Onerji (60 mg + 7,5 mg)/mL soluzione per infusione – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Onerji (60 mg + 7,5 mg)/mL soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni mL contiene 60 mg di levodopa e 7,5 mg di carbidopa (come monoidrato). Ogni flaconcino da 7,2 mL contiene 432 mg di levodopa e 54 mg di carbidopa (come monoidrato).

Eccipiente con effetti noti

Ogni mL contiene 3 mg di polisorbato 80.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione per infusione (infusione).

Soluzione limpida di colore giallastro. Il pH è compreso tra 9,3 e 9,7 e l’osmolalità è compresa tra circa 900 e 1 100 mOsm/kg.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Onerji è indicato per il trattamento delle fluttuazioni motorie in pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato che non raggiungono un controllo sufficiente con i medicinali antiparkinsoniani orali.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Onerji è somministrato insieme a una dose orale mattutina di levodopa. Dosi aggiuntive di levodopa orale possono essere prescritte al bisogno. Se necessario, possono essere assunte in concomitanza altre classi di medicinali per il trattamento della malattia di Parkinson, con aggiustamento al bisogno.

La dose massima giornaliera raccomandata di Onerji è di 720 mg per la componente levodopa e di 90 mg per la componente carbidopa. Il trattamento con Onerji prevede una dose diurna personalizzata, somministrata nell’arco di 18 ore, a partire da circa 3 ore prima dell’orario previsto di risveglio del paziente, e una dose notturna fissa, somministrata nell’arco di 6 ore.

Istruzioni per l’avvio del trattamento e la titolazione

• Passaggio 1: la dose totale giornaliera equivalente di levodopa orale deve essere calcolata utilizzando i fattori di conversione per levodopa adatti (Tabella 1).
• Passaggio 2: il trattamento con Onerji deve essere iniziato alla dose completa (720 mg di levodopa) insieme a una dose orale mattutina di levodopa. Se i pazienti assumevano una dose totale giornaliera equivalente di levodopa orale superiore a 720 mg prima di iniziare il trattamento con Onerji, deve essere somministrata levodopa aggiuntiva per via orale nell’arco della giornata per compensare la differenza tra la dose totale giornaliera equivalente di levodopa orale, meno i 720 mg di levodopa apportati da Onerji e la dose orale mattutina di levodopa. Se Onerji viene somministrato insieme a un inibitore delle catecol-O-metiltransferasi (COMT), deve essere applicato anche il fattore di moltiplicazione per l’inibitore delle COMT alla componente levodopa di Onerji.
• Passaggio 3: la dose di levodopa orale aggiuntiva deve essere aggiustata, se necessario. Qualora il paziente necessiti di ridurre la dose giornaliera totale di levodopa, la dose di levodopa orale aggiuntiva deve essere aggiustata prima di ridurre la dose di Onerji in base alle indicazioni riportate nella Tabella 2.

Calcolo della dose totale giornaliera equivalente di levodopa orale

La dose giornaliera equivalente di levodopa per la transizione dalle formulazioni orali di levodopa e dalla terapia con inibitori delle COMT deve essere stabilita applicando i fattori di conversione riportati di seguito (Tabella 1).

Tabella 1 Calcolo degli equivalenti di levodopa

Ottimizzazione e mantenimento

La dose giornaliera della componente levodopa di Onerji è prescritta dal medico in base alle esigenze del paziente, a scelta tra 8 regimi compresi tra 370 mg e 720 mg (Tabella 2).

Tabella 2 Dose giornaliera della componente levodopa di Onerji

Interruzione della terapia

In linea di massima, è necessario evitare l’interruzione improvvisa o la riduzione rapida della dose di Onerji senza la somministrazione di una terapia dopaminomimetica alternativa, in modo da ridurre il rischio di iperpiressia e confusione da sospensione.

Se il paziente necessita di interrompere la terapia con Onerji, la dose deve essere ridotta in modo graduale. In alternativa, il paziente deve passare a levodopa orale.

Onerji può essere interrotto senza ulteriori accorgimenti per brevi periodi di tempo (inferiori a 3 ore), ad esempio quando il paziente fa la doccia.

Se si verifica o si prevede un’interruzione prolungata della terapia (superiore a 3 ore), si deve raccomandare ai pazienti di assumere levodopa orale, seguendo le istruzioni dell’operatore sanitario, fino a quando non sarà possibile riprendere il trattamento con Onerji.

Si raccomanda di prescrivere un medicinale di riserva a base di levodopa orale nel caso in cui la somministrazione di Onerji venga interrotta.

Popolazioni particolari

Anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato con cautela.

Compromissione renale/epatica

Non esistono studi della farmacocinetica di Onerji in pazienti con compromissione epatica o renale.

Il trattamento con Onerji è personalizzato mediante titolazione per ottenere un effetto ottimale (che corrisponde a concentrazioni plasmatiche a levodopa e carbidopa ottimizzate per singolo paziente); pertanto, la titolazione della dose tiene conto indirettamente degli effetti potenziali della compromissione epatica o renale sull’esposizione a levodopa e carbidopa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Onerji nella popolazione pediatrica per il trattamento della malattia di Parkinson.

Modo di somministrazione

Onerji è somministrato mediante infusione sottocutanea continua, 24 ore al giorno, con una pompa per la somministrazione di medicinali.

Onerji deve essere utilizzato esclusivamente con uno dei seguenti sistemi di somministrazione:

• sistema di somministrazione Yurway, composto da una pompa a batteria ricaricabile Yurway e da una cartuccia per il medicinale Yurway (serbatoio) sterile monouso, alla quale sono fissati gli adattatori per flaconcino. Il sistema di somministrazione Yurway viene utilizzato con set per infusione sterili monouso. Per istruzioni dettagliate, fare riferimento al Manuale per l’utente del sistema di somministrazione Yurway;
• pompa Crono Twin ND, che utilizza siringhe (serbatoi), adattatori per flaconcino e set per infusione sterili monouso. Per istruzioni dettagliate, fare riferimento alle Istruzioni per l’uso di Crono Twin ND.

Onerji non deve essere somministrato con nessun altra pompa per la somministrazione di medicinali. I sistemi di somministrazione Yurway e Crono Twin ND sono gli unici a possedere i requisiti di compatibilità con Onerji. Entrambi i sistemi di somministrazione sono programmabili in modo da erogare una velocità di flusso durante le ore diurne e una durante le ore notturne attraverso due sedi di infusione secondo il regime di Onerji prescritto nei pazienti con malattia di Parkinson, e hanno dimostrato di avere prestazioni equivalenti.

Prima di iniziare l’uso a domicilio, il medico deve verificare che il paziente sia in grado di utilizzare il sistema di somministrazione Yurway o la pompa Crono Twin ND in sicurezza e autonomia. I pazienti che, dopo l’addestramento, non sono in grado di eseguire tutte le attività critiche in sicurezza devono utilizzare il sistema con l’aiuto di un caregiver addestrato. Solo i pazienti e/o i caregiver che siano stati adeguatamente addestrati e siano ritenuti in grado di farlo potranno utilizzare il sistema di somministrazione Yurway o la pompa Crono Twin ND a domicilio. Qualora emergano difficoltà durante l’uso, l’addestramento dovrà essere ripetuto (vedere paragrafo 6.6).

Le zone raccomandate come sedi di infusione sono l’addome, i fianchi e la parte esterna della coscia. Se necessario, può essere utilizzata anche l’area posterolaterale superiore del braccio. Per alcune sedi di infusione più difficili da raggiungere, come i fianchi, può essere necessario l’aiuto di un caregiver opportunamente addestrato.

I pazienti (e, se pertinente, i loro caregiver) devono essere istruiti ad alternare le sedi di infusione ogni giorno, a evitare di riutilizzare una sede di infusione per almeno 2 settimane, e a pulire l’area di infusione utilizzando un disinfettante, come raccomandato dal loro operatore sanitario. Le cannule devono essere posizionate ad almeno 5 cm l’una dall’altra e ad almeno 5 cm di distanza dall’ombelico. Le sedi di infusione in corrispondenza di lesioni cutanee (ad es. noduli, ematomi, aree che presentano eritema o edema) o di ossa, vasi sanguigni, tatuaggi o tessuto cicatriziale devono essere evitate (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Glaucoma ad angolo chiuso.

• Somministrazione concomitante di inibitori non selettivi delle monoamino-ossidasi (MAO)

  (ad es. fenelzina, tranilcipromina).

• Pazienti con compromissione cognitiva significativa.
• Condizioni nelle quali l’uso di medicinali adrenergici sia controindicato, ad es. feocromocitoma, ipertiroidismo e sindrome di Cushing.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sonnolenza ed episodi di addormentamento improvviso

Levodopa è stata associata a sonnolenza e a episodi di addormentamento improvviso (vedere paragrafo 4.7). Molto raramente sono stati segnalati episodi di addormentamento improvviso durante le attività quotidiane, talvolta in modo inconsapevole o in assenza di segni di avvertimento. I pazienti devono essere informati di questa eventualità e devono essere esortati a prestare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari durante il trattamento (vedere paragrafo 4.7). I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di addormentamento improvviso devono astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari. Oltre a ciò, è possibile prendere in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia.

Iperpiressia e confusione da sospensione

In conseguenza di una riduzione rapida della dose, della sospensione o di modifiche della terapia dopaminergica, è stato segnalato un complesso di sintomi simile alla sindrome neurolettica maligna (caratterizzato da temperatura elevata, rigidità muscolare, alterazione della coscienza e instabilità autonomica), in assenza di un’altra eziologia ovvia (vedere paragrafo 4.2).

Eventi ischemici cardiovascolari

Levodopa deve essere somministrata con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari severe. Nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico che presentano aritmie atriali, nodali o ventricolari residue, la funzione cardiaca deve essere monitorata con particolare attenzione durante il periodo di aggiustamento iniziale della dose di Onerji.

Allucinazioni, psicosi, confusione

Il rischio di comparsa di allucinazioni e psicosi è maggiore nei pazienti che assumono levodopa.

Le allucinazioni possono insorgere poco dopo l’inizio della terapia con levodopa e possono rispondere alla riduzione della dose di levodopa.

Le allucinazioni possono essere accompagnate da confusione, insonnia e attività onirica eccessiva. Possono manifestarsi pensieri e comportamenti anormali, con uno o più sintomi quali idee paranoidi, idee deliranti, allucinazioni, confusione, comportamento simil-psicotico, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e delirio.

I pazienti con un disturbo psicotico maggiore o un’anamnesi di disturbo psicotico devono essere trattati con cautela con Onerji a causa del rischio di esacerbazione della psicosi.

Inoltre, gli antagonisti dopaminergici usati per il trattamento della psicosi possono esacerbare i sintomi della malattia di Parkinson e ridurre l’efficacia di Onerji.

Controllo degli impulsi, comportamenti compulsivi

I pazienti in trattamento per la malattia di Parkinson con uno o più medicinali che aumentano il tono dopaminergico centrale possono manifestare un desiderio intenso di giocare d’azzardo o fare acquisti, un aumento delle pulsioni sessuali, un’alimentazione incontrollata o compulsiva e/o altri impulsi intensi, con l’incapacità di controllarli.

In alcuni casi, anche se non in tutti, è stata segnalata la scomparsa di questi impulsi con la riduzione della dose o la sospensione del medicinale. I pazienti possono non rendersi conto che si tratta di comportamenti anormali, per questo è importante che i prescrittori pongano ai pazienti o ai loro caregiver domande specifiche circa lo sviluppo o l’aumento dell’impulso al gioco d’azzardo o agli acquisti, delle pulsioni sessuali, di un’alimentazione incontrollata o compulsiva o di altri impulsi durante il trattamento con Onerji.

Se un paziente sviluppa tali impulsi, devono essere prese in considerazione la riduzione della dose o la sospensione di Onerji.

Ipotensione ortostatica

Levodopa può causare ipotensione ortostatica. Onerji deve essere somministrato con cautela con altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica, come gli antipertensivi.

Discinesia

I medicinali contenenti levodopa possono causare discinesia. Può essere necessaria una riduzione della dose di Onerji o degli altri medicinali utilizzati per il trattamento della malattia di Parkinson.

Reazioni in sede di infusione

Onerji è associato a reazioni locali in sede di infusione. I pazienti devono essere istruiti ad alternare le sedi di infusione ogni giorno, a evitare di riutilizzare una sede di infusione per almeno 2 settimane, e a pulire l’area di infusione utilizzando un disinfettante. Le cannule devono essere posizionate ad almeno 5 cm l’una dall’altra e ad almeno 5 cm di distanza dall’ombelico. Le sedi di infusione in corrispondenza di lesioni cutanee (ad es. noduli, ematomi, infezioni, aree che presentano eritema o edema) o di ossa, vasi sanguigni, tatuaggi o tessuto cicatriziale devono essere evitate.

I pazienti devono essere istruiti a controllare attentamente la cute della sede di infusione per rilevare eventuali alterazioni indicative di una potenziale infezione, come arrossamento associato a calore, tumefazione e dolore, in particolare se accompagnati da febbre. Le reazioni di infezione della sede di infusione possono essere risolte per la maggior parte con antibiotici per via topica oppure orale, senza necessità di interrompere la terapia con Onerji. Nei casi più seri di infezione della sede di infusione (ad es. cellulite o ascesso) può essere necessario il ricovero in ospedale per la somministrazione di antibiotici per via endovenosa, il drenaggio dell’ascesso e/o la rimozione dei tessuti cutanei infetti.

Neuropatia

I pazienti devono essere monitorati clinicamente per la comparsa di neuropatia dopo l’inizio del trattamento con Onerji. Ciò vale in particolare per i pazienti con neuropatia pre-esistente, quelli che assumono altri medicinali e quelli che presentano condizioni mediche associate a neuropatia. Se i pazienti sviluppano segni e sintomi di neuropatia dopo l’inizio del trattamento, occorre misurare i livelli di vitamina B6, B9 e B12 (vedere paragrafo 4.8). In caso di deficit, soprattutto se i livelli sono molto bassi, è opportuno provvedere a un’adeguata integrazione.

Carenza di vitamina B6

Il trattamento con levodopa/carbidopa può portare a carenza di vitamina B6, che può aumentare il rischio di crisi epilettiche, in particolare nei pazienti che ricevono dosi più elevate, e/o in quelli con uno scarso stato nutrizionale. Il monitoraggio dei livelli di piridossina (vitamina B6) e l’integrazione di vitamina B6 devono essere presi in considerazione nei pazienti che ricevono alte dosi di levodopa/carbidopa e in quelli che presentano manifestazioni cliniche suggestive di carenza di vitamina B6.

Depressione e comportamento suicida

Tutti i pazienti devono essere osservati attentamente per la comparsa di depressione con tendenze suicide.

Glaucoma cronico ad angolo aperto

I pazienti possono essere trattati con Onerji con cautela, a condizione che la pressione intraoculare sia ben controllata e che il paziente sia monitorato attentamente per la comparsa di variazioni nella pressione intraoculare durante la terapia.

Ulcera peptica

Nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica, il trattamento con levodopa può aumentare la possibilità di emorragie del tratto gastrointestinale superiore.

Monitoraggio di laboratorio

Durante la terapia prolungata si raccomanda una valutazione regolare della funzionalità epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.

Interferenza con le analisi di laboratorio

Levodopa può portare a risultati falsi positivi per i corpi chetonici nelle urine quando vengono utilizzate strisce reattive per determinare la chetonuria, e questa reazione non viene alterata dalla bollitura del campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può portare a risultati falsi negativi per la glicosuria. Occorre prestare cautela nell’interpretazione dei livelli plasmatici e urinari delle catecolamine, poiché la terapia con levodopa può causarne l’aumento.

Eccipiente

Questo medicinale contiene 3 mg di polisorbato 80 per ogni mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con Onerji. Per l’associazione generica levodopa/carbidopa, sono note le seguenti interazioni.

Inibitori non selettivi delle monoamino-ossidasi (MAO)

Levodopa è controindicata nei pazienti trattati con inibitori non selettivi delle monoamino-ossidasi (MAO) (ad es. fenelzina, tranilcipromina, vedere paragrafo 4.3), poiché la somministrazione concomitante di levodopa con inibitori non selettivi delle MAO può causare una crisi ipertensiva. Questi inibitori devono essere interrotti almeno 14 giorni prima dell’inizio della terapia con Onerji.

È necessaria cautela in caso di somministrazione concomitante di Onerji con i seguenti medicinali:

Inibitori selettivi delle monoamino-ossidasi (MAO)

L’uso di inibitori selettivi delle MAO-B (ad es. rasagilina e selegilina) con levodopa può essere associato a ipotensione ortostatica. I pazienti che assumono questi medicinali devono essere monitorati.

Inibitori delle COMT (tolcapone, entacapone, opicapone)

Gli inibitori delle COMT aumentano la biodisponibilità di levodopa. Può essere necessario aggiustare la dose di Onerji.

Amantadina

Amantadina ha un effetto sinergico insieme a levodopa e può aumentare gli eventi di compromissione epatica e renale correlati a levodopa. Può essere necessario aggiustare la dose di Onerji.

Antidepressivi triciclici

Raramente sono state segnalate reazioni avverse, fra cui ipertensione e discinesia, dovute alla somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e levodopa.

Antipertensivi

L’uso concomitante di levodopa/carbidopa e medicinali antipertensivi può causare ipotensione posturale sintomatica. Dopo l’inizio del trattamento o l’aumento della dose di Onerji, può essere necessario ridurre la dose dei medicinali antipertensivi.

Antagonisti del recettore dopaminergico D2 e isoniazide

Gli antagonisti del recettore dopaminergico D2 (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, risperidone e metoclopramide) e isoniazide possono ridurre l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti devono essere monitorati per il peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati relativi all’uso di levodopa/carbidopa in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali con levodopa e carbidopa hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Onerji non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Levodopa e potenzialmente i metaboliti di levodopa sono escreti nel latte materno. Vi sono evidenze che la lattazione risulti soppressa durante il trattamento con levodopa.

Non è noto se carbidopa o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di carbidopa nel latte materno.

Le informazioni relative agli effetti di levodopa/carbidopa o dei suoi metaboliti su neonati/lattanti sono insufficienti. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Onerji.

Fertilità

In studi sulla riproduzione, la somministrazione di levodopa/carbidopa nei ratti non ha evidenziato effetti sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Levodopa/carbidopa compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, in quanto può essere associato a sonnolenza, episodi di addormentamento improvviso, capogiro e ipotensione ortostatica. Pertanto è necessario prestare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari durante il trattamento con Onerji. I pazienti che manifestano sonnolenza e/o episodi di addormentamento improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o da attività quali l’uso di macchinari fino alla risoluzione di tali episodi ricorrenti e della sonnolenza (vedere paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente con la somministrazione di Onerji sono state reazioni in sede di infusione compresi nodulo (70,4%), ematoma (64,9%), dolore (23,2%), infezione (19,3%), eritema (18,4%), escara (12,9%) e discinesia (11,5%). Per le misure di mitigazione, fare riferimento al paragrafo 4.4.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse attese con Onerji sono elencate nella Tabella 3, di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi (System Organ Class, SOC) e in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3 Tabella delle reazioni avverse

¹ Termini combinati che comprendono termini preferiti strettamente correlati.

² Vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate”.

³ Queste reazioni avverse non sono state segnalate con Onerji, ma sono attese per levodopa orale.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Reazioni in sede di infusione

Le reazioni avverse più comuni associate a Onerji sono state reazioni in sede di infusione (88,8% dei pazienti, nell’arco di un’esposizione media al trattamento pari a 1,6 anni), compresi noduli, ematoma, dolore, infezione, eritema, escara e tumefazione. Le reazioni in sede di infusione sono state per la maggior parte di lieve severità, non gravi e autogestibili dai pazienti. Il 19,3% dei pazienti ha riferito infezioni in sede di infusione, che nella maggior parte dei casi si sono risolte con antibiotici per via topica oppure orale, mentre in altri casi hanno necessitato di antibiotici per via endovenosa e/o di incisione e drenaggio. Per le misure di mitigazione, fare riferimento al paragrafo 4.4.

Discinesia

È stata segnalata discinesia come reazione avversa nell’11,5% dei pazienti con malattia di Parkinson trattati con Onerji. Gli eventi di discinesia sono stati per la maggior parte di severità lieve o moderata, e si sono risolti spontaneamente o dopo la riduzione della dose di levodopa. Il trattamento è stato interrotto a causa della discinesia nell’1% dei pazienti.

Neuropatia

Il 3% dei pazienti con malattia di Parkinson trattati con Onerji nel corso degli studi clinici ha sviluppato neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.4). Tutti i casi sono stati classificati come subacuti o cronici, e l’84% degli eventi è stato di severità lieve o moderata. La neuropatia è stata caratterizzata principalmente come sensoriale o sensomotoria. La maggior parte dei casi (78%) è stata segnalata in associazione a bassi livelli di vitamina B (61%, 39% e 17% con bassi livelli rispettivamente di vitamina B6, B9 o B12) e una dose giornaliera di levodopa elevata. Il trattamento è stato interrotto a causa della neuropatia nello 0,7% dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio di Onerji, l’infusione deve essere interrotta e la pompa per la somministrazione del medicinale deve essere scollegata.

La gestione del sovradosaggio è generalmente identica a quella di un sovradosaggio di levodopa. La piridossina non è efficace per invertire l’azione di levodopa/carbidopa.

È necessario monitorare i pazienti e applicare misure di sostegno. È necessario avviare un monitoraggio elettrocardiografico e osservare attentamente il paziente per lo sviluppo di aritmie cardiache. Se necessario, somministrare un’opportuna terapia antiaritmica.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiparkinsoniani, dopa e suoi derivati, codice ATC: N04BA02.

Meccanismo d’azione

Levodopa

Levodopa, precursore metabolico della dopamina, attraversa la barriera ematoencefalica e viene convertita in dopamina nel cervello. Si ritiene che questo sia il meccanismo grazie al quale levodopa è in grado di trattare i sintomi della malattia di Parkinson.

Carbidopa

Levodopa viene rapidamente decarbossilata a dopamina nei tessuti extracerebrali, per questo solo una piccola porzione di una data dose viene trasportata inalterata nel sistema nervoso centrale. Carbidopa è un inibitore della decarbossilasi. Poiché la sua attività di inibizione della decarbossilasi si limita ai tessuti extracerebrali, la somministrazione di carbidopa insieme a levodopa rende disponibile una quantità maggiore di levodopa nel cervello. L’aggiunta di carbidopa a levodopa riduce gli effetti periferici (ad es. nausea e vomito) dovuti alla decarbossilazione di levodopa. Tuttavia, carbidopa non diminuisce le reazioni avverse dovute agli effetti centrali di levodopa.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di Onerji è stata esaminata in uno studio clinico condotto su pazienti con malattia di Parkinson che manifestavano fluttuazioni motorie che non miglioravano ulteriormente con l’aggiustamento dei medicinali antiparkinsoniani.

Lo studio era composto dai seguenti periodi consecutivi:

(a) un periodo in aperto di aggiustamento con levodopa/carbidopa orale a rilascio immediato, della durata di 4-6 settimane;

(b) un periodo in aperto di transizione a Onerji con integrazione di levodopa/carbidopa orale a rilascio immediato, se necessario, della durata di 4-6 settimane;

(c) uno studio randomizzato, in doppio cieco, con doppio placebo, a gruppi paralleli, con controllo attivo, della durata di 12 settimane (periodo di mantenimento).

I pazienti (in stadio ≤ 3 sulla scala modificata di Hoehn e Yahr nei periodi “on”) potevano essere ammessi a partecipare allo studio se presentavano ogni giorno, in media, almeno 2,5 ore di tempo “off” con il trattamento attuale, con almeno 4 dosi giornaliere di levodopa/inibitore della dopa-decarbossilasi (o almeno 3 dosi giornaliere di levodopa/inibitore della dopa-decarbossilasi a rilascio prolungato) e un dosaggio equivalente di levodopa minimo di 400 mg/die. Era consentito il trattamento concomitante con agonisti della dopamina, inibitori selettivi delle monoamino-ossidasi B, amantadina e anticolinergici, a condizione che i dosaggi di tali medicinali fossero stabili prima dell’arruolamento.

I pazienti non erano autorizzati a ricevere un trattamento di soccorso con levodopa o inibitori delle catecol-O-metiltransferasi durante lo studio.

Nello studio sono stati arruolati 381 pazienti, 259 dei quali sono stati randomizzati (1:1) a ricevere carbidopa/levodopa orale a rilascio immediato (n = 131) oppure Onerji (n = 128) alle dosi stabilite durante i periodi di aggiustamento e di transizione, con almeno una dose di carbidopa/levodopa orale a rilascio immediato al mattino. Onerji o la soluzione di placebo sono stati somministrati per via sottocutanea in modo continuativo nell’arco di 24 ore, mediante una pompa per la somministrazione di medicinali.

Tra i 259 pazienti randomizzati (per il 63,7% uomini), al momento dell’arruolamento, l’età media (63,5 anni, con il 44,8% dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni), la durata media della malattia di Parkinson (9,6 anni), la durata media delle fluttuazioni motorie (4,5 anni), la media giornaliera del tempo “on” senza discinesia fastidiosa (9,4 ore) e la media giornaliera del tempo “off” (6,07 ore) erano distribuite in maniera simile fra gruppi di trattamento.

Al momento della randomizzazione (basale), la dose giornaliera totale media (deviazione standard) di levodopa era di 1 237 (447) mg nei pazienti randomizzati a ricevere Onerji (inclusa l’aggiunta di carbidopa/levodopa a rilascio immediato), e di 1 065 (409) mg nei pazienti randomizzati a ricevere carbidopa/levodopa a rilascio immediato.

L’endpoint primario di efficacia dello studio era la variazione media rispetto al basale alla settimana 12 del tempo “on” totale giornaliero medio senza discinesia fastidiosa, sulla base di un diario della malattia di Parkinson normalizzato a un periodo di veglia della durata di 16 ore. Il gruppo di trattamento con Onerji ha mostrato un’efficacia superiore per l’endpoint primario rispetto al gruppo di trattamento con levodopa/carbidopa a rilascio immediato (1,72 ore, p < 0,0001). È stata riscontrata anche una differenza statisticamente significativa tra i gruppi in termini di variazione media del tempo “off” (principale endpoint secondario) a favore del gruppo di trattamento con Onerji rispetto a levodopa/carbidopa a rilascio immediato (-1,4 ore, p < 0,0001) (Tabella 4, Figura 1).

Tabella 4 Variazione rispetto al basale alla settimana 12 del tempo “on” senza discinesia fastidiosa e del tempo “off”

Figura 1 Analisi primaria – Media dei minimi quadrati (errore standard) per visita dei valori effettivi (popolazione ITT) del tempo “on” senza discinesia normalizzato (ore)

Agg = aggiustata (media dei minimi quadrati); DBD1 = periodo in doppio cieco, giorno 1; DBDD = doppio cieco, doppio placebo; DBW1/4/8/12 = periodo in doppio cieco, settimana 1/4/8/12; ES = errore standard; IR = a rilascio immediato; IRD1 = periodo in aperto di aggiustamento con levodopa/carbidopa a rilascio immediato (IR-LD/CD), giorno 1; ND = Onerji; NDD1 = periodo in aperto di transizione a Onerji, giorno 1.

L’analisi dei valori effettivi a ogni visita successiva al basale è stata effettuata a parte, in modo simile all’analisi primaria, mediante analisi della covarianza (ANCOVA) con una procedura GLM in SAS^® con imputazione multipla sulla base dell’ipotesi che i dati mancanti siano missing at random (MAR).

È stata raggiunta la significatività statistica anche per altri endpoint secondari sulla base di una gerarchia predefinita mediante un approccio a sequenza fissa (Tabella 5).

Tabella 5 Altri endpoint secondari

^a Variazione media dei minimi quadrati rispetto al basale, sulla base dell’analisi della covarianza ^b Scala di valutazione unificata della malattia di Parkinson della Movement Disorder Society (Movement

Disorder Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS), parte II, aspetti motori delle esperienze della vita quotidiana (Motor Aspects of Experiences of Daily Living, M-EDL) ^c valore p < 0,0001

^d Minimi quadrati per le percentuali basati su un modello misto lineare generalizzato (GLIMMIX)

Elettrofisiologia cardiaca

Non sono stati osservati effetti rilevanti sull’elettrofisiologia cardiaca durante il programma di sviluppo clinico di Onerji, incluso uno studio approfondito dell’intervallo QT (TQT) con carbidopa.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Onerji in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Onerji è una soluzione di levodopa/carbidopa in rapporto di 8:1 somministrata direttamente nello spazio sottocutaneo.

In seguito alla somministrazione di Onerji in volontari sani, sono stati raggiunti livelli plasmatici di levodopa quasi allo stato stazionario entro circa 2 ore dall’orario previsto di risveglio del paziente (vedere paragrafo 4.2), che si sono mantenuti per tutto il periodo di infusione durante le ore diurne.

L’esposizione a levodopa in seguito a 24 ore di somministrazione di Onerji è illustrata nella Figura 2.

Figura 2 Concentrazioni plasmatiche di levodopa (ng/mL) in seguito a 24 ore di somministrazione di Onerji

La dose di Onerji 720/90 mg levodopa/carbidopa è infusa nell’arco di 24 ore a una velocità di 0,08 mL/ora dalle ore 0 alle ore 6, e di 0,64 mL/ora dalle ore 6 alle ore 24.

La freccia in corrispondenza di t = 0 indica l’inizio dell’infusione alla velocità per le ore notturne; la freccia in corrispondenza di t = 6 indica l’inizio dell’infusione alla velocità per le ore diurne, variabile in base all’orario previsto di risveglio; la freccia in corrispondenza di t = 9 indica l’orario previsto di risveglio (vedere paragrafo 4.2).

La biodisponibilità stimata della levodopa fornita da Onerji è 1,3 volte superiore rispetto alle compresse di levodopa/carbidopa a rilascio immediato.

La biodisponibilità stimata della carbidopa fornita da Onerji è 5,7 volte superiore rispetto alle compresse di levodopa/carbidopa a rilascio immediato.

L’assorbimento della levodopa e della carbidopa fornite da Onerji non è influenzato dalla posizione della sede di infusione.

Distribuzione

Il legame di levodopa alle proteine plasmatiche è di circa il 10-30%. Levodopa viene trasportata all’interno del cervello dal meccanismo di trasporto per i grandi aminoacidi neutri.

Il legame di carbidopa alle proteine plasmatiche è di circa il 36%. Carbidopa non attraversa la barriera ematoencefalica.

Biotrasformazione

Levodopa è soggetta a metabolismo tramite 4 vie: le 2 principali sono la decarbossilazione da parte della dopa-decarbossilasi a dopamina, che può essere ulteriormente metabolizzata a formare acido 3,4-diidrossifenilacetico e acido omovanillico, e, in misura minore, la 3-O-metilazione da parte delle catecol-O-metiltransferasi (COMT) a formare 3-O-metildopa. Le altre vie metaboliche sono la transaminazione da parte della tirosina aminotransferasi e l’ossidazione da parte della tirosinasi o di altri ossidanti.

Carbidopa è metabolizzata in 3 metaboliti principali: acido 2-metil-3-metossi-4-idrossifenilpropionico, acido 2-metil-3,4-diidrossifenilpropionico e acido 3-idrossi-α-metil-fenilpropionico. Questi 3 metaboliti sono eliminati principalmente nell’urina inalterati o come coniugati glucuronidi. La carbidopa inalterata rappresenta il 30% dell’escrezione urinaria totale.

Eliminazione

L’emivita plasmatica di eliminazione della levodopa derivante da Onerji è di circa 2,3 ore. L’emivita plasmatica di eliminazione della carbidopa derivante da Onerji è di circa 2,7 ore.

Linearità

Onerji mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose sia per levodopa che per carbidopa a livelli di esposizione corrispondenti all’intervallo di dosaggio approvato.

Popolazioni particolari

Anziani

L’effetto dell’età sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in seguito all’infusione di Onerji non è stato valutato specificamente. Nell’analisi farmacocinetica di popolazione (intervallo di età: 20-84 anni), non sono state osservate tendenze in relazione all’età per levodopa e carbidopa. Nei pazienti di età pari o superiore a 85 anni, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato con cautela.

Compromissione renale o epatica

La farmacocinetica di Onerji in soggetti con compromissione epatica e/o renale non è stata stabilita. Levodopa e carbidopa sono eliminate principalmente per via non renale. Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance della creatinina può influire sull’eliminazione della carbidopa; tuttavia, l’entità dell’effetto di una clearance della creatinina superiore a 30 mL/min non è ritenuta clinicamente significativa. Nei pazienti con compromissione renale o epatica severa, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato con cautela.

Peso corporeo

L’effetto del peso corporeo sulla farmacocinetica di levodopa in seguito all’infusione di Onerji non è stato valutato specificamente. Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione (intervallo di peso: 43-136 kg), il peso corporeo può influire sul volume di distribuzione e, quindi, sull’esposizione a levodopa e carbidopa. Tuttavia, poiché le dosi sono personalizzate in base alla risposta clinica, non è necessario un aggiustamento in base al peso corporeo.

Genere o etnia

L’effetto del genere sulla farmacocinetica in seguito all’infusione di Onerji non è stato valutato specificamente. Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance della levodopa nelle donne era inferiore del 13% rispetto agli uomini.

In seguito alla somministrazione di Onerji, l’esposizione a carbidopa e levodopa in soggetti giapponesi è risultata simile a quella osservata nei soggetti caucasici.

Non è necessario un aggiustamento della dose in base al genere o all’etnia.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. In studi sulla tossicità della riproduzione, sia levodopa che l’associazione levodopa/carbidopa hanno causato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.

Gli effetti di uno di studio di tossicità a dosi ripetute nei maialini nani, condotto con la formulazione di Onerji somministrata per infusione sottocutanea, erano limitati a reazioni nelle sedi di infusione. In questo studio, alla dose massima studiata, le esposizioni sistemiche a levodopa e carbidopa erano rispettivamente circa 6-8 volte e 1,5 volte superiori alle esposizioni nell’uomo alla dose massima raccomandata.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Arginina

Acido ascorbico (E 300)

Acetilcisteina

Polisorbato 80 (E 433)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino chiuso

3 anni.

Dopo l’apertura

Usare immediatamente. Il medicinale deve essere usato entro 24 ore (periodo di infusione).

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in congelatore (-25 °C – -15 °C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Onerji deve essere scongelato prima dell’uso. Non usare Onerji per almeno 5 ore dopo averlo estratto dal congelatore.

Indicare la data limite di utilizzo, 45 giorni dopo la data di scongelamento, nell’apposito spazio sulla scatola.

Dopo lo scongelamento: non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Non conservare in frigorifero né ricongelare. Usare entro 45 giorni (data limite di utilizzo sulla confezione originale).

Non usare Onerji se la data limite di utilizzo e/o la data di scadenza sono state superate.

Devono essere estratti dalla scatola solo 2 flaconcini alla volta per la somministrazione della dose giornaliera.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro trasparente di tipo I con tappo in gomma clorobutilica e capsula di chiusura a strappo in plastica di colore blu reale con sigillo in alluminio.

Ogni flaconcino contiene 7,2 mL di soluzione per infusione.

Confezione da 30 flaconcini.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

• I flaconcini di Onerji sono esclusivamente monouso.
• La dose giornaliera da infondere deve essere preparata subito prima della somministrazione, per garantire che il periodo che intercorre tra l’inizio della preparazione e la fine della somministrazione quotidiana non superi le 25 ore.
• Non usare il prodotto se uno dei componenti o la confezione sono danneggiati. Eliminarlo in modo sicuro e utilizzare un nuovo prodotto.
• Onerji deve essere usato solo se la soluzione è di colore giallastro.
• Onerji non deve essere usato se la soluzione non è limpida o contiene particelle, e/o se la soluzione è marrone.
• In presenza di bolle nella soluzione, attendere che queste scompaiano prima di rimuovere la capsula di chiusura blu dal flaconcino.
• Non usare i denti per rimuovere la capsula di chiusura blu dal flaconcino di Onerji.
• Per ridurre al minimo il rischio di contaminazione, il tappo in gomma grigio in cima al flaconcino di Onerji non deve essere toccato.
• In caso di versamento di Onerji, pulire immediatamente per prevenire il contatto accidentale con la cute e gli occhi.
• Se Onerji viene versato sul serbatoio (la cartuccia per il medicinale Yurway nel caso in cui si utilizzi il sistema di somministrazione Yurway, o la siringa nel caso in cui si utilizzi la pompa Crono Twin ND), questo dovrà essere sostituito.
• Il flaconcino e l’adattatore per il flaconcino devono essere gettati dopo avere trasferito il medicinale nel serbatoio.
• Eventuali residui di medicinale nei serbatoi alla fine dell’infusione giornaliera devono essere gettati.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Onerji viene somministrato per via sottocutanea, e può essere utilizzato esclusivamente con uno dei seguenti sistemi di somministrazione:

• sistema di somministrazione Yurway, composto da una pompa a batteria ricaricabile Yurway e da una cartuccia per il medicinale Yurway (serbatoio) sterile monouso per la soluzione di Onerji, alla quale sono fissati gli adattatori per flaconcino. Viene utilizzato con set per infusione sterili monouso. Se si utilizza il sistema di somministrazione Yurway, fare riferimento al Manuale per l’utente del sistema di somministrazione Yurway per istruzioni dettagliate;
• pompa Crono Twin ND, che utilizza siringhe (serbatoi), adattatori per flaconcino e set per infusione sterili monouso. Se si utilizza la pompa Crono Twin ND, fare riferimento alle Istruzioni per l’uso di Crono Twin ND per istruzioni dettagliate.

Il paziente (e, se pertinente, il caregiver) deve ricevere un adeguato addestramento prima dell’uso del sistema di somministrazione Yurway o della pompa Crono Twin ND e, se necessario, anche in seguito. Solo i pazienti e i rispettivi caregiver che siano stati adeguatamente addestrati e siano ritenuti in grado di farlo potranno utilizzare le pompe per infusione.

Il foglio illustrativo riporta una panoramica sulla preparazione dell’infusione di Onerji per la somministrazione.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Tanabe Pharma GmbH

Schiessstrasse 47

40549 Duesseldorf

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/26/2026/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 27 aprile 2026

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.