Hopledo – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Hopledo 140 mg/35 mg capsule rigide a rilascio modificato

Hopledo 210 mg/52,5 mg capsule rigide a rilascio modificato

Hopledo 280 mg/70 mg capsule rigide a rilascio modificato

Hopledo 350 mg/87,5 mg capsule rigide a rilascio modificato

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Hopledo 140 mg/35 mg capsule rigide a rilascio modificato

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 140 mg di levodopa e carbidopa monoidrato equivalente a 35 mg di carbidopa.

Eccipiente con effetti noti

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 0,0024 mg di propilene glicole.

Hopledo 210 mg/52,5 mg capsule rigide a rilascio modificato

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 210 mg di levodopa e carbidopa monoidrato equivalente a 52,5 mg di carbidopa.

Eccipiente con effetti noti

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 0,0027 mg di propilene glicole.

Hopledo 280 mg/70 mg capsule rigide a rilascio modificato

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 280 mg di levodopa e carbidopa monoidrato equivalente a 70 mg di carbidopa.

Eccipiente con effetti noti

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 0,0036 mg di propilene glicole.

Hopledo 350 mg/87,5 mg capsule rigide a rilascio modificato

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 350 mg di levodopa e carbidopa monoidrato equivalente a 87,5 mg di carbidopa.

Eccipiente con effetti noti

Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 0,0045 mg di propilene glicole.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Capsula rigida a rilascio modificato.

Hopledo capsule rigide a rilascio modificato contenenti 140 mg di levodopa e 35 mg di carbidopa

Capsule rigide con corpo di colore bianco opaco e cappuccio di colore giallo opaco. Sul corpo è impresso “140” in inchiostro nero e sul cappuccio è impresso “IPX203” in inchiostro bianco. Le capsule riempite misurano 18 mm × 6 mm e contengono granuli e microgranuli di colore da bianco a biancastro.

Hopledo capsule rigide a rilascio modificato contenenti 210 mg di levodopa e 52,5 mg di carbidopa

Capsule rigide con corpo di colore bianco opaco e cappuccio di colore verde opaco. Sul corpo è impresso “210” in inchiostro nero e sul cappuccio è impresso “IPX203” in inchiostro bianco. Le capsule riempite misurano 20 mm × 7 mm e contengono granuli e microgranuli di colore da bianco a biancastro.

Hopledo capsule rigide a rilascio modificato contenenti 280 mg di levodopa e 70 mg di carbidopa

Capsule rigide con corpo di colore bianco opaco e cappuccio di colore viola opaco. Sul corpo è impresso “280” in inchiostro nero e sul cappuccio è impresso “IPX203” in inchiostro bianco. Le capsule riempite misurano 23 mm × 8 mm e contengono granuli e microgranuli di colore da bianco a biancastro.

Hopledo capsule rigide a rilascio modificato contenenti 350 mg di levodopa e 87,5 mg di carbidopa

Capsule rigide con corpo di colore bianco opaco e cappuccio di colore arancione medio opaco. Sul corpo è impresso “350” in inchiostro nero e sul cappuccio è impresso “IPX203” in inchiostro bianco. Le capsule riempite misurano 23 mm × 9 mm e contengono granuli e microgranuli di colore da bianco a biancastro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Hopledo è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Parkinson con fluttuazioni motorie da moderate a severe che non sono state sufficientemente stabilizzate con regimi terapeutici orali a base di levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi (DDC).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Ciascun dosaggio in capsule può essere utilizzato da solo oppure in combinazione con altri dosaggi, secondo necessità.

L’uso di questo medicinale in combinazione con altri medicinali contenenti levodopa non è stato studiato.

La levodopa a rilascio immediato e la levodopa a rilascio controllato, o qualsiasi altra combinazione di trattamenti per la malattia di Parkinson contenente levodopa a rilascio immediato, non devono essere utilizzate insieme a Hopledo.

In base al giudizio medico, un medicinale di soccorso a base di levodopa può essere somministrato solo se clinicamente necessario, come determinato dal medico curante.

Le raccomandazioni sulla posologia devono essere seguite all’inizio del trattamento e adattate in base alla risposta clinica.

Conversione dei pazienti da altri medicinali a base di levodopa/inibitori della dopa-decarbossilasi (DDC) a rilascio immediato a Hopledo

Le dosi dei prodotti a base di levodopa/carbidopa a rilascio immediato non sono intercambiabili in un rapporto 1:1 con le dosi di Hopledo.

Per convertire i pazienti da levodopa/carbidopa a rilascio immediato a Hopledo, è necessario determinare la dose singola più frequente di levodopa/inibitori della DDC a rilascio immediato assunta dal paziente e seguire le linee guida per la conversione del dosaggio riportate nella Tabella 1 per la somministrazione iniziale.

Tabella 1: Linee guida per la conversione iniziale da medicinali a base di levodopa/inibitore della DDC a rilascio immediato (IR) a Hopledo nei pazienti con malattia di Parkinson.

(*) Per i pazienti nei quali due o più dosi di levodopa a rilascio immediato corrispondono alle dosi più frequenti di levodopa a rilascio immediato, la conversione suggerita a Hopledo deve essere basata sulla dose più alta di levodopa/carbidopa a rilascio immediato.

(**) Per i pazienti la cui dose più frequente di levodopa a rilascio immediato è pari o superiore a 200 mg, il medico può valutare l’inizio del trattamento con Hopledo utilizzando il dosaggio in capsula disponibile immediatamente inferiore (70 mg in meno di levodopa per dose) rispetto a quello derivato dalla conversione rigorosa di 2,8 volte.

Dopo la conversione iniziale, si raccomanda il follow-up del paziente dopo 1-3 giorni, con eventuali successivi aggiustamenti della dose o della frequenza di somministrazione in base alla risposta individuale del paziente, al fine di raggiungere il miglior equilibrio possibile tra efficacia e tollerabilità. L’esperienza clinica con dosi totali giornaliere di Hopledo superiori a 2 100 mg è limitata; pertanto, è necessario prestare attenzione nel considerare ulteriori aumenti della dose e, in ogni caso, non si devono superare le dosi massime giornaliere di 2 380 mg/595 mg. La dose giornaliera totale può essere suddivisa in un massimo di quattro somministrazioni al giorno.

Conversione dei pazienti da farmaci a base di levodopa/carbidopa a rilascio immediato associati a inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT) a Hopledo

Nei pazienti attualmente in trattamento con levodopa/carbidopa associata a un inibitore della catecol-O-metiltransferasi (COMT) (ad es. entacapone o opicapone), potrebbe essere necessario aumentare la dose giornaliera totale iniziale di levodopa in Hopledo qualora l’inibitore della COMT venga sospeso.

Mantenimento

Poiché la malattia di Parkinson è progressiva, si raccomandano valutazioni cliniche periodiche. La terapia deve essere individualizzata e adattata a ciascun paziente in base alla risposta terapeutica desiderata.

Aggiunta di altri medicinali per il trattamento della malattia di Parkinson

Hopledo può essere utilizzato in associazione ad altri medicinali per il trattamento della malattia di Parkinson. Tuttavia, possono essere necessari aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.5).

Interruzione della terapia

Sono stati riportati casi sporadici di iperpiressia e confusione indotte da sospensione, con un quadro sintomatologico simile alla sindrome neurolettica maligna (SNM), in associazione a riduzione della dose e sospensione di medicinali contenenti levodopa/carbidopa. I pazienti devono essere attentamente monitorati qualora si renda necessaria una riduzione improvvisa o l’interruzione del trattamento con levodopa/carbidopa a rilascio modificato, soprattutto se il paziente è in trattamento con antipsicotici. La dose giornaliera di Hopledo deve essere ridotta gradualmente al momento dell’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Qualora sia necessario ricorrere all’anestesia generale, il trattamento con capsule di levodopa/carbidopa a rilascio modificato può essere proseguito a condizione che al paziente sia consentito assumere medicinali per via orale. Se la terapia viene temporaneamente interrotta (ad es. per la durata di una procedura), la dose abituale deve essere ripresa non appena il paziente è in grado di assumere medicinali per via orale.

Popolazioni speciali

Anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose di Hopledo. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni l’esperienza con Hopledo è limitata e la conversione da levodopa/inibitori della DDC a rilascio immediato deve essere effettuata con cautela. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico durante il periodo di conversione e successiva ottimizzazione della dose, conformemente alla pratica clinica standard per i pazienti anziani durante gli aggiustamenti della terapia dopaminergica (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale ed epatica

L’impatto della funzionalità renale sulla clearance di levodopa/carbidopa è limitato. Non sono disponibili studi sulla farmacocinetica di Hopledo nei pazienti con compromissione epatica o renale. La posologia di Hopledo è individualizzata mediante titolazione fino al raggiungimento dell’effetto ottimale (che corrisponde a esposizioni plasmatiche di levodopa e carbidopa ottimizzate per il singolo paziente); pertanto, i potenziali effetti della compromissione epatica o renale sull’esposizione a levodopa e carbidopa sono indirettamente presi in considerazione nella titolazione della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ciononostante, l’aggiustamento della dose deve essere effettuato con cautela nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa e con compromissione epatica severa, con appropriato monitoraggio clinico.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Hopledo nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Hopledo è destinato alla somministrazione per via orale.

Hopledo deve essere deglutito intero, con o senza cibo. Il medicinale non deve essere riscaldato né aggiunto a cibi caldi, poiché il calore potrebbe alterarne le proprietà. In seguito alla somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad elevato apporto calorico, l’assorbimento della levodopa può risultare più lento, come evidenziato da un ritardo della T_max mediana rispetto allo stato di digiuno, mentre l’esposizione sistemica complessiva (AUC) rimane invariata. Nei pazienti per i quali si ritiene importante un’insorgenza rapida dell’effetto, ad esempio già alla prima dose della giornata, si può prendere in considerazione l’assunzione a digiuno.

Nei pazienti con difficoltà di deglutizione, l’intero contenuto di Hopledo può essere cosparso su 1-2 cucchiai di purea di mele, per poi essere assunto immediatamente. Il contenuto delle capsule non deve essere masticato, poiché ciò potrebbe compromettere le proprietà di rilascio modificato del prodotto.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Glaucoma ad angolo stretto.
• Feocromocitoma.

• Somministrazione concomitante di inibitori non selettivi della monoamino ossidasi (MAO) (es.

  fenelzina, tranilcipromina). La somministrazione di questi inibitori deve essere interrotta almeno due settimane prima dell’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.5).

• Precedenti episodi di sindrome neurolettica maligna (SNM) e/o rabdomiolisi non traumatica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sonnolenza ed episodi di insorgenza improvvisa di sonno

La levodopa è stata associata a sonnolenza ed episodi di insorgenza improvvisa di sonno (vedere paragrafo 4.7). Molto raramente sono stati riportati episodi di insorgenza improvvisa di sonno durante le attività quotidiane, in alcuni casi senza consapevolezza o segnali di avvertimento. I pazienti devono essere informati di questo e avvertiti di prestare attenzione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari durante il trattamento (vedere paragrafo 4.7). I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio di insorgenza improvvisa di sonno devono astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari. Inoltre, si può valutare una riduzione della dose o l’interruzione definitiva della terapia.

Iperpiressia e confusione indotte da sospensione

È stato riportato un quadro sintomatologico simile alla sindrome neurolettica maligna (caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, alterazione dello stato di coscienza e instabilità autonomica), senza altra eziologia evidente, in associazione a rapida riduzione del dosaggio, sospensione o modifica della terapia dopaminergica (vedere paragrafo 4.2).

Allucinazioni, psicosi e confusione

Nei pazienti in trattamento con levodopa è stato osservato un aumento del rischio di allucinazioni e psicosi.

Le allucinazioni possono manifestarsi poco dopo l’inizio della terapia con levodopa e rispondere alla riduzione della dose di levodopa.

Le allucinazioni possono essere accompagnate da confusione, insonnia e sogni eccessivi. Possono manifestarsi pensiero e comportamento anormale con uno o più sintomi, tra cui: ideazione paranoide, idee deliranti, allucinazioni, confusione, comportamento di tipo psicotico, disorientamento, comportamento aggressivo, agitazione e delirium.

I pazienti con un disturbo psicotico grave o con anamnesi di disturbo psicotico devono essere trattati con cautela con Hopledo a causa del rischio di esacerbazione della psicosi.

Inoltre, i medicinali antagonisti degli effetti della dopamina utilizzati per trattare la psicosi possono peggiorare i sintomi del morbo di Parkinson e ridurre l’efficacia della levodopa. L’uso concomitante di antipsicotici deve essere attentamente monitorato per il possibile peggioramento dei sintomi motori del Parkinson, specialmente quando si utilizzano antagonisti dei recettori D2 (vedere paragrafo 4.5).

Depressione e tendenze suicide

Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’eventuale insorgenza di depressione con tendenze suicide.

Controllo degli impulsi, comportamenti compulsivi

I pazienti in trattamento per la malattia di Parkinson con uno o più medicinali che aumentano il tono dopaminergico centrale possono manifestare un desiderio intenso al gioco d’azzardo o a fare acquisti, un aumento delle pulsioni sessuali, un’alimentazione incontrollata o compulsiva e/o altri impulsi intensi, con l’incapacità a controllarli.

In alcuni casi, sebbene non in tutti, è stata segnalata la scomparsa di questi impulsi con la riduzione della dose o l’interruzione del medicinale. I pazienti possono non rendersi conto che si tratta di comportamenti come anomali, per questo è importante che il medico prescrittore chieda specificamente ai pazienti o ai caregiver informazioni riguardo alla comparsa o al peggioramento di impulsi al gioco d’azzardo o agli acquisti, delle pulsioni sessuali, di un’alimentazione incontrollata o compulsiva o di altri comportamenti impulsivi durante il trattamento con Hopledo.

Qualora un paziente manifesti tali impulsi, si deve valutare la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento con Hopledo.

Dosi elevate di levodopa

L’esperienza clinica con Hopledo a dosi giornaliere totali di levodopa superiori a 2 100 mg è limitata. I pazienti che ricevono dosi più elevate devono essere attentamente monitorati per la comparsa di reazioni avverse dopaminergiche, tra cui ipotensione ortostatica, sincope, cadute e discinesia.

Discinesia

I medicinali contenenti levodopa possono provocare discinesie, che potrebbero richiedere un aggiustamento del trattamento o una riduzione della dose. Si raccomanda di monitorare i pazienti per la comparsa o l’evoluzione della discinesia e di aggiustare di conseguenza le dosi di levodopa/carbidopa.

Ipotensione ortostatica

La levodopa può causare ipotensione ortostatica. Hopledo deve essere somministrato con cautela in associazione ad altri medicinali che possono provocare ipotensione ortostatica, ad esempio i farmaci antipertensivi.

Glaucoma ad angolo aperto cronico

I pazienti possono essere trattati con cautela con Hopledo, a condizione che la pressione intraoculare sia adeguatamente controllata e il paziente venga attentamente monitorato per eventuali variazioni della pressione intraoculare durante la terapia.

Melanoma

Si consiglia ai pazienti e ai medici prescrittori di monitorare frequentemente e regolarmente l’eventuale comparsa di melanomi durante l’uso di levodopa/carbidopa, in particolare nel caso di pazienti con lesioni cutanee sospette non diagnosticate o con anamnesi di melanoma. Si raccomandano esami cutanei periodici eseguiti da professionisti adeguatamente qualificati (ad esempio, dermatologi).

Eventi ischemici cardiovascolari

La levodopa deve essere somministrata con cautela ai pazienti affetti da malattie cardiovascolari severe. Nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico e presenza di aritmie atriali, nodali o ventricolari residue, la funzionalità cardiaca deve essere monitorata con particolare attenzione durante il periodo iniziale di aggiustamento della dose di Hopledo.

Malattia peptica ulcerosa

Il trattamento con levodopa può aumentare il rischio di emorragia del tratto gastrointestinale superiore nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica.

Pazienti con comorbilità

La levodopa/carbidopa deve essere somministrata con cautela ai pazienti affetti da malattie polmonari severe, asma bronchiale, patologie endocrine, anamnesi di convulsioni, nonché ai pazienti con compromissione renale da moderata a severa e con compromissione epatica severa, con appropriato monitoraggio clinico.

Impiego nei pazienti anziani

I pazienti anziani di età pari o superiore a 75 anni possono essere più suscettibili alle reazioni avverse dopaminergiche. Queste includono discinesia, allucinazioni, confusione, sonnolenza, ipotensione ortostatica, sincope e cadute. I pazienti di questa popolazione devono essere monitorati attentamente, in particolare durante il periodo di conversione e titolazione della dose (vedere paragrafo 4.2).

Controlli di laboratorio

Durante il trattamento a lungo termine con levodopa/carbidopa è stata osservata una riduzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito. Durante le terapie prolungate si raccomanda una valutazione periodica della funzionalità epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.

Interferenza con test di laboratorio

La levodopa può portare a risultati falsi positivi per i corpi chetonici nelle urine quando si utilizza una striscia reattiva per la determinazione della chetonuria; questa reazione non viene alterata dalla bollitura del campione di urina. L’utilizzo dei metodi basati sulla glucosio-ossidasi può portare a risultati falsi negativi per la glicosuria.

Occorre prestare attenzione nell’interpretazione delle misurazioni delle catecolamine nel plasma e nelle urine, poiché la terapia con levodopa o con levodopa/carbidopa può causarne l’aumento dei livelli.

Carenza di vitamina B6

Il trattamento con levodopa/carbidopa può portare a carenza di vitamina B6, che può aumentare il rischio di crisi epilettiche, in particolare nei pazienti che ricevono dosi più elevate e/o in quelli con uno scarso stato nutrizionale.Il monitoraggio dei livelli di piridossina (vitamina B6) e l’integrazione di vitamina B6 devono essere presi in considerazione nei pazienti che ricevono alte dosi di levodopa/carbidopa e in quelli che presentano manifestazioni cliniche suggestive di carenza di vitamina B6.

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Questo medicinale contiene propilene glicole nelle seguenti quantità per capsula: 0,0024 mg per capsula da 140 mg/35 mg; 0,0027 mg per capsula da 210 mg/52,5 mg; 0,0036 mg per capsula da 280 mg/70 mg; 0,0045 mg per capsula da 350 mg/87,5 mg.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Inibitori non selettivi delle monoamino ossidasi (MAO)

La levodopa è controindicata nei pazienti in trattamento con inibitori non selettivi delle monoamino ossidasi (MAO) (ad esempio fenelzina, tranilcipromina), poiché la somministrazione concomitante di levodopa e inibitori non selettivi delle MAO può provocare una crisi ipertensiva. Tali inibitori delle MAO devono essere interrotti almeno 2 settimane prima dell’inizio del trattamento con Hopledo (vedere paragrafo 4.3).

È necessaria cautela in caso di somministrazione concomitante di Hopledo con i seguenti medicinali:

Inibitori selettivi delle monoamino ossidasi (MAO)

L’uso concomitante di inibitori selettivi delle MAO-B (ad esempio selegilina, rasagilina e safinamide) con levodopa può essere associato a ipotensione ortostatica severa. I pazienti che assumono questi medicinali devono essere monitorati.

Può essere necessario ridurre la dose di levodopa quando si aggiunge un inibitore selettivo delle MAO per il tipo B. I pazienti devono essere mantenuti alla dose minima efficace per ottenere il controllo dei sintomi e ridurre al minimo le reazioni avverse.

Antagonisti del recettore D2 della dopamina, benzodiazepine e isoniazide

Gli antagonisti del recettore D2 della dopamina (ad es. fenotiazine, butirrofenoni, risperidone e metoclopramide), le benzodiazepine e l’isoniazide possono ridurre gli effetti terapeutici della levodopa. I pazienti che assumono questi medicinali in associazione alla levodopa devono essere attentamente monitorati per verificare l’eventuale perdita della risposta terapeutica.

Antidepressivi triciclici

Sono stati riportati rari casi di reazioni avverse, tra cui ipertensione e discinesia, conseguenti all’uso concomitante di antidepressivi triciclici e levodopa.

Antipertensivi

È stata osservata ipotensione posturale sintomatica quando associazioni di levodopa e un inibitore della decarbossilasi vengono aggiunte alla terapia di pazienti già in trattamento con alcuni farmaci antipertensivi. Durante la fase di titolazione del trattamento con Hopledo può essere necessario un aggiustamento della dose dei farmaci antipertensivi.

Anticolinergici

I farmaci anticolinergici possono agire in sinergia con la levodopa, migliorando il tremore. L’uso concomitante può, tuttavia, causare un peggioramento dei disturbi motori involontari. I farmaci anticolinergici possono compromettere l’effetto della levodopa a causa di un assorbimento ritardato. Può essere necessario un aggiustamento della dose di levodopa.

Fenitoina e papaverina

Sono stati riportati rari casi in cui gli effetti benefici della levodopa nella malattia di Parkinson sono stati annullati dalla fenitoina e dalla papaverina. I pazienti che assumono questi medicinali in associazione a levodopa/carbidopa devono essere attentamente monitorati per verificare l’eventuale perdita della risposta terapeutica.

Inibitori della COMT (tolcapone, entacapone, opicapone)

Hopledo può essere utilizzato con inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT), quali entacapone, opicapone e tolcapone; tuttavia, al momento non sono disponibili dati sull’efficacia e sulla sicurezza relativi a tale co-somministrazione. Gli inibitori della COMT aumentano la biodisponibilità della levodopa; pertanto, potrebbe essere necessario ridurre la dose di Hopledo in caso di uso concomitante di inibitori della COMT.

Sali ferrosi

La levodopa/carbidopa e i sali ferrosi o i multivitaminici che li contengono devono essere co-somministrati con cautela. I sali ferrosi possono formare chelati con la levodopa e la carbidopa. I prodotti contenenti solfato ferroso e levodopa/carbidopa devono essere somministrati separatamente, con il massimo intervallo di tempo possibile tra le somministrazioni (vedere paragrafo 4.2).

Interazione con alcol

Non è stato condotto alcuno studio in vivo per valutare l’effetto dell’alcol sull’esposizione al trattamento. Uno studio di dissoluzione in vitro ha mostrato un potenziale di rilascio improvviso della dose di levodopa indotto dall’alcol in presenza di alcol al 40%. Non è stato osservato rilascio improvviso della dose in presenza di concentrazioni di alcol inferiori.

Effetto della levodopa e della carbidopa sul metabolismo di altri medicinali

Gli effetti di inibizione o induzione della levodopa e della carbidopa non sono stati studiati.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di levodopa/carbidopa nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’uso di Hopledo non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi, a meno che i benefici per la madre non siano superiori ai possibili rischi per il feto.

Allattamento

La levodopa e, probabilmente, i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno. Esistono evidenze che la lattazione sia soppressa durante il trattamento con levodopa.

Non è noto se la carbidopa o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione della carbidopa nel latte materno.

Le informazioni relative agli effetti della levodopa/carbidopa o dei loro metaboliti nei neonati/lattanti sono insufficienti. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Hopledo.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti della levodopa o della carbidopa sulla fertilità nell’uomo. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La levodopa compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, in quanto può essere associata a sonnolenza, episodi di sonno improvviso, capogiro e ipotensione ortostatica. Pertanto, è necessario prestare attenzione quando si guida o si usano macchinari durante il trattamento con Hopledo.

I pazienti che presentano sonnolenza e/o episodi di sonno improvviso devono essere avvisati di astenersi dalla guida o dallo svolgimento di attività in cui una ridotta vigilanza possa esporre loro stessi o altri al rischio di lesioni gravi o morte (ad esempio, l’uso di macchinari) fino alla risoluzione di tali episodi ricorrenti e della sonnolenza (vedere anche paragrafo 4.4).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In uno studio clinico controllato, le reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate più di frequente sono state: discinesia (7,6%), nausea (6,6%), bocca secca (4,6%) e capogiro (4,2%).

Negli studi clinici con Hopledo sono stati riportati eventi gravi di disturbi psichiatrici (ad esempio, allucinazione, delirium e disturbi psicotici). Con i medicinali a base di levodopa/carbidopa possono verificarsi emorragia gastrointestinale e un quadro sintomatologico simile alla sindrome neurolettica maligna e alla rabdomiolisi, sebbene negli studi clinici con Hopledo non sia stato identificato alcun caso.

Tabella delle reazioni avverse

La tabella seguente include tutte le reazioni avverse emerse negli studi clinici, nonché con altri prodotti di associazione simili, per le quali le reazioni avverse sono state considerate correlate, presentate per classificazione per sistemi e organi (Syste m Organ Class, SOC) e frequenza.

Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Reazioni avverse

^a Reazioni avverse non osservate nello studio clinico controllato con Hopledo, ma osservate in studi non controllati oppure riportate per altri medicinali contenenti levodopa/carbidopa.

^b Termine combinato che comprende fibrillazione atriale, bradicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, blocco di branca sinistra, tachicardia e tachiaritmia.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Insorgenza improvvisa di sonno

Hopledo è associato a sonnolenza e, molto raramente, è stato associato a eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di insorgenza improvvisa di sonno.

Disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa possono manifestarsi gioco d’azzardo patologico, libido aumentata, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e compulsiva (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni

È prevedibile che i sintomi acuti di sovradosaggio di levodopa/inibitori della DDC derivino da un’eccessiva stimolazione dopaminergica. Dosi di alcuni grammi possono provocare disturbi del sistema nervoso centrale (SNC), con una probabilità crescente di alterazioni cardiovascolari (ad esempio ipotensione, tachicardia sinusale) e di problemi psichiatrici più severi a dosi più elevate. Il sovradosaggio di levodopa può dare origine a complicanze sistemiche secondarie all’eccessiva stimolazione dopaminergica.

Trattamento

La gestione del sovradosaggio acuto con preparati contenenti levodopa/inibitori della DDC è la stessa prevista per il sovradosaggio acuto di levodopa. La piridossina non è efficace nell’annullare gli effetti di questo medicinale di associazione. È necessario istituire un monitoraggio elettrocardiografico e osservare attentamente il paziente per rilevare l’eventuale comparsa di aritmie; se necessario, somministrare un’appropriata terapia antiaritmica. L’ulteriore gestione deve essere effettuata secondo le indicazioni cliniche o secondo le raccomandazioni del centro antiveleni nazionale, ove disponibile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiparkinsoniani, agenti dopaminergici, codice ATC: N04BA02

Meccanismo d’azione

La levodopa è un precursore della dopamina ed è somministrata come terapia sostitutiva dopaminergica nella malattia di Parkinson.

La carbidopa è un inibitore periferico della decarbossilasi degli amminoacidi aromatici. Previene il metabolismo della levodopa a dopamina nella circolazione periferica, garantendo che una quota maggiore della dose raggiunga il cervello, dove la dopamina esercita i suoi effetti terapeutici. Quando la levodopa viene co-somministrata con carbidopa, è possibile utilizzare una dose inferiore di levodopa, riducendo l’incidenza e la severità degli effetti indesiderati periferici (nausea e vomito).

Hopledo contiene granuli a rilascio immediato e microgranuli a rilascio prolungato. I granuli a rilascio immediato sono costituiti da levodopa e carbidopa con un polimero disgregante che ne consente la rapida dissoluzione. I microgranuli a rilascio prolungato sono costituiti da levodopa rivestita con un polimero a rilascio sostenuto per consentire il lento rilascio del farmaco, da un polimero mucoadesivo per mantenere i microgranuli adesi più a lungo all’area di assorbimento e da un rivestimento enterico per impedire la disgregazione troppo precoce dei microgranuli nello stomaco.

Effetti farmacodinamici

Alla dose massima raccomandata non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente significativo dell’intervallo QTc.

Efficacia e sicurezza clinica

È stato condotto uno studio clinico di fase III, multicentrico, con controllo attivo, con Hopledo in pazienti affetti da malattia di Parkinson. Si trattava di uno studio della durata di 20 settimane, comprendente un periodo di 3 settimane di aggiustamento della dose del trattamento con levodopa in corso prima di un periodo di 4 settimane di conversione a Hopledo, seguito da uno studio di 13 settimane, in doppio cieco, double-dummy, randomizzato, a gruppi paralleli, di confronto tra Hopledo e levodopa/carbidopa a rilascio immediato (IR).

Nello studio sono stati arruolati 630 pazienti adulti (506 randomizzati) che, prima dell’ingresso nello studio, erano stati mantenuti in regime stabile con almeno 400 mg al giorno di levodopa. I pazienti hanno continuato ad assumere una dose stabile di agonisti dopaminergici concomitanti (ad eccezione dell’apomorfina), inibitori selettivi delle monoamino ossidasi B (MAO-B), amantadina e anticolinergici, a condizione che le dosi fossero stabili da almeno 4 settimane prima dello screening.

Durante il periodo di conversione della dose, 83 pazienti (14,1%) hanno interrotto la partecipazione allo studio e non sono stati randomizzati; sono stati randomizzati soltanto i soggetti che avevano tollerato e risposto a Hopledo. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere levodopa/carbidopa IR oppure Hopledo alla dose determinata durante le fasi di aggiustamento o conversione.

Durante lo studio, ai pazienti non era consentito assumere prodotti supplementari contenenti levodopa/carbidopa, carbidopa o benserazide aggiuntivi, medicinali contenenti inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT), inibitori non selettivi delle monoamino ossidasi (MAO), inibitori selettivi delle MAO-A, apomorfina e agenti antidopaminergici (compresi gli antiemetici).

Nello studio, la maggior parte dei pazienti ha richiesto 1 o 2 fasi di titolazione per raggiungere una dose giornaliera totale stabile di Hopledo. Il dosaggio o la frequenza di somministrazione di Hopledo sono stati adattati in base alla risposta individuale del paziente al fine di conseguire il miglior equilibrio possibile tra efficacia e tollerabilità. La frequenza media finale di somministrazione era di tre volte al giorno (TID) per Hopledo e di cinque volte al giorno per levodopa/carbidopa IR.

La maggior parte dei pazienti (97%) trattati con Hopledo riceveva una dose pari o inferiore a 2 400 mg; la dose media era di 1 487 mg. La dose media di levodopa/carbidopa IR era di 862,7 mg.

La misura di esito clinico dello studio era la variazione media rispetto al basale del tempo in stato di “Good On”, espresso in ore al giorno, al termine dello studio (Settimana 20 o all’interruzione anticipata), valutata mediante il Diario della malattia di Parkinson compilato dal paziente. Il tempo in stato “Good On” è stato definito come la somma del tempo in stato “On” senza discinesia e del tempo in stato “On” con discinesia non problematica.

I pazienti hanno riferito un miglioramento statisticamente significativo del tempo in stato “Good On” con Hopledo rispetto a levodopa/carbidopa IR, quando Hopledo veniva somministrato in media 3 volte al giorno e levodopa/carbidopa IR in media 5 volte al giorno. Nella parte dello studio condotta in doppio cieco, la frequenza di somministrazione di Hopledo variava da 2 a 4 volte al giorno, mentre quella di levodopa/carbidopa IR variava da 3 a 10 volte al giorno. I pazienti trattati con Hopledo hanno inoltre trascorso una quantità di tempo in stato “Off” significativamente inferiore rispetto ai pazienti trattati con levodopa/carbidopa IR.

Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con Hopledo è stata classificata come “molto migliorata” o “enormemente migliorata” secondo la scala PGIC (Patients’ Global Impression of Change), rispetto ai pazienti trattati con levodopa/carbidopa IR.

I risultati principali dello studio sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3: Risultati di efficacia di Hopledo rispetto a levodopa/carbidopa IR nei pazienti con malattia di Parkinson.

Settimana 0

Arruolamento

Settimana 7

Basale

Settimana 20 Fine dello studio o interruzione anticipata

Valore p

Hopledo 9,46 11,67 11,35 0,0194* Levodopa/Carbidopa IR 9,61 11,72 10,77

Hopledo 6,15 3,95 4,18 0,0252* Levodopa/Carbidopa IR 6,05 4,02 4,75

Hopledo N/A N/A 29,7% 0,0015 Levodopa/Carbidopa IR N/A N/A 18,8% * Valore p basato sulla variazione dalla Settimana 7 (basale) alla Settimana 20 (fine dello studio o interruzione anticipata).

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, i dati clinici disponibili non consentono una valutazione definitiva delle differenze potenziali nella risposta clinica a Hopledo rispetto a levodopa/carbidopa IR. In questo gruppo di età, è stato osservato un tasso più elevato di eventi avversi dopaminergici. Tali eventi avversi erano in genere di severità da lieve a moderata e transitori. Per questi motivi, si raccomanda di usare cautela nella conversione della dose e di procedere a un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Hopledo in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La farmacocinetica di Hopledo è stata valutata in seguito alla somministrazione di dosi singole in soggetti sani e in seguito alla somministrazione di dosi singole e multiple in pazienti affetti da malattia di Parkinson.

Levodopa

La biodisponibilità della levodopa di Hopledo nei pazienti è risultata pari a circa l’85% rispetto a quella della levodopa/carbidopa a rilascio immediato.

A dosi comparabili, Hopledo determina una concentrazione di picco di levodopa (C_max) pari al 38% di quella di levodopa/carbidopa a rilascio immediato. Dopo un picco iniziale raggiunto dopo circa un’ora, le concentrazioni plasmatiche si mantengono per circa 6-7 ore prima di diminuire.

Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, la farmacocinetica a dosi multiple è risultata paragonabile a quella a dose singola, ovvero si è osservato un accumulo minimo di levodopa. Il grado di fluttuazione delle concentrazioni plasmatiche di levodopa dal picco alla valle allo stato stazionario, definita come (C_max-C_min)/C_avg, era pari a circa 1,7 per Hopledo rispetto a circa 2,8 per levodopa/carbidopa a rilascio immediato.

Carbidopa

In seguito alla somministrazione orale di Hopledo, la concentrazione massima è stata raggiunta dopo circa 2,5 ore. La biodisponibilità della carbidopa da Hopledo, rispetto alle compresse di levodopa/carbidopa a rilascio immediato, è risultata pari a circa il 112%.

Effetto del cibo

Non sono necessarie particolari raccomandazioni riguardo alla somministrazione di Hopledo con il cibo. In seguito alla somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi e ad elevato apporto calorico, l’assorbimento della levodopa risulta ritardato, come evidenziato da un T_max sostanzialmente più tardivo e da una marcata riduzione dell’esposizione sistemica precoce rispetto allo stato di digiuno, mentre l’esposizione complessiva non risulta ridotta e viene spostata verso intervalli temporali successivi.

Distribuzione

Levodopa

La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura limitata (10-30%). La levodopa attraversa la barriera ematoencefalica mediante trasportatori attivi per i grandi amminoacidi neutri. Il volume apparente di distribuzione (V/F) della levodopa determinato negli studi clinici variava tra 83 e 164 L.

Carbidopa

La carbidopa si lega alle proteine plasmatiche per circa il 36%. La carbidopa non attraversa la barriera ematoencefalica a dosi clinicamente rilevanti. Il V/F della carbidopa determinato negli studi clinici variava tra 132 e 290 L.

Biotrasformazione ed eliminazione

Levodopa

La levodopa è ampiamente metabolizzata in diversi metaboliti. Le due principali vie metaboliche sono la decarbossilazione ad opera della dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione ad opera della catecol-O-metiltransferasi (COMT). La levodopa immodificata rappresenta meno del 10% dell’escrezione urinaria totale. L’emivita di eliminazione della fase terminale della levodopa, che costituisce la frazione attiva responsabile dell’attività antiparkinsoniana, è di circa 2 ore in presenza di carbidopa.

Negli studi clinici, la clearance apparente della levodopa è risultata compresa tra 32 e 52 L/h.

Carbidopa

La carbidopa è metabolizzata in due metaboliti principali: acido

α-metil-3-metossi-4-idrossifenilpropionico e acido α-metil-3,4-diidrossifenilpropionico. Questi due metaboliti vengono eliminati principalmente nelle urine in forma immodificata o come glucuronidi. La carbidopa immodificata rappresenta il 30% dell’escrezione urinaria totale. L’emivita di eliminazione della fase terminale della carbidopa è di circa 2 ore. Negli studi clinici, la clearance apparente della carbidopa è risultata compresa tra 31 e 91 L/h.

Linearità

Hopledo mostra una farmacocinetica proporzionale alla dose sia per la carbidopa sia per la levodopa nell’intervallo di dosaggio della levodopa compreso tra 140 mg e 350 mg.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica della levodopa o della carbidopa in funzione del sesso, dell’etnia o del peso corporeo.

Anziani

Negli studi farmacocinetici condotti dopo una dose singola di Hopledo, le concentrazioni di picco di carbidopa e levodopa sono risultate generalmente simili tra i soggetti più giovani (di età compresa tra 45 e 60 anni) e tra quelli più anziani (di età compresa tra 60 e 75 anni). La caratterizzazione farmacocinetica nei soggetti di età superiore a 75 anni è limitata. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale ed epatica

La farmacocinetica di Hopledo nei soggetti con compromissione renale e/o epatica non è stata stabilita. La levodopa e la carbidopa vengono eliminate principalmente attraverso vie non renali. Secondo l’analisi farmacocinetica (PK) di popolazione effettuata con levodopa/carbidopa a rilascio prolungato, è improbabile che la clearance della creatinina abbia un effetto clinicamente significativo, considerato il contributo trascurabile della clearance stimata della creatinina sulla variabilità dell’esposizione alla levodopa. L’entità di tale effetto per valori di clearance della creatinina superiori a 30 mL/min non è considerata clinicamente rilevante. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato con cautela nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa e con compromissione epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.

Tossicologia riproduttiva

Negli studi sulla riproduzione, non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti trattati con levodopa/carbidopa. Sia la levodopa sia le associazioni di levodopa e carbidopa hanno causato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Cellulosa microcristallina

Mannitolo

Sodio laurilsolfato

Povidone

Cellulosa acetato

Copovidone

Copolimero metacrilato butilato basico Talco (E553b)

Trietilcitrato (E1505)

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Copolimero dell’acido metacrilico e del metilmetacrilato (1:1)

Involucro della capsula

Gelatina

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

Ferro ossido giallo (E172)

Giallo di chinolina (E104)

Blu brillante FCF (E133)

Eritrosina (E127)

Inchiostro di stampa

Rivestimento in gommalacca al 45% (E904) Ossido ferroso-ferrico/Ferro ossido nero (E172) Propilene glicole (E1520)

Ammonio idrossido al 28% (E525)

Gommalacca NF (E904)

Sodio idrossido (E524)

Povidone

Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

Dopo la prima apertura del flacone: 100 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone bianco opaco in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a vite bianca a prova di bambino in polipropilene (PP), dotata di sigillo interno a induzione. Nel flacone è incluso un essiccante, gel di silice in bustine di fibra di polietilene ad alta densità.

Confezioni: astuccio contenente 1 flacone con 100 capsule rigide a rilascio modificato e una confezione multiple contenente 200 (2 flaconi da 100) capsule rigide a rilascio modificato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate..

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca, 10

20091 Bresso (MI)

Italia

tel: +39 02 665241

fax: +39 02 66501492

e-mail: info.zambonspa@zambongroup.com

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/26/2054/001

EU/1/26/2054/002

EU/1/26/2054/003

EU/1/26/2054/004

EU/1/26/2054/005

EU/1/26/2054/006

EU/1/26/2054/007

EU/1/26/2054/008

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 agosto 2026

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.