento della mortalità in assenza di segni clinici. Entrambi i gruppi di animali hanno presentato mortalità più elevata di quella registrata nel gruppo di topi adulti. Nei topi giovani trattati a partire dal 10° giorno dopo la nascita l’esposizione plasmatica era maggiore che nei topi adulti; a partire dal 21° giorno l’esposizione sistemica era comparabile a quella dei topi adulti. Le implicazioni cliniche dell’aumentata mortalità nei topi giovani non è nota.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa
Amido di mais
Lattosio monoidrato
Ipromellosa
Magnesio stearato
Rivestimento
Macrogol 8000
Talco
Ipromellosa
Titanio diossido (E171)
Ferro ossido rosso (E172)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
3 anni.
Dopo la prima apertura del flacone le compresse possono essere conservate per 6 mesi. Mantenere il flacone ben chiuso.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Contenitore
Le compresse sono confezionate in blister di PVC/Alluminio o in flaconi di polietilene ad alta densità con tappo in polipropilene..
Dimensione delle confezioni in blister:
34
3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 o 200 compresse (è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate).
Dimensione delle confezioni in flacone:
100 compresse (è possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate).
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Non sono richiesti requisiti speciali.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Astellas Pharma S.p.A.
Via del Bosco Rinnovato, 6 – U7
20090 Assago (Milano)
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
3 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564096
5 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564108
10 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564110
20 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564185
30 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564122
50 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564134
60 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564146
90 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564159
100 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564161
100 compresse rivestite con film in flacone HDPE con tappo in Pp – AIC 036564223
200 compresse rivestite con film in blister PVC/AL – AIC 036564209
9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
13 giugno 2005/22 agosto 2012