KENTERA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 20/03/2021

1. denominazione del medicinale

Kentera 3,9 mg / 24 ore – cerotto transdermico

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni cerotto transdermico contiene 36 mg di ossibutinina. La superficie del cerotto è di 39 cm2 con un rilascio nominale di 3,9 mg di ossibutinina nell’arco di 24 ore.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Cerotto transdermico. Il cerotto è in plastica trasparente ed è dotato di un supporto adesivo, protetto da uno strato staccabile che deve essere rimosso prima dell'applicazione.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico dell’incontinenza urinaria da urgenza e/o dell’aumentata frequenza e urgenza urinaria in pazienti adulti affetti da vescica instabile.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il cerotto deve essere applicato sulla cute asciutta e intatta dell’addome, del fianco o dei glutei, immediatamente dopo averlo estratto dalla bustina protettiva. Ad ogni nuovo cerotto si deve scegliere una nuova zona di applicazione, per evitare di applicarlo sulla stessa sede entro 7 giorni dall’applicazione precedente.

La dose raccomandata è un cerotto transdermico da 3,9 mg applicato due volte a settimana (ogni

3 – 4 giorni).

Popolazione anziana

In base all’esperienza degli studi clinici non si ritiene necessario un aggiustamento della dose in questa popolazione. Tuttavia, Kentera deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, che possono essere più sensibili agli effetti degli anticolinergici ad azione centrale e presentare differenze nella farmacocinetica (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Kentera nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. L’uso di Kentera nella popolazione pediatrica non è raccomandato. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, ma non vengono fornite raccomandazioni sulla posologia.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

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Kentera è controindicato in pazienti con ritenzione urinaria, con patologia gastrointestinale grave, miastenia gravis o glaucoma ad angolo chiuso, nonché in pazienti a rischio di queste condizioni.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Kentera deve essere somministrato con prudenza a pazienti con compromissione epatica o renale. L’uso di Kentera in pazienti con compromissione epatica deve essere monitorato attentamente. Altre cause di minzione frequente (scompenso cardiaco o patologia renale) devono essere valutate prima del trattamento con Kentera. In caso di infezione delle vie urinarie si deve avviare un’adeguata terapia antibatterica.

Ritenzione urinaria: i prodotti anticolinergici devono essere somministrati con prudenza a pazienti affetti da un’ostruzione del flusso vescicale clinicamente significativa, per il rischio di ritenzione urinaria.

Kentera deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, che possono essere più sensibili agli effetti degli anticolinergici ad azione centrale e presentare differenze nella farmacocinetica.

In totale, 496 pazienti sono stati esposti a Kentera nello studio di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, e nello studio di estensione di 14 settimane sulla sicurezza. Di questi, 188 pazienti (38%) erano di età pari o superiore a 65 anni e non presentavano differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, in base all’attuale esperienza clinica, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

All’uso di ossibutinina sono stati associati eventi anticolinergici del SNC e psichiatrici, quali disturbi del sonno (ad es. insonnia) e disturbi cognitivi, specialmente nei pazienti anziani. Si deve usare cautela quando si somministra ossibutinina in concomitanza con altri medicinali anticolinergici (vedere anche paragrafo 4.5). Se un paziente presenta tali eventi, si deve sospendere il farmaco.

Durante l’utilizzo post-marketing sono stati segnalati altri eventi psichiatrici che implicano un meccanismo anticolinergico (vedere paragrafo 4.8).

La somministrazione orale di ossibutinina può giustificare le seguenti avvertenze, sebbene questi eventi non siano stati osservati durante gli studi clinici realizzati con Kentera:

Disturbi gastrointestinali: i medicinali anticolinergici possono ridurre la motilità gastrointestinale e devono essere somministrati con prudenza a pazienti affetti da disturbi ostruttivi gastrointestinali, per il rischio di ritenzione gastrica. Lo stesso vale per la colite ulcerosa e l’atonia intestinale. I medicinali anticolinergici devono essere somministrati con prudenza a pazienti affetti da ernia iatale / reflusso gastroesofageo e/o che stanno assumendo contemporaneamente medicinali (ad es. bisfosfonati) che possono provocare o aggravare l’esofagite.

Gli anticolinergici devono essere somministrati con prudenza a pazienti affetti da neuropatia autonomica, deficit cognitivo o morbo di Parkinson.

I pazienti devono essere informati che lo stato di prostrazione da calore (febbre e colpo di calore dovuti ad una ridotta sudorazione) può verificarsi quando gli anticolinergici come l’ossibutinina vengono impiegati in un ambiente caldo. L’ossibutinina può aggravare i sintomi di ipertiroidismo, cardiopatia coronarica, scompenso cardiaco congestizio, aritmie cardiache, tachicardia, ipertensione ed ipertrofia prostatica.

L’ossibutinina può inibire le secrezioni salivari inducendo così carie, parodontosi o candidosi orale.

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4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso concomitante di ossibutinina con altri medicinali anticolinergici o con altri agenti che competono per il metabolismo dell’enzima CYP3A4, può aumentare la frequenza o la gravità della secchezza delle fauci, della stitichezza e della sonnolenza.

Gli agenti anticolinergici potrebbero alterare l’assorbimento di alcuni medicinali somministrati in concomitanza, per gli effetti anticolinergici sulla motilità gastrointestinale. Poiché l’ossibutinina viene metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, non si possono escludere interazioni con i medicinali che inibiscono questo isoenzima. Ciò è da tenere presente in caso di somministrazione di azoli antifungini (ad es. ketoconazolo) o antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina) in concomitanza con l’ossibutinina.

L’attività anticolinergica dell’ossibutinina viene aumentata dalla somministrazione concomitante di altri anticolinergici o di medicinali con attività anticolinergica, come ad esempio l’amantadina ed altri medicinali anticolinergici antiparkinsoniani (ad es. biperidene, levodopa), gli antistaminici, gli antipsicotici (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, clozapina), la chinidina, gli antidepressivi triciclici, l’atropina e i composti ad essa correlati come gli antispastici atropinici, il dipiridamolo.

I pazienti devono essere informati della possibilità che l'alcol aumenti la sonnolenza provocata da agenti anticolinergici come l'ossibutinina (vedere paragrafo 4.7).

L’ossibutinina può antagonizzare l’effetto delle terapie procinetiche.

4.6 gravidanza e allattamento

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso del cerotto transdermico di ossibutinina in donne in gravidanza.

Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva di lieve entità (vedere paragrafo 5.3). Kentera non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Quando l’ossibutinina viene somministrata durante l’allattamento, una piccola quantità viene escreta nel latte materno. Si sconsiglia pertanto l'uso dell'ossibutinina durante l'allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Poiché Kentera può provocare sonnolenza o vista offuscata, si deve raccomandare cautela ai pazienti durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.5).

4.8 effetti indesiderati

Le reazioni avverse al farmaco riferite più comunemente sono state le reazioni nella sede di applicazione, verificatesi nel 23,1% dei pazienti. Altre reazioni avverse al farmaco riferite comunemente sono state secchezza delle fauci (8,6%), stipsi (3,9%), diarrea (3,2%), cefalea (3,0%), vertigini (2,3%) e vista offuscata (2,3%).

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici di fase 3 e 4, in base alla classificazione per sistemi e organi, e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto

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comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000);

molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Sono incluse anche le reazioni avverse post-marketing non riscontrate negli studi clinici.

# reazioni avverse riferite esclusivamente a segnalazioni post-marketing (non riscontrate negli studi clinici), la cui categoria di frequenza è stata stimata dai dati sulla sicurezza degli studi clinici, e segnalate in associazione con l’uso topico di ossibutinina (effetti di classe degli anticolinergici).

Le reazioni avverse considerate associate alla terapia anticolinergica in generale o osservate con la somministrazione orale di ossibutinina, ma finora non osservate con Kentera negli studi clinici o dopo l’immissione in commercio, sono: anoressia, vomito, esofagite da reflusso, ridotta sudorazione, colpo di calore, ridotta lacrimazione, midriasi, tachicardia, aritmia, incubi, irrequietezza, convulsioni, ipertensione intraoculare e induzione di glaucoma, paranoia, fotosensibilità, disfunzione erettile.

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Popolazione pediatrica

Durante l’utilizzo post-marketing in questa fascia di età sono stati segnalati casi di allucinazioni (associati a manifestazioni d’ansia) e disturbi del sonno legati all’ossibutinina. I bambini possono essere più sensibili agli effetti del prodotto, in particolare alle reazioni avverse che interessano il SNC e a quelle psichiatriche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’

4.9 sovradosaggio

La concentrazione di ossibutinina nel plasma diminuisce entro 1 – 2 ore dopo aver rimosso il(i) sistema(i) transdermico(i). I pazienti devono essere monitorati fino alla scomparsa dei sintomi. Il sovradosaggio con ossibutinina è stato associato agli effetti anticolinergici fra cui eccitazione a livello del SNC, vampate di calore, febbre, disidratazione, aritmia cardiaca, vomito e ritenzione urinaria. Sono stati riferiti due casi di ingestione di 100 mg di cloruro di ossibutinina per via orale, in associazione con alcool in un ragazzo di 13 anni che ha manifestato perdita di memoria e in una donna di 34 anni che ha manifestato stupor, seguito da disorientamento ed agitazione al risveglio, pupille dilatate, cute secca, aritmia cardiaca e ritenzione urinaria. Entrambi i pazienti si sono ripresi completamente dopo un trattamento sintomatico.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Kentera.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: antispastici delle vie urinarie, codice ATC: G04B D04.

Meccanismo di azione: l’ossibutinina agisce da antagonista competitivo dell’acetilcolina sui recettori muscarinici postgangliari, rilasciando la muscolatura liscia della vescica.

Effetti farmacodinamici:

In pazienti con vescica iperattiva, caratterizzata da instabilità o iperreflessia del muscolo detrusore, studi cistometrici hanno dimostrato che l’ossibutinina aumenta la capacità vescicale massima ed aumenta il volume alla prima contrazione del muscolo detrusore. L'ossibutinina, quindi, riduce l’urgenza minzionale e la frequenza sia degli episodi di incontinenza sia della minzione volontaria.

L’ossibutinina è una miscela racemica (50:50) degli isomeri R ed S. L’attività antimuscarinica risiede prevalentemente nell’isomero R. L’isomero R dell’ossibutinina mostra una maggiore selettività per i sottotipi muscarinici M1 ed M3 (prevalenti nel muscolo detrusore vescicale e nella ghiandola parotidea) rispetto al sottotipo M2 (prevalente nel tessuto cardiaco). Il metabolita attivo, la N-desetil-ossibutinina, ha un’attività farmacologica sul muscolo detrusore umano simile a quella degli studi in vitro con l’ossibutinina, ma ha un’affinità di legame al tessuto parotideo maggiore dell’ossibutinina. L’ossibutinina sotto forma di base libera è farmacologicamente equivalente all’ossibutinina cloridrato.

Efficacia clinica:

Un totale di 957 pazienti affetti da incontinenza urinaria da urgenza sono stati valutati in tre studi controllati in cui si confrontava Kentera con placebo, ossibutinina orale e/o tolterodina in capsule ad azione prolungata. Sono state valutate le riduzioni degli episodi settimanali di incontinenza, della

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frequenza urinaria e del volume di svuotamento vescicale. Kentera ha portato sensibili miglioramenti ai sintomi della vescica iperattiva rispetto al placebo.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Kentera ha una concentrazione di ossibutinina sufficiente a mantenerne il trasporto continuo nell’arco dei 3 – 4 giorni dell’intervallo di somministrazione. L’ossibutinina viene trasportata attraverso la cute intatta e passa nella circolazione sistemica mediante diffusione passiva attraverso lo strato corneo dell’epidermide. Dopo l’applicazione di Kentera, la concentrazione di ossibutinina nel plasma aumenta per circa 24 – 48 ore, raggiungendo le concentrazioni massime medie di 3 – 4 ng/ml. Le condizioni di stato stazionario vengono raggiunte durante la seconda applicazione del cerotto transdermico. Successivamente, le concentrazioni si mantengono stazionarie per un periodo massimo di 96 ore. La differenza dell’AUC e della Cmax dell’ossibutinina e del metabolita attivo, la N-desetil-ossibutinina, a seguito della somministrazione transdermica di Kentera sull’addome, sui glutei o sul fianco, non ha rilevanza clinica.

Distribuzione

L’ossibutinina viene distribuita ampiamente nei tessuti a seguito dell’assorbimento sistemico. È stato calcolato che il volume di distribuzione è di 193 l a seguito di somministrazione endovenosa di 5 mg di ossibutinina cloridrato.

Metabolismo

L’ossibutinina somministrata per via orale viene metabolizzata principalmente dai sistemi enzimatici del citocromo P450, in particolare dal CYP3A4, presente in prevalenza nel fegato e nella parete intestinale. I metaboliti comprendono l’acido fenilcicloesil glicolico, farmacologicamente inattivo, e la N-desetil-ossibutinina, che è farmacologicamente attiva. La somministrazione transdermica dell’ossibutinina evita il metabolismo gastrointestinale ed epatico di primo passaggio, riducendo la formazione del metabolita N-desetil.

Escrezione

L’ossibutinina viene ampiamente metabolizzata dal fegato, vedi sopra, con meno dello 0,1% della dose somministrata escreta immodificata nelle urine. Inoltre, meno dello 0,1% della dose somministrata viene escreta sotto forma del metabolita N-desetil-ossibutinina.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici ottenuti da studi di tossicologia acuta, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità locale non evidenziano particolari rischi per l’uomo. Ad una concentrazione di 0,4 mg/kg/die di ossibutinina somministrata per via sottocutanea, la frequenza di anomalie organiche è aumentata significativamente, ma è stata osservata solo in presenza di tossicità materna. Kentera rilascia circa 0,08 mg/kg/die. Ad ogni modo, non essendo chiara l’associazione fra la tossicità materna e l’effetto sullo sviluppo, la rilevanza per la sicurezza dell’uomo non può essere definita. Nello studio sulla fertilità condotto sui ratti con somministrazione sottocutanea, se per i maschi non è stato riscontrato alcun effetto, nelle femmine la fertilità veniva compromessa ed è stato identificato un livello NOAEL (no observed adverse effect level = livello più alto di dose che non produce effetto tossico) di 5 mg/kg.

Valutazione del rischio ambientale

Il principio attivo ossibutinina persiste nell’ambiente.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Pellicola di rivestimento

Poliestere/eti­lenvinil acetato (PET/EVA) trasparente

Strato centrale triacetina

Soluzione adesiva a base di copolimeri acrilici, contenente domini di 2-etilesil acrilato, N-vinilpirrolidone e polimero esametilen glicole dimetacrilato.

Pellicola da staccare Poliestere siliconato

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non refrigerare o congelare.

6.5 natura e contenuto del contenitore

I cerotti transdermici sono contenuti singolarmente in bustine in laminato di LDPE/carta e forniti in scatole da 2, 8 o 24 cerotti con calendario per il paziente.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Applicare immediatamente dopo l’estrazione dalla bustina protettiva. Dopo l’uso, il cerotto contiene ancora significative quantità di principi attivi. I principi attivi residui del cerotto possono avere effetti dannosi se raggiungono l’ambiente acquoso. Di conseguenza, dopo aver rimosso il cerotto usato, questo deve essere piegato a metà, con il lato adesivo rivolto verso l’interno in modo che la membrana di rilascio non sia esposta, inserito nella bustina originale e smaltito in condizioni di sicurezza lontano dalla portata dei bambini. Sia i cerotti usati che quelli nuovi devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali o resi in farmacia. I cerotti usati non devono essere gettati nel water né smaltiti utilizzando sistemi di eliminazione dei residui liquidi.

Le attività che comportano un’eccessiva sudorazione o l’esposizione all’acqua o a temperature estreme possono causare problemi di aderenza del cerotto. Non si deve esporre il cerotto al sole.

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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/03/270/001

EU/1/03/270/002

EU/1/03/270/003

8 cerotti transdermici

24 cerotti transdermici

2 cerotti transdermici

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15/06/2004

Data dell'ultimo rinnovo: 30/04/2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia Europea dei

Medicinali (EMA

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1.

Kentera 90,7 mg/g gel in bustina

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni bustina da 1 grammo di gel contiene 90,7 mg di ossibutinina (come 100 mg di ossibutinina cloridrato) che corrispondono a un rilascio nominale di circa 4 mg/die.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Gel in bustina.

Gel idroalcolico incolore, inodore, uniforme, trasparente, a essiccamento rapido.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico dell’incontinenza urinaria da urgenza e/o dell’aumentata frequenza e urgenza urinaria in pazienti adulti affetti da vescica instabile.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è una bustina applicata una volta al giorno, che corrisponde a una dose rilasciata di circa 4 mg.

Popolazione anziana

In base all’esperienza degli studi clinici non si ritiene necessario un aggiustamento della dose in questa popolazione. Tuttavia, Kentera deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, che possono essere più sensibili agli effetti degli anticolinergici ad azione centrale e presentare differenze nella farmacocinetica (vedere paragrafo 4.4)..

Compromissione renale

Non c’è esperienza sull'uso di Kentera in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non c’è esperienza sull'uso di Kentera in pazienti con compromissione epatica.

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Kentera nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. L’uso di Kentera nella popolazione pediatrica non è raccomandato. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, ma non vengono fornite raccomandazioni sulla posologia.

Modo di somministrazione

Kentera deve essere applicato sulla cute asciutta e intatta dell’addome, sulla parte superiore delle braccia/spalle o sulle cosce, cambiando ciclicamente la sede di applicazione. Non si deve ripetere l’applicazione nella stessa sede per più giorni consecutivi.

Per un’ora dopo l’applicazione evitare di fare il bagno o la doccia, nuotare, svolgere attività fisica o immergere nell’acqua la sede di applicazione (vedere paragrafo 4.4).

Quando il gel è asciutto si consiglia di coprire con gli indumenti la sede di applicazione.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Kentera è controindicato nei pazienti con ritenzione urinaria, con patologia gastrointestinale grave, miastenia gravis o glaucoma ad angolo chiuso, nonché nei pazienti a rischio per queste condizioni.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Lo strato corneo è l’elemento che limita la velocità del rilascio transdermico, per cui eventuali soluzioni di continuità consentirebbero un accesso diretto all’epidermide, aumentando potenzialmente la penetrazione del medicinale e facilitandone la migrazione nel torrente circolatorio. Pertanto Kentera non deve essere applicato su una superficie cutanea rasata di recente o lesionata.

Per un’ora dopo l’applicazione evitare di fare il bagno o la doccia, nuotare, svolgere attività fisica o immergere nell’acqua la sede di applicazione.

Quando Kentera è asciutto si consiglia di coprire con gli indumenti la sede di applicazione.

Non è stato studiato l’effetto della febbre, dell’esposizione a fonti di calore esterne, dell’esposizione al sole o della sauna, sulle caratteristiche dell’assorbimento di Kentera.

Compromissione del metabolismo

Kentera deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o renale. L'uso di Kentera nei pazienti con compromissione epatica deve essere attentamente monitorato, dal momento che l’ossibutinina è ampiamente metabolizzata nel fegato. Prima del trattamento con Kentera devono essere valutate altre cause di minzione frequente (insufficienza cardiaca o patologia renale). In presenza di infezione delle vie urinarie deve essere instaurata un’adeguata terapia antibatterica.

Ritenzione urinaria

Per il rischio di ritenzione urinaria, i medicinali anticolinergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti con ostruzione clinicamente significativa del deflusso vescicale.

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La somministrazione orale di ossibutinina potrebbe giustificare le seguenti avvertenze, sebbene questi eventi non siano stati osservati durante gli studi clinici con Kentera:

Disturbi gastrointestinali

I medicinali anticolinergici potrebbero ridurre la motilità gastrointestinale e devono essere somministrati con cautela nei pazienti affetti da disturbi ostruttivi gastrointestinali, per il rischio di ritenzione gastrica, e in condizioni quali la colite ulcerosa e l’atonia intestinale. I medicinali anticolinergici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti affetti da ernia iatale/reflusso gastroesofageo e/o che stanno assumendo contemporaneamente medicinali (ad es. bisfosfonati) che possono provocare o peggiorare l’esofagite.

Kentera deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, che possono essere più sensibili agli effetti degli anticolinergici ad azione centrale e presentare differenze nella farmacocinetica.

In totale, 496 pazienti sono stati esposti a Kentera nello studio di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, e nello studio di estensione di 14 settimane sulla sicurezza. Di questi, 188 pazienti (38%) erano di età pari o superiore a 65 anni e non presentavano differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, in base all’attuale esperienza clinica, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

All’uso di ossibutinina sono stati associati eventi anticolinergici del SNC e psichiatrici, quali disturbi del sonno (ad es. insonnia) e disturbi cognitivi, specialmente nei pazienti anziani. Si deve usare cautela quando si somministra ossibutinina in concomitanza con altri medicinali anticolinergici (vedere anche paragrafo 4.5). Se un paziente presenta tali eventi, si deve sospendere il farmaco.

Durante l’utilizzo post-marketing sono stati segnalati altri eventi psichiatrici che implicano un meccanismo anticolinergico (vedere paragrafo 4.8).

I medicinali anticolinergici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti affetti da neuropatia autonomica, deficit cognitivo o morbo di Parkinson.

I pazienti devono essere informati del fatto che può verificarsi uno stato di prostrazione da calore (febbre e colpo di calore dovuti alla ridotta sudorazione), quando gli anticolinergici come l’ossibutinina vengono impiegati in un ambiente caldo.

L’ossibutinina potrebbe peggiorare i sintomi di ipertiroidismo, cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie cardiache, tachicardia, ipertensione ed ipertrofia prostatica.

L’ossibutinina potrebbe inibire le secrezioni salivari inducendo così carie, parodontosi o candidosi orale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso concomitante dell’ossibutinina con altri medicinali anticolinergici o con altri principi attivi che competono per il metabolismo ad opera dell’enzima CYP3A4 potrebbe aumentare la frequenza o la gravità della secchezza della bocca, della costipazione e della sonnolenza. Poiché l’ossibutinina è metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, non si possono escludere interazioni con i medicinali che inibiscono questo isoenzima o con induttori noti del CYP3A4. Ciò è da tenere presente in caso di somministrazione di antifungini azolici (es. ketoconazolo) o antibiotici macrolidi (es. eritromicina) in concomitanza con l’ossibutinina. Anche il consumo di succo di pompelmo potrebbe influenzare il metabolismo dell’ossibutinina.

A causa degli effetti anticolinergici sulla motilità gastrointestinale, i medicinali anticolinergici potrebbero alterare l’assorbimento di alcuni medicinali somministrati in concomitanza.

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L’attività anticolinergica dell’ossibutinina viene aumentata dalla somministrazione concomitante di altri anticolinergici o di medicinali ad attività anticolinergica, come l’amantadina e altri medicinali anticolinergici antiparkinsoniani (es. biperidene, levodopa), antistaminici, antipsicotici (es. fenotiazine, butirrofenoni, clozapina), la chinidina, antidepressivi triciclici, l’atropina e i composti ad essa correlati come gli antispastici atropinici e il dipiridamolo.

L’ossibutinina può provocare sonnolenza o visione offuscata. La sonnolenza può essere aumentata dal consumo di alcool. Poiché Kentera può provocare sonnolenza o visione offuscata, si deve raccomandare cautela ai pazienti durante la guida o l'utilizzo di macchinari (vedere paragrafo 4.7).

L’ossibutinina potrebbe antagonizzare le terapie procinetiche, come la cisapride e la metoclopramide e non deve essere somministrata in presenza di ridotta motilità gastrointestinale.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contrac­cezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza prima di iniziare la terapia e devono utilizzare qualche forma di contraccezione durante la terapia.

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati relativi all’uso del gel topico di ossibutinina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di lieve entità (vedere paragrafo 5.3). Kentera non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

I dati disponibili mostrano che l’ossibutinina è escreta nel latte dei ratti, ma non è noto se sia escreta nel latte umano. L’uso dell’ossibutinina durante l’allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti dell’uso dell’ossibutinina sulla fertilità dell’uomo e della donna. Gli studi sulla fertilità nei ratti indicano un margine di sicurezza di 6 volte negli animali adulti che si riproducono, sia maschi che femmine, quando Kentera è somministrato come prescritto (vedere paragrafo 5.3).

I pazienti in trattamento con Kentera devono coprire con gli indumenti le sedi di applicazione, quando vengono a contatto con donne in gravidanza o che allattano, o con bambini allattati al seno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Kentera altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Poiché Kentera può provocare sonnolenza o visione offuscata, si deve raccomandare cautela ai pazienti durante la guida o l'utilizzo di macchinari (vedere paragrafo 4.5).

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4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di Kentera è stata valutata in pazienti con incontinenza urinaria da urgenza in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di fase 3 che ha incluso 789 pazienti (389 pazienti trattati con Kentera e 400 con placebo).

La reazione avversa riportata con maggiore frequenza è stata la secchezza della bocca (Kentera 6,9%; placebo 2,8%). Altre reazioni avverse riportate sono state: prurito nella sede di applicazione (Kentera 2,1%; placebo 0,8%), dermatite nella sede di applicazione (Kentera 1,8%; placebo 0,3%), capogiro (Kentera 1,5%; placebo 0,5%), cefalea (Kentera 1,5%; placebo 2,8%), costipazione (Kentera 1,3%; placebo 1,0%) e prurito (Kentera 1,3%, placebo 1,3%).

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici di fase 3 e 4, in base alla classificazione per sistemi e organi, e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Sono incluse anche le reazioni avverse post-marketing non riscontrate negli studi clinici.

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# reazioni avverse riferite esclusivamente a segnalazioni post-marketing (non riscontrate negli studi clinici), la cui categoria di frequenza è stata stimata dai dati sulla sicurezza degli studi clinici, e segnalate in associazione con l’uso topico di ossibutinina (effetti di classe degli anticolinergici).

Le reazioni avverse considerate associate alla terapia anticolinergica in generale o osservate con la somministrazione orale di ossibutinina, ma finora non osservate con Kentera negli studi clinici o dopo l’immissione in commercio, sono: anoressia, vomito, esofagite da reflusso, ridotta sudorazione, colpo di calore, ridotta lacrimazione, midriasi, tachicardia, aritmia, incubi, irrequietezza, convulsioni, ipertensione intraoculare e induzione di glaucoma, paranoia, fotosensibilità, disfunzione erettile.

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Popolazione pediatrica

Durante l’utilizzo post-marketing in questa fascia di età sono stati segnalati casi di allucinazioni (associati a manifestazioni d’ansia) e disturbi del sonno legati all’ossibutinina. I bambini possono essere più sensibili agli effetti del prodotto, in particolare alle reazioni avverse che interessano il SNC e a quelle psichiatriche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio di ossibutinina è stato associato ad effetti anticolinergici tra i quali eccitazione del SNC, rossore, febbre, disidratazione, aritmia cardiaca, vomito e ritenzione di urina. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo fino alla scomparsa dei sintomi. Le concentrazioni plasmatiche dell’ossibutinina iniziano a ridursi 24 ore dopo l’applicazione di Kentera. Sono stati riferiti due casi di ingestione di 100 mg di ossibutinina orale insieme ad alcol, in un ragazzo di 13 anni che ha manifestato perdita di memoria e in una donna di 34 anni che ha sviluppato stupor, seguito da disorientamento e agitazione al risveglio, pupille dilatate, cute secca, aritmia cardiaca e ritenzione urinaria. Entrambi i pazienti si sono ristabiliti completamente in seguito a trattamento sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: urologici, antispastici delle vie urinarie, codice ATC: G04B D04.

Meccanismo d'azione

L’ossibutinina agisce da antagonista competitivo dell’acetilcolina a livello dei recettori muscarinici postgangliari, rilasciando la muscolatura liscia della vescica.

Effetti farmacodinamici

In pazienti con vescica iperattiva, caratterizzata da instabilità o iperreflessia del muscolo detrusore, studi cistometrici hanno dimostrato che l’ossibutinina aumenta la capacità vescicale massima e il volume alla prima contrazione del detrusore. In questo modo l'ossibutinina riduce l’urgenza minzionale e la frequenza degli episodi di incontinenza e della minzione volontaria.

L’ossibutinina è una miscela racemica (50:50) degli isomeri R ed S. L’attività antimuscarinica risiede prevalentemente nell’isomero R. L’isomero R dell’ossibutinina mostra una maggiore selettività per i sottotipi muscarinici M1 ed M3 (prevalenti nel muscolo detrusore della vescica e nella parotide) rispetto al sottotipo M2 (prevalente nel tessuto cardiaco). Il metabolita attivo, la N-desetilossibu­tinina, ha un’attività farmacologica sul muscolo detrusore umano simile a quella degli studi in vitro con l’ossibutinina, ma ha un’affinità di legame per il tessuto parotideo maggiore dell’ossibutinina. L'ossibutinina sotto forma di base libera è farmacologicamente equivalente all’ossibutinina cloridrato.

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Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di Kentera sono state valutate in pazienti con incontinenza urinaria da urgenza in un unico studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, che ha incluso 789 pazienti. Il trattamento in doppio cieco di 12 settimane prevedeva applicazioni giornaliere di Kentera o del corrispondente gel di placebo. Per un sottogruppo di pazienti che terminava la fase in doppio cieco era disponibile un trattamento in aperto di 14 settimane. I pazienti erano per la maggior parte caucasici (86,3%) e di sesso femminile (89,2%), con un’età media di 59,4 anni (intervallo: 18 – 88 anni). Il 75% circa dei pazienti non aveva assunto alcun precedente trattamento farmacologico per l’incontinenza.

I pazienti trattati con Kentera hanno ottenuto una riduzione statisticamente molto significativa del numero di episodi di incontinenza urinaria al giorno dal basale all’endpoint (endpoint primario di efficacia) rispetto al placebo (p<0,0001), così come per gli endpoint secondari: una riduzione della frequenza urinaria media giornaliera (p=0,0017) e un aumento del volume urinario medio per minzione (p=0,0018). Con Kentera sono stati osservati anche miglioramenti significativi nelle valutazioni della qualità della vita effettuate durante lo studio.

La tabella che segue riassume la variazione della media e della mediana, rispetto al basale, degli episodi giornalieri di incontinenza (endpoint primario), della frequenza urinaria e del volume urinario per minzione tra i gruppi trattati con placebo e con il trattamento attivo.

Variazione della media e della mediana, rispetto al basale, degli episodi di incontinenza, della frequenza urinaria e del volume urinario per minzione alla 12a settimana (LOCF)

Sulla base dell’Incontinence Impact Questionnaire (IIQ), con Kentera è stato osservato un effetto positivo significativo sulla qualità della vita durante il trattamento in doppio cieco. L'evidenza di questi risultati è

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emersa dopo il primo mese di trattamento e si è mantenuta durante tutto il trattamento in doppio cieco, come dimostra la tabella che segue.

Effetti positivi significativi sono stati osservati anche per ciascun dominio delle sottoscale dell’IIQ e per sei dei dieci domini della qualità della vita, compreso il dominio dell'impatto dell'incontinenza, del King’s Health Questionnaire (KHQ), come riportato nella tabella che segue.

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Variazione media (DS) rispetto al basale nei punteggi dei domini del KHQ alla 12a settimana (LOCF)

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La formulazione di Kentera prevede l'applicazione giornaliera ed è in grado di mantenere livelli ematici terapeutici di ossibutinina. Attraverso la cute intatta, l’ossibutinina viene trasportata nella circolazione sistemica mediante diffusione passiva attraverso lo strato corneo. Dopo l’applicazione di Kentera la concentrazione di ossibutinina nel plasma aumenta per circa 7 giorni, raggiungendo concentrazioni massime mediamente di 4 – 5 ng/ml. Lo stato stazionario si raggiunge dopo il settimo giorno di somministrazione. In seguito alla somministrazione transdermica di Kentera sull’addome, sulla parte superiore delle braccia/spalle o sulle cosce non vi sono differenze clinicamente rilevanti nell’AUC e nella Cmax dell’ossibutinina e del metabolita attivo N-desetilossibu­tinina.

Distribuzione

In seguito all'assorbimento sistemico l’ossibutinina è ampiamente distribuita nei tessuti. Dopo somministrazione endovenosa di 5 mg di ossibutinina cloridrato è stato stimato un volume di distribuzione di 193 l.

Biotrasformazione

L’ossibutinina somministrata per via orale è metabolizzata principalmente dai sistemi enzimatici del citocromo P450, in particolare dal CYP3A4, presente soprattutto nel fegato e nella parete intestinale. A causa del polimorfismo genetico sono possibili variazioni anche di 40 volte nell'espressione del CYP3A e

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del CYP3A4. Tra i metaboliti figurano l’acido fenilcicloesil­glicolico, farmacologicamente inattivo, e la N-desetilossibu­tinina, che è farmacologicamente attiva. La somministrazione transdermica di ossibutinina evita il metabolismo di primo passaggio epatico e gastrointestinale, riducendo la formazione del metabolita N-desetile.

Escrezione

L’ossibutinina è ampiamente metabolizzata dal fegato (vedere sopra); meno dello 0,1% della dose somministrata è escreta immodificata nelle urine. Inoltre, meno dello 0,1% della dose somministrata è escreto sotto forma del metabolita N-desetilossibu­tinina.

Trasferimento da persona a persona

Il rischio di trasferimento dermico di ossibutinina da una persona trattata a una persona non trattata è stato valutato in uno studio su singola dose nel quale soggetti ai quali era stato somministrato Kentera hanno avuto un contatto intenso con un partner non trattato per 15 minuti, coprendo (N=14 coppie) o non coprendo (N=12 coppie) con gli indumenti la zona di applicazione. I partner non trattati non protetti dagli indumenti hanno riportato concentrazioni plasmatiche dosabili di ossibutinina (media della Cmax = 0,94 ng/ml). Due dei 14 soggetti non trattati che hanno partecipato al regime che prevedeva il contatto tra la cute e l'indumento hanno riportato concentrazioni plasmatiche misurabili di ossibutinina (Cmax < 0,1 ng/ml) nelle 48 ore successive al contatto con i soggetti trattati; l’ossibutinina è risultata non dosabile negli altri 12 soggetti non trattati.

Effetti della doccia

L'effetto della doccia sull'assorbimento dell’ossibutinina è stato valutato in uno studio randomizzato, in crossover allo stato stazionario, sottoponendo o meno i soggetti a una doccia 1, 2 o 6 ore dopo l'applicazione di Kentera (N=20). I risultati dello studio indicano che la doccia dopo un'ora non incide sull'esposizione sistemica complessiva all’ossibutinina.

Uso con filtro solare

L'effetto sull'assorbimento dell’ossibutinina di un filtro solare applicato 30 minuti prima o 30 minuti dopo l'applicazione di Kentera è stato valutato in uno studio randomizzato, di crossover a dose singola (N=16). L'applicazione concomitante di un filtro solare, prima o dopo l'applicazione di Kentera, non ha avuto alcun effetto sull'esposizione sistemica all’ossibutinina.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità acuta, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità locale. Reazioni avverse sono state osservate negli studi di embriotossicità nel coniglio. A una concentrazione di 0,4 mg/kg/die di ossibutinina somministrata per via sottocutanea, la frequenza di anomalie a carico degli organi è aumentata significativamente, ma è stata osservata solo in presenza di tossicità materna. Tuttavia, non essendo chiara l’associazione fra la tossicità materna e l’effetto sullo sviluppo, non può essere definita la rilevanza per la sicurezza nell’uomo. Nello studio sulla fertilità nei ratti con somministrazione sottocutanea, se nei maschi non è stato riscontrato alcun effetto, nelle femmine la fertilità è risultata compromessa ed è stato identificato un NOAEL (no observed adverse effect level = livello di dose senza effetto avverso osservabile) di 5 mg/kg.

Valutazione del rischio ambientale

Il principio attivo ossibutinina persiste nell’ambiente.

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6.

6.1 elenco degli eccipienti

Etanolo (96 per cento)

Glicerolo

Idrossipropil­cellulosa

Idrossido di sodio (per l'aggiustamento del pH)

Acqua purificata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non refrigerare o congelare.

Kentera contiene alcol ed è considerato infiammabile; non deve quindi entrare in contatto con fiamme libere.

6.5 natura e contenuto del contenitore

La bustina è realizzata a partire da un materiale laminato costituito da fogli multistrato (copolimero di polimetacrila­to/acrilonitri­le/adesivo/allu­minio/polieti­lene a bassa densità/carta).

Ogni bustina contiene 1 g di gel.

Scatole da 30 bustine.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Una volta aperte le bustine ed estratto il contenuto, il gel deve essere utilizzato immediatamente.

Dopo l'applicazione del gel, lavare subito accuratamente le mani con acqua e sapone. Quando il gel è asciutto si consiglia di coprire con gli indumenti la sede di applicazione. Per un’ora dopo l’applicazione evitare di fare il bagno o la doccia, nuotare, svolgere attività fisica o immergere nell’acqua la sede di applicazione.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

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8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/03/270/004 30 bustine

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15/06/2004

Data dell'ultimo rinnovo: 30/04/2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei

Medicinali:

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1. denominazione del medicinale

Kentera 90,7 mg/g gel

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose erogata di 1 grammo di gel contiene 90,7 mg di ossibutinina (come 100 mg di ossibutinina cloridrato) che corrispondono a un rilascio nominale di circa 4 mg/die.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Gel

Gel idroalcolico incolore, inodore, uniforme, trasparente, a essiccamento rapido.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico dell’incontinenza urinaria da urgenza e/o dell’aumentata frequenza e urgenza urinaria in pazienti adulti affetti da vescica instabile.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è una dose erogata dal contenitore multidose con pompa dosatrice applicata una volta al giorno, che corrisponde a una dose rilasciata di circa 4 mg.

Popolazione anziana

In base all’esperienza degli studi clinici non si ritiene necessario un aggiustamento della dose in questa popolazione. Tuttavia, Kentera deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, che possono essere più sensibili agli effetti degli anticolinergici ad azione centrale e presentare differenze nella farmacocinetica (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Non c’è esperienza sull'uso di Kentera in pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Non c’è esperienza sull'uso di Kentera in pazienti con compromissione epatica.

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Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Kentera nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. L’uso di Kentera nella popolazione pediatrica non è raccomandato. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, ma non vengono fornite raccomandazioni sulla posologia.

Modo di somministrazione

Kentera deve essere applicato sulla cute asciutta e intatta dell’addome, sulla parte superiore delle braccia/spalle o sulle cosce, cambiando ciclicamente la sede di applicazione. Non si deve ripetere l’applicazione nella stessa sede per più giorni consecutivi.

Per un’ora dopo l’applicazione evitare di fare il bagno o la doccia, nuotare, svolgere attività fisica o immergere nell’acqua la sede di applicazione (vedere paragrafo 4.4).

Quando il gel è asciutto si consiglia di coprire con gli indumenti la sede di applicazione.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Kentera è controindicato nei pazienti con ritenzione urinaria, con patologia gastrointestinale grave, miastenia gravis o glaucoma ad angolo chiuso, nonché nei pazienti a rischio per queste condizioni.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Lo strato corneo è l’elemento che limita la velocità del rilascio transdermico, per cui eventuali soluzioni di continuità consentirebbero un accesso diretto all’epidermide, aumentando potenzialmente la penetrazione del medicinale e facilitandone la migrazione nel torrente circolatorio. Pertanto Kentera non deve applicato su una superficie cutanea rasata di recente o lesionata.

Per un’ora dopo l’applicazione evitare di fare il bagno o la doccia, nuotare, svolgere attività fisica o immergere nell’acqua la sede di applicazione.

Quando Kentera è asciutto si consiglia di coprire con gli indumenti la sede di applicazione.

Non è stato studiato l’effetto della febbre, dell’esposizione a fonti di calore esterne, dell’esposizione al sole o della sauna, sulle caratteristiche dell’assorbimento di Kentera.

Compromissione del metabolismo

Kentera deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica o renale. L'uso di Kentera nei pazienti con compromissione epatica deve essere attentamente monitorato, dal momento che l’ossibutinina è ampiamente metabolizzata nel fegato. Prima del trattamento con Kentera devono essere valutate altre cause di minzione frequente (insufficienza cardiaca o patologia renale). In presenza di infezione delle vie urinarie deve essere instaurata un’adeguata terapia antibatterica.

Ritenzione urinaria

Per il rischio di ritenzione urinaria, i medicinali anticolinergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti con ostruzione clinicamente significativa del deflusso vescicale.

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La somministrazione orale di ossibutinina potrebbe giustificare le seguenti avvertenze, sebbene questi eventi non siano stati osservati durante gli studi clinici con Kentera.

Disturbi gastrointestinali

I medicinali anticolinergici potrebbero ridurre la motilità gastrointestinale e devono essere somministrati con cautela nei pazienti affetti da disturbi ostruttivi gastrointestinali, per il rischio di ritenzione gastrica, e in condizioni quali la colite ulcerosa e l’atonia intestinale. I medicinali anticolinergici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti affetti da ernia iatale/reflusso gastroesofageo e/o che stanno assumendo contemporaneamente medicinali (ad es. bisfosfonati) che possono provocare o peggiorare l’esofagite.

Kentera deve essere usato con cautela nei pazienti anziani, che possono essere più sensibili agli effetti degli anticolinergici ad azione centrale e presentare differenze nella farmacocinetica.

In totale, 496 pazienti sono stati esposti a Kentera nello studio di 12 settimane randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, e nello studio di estensione di 14 settimane sulla sicurezza. Di questi, 188 pazienti (38%) erano di età pari o superiore a 65 anni e non presentavano differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, in base all’attuale esperienza clinica, non si ritiene necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

All’uso di ossibutinina sono stati associati eventi anticolinergici del SNC e psichiatrici, quali disturbi del sonno (ad es. insonnia) e disturbi cognitivi, specialmente nei pazienti anziani. Si deve usare cautela quando si somministra ossibutinina in concomitanza con altri medicinali anticolinergici (vedere anche paragrafo 4.5). Se un paziente presenta tali eventi, si deve sospendere il farmaco.

Durante l’utilizzo post-marketing sono stati segnalati altri eventi psichiatrici che implicano un meccanismo anticolinergico (vedere paragrafo 4.8).

I medicinali anticolinergici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti affetti da neuropatia autonomica, deficit cognitivo o morbo di Parkinson.

I pazienti devono essere informati del fatto che può verificarsi uno stato di prostrazione da calore (febbre e colpo di calore dovuti a una ridotta sudorazione) quando gli anticolinergici come l’ossibutinina vengono impiegati in un ambiente caldo.

L’ossibutinina potrebbe peggiorare i sintomi di ipertiroidismo, cardiopatia coronarica, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie cardiache, tachicardia, ipertensione ed ipertrofia prostatica.

L’ossibutinina potrebbe inibire le secrezioni salivari inducendo così carie, parodontosi o candidosi orale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

L’uso concomitante dell’ossibutinina con altri medicinali anticolinergici o con altri principi attivi che competono per il metabolismo ad opera dell’enzima CYP3A4 potrebbe aumentare la frequenza o la gravità della secchezza della bocca, della costipazione e della sonnolenza. Poiché l’ossibutinina è metabolizzata dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, non si possono escludere interazioni con i medicinali che inibiscono questo isoenzima o con induttori noti del CYP3A4. Ciò è da tenere presente in caso di somministrazione di antifungini azolici (es. ketoconazolo) o antibiotici macrolidi (es. eritromicina) in concomitanza con l’ossibutinina. Anche il consumo di succo di pompelmo potrebbe influenzare il metabolismo dell’ossibutinina.

A causa degli effetti anticolinergici sulla motilità gastrointestinale, i medicinali anticolinergici potrebbero alterare l’assorbimento di alcuni medicinali somministrati in concomitanza.

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L’attività anticolinergica dell’ossibutinina viene aumentata dalla somministrazione concomitante di altri anticolinergici o di medicinali ad attività anticolinergica, come l’amantadina e altri medicinali anticolinergici antiparkinsoniani (es. biperidene, levodopa), antistaminici, antipsicotici (es. fenotiazine, butirrofenoni, clozapina), la chinidina, antidepressivi triciclici, l’atropina e i composti a essa correlati come gli antispastici atropinici, il dipiridamolo.

L’ossibutinina può provocare sonnolenza o visione offuscata. La sonnolenza può essere aumentata dal consumo di alcool. Poiché Kentera può provocare sonnolenza o visione offuscata, si deve raccomandare cautela ai pazienti durante la guida o l'utilizzo di macchinari (vedere paragrafo 4.7).

L’ossibutinina potrebbe antagonizzare le terapie procinetiche, come la cisapride e la metoclopramide e non deve essere somministrata in presenza di ridotta motilità gastrointestinale.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contrac­cezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza prima di iniziare la terapia e devono utilizzare qualche forma di contraccezione durante la terapia.

Gravidanza

Non ci sono dati adeguati relativi all’uso del gel topico di ossibutinina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di lieve entità (vedere paragrafo 5.3). Kentera non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

I dati disponibili mostrano che l’ossibutinina è escreta nel latte dei ratti, ma non è noto se sia escreta nel latte umano. L’uso dell’ossibutinina durante l’allattamento non è raccomandato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti dell’uso dell’ossibutinina sulla fertilità dell’uomo e della donna. Gli studi sulla fertilità nei ratti indicano un margine di sicurezza di 6 volte negli animali adulti, che si riproducono, sia maschi che femmine, quando Kentera è somministrato come prescritto (vedere paragrafo 5.3).

I pazienti in trattamento con Kentera devono coprire con gli indumenti le sedi di applicazione, quando vengono a contatto con donne in gravidanza o che allattano, o con bambini allattati al seno.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Kentera altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Poiché Kentera può provocare sonnolenza o visione offuscata, si deve raccomandare cautela ai pazienti durante la guida o l'utilizzo di macchinari (vedere paragrafo 4.5).

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4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di Kentera è stata valutata in pazienti con incontinenza urinaria da urgenza in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, di fase 3 che ha incluso 789 pazienti (389 pazienti trattati con Kentera e 400 con placebo).

La reazione avversa riportata con maggiore frequenza è stata la secchezza della bocca (Kentera 6,9%, placebo 2,8%). Altre reazioni avverse riportate sono state: prurito nella sede di applicazione (Kentera 2,1%; placebo 0,8%), dermatite nella sede di applicazione (Kentera 1,8%; placebo 0,3%), capogiro (Kentera 1,5%; placebo 0,5%), cefalea (Kentera 1,5%; placebo 2,8%), costipazione (Kentera 1,3%; placebo 1,0%) e prurito (Kentera 1,3%; placebo 1,3%).

Tabella delle reazioni avverse

Di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici di fase 3 e 4, in base alla classificazione per sistemi e organi, e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Sono incluse anche le reazioni avverse post-marketing non riscontrate negli studi clinici.

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# reazioni avverse riferite esclusivamente a segnalazioni post-marketing (non riscontrate negli studi clinici), la cui categoria di frequenza è stata stimata dai dati sulla sicurezza degli studi clinici, e segnalate in associazione con l’uso topico di ossibutinina (effetti di classe degli anticolinergici).

Le reazioni avverse considerate associate alla terapia anticolinergica in generale o osservate con la somministrazione orale di ossibutinina, ma finora non osservate con Kentera negli studi clinici o dopo l’immissione in commercio, sono: anoressia, vomito, esofagite da reflusso, ridotta sudorazione, colpo di calore, ridotta lacrimazione, midriasi, tachicardia, aritmia, incubi, irrequietezza, convulsioni, ipertensione intraoculare e induzione di glaucoma, paranoia, fotosensibilità, disfunzione erettile.

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Popolazione pediatrica

Durante l’utilizzo post-marketing in questa fascia di età sono stati segnalati casi di allucinazioni (associati a manifestazioni d’ansia) e disturbi del sonno legati all’ossibutinina. I bambini possono essere più sensibili agli effetti del prodotto, in particolare alle reazioni avverse che interessano il SNC e a quelle psichiatriche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’

4.9 sovradosaggio

Il sovradosaggio di ossibutinina è stato associato ad effetti anticolinergici tra i quali eccitazione del SNC, rossore, febbre, disidratazione, aritmia cardiaca, vomito e ritenzione di urina. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo fino alla scomparsa dei sintomi. Le concentrazioni plasmatiche dell’ossibutinina iniziano a ridursi 24 ore dopo l’applicazione di Kentera. Sono stati riferiti due casi di ingestione di 100 mg di ossibutinina orale insieme ad alcol, in un ragazzo di 13 anni che ha manifestato perdita di memoria e in una donna di 34 anni che ha sviluppato stupor, seguito da disorientamento e agitazione al risveglio, pupille dilatate, cute secca, aritmia cardiaca e ritenzione urinaria. Entrambi i pazienti si sono ristabiliti completamente in seguito a trattamento sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterape­utica: urologici, antispastici delle vie urinarie, codice ATC: G04B D04.

Meccanismo d'azione

L’ossibutinina agisce da antagonista competitivo dell’acetilcolina a livello dei recettori muscarinici postgangliari, rilasciando la muscolatura liscia della vescica.

Effetti farmacodinamici

In pazienti con vescica iperattiva, caratterizzata da instabilità o iperreflessia del muscolo detrusore, studi cistometrici hanno dimostrato che l’ossibutinina aumenta la capacità vescicale massima e il volume alla prima contrazione del detrusore. In questo modo l'ossibutinina riduce l’urgenza minzionale e la frequenza degli episodi di incontinenza e della minzione volontaria.

L’ossibutinina è una miscela racemica (50:50) degli isomeri R ed S. L’attività antimuscarinica risiede prevalentemente nell’isomero R. L’isomero R dell’ossibutinina mostra una maggiore selettività per i sottotipi muscarinici M1 ed M3 (prevalenti nel muscolo detrusore della vescica e nella parotide) rispetto al sottotipo M2 (prevalente nel tessuto cardiaco). Il metabolita attivo, la N-desetilossibu­tinina, ha un’attività farmacologica sul muscolo detrusore umano simile a quella degli studi in vitro con l’ossibutinina, ma ha un’affinità di legame per il tessuto parotideo maggiore dell’ossibutinina. L'ossibutinina sotto forma di base libera è farmacologicamente equivalente all’ossibutinina cloridrato.

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/03/2021

Efficacia clinica

L’efficacia e la sicurezza di Kentera sono state valutate in pazienti con incontinenza urinaria da urgenza in un unico studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, che ha incluso 789 pazienti. Il trattamento in doppio cieco di 12 settimane prevedeva applicazioni giornaliere di Kentera o del corrispondente gel di placebo. Per un sottogruppo di pazienti che terminava la fase in doppio cieco era disponibile un trattamento in aperto, di 14 settimane. I pazienti erano per la maggior parte caucasici (86,3%) e di sesso femminile (89,2%), con un’età media di 59,4 anni (intervallo:

18 – 88 anni). Il 75% circa dei pazienti non aveva assunto alcun precedente trattamento farmacologico per l’incontinenza.

I pazienti trattati con Kentera hanno ottenuto una riduzione statisticamente molto significativa del numero di episodi di incontinenza urinaria al giorno dal basale all’endpoint (endpoint primario di efficacia) rispetto al placebo (p<0,0001), così come per gli endpoint secondari: una riduzione della frequenza urinaria media giornaliera (p=0,0017) e un aumento del volume urinario medio per minzione (p=0,0018). Con Kentera sono stati osservati anche miglioramenti significativi nelle valutazioni della qualità della vita effettuate durante lo studio.

La tabella che segue riassume la variazione della media e della mediana, rispetto al basale, degli episodi giornalieri di incontinenza (endpoint primario), della frequenza urinaria e del volume urinario per minzione tra i gruppi trattati con placebo e con il trattamento attivo.

Variazione della media e della mediana, rispetto al basale, degli episodi di incontinenza, della frequenza urinaria e del volume urinario per minzione alla 12a settimana (LOCF)

Sulla base dell’Incontinence Impact Questionnaire (IIQ), con Kentera è stato osservato un effetto positivo significativo sulla qualità della vita durante il trattamento in doppio cieco. L'evidenza di questi risultati è

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emersa dopo il primo mese di trattamento e si è mantenuta durante tutto il trattamento in doppio cieco, come dimostra la tabella che segue.

Effetti positivi significativi sono stati osservati anche per ciascun dominio delle sottoscale dell’IIQ e per sei dei dieci domini della qualità della vita, compreso il dominio dell'impatto dell'incontinenza, del King’s Health Questionnaire (KHQ), come riportato nella tabella che segue.

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/03/2021

Variazione media (DS) rispetto al basale nei punteggi dei domini del KHQ alla 12a settimana (LOCF)

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La formulazione di Kentera prevede l'applicazione giornaliera ed è in grado di mantenere livelli ematici terapeutici di ossibutinina. Attraverso la cute intatta, l’ossibutinina viene trasportata nella circolazione sistemica mediante diffusione passiva attraverso lo strato corneo. Dopo l’applicazione di Kentera la concentrazione di ossibutinina nel plasma aumenta per circa 7 giorni, raggiungendo concentrazioni massime mediamente di 4 – 5 ng/ml. Lo stato stazionario si raggiunge dopo il settimo giorno di somministrazione. In seguito alla somministrazione transdermica di Kentera sull’addome, sulla parte superiore delle braccia/spalle o sulle cosce non vi sono differenze clinicamente rilevanti nell’AUC e nella Cmax dell’ossibutinina e del metabolita attivo N-desetilossibu­tinina.

Distribuzione

In seguito all'assorbimento sistemico l’ossibutinina è ampiamente distribuita nei tessuti. Dopo somministrazione endovenosa di 5 mg di ossibutinina cloridrato è stato stimato un volume di distribuzione di 193 l.

Biotrasformazione

L’ossibutinina somministrata per via orale è metabolizzata principalmente dai sistemi enzimatici del citocromo P450, in particolare dal CYP3A4, presente soprattutto nel fegato e nella parete intestinale. A causa del polimorfismo genetico sono possibili variazioni anche di 40 volte nell'espressione del CYP3A e

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del CYP3A4. Tra i metaboliti figurano l’acido fenilcicloesil­glicolico, farmacologicamente inattivo, e la N-desetilossibu­tinina, che è farmacologicamente attiva. La somministrazione transdermica di ossibutinina evita il metabolismo di primo passaggio epatico e gastrointestinale, riducendo la formazione del metabolita N-desetile.

Escrezione

L’ossibutinina è ampiamente metabolizzata dal fegato (vedere sopra); meno dello 0,1% della dose somministrata è escreta immodificata nelle urine. Inoltre, meno dello 0,1% della dose somministrata è escreto sotto forma del metabolita N-desetilossibu­tinina.

Trasferimento da persona a persona

Il rischio di trasferimento dermico di ossibutinina da una persona trattata a una persona non trattata è stato valutato in uno studio su singola dose nel quale soggetti ai quali era stato somministrato Kentera hanno avuto un intenso contatto con un partner non trattato per 15 minuti, coprendo (N=14 coppie) o non coprendo (N=12 coppie) con gli indumenti la zona di applicazione. I partner non trattati non protetti dagli indumenti hanno riportato concentrazioni plasmatiche dosabili di ossibutinina (media della Cmax = 0,94 ng/ml). Due dei 14 soggetti non trattati che hanno partecipato al regime che prevedeva il contatto tra la cute e l'indumento hanno riportato concentrazioni plasmatiche misurabili di ossibutinina (Cmax < 0,1 ng/ml) nelle 48 ore successive al contatto con i soggetti trattati; l’ossibutinina è risultata non dosabile negli altri 12 soggetti non trattati.

Effetti della doccia

L'effetto della doccia sull'assorbimento dell’ossibutinina è stato valutato in uno studio randomizzato, in crossover allo stato stazionario, sottoponendo o meno i soggetti a una doccia 1, 2 o 6 ore dopo l'applicazione di Kentera (N=20). I risultati dello studio indicano che la doccia dopo un'ora non incide sull'esposizione sistemica complessiva all’ossibutinina.

Uso con filtro solare

L'effetto sull'assorbimento dell’ossibutinina di un filtro solare applicato 30 minuti prima o 30 minuti dopo l'applicazione di Kentera è stato valutato in uno studio randomizzato, di crossover a dose singola (N=16). L'applicazione concomitante di un filtro solare, prima o dopo l'applicazione di Kentera, non ha avuto alcun effetto sull'esposizione sistemica all’ossibutinina.

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità acuta, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità locale. Reazioni avverse sono state osservate negli studi di embriotossicità nel coniglio. A una concentrazione di 0,4 mg/kg/die di ossibutinina somministrata per via sottocutanea, la frequenza di anomalie a carico degli organi è aumentata significativamente, ma è stata osservata solo in presenza di tossicità materna. Tuttavia non essendo chiara l’associazione fra la tossicità materna e l’effetto sullo sviluppo, non può essere definita la rilevanza per la sicurezza nell’uomo. Nello studio sulla fertilità nei ratti con somministrazione sottocutanea, se nei maschi non è stato riscontrato alcun effetto, nelle femmine la fertilità è risultata compromessa ed è stato identificato un NOAEL (no observed adverse effect level = livello di dose senza effetto avverso osservabile) di 5 mg/kg.

Valutazione del rischio ambientale

Il principio attivo ossibutinina persiste nell’ambiente.

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6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Etanolo (96 per cento)

Glicerolo

Idrossipropil­cellulosa

Idrossido di sodio (per l'aggiustamento del pH)

Acqua purificata

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non refrigerare o congelare. Conservare la pompa in posizione verticale.

Kentera contiene alcol ed è considerato infiammabile; non deve quindi entrare in contatto con fiamme libere.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Il contenitore multidose è costituito da un flacone esterno in polipropilene rivestito internamente da un sacchetto in polietilene a bassa densità (LDPE), da una pompa dosatrice in polipropilene, con guarnizioni in monomero di etilene-propilene-diene (EPDM) e da un tappo in polipropilene.

Ogni contenitore multidose contiene almeno 30 grammi di Kentera ed eroga 30 dosi da 1 grammo.

Kentera è confezionato in una scatola che contiene 1 contenitore multidose con pompa dosatrice.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima di usare la pompa per la prima volta, è necessario innescare il contenitore multidose. Per innescare la pompa, premere a fondo e ripetutamente il meccanismo fino alla comparsa del gel, quindi premere un'altra volta la pompa ed eliminare questa porzione del medicinale per garantire il rilascio di una dose esatta. Ora la pompa è innescata e pronta all'uso. Completata la fase dell'innesco, nella pompa rimangono 30 dosi piene. La dose erogata deve essere applicata immediatamente.

Dopo ogni utilizzo riposizionare sempre saldamente il tappino di protezione sull’estremità dell’ugello della pompa e il coperchio più grande sulla parte superiore della pompa. Se l’innesco va perso durante l’uso (premendo la pompa non viene erogato alcun gel) ripetere l’operazione di innesco come illustrato sopra.

Dopo l'applicazione del gel, lavare subito accuratamente le mani con acqua e sapone. Quando il gel è asciutto si consiglia di coprire con gli indumenti la sede di applicazione. Per un’ora dopo l’applicazione evitare di fare il bagno o la doccia, nuotare, svolgere attività fisica o immergere nell’acqua la sede di applicazione.

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Il contenitore multidose vuoto deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/03/270/005 1 contenitore multidose con pompa dosatrice

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15/06/2004

Data dell'ultimo rinnovo: 30/04/2009

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali:

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/03/2021

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Documento reso disponibile da AIFA il 20/03/2021

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Nicobrand Limited

189 Castleroe Road

Coleraine

BT51 3RP

Irlanda del Nord

Teva Pharmaceuticals Europe B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Germania

Teva Pharmaceuticals Europe B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Paesi Bassi

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B. CONDIZIONI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Non pertinente.