Riassunto delle caratteristiche del prodotto - DUODOPA
1. denominazione del medicinale
Duodopa 20 mg/ml + 5 mg/ml gel intestinale
2. composizione qualitativa e quantitativa
1 ml contiene 20 mg di levodopa e 5 mg di carbidopa monoidrato.
100 ml contengono 2000 mg di levodopa e 500 mg di carbidopa monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Gel intestinale
Gel di colore da biancastro a leggermente giallo.
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Trattamento della malattia di Parkinson in stadio avanzato rispondente a levodopa, con gravi fluttuazioni motorie e ipercinesia o discinesia, quando le combinazioni disponibili di medicinali antiparkinsoniani non hanno dato risultati soddisfacenti.
4.2 posologia e modo di somministrazione
Duodopa è un gel per somministrazione intestinale continua. Per la terapia a lungo termine, il gel deve essere somministrato con una pompa portatile direttamente nel duodeno o nel primo tratto del digiuno tramite un sondino permanente attraverso gastrostomia endoscopica percutanea, con una sonda transaddominale esterna e un sondino intestinale interno. In alternativa, può essere considerata la possibilità di una gastrodigiunostomia radiologica, se, per un qualunque motivo, la gastrostomia endoscopica percutanea non è adatta. La creazione della porta transaddominale e l’aggiustamento posologico devono essere effettuati in collaborazione con una clinica neurologica.
Per verificare se il paziente risponde positivamente a questo metodo di trattamento, deve essere preso in considerazione un sondino nasoduodenale/nasodigiunale provvisorio prima di una gastrostomia endoscopica percutanea permanente con una sonda digiunale (PEG-J). Nei casi in cui il medico ritenga che questo accertamento non sia necessario, la fase del test nasodigiunale può essere evitata ed il trattamento può essere iniziato direttamente con il posizionamento della PEG-J.
Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
La dose deve essere aggiustata per una risposta clinica ottimale nel singolo paziente, il che significa massimizzare il periodo “ON” funzionale durante il giorno, riducendo al minimo il numero e la durata di episodi “OFF” (bradicinesia) e riducendo al minimo il periodo “ON” con discinesia invalidante. Vedere le raccomandazioni nel paragrafo Dosaggio.
Duodopa deve essere somministrato inizialmente come monoterapia. Se necessario, altri medicinali per la malattia di Parkinson possono essere assunti contemporaneamente. Per la somministrazione di Duodopa, deve essere usata unicamente la pompa CADD-legacy 1400 (con marcatura CE). Unitamente alla pompa portatile è fornito un manuale con le istruzioni per l’uso.
Il trattamento con Duodopa utilizzando un sondino permanente può essere sospeso in qualsiasi momento estraendo il sondino e lasciando cicatrizzare la ferita. Il trattamento deve poi proseguire con medicinali orali contenenti levodopa/carbidopa.
Dosaggio:
La dose giornaliera totale di Duodopa è composta da tre dosi aggiustate individualmente: la dose bolo al mattino, la dose di mantenimento continua e dosi bolo extra somministrate approssimativamente per 16 ore. Il trattamento viene solitamente somministrato durante il periodo di veglia del paziente. Se giustificato dal punto di vista medico, Duodopa può essere somministrato fino ad un massimo di 24 ore.
Le cassette del medicinale sono monouso e non devono essere utilizzate per più di 24 ore, anche se rimane del medicinale. Non riutilizzare una cassetta aperta.
Verso la fine del periodo di conservazione il gel potrebbe diventare leggermente giallo. Ciò non influenza la concentrazione del medicinale o il trattamento.
Dose mattutina: La dose bolo mattutina è somministrata dalla pompa per raggiungere rapidamente il livello di dosaggio terapeutico (entro 10 – 30 minuti). La dose deve essere calcolata sulla base del quantitativo di levodopa assunto dal paziente la mattina precedente + il volume per riempire il sondino. La dose mattutina totale è generalmente di 5–10 ml, che corrispondono a 100–200 mg di levodopa. La dose mattutina totale non deve superare i 15 ml (300 mg di levodopa).
Dose di mantenimento continua: La dose di mantenimento è aggiustabile con incrementi di 2 mg/ora (0.1 ml/ora). La dose deve essere calcolata sulla base del quantitativo di levodopa assunto dal paziente il giorno precedente. La dose di Duodopa deve essere aggiustata quando i medicinali aggiuntivi vengono sospesi. La dose di mantenimento continua viene aggiustata individualmente. Deve essere mantenuta all’interno dell’intervallo 1–10 ml/ora (20–200 mg di levodopa/ora) e generalmente è di 2–6 ml/ora (40–120 mg di levodopa/ora). La massima dose giornaliera raccomandata è 200 ml (vedere paragrafo 4.4). In casi eccezionali può essere necessaria una dose maggiore.
Esempio:
Assunzione giornaliera di levodopa come Duodopa: 1640 mg/giorno
Dose bolo mattutina: 140 mg = 7 ml (escluso il volume per riempire il sondino intestinale)
Dose di mantenimento continua: 1500 mg/giorno
1500 mg/giorno: 20 mg/ml = 75 ml di Duodopa al giorno L’assunzione si calcola per 16 ore: 75 ml/16 ore = 4.7 ml/ora.
Dosi bolo extra: Da somministrare come richiesto se durante il giorno il paziente diventa ipocinetico.
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La dose extra deve essere aggiustata individualmente, normalmente è 0.5–2.0 ml. In rari casi può essere necessaria una dose maggiore. Se la necessità di dosi bolo extra supera le cinque volte al giorno, deve essere aumentata la dose di mantenimento.
Dopo l’impostazione della dose iniziale, nell’arco di poche settimane devono essere effettuati aggiustamenti precisi della dose bolo mattutina, della dose di mantenimento e delle dosi bolo extra.
Monitoraggio del trattamento: Un improvviso peggioramento della risposta al trattamento, con fluttuazioni motorie ricorrenti, deve far sospettare che la parte distale del sondino si sia spostata dal duodeno/digiuno allo stomaco. L’ubicazione del sondino deve essere stabilita con radiografia e l’estremità del sondino ricollocata nel duodeno/digiuno.
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica
Non c’è un uso rilevante di Duodopa nella popolazione pediatrica per l’indicazione della malattia di Parkinson in stadio avanzato rispondente a levodopa, con gravi fluttuazioni motorie e iper/discinesia.
Esiste una considerevole esperienza nell’uso di levodopa/carbidopa in pazienti anziani. Le dosi per tutti i pazienti, inclusa la popolazione geriatrica, sono aggiustate individualmente mediante la titolazione.
Alterata funzionalità renale/epatica
Non ci sono studi sulla farmacocinetica della carbidopa e della levodopa in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. Attraverso la titolazione il dosaggio di Duodopa è personalizzato per ottenere l’effetto ottimale (che corrisponde ad esposizioni plasmatiche a levodopa e carbidopa ottimizzate individualmente); pertanto, i potenziali effetti del danno epatico o renale sull’esposizione a levodopa e carbidopa sono tenuti in considerazione indirettamente nella titolazione della dose. La titolazione della dose deve essere effettuata con cautela nei pazienti con grave alterazione renale ed epatica (vedere paragrafo 4.4).
Interruzione della terapia
I pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione in caso sia richiesta un’improvvisa riduzione della dose o se diventa necessario sospendere il trattamento con Duodopa, in particolare nei pazienti in trattamento con antipsicotici, vedere paragrafo 4.4.
In caso di demenza sospetta o diagnosticata con un abbassamento della soglia confusionale, la pompa del paziente deve essere maneggiata solo dal personale infermieristico o dal caregiver.
Quando deve essere utilizzata una cassetta, questa va applicata alla pompa portatile e il sistema va collegato al sondino naso-duodenale o duodeno/digiunale per la somministrazione, secondo le istruzioni impartite.
4.3 controindicazioni
Duodopa è controindicato nei pazienti con:
ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 glaucoma ad angolo chiusoDocumento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
grave insufficienza cardiaca grave aritmia cardiaca ictus acuto gli inibitori non selettivi delle MAO e gli inibitori selettivi delle MAO di tipo A sono controindicati in associazione con Duodopa. Questi inibitori devono essere sospesi almeno due settimane prima di iniziare la terapia con Duodopa. Duodopa può essere somministrato contemporaneamente ad una dose raccomandata di un inibitore delle MAO con selettività per le MAO di tipo B (es. selegilina HCl) (vedere paragrafo 4.5). condizioni in cui gli adrenergici sono controindicati, ad es. feocromocitoma, ipertiroidismo e sindrome di Cushing.Poichè la levodopa può attivare un melanoma maligno, Duodopa non deve essere usato in pazienti con lesioni cutanee sospette non diagnosticate o con un’anamnesi di melanoma.
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Diverse avvertenze e precauzioni sotto riportate sono generiche per la levodopa e, pertanto, anche per Duodopa.
Duodopa non è raccomandato per il trattamento di reazioni extrapiramidali indotte da medicinali. La terapia con Duodopa deve essere somministrata con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali, epatiche o endocrine, o con storia di ulcera peptica o convulsioni. Nei pazienti con storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolari, è necessario controllare la funzione cardiaca con particolare attenzione durante il periodo di iniziale aggiustamento del dosaggio. Tutti i pazienti trattati con Duodopa devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi e altre gravi alterazioni psichiche. I pazienti con episodi di psicosi pregressa o in atto devono essere trattati con cautela. La somministrazione concomitante di medicinali antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con cautela e il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei sintomi parkinsoniani, vedere paragrafo 4.5. I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Duodopa con cautela, purché la pressione intraoculare sia ben controllata e il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni della pressione intraoculare. Duodopa può indurre ipotensione ortostatica. Quindi Duodopa deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica, vedere paragrafo 4.5. La levodopa è stata associata a sonnolenza e a episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con malattia di Parkinson e pertanto, è necessaria cautela durante la guida o l’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.7). Dopo interruzione brusca di medicinali antiparkinsoniani, è stata segnalata una sindrome che assomiglia alla Sindrome Neurolettica Maligna (SNM) e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma) e aumento della creatinfosfochinasi sierica. In pazienti con malattia di Parkinson, si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a Sindrome Neurolettica Maligna o a gravi discinesie. Pertanto, i pazienti devono essere posti sotto attenta osservazione in caso di brusca riduzione o interruzione delle combinazioni levodopa/carbidopa, inDocumento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
particolare se sono in trattamento con antipsicotici. Né la SNM né la rabdomiolisi sono state segnalate in associazione a Duodopa.
I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e coloro che si prendono cura dei pazienti devono essere consapevoli che i sintomi comportamentali del disturbo del controllo degli impulsi incluso gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, bulimia e impulso incontrollato ad alimentarsi, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o con altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa incluso Duodopa. Se si sviluppano tali sintomi, si raccomanda una rivalutazione del trattamento. Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con la malattia di Parkinson hanno un rischio più alto, rispetto alla popolazione generale, di sviluppare il melanoma. Non è chiaro se il maggiore rischio osservato sia dovuto alla malattia di Parkinson o ad altri fattori, quali i medicinali utilizzati per trattare la malattia di Parkinson. Pertanto, si consiglia ai pazienti e al personale sanitario di effettuare un regolare monitoraggio per il rischio di melanoma quando si usa Duodopa per qualsiasi indicazione. Idealmente, devono essere effettuate visite periodiche della pelle da parte di personale adeguatamente qualificato (es. dermatologi). In caso di necessità di anestesia generale, il trattamento con Duodopa può essere continuato fino a quando il paziente può assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Duodopa può essere ripreso con il medesimo dosaggio non appena al paziente sarà nuovamente consentito di assumere liquidi per bocca. Può essere necessario aggiustare la dose di Duodopa riducendola, al fine di evitare discinesia indotta da levodopa. Durante una terapia prolungata con Duodopa, è raccomandato un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale. Duodopa contiene idrazina, un prodotto di degradazione della carbidopa che può essere genotossico e forse cancerogeno. La dose giornaliera media raccomandata di Duodopa è 100 ml, che contengono 2 g di levodopa e 0,5 g di carbidopa. La massima dose giornaliera raccomandata è 200 ml. Ciò include l’idrazina fino ad un’esposizione media di 4 mg/giorno, con un massimo di 8 mg/giorno. Il significato clinico di questa esposizione all’idrazina non è noto. Un precedente intervento chirurgico nella parte superiore dell’addome può rendere difficoltosa l’esecuzione di gastrostomia o digiunostomia. Le complicanze riportate negli studi clinici, ed emerse dopo l’immissione in commercio, comprendono ascesso, bezoario, ileo, erosione/ulcera del sito dell’impianto, emorragia intestinale, ischemia intestinale, occlusione intestinale, perforazione intestinale, intussuscezione, pancreatite, peritonite, infezione polmonare (compresa polmonite da aspirazione), pneumoperitoneo, infezione post-operatoria della ferita e sepsi. I bezoari sono concrezioni di materiale indigesto (come fibre non digeribili di frutta o verdura) nel tratto intestinale. La maggior parte dei bezoari risiede nello stomaco ma i bezoari si possono riscontrare ovunque nel tratto intestinale. Un bezoario intorno all’apice della sonda digiunale può causare l’occlusione intestinale o la formazione della intussuscezione. Il dolore addominale può essere un sintomo delle complicanze sopra elencate. Alcuni eventi possono provocare serie conseguenze, come un intervento chirurgico e/o la morte. I pazienti devono essere avvisati di comunicare al medico se manifestano uno dei sintomi associati agli eventi di cui sopra. Una ridotta capacità di maneggiare il sistema (pompa, raccordi dei sondini) può comportare complicazioni. Tali pazienti devono essere assistiti da un caregiver (ad es. infermiere, aiuto-infermiere o un parente stretto) Un improvviso o graduale aggravamento della bradicinesia può indicare un’ostruzione nel dispositivo per qualunque causa e deve essere indagato.Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo che crea dipendenza determinando un eccessivo uso del prodotto, osservato in alcuni pazienti trattati con levodopa/carbidopa. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e le persone che forniscono assistenza devono essere avvertiti del rischio potenziale di sviluppo della DDS (vedere anche paragrafo 4.8).In pazienti trattati con levodopa/carbidopa gel intestinale è stata segnalata polineuropatia. Prima di iniziare la terapia, e in seguito periodicamente, valutare i pazienti con anamnesi o segni di polineuropatia e fattori di rischio noti.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione con Duodopa. Dalla generica combinazione di levodopa/carbidopa sono note le seguenti interazioni.
Occorre procedere con cautela nella somministrazione concomitante di Duodopa con i seguenti medicinali:
Antiipertensivi
Si è verificata ipotensione posturale sintomatica se combinazioni di levodopa e un inibitore della decarbossilasi vengono aggiunte al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi. Può essere necessario aggiustare il dosaggio dell’agente antiipertensivo.
Antidepressivi
Raramente sono state riportate reazioni avverse, fra cui ipertensione e discinesia, risultanti dalla somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e preparazioni di carbidopa/levodopa.
Anticolinergici
Gli anticolinergici possono agire sinergicamente con levodopa per ridurre il tremore. Tuttavia, l’uso combinato può esacerbare i movimenti involontari anomali. Gli anticolinergici possono ridurre gli effetti della levodopa ritardandone l’assorbimento. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Duodopa.
Inibitori delle COMT (tolcapone, entacapone)
L’uso concomitante di inibitori delle COMT (Catecol-O-Metil Transferasi) e di Duodopa può aumentare la biodisponibilità di levodopa. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Duodopa.
Altri medicinali
Antagonisti del recettore dopaminico (alcuni antipsicotici, ad es. fenotiazine, butirrofenoni e risperidone, e antiemetici, ad es. metoclopramide), benzodiazepine, isoniazide, fenitoina e papaverina possono ridurre l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti trattati con tali medicinali in concomitanza con Duodopa devono essere seguiti attentamente per una perdita della risposta terapeutica.
Duodopa può essere assunto in concomitanza con la dose raccomandata di un inibitore delle MAO, selettivo per le MAO di tipo B (ad es. selegilina-HCl). Quando viene aggiunto un inibitore delle MAO selettivo per le tipo B, può essere necessario ridurre la dose di levodopa.
L’uso concomitante di selegilina e levodopa-carbidopa è stato associato a grave ipotensione ortostatica.
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Amantadina ha un effetto sinergico con levodopa e può aumentare gli eventi avversi legati alla levodopa. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di Duodopa.
I medicinali simpaticomimetici possono aumentare gli eventi avversi cardiovascolari legati alla levodopa.
Levodopa forma un chelato con il ferro nel tratto gastrointestinale, portando a una riduzione dell’assorbimento di levodopa.
Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di levodopa può essere disturbato nei pazienti in regime dietetico altamente proteico.
L’effetto della somministrazione di antiacidi e Duodopa sulla biodisponibilità di levodopa non è stato studiato.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
I dati relativi all’uso di levodopa/carbidopa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Duodopa non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive, a meno che i benefici per la madre non siano superiori ai possibili rischi per il feto.
Allattamento
La levodopa e probabilmente i metaboliti della levodopa sono escreti nel latte materno. Esistono prove che la lattazione viene inibita durante il trattamento con levodopa.
Non è noto se la carbidopa o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi su animali hanno evidenziato l’escrezione di carbidopa nel latte.
Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di levodopa/carbidopa o dei loro metaboliti su neonati/lattanti. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Duodopa.
Fertilità
Negli studi preclinici con sola carbidopa o levodopa non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità. Gli studi sulla fertilità negli animali non sono stati condotti con la combinazione di levodopa e carbidopa.
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Duodopa può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Levodopa e carbidopa possono causare capogiri e ipotensione ortostatica. Pertanto, è necessario procedere con cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari. I pazienti in trattamento con Duodopa che presentino sonnolenza e/o episodi di attacchi di sonno improvviso devono essere avvisati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui uno stato di attenzione alterato può esporre loro stessi o gli altri a rischio di lesioni gravi o morte (per es. l’uso di macchine), fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti, vedere anche paragrafo 4.4.
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4.8 effetti indesiderati
4.8 effetti indesideratiGli effetti indesiderati correlati al farmaco che si verificano frequentemente con il sistema Duodopa includono nausea e discinesia.
Gli effetti indesiderati correlati al dispositivo e alla procedura che si verificano frequentemente con il sistema Duodopa comprendono dolore addominale, complicanze legate all’inserimento del dispositivo, eccessivo tessuto di granulazione, eritema nel sito di incisione, infezione post-operatoria della ferita, secrezione post-procedura, dolore e reazione locale legati alla procedura.
La maggior parte di queste reazioni avverse è stata riscontrata precocemente negli studi, in seguito alla procedura di gastrostomia endoscopica percutanea e si è verificata nei primi 28 giorni.
La sicurezza di Duodopa è stata confrontata con quella della formulazione orale standard di levodopa/carbidopa (100 mg/25 mg) in un totale di 71 pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato che hanno partecipato ad uno studio clinico controllato randomizzato, in doppio cieco, doppio mascheramento, verso controllo attivo della durata di 12 settimane. Informazioni aggiuntive sulla sicurezza sono state raccolte da uno studio in aperto di 12 mesi condotto su 354 pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato e da studi di estensione in aperto.
È stata effettuata un’analisi sui pazienti trattati con Duodopa in tutti gli studi clinici, indipendentemente dal disegno dello studio (doppio cieco o in aperto), per determinare le reazioni avverse al farmaco. In tutti gli studi clinici, indipendentemente dal disegno dello studio (doppio cieco o in aperto), è stata effettuata un'ulteriore analisi per i pazienti che ricevevano Duodopa o il gel placebo attraverso una PEG-J per registrare le reazioni avverse correlate alla procedura e al dispositivo.
Le reazioni avverse al farmaco, alla procedura e al dispositivo, basate sulle frequenze che emergono dal trattamento, a prescindere dalla causalità attribuita, in aggiunta alle reazioni avverse identificate dopo l’autorizzazione di Duodopa sono elencate nella Tabella 1.
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Molto Comunea ( ≥ 1/10) | Comunea (> 1/100, < 1/10) | Non comuneb (≥1/1.000, < 1/100) | Rarob (> 1/10.000, < 1/1.000) | Frequenza Non nota dopo l’immissione in commercio |
| Reazioni avverse correlate al farmaco | |||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Leucopenia Trombocitope nia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattica | ||||
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| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Perdita di peso | Aumento di peso, Aumento del livello di aminoacidi (aumento dell’acido Metilmalonic o), Aumento dell’omocistei na ematica, Diminuzione dell’appetito, Carenza di Vitamina B6, Carenza di Vitamina B12 | |||
| Disturbi psichiatrici | Ansia, Depressione, Insonnia | Sogni anormali, Agitazione, Stato confusionale, Allucinazioni, Comportamen to impulsivoc, Disturbo psicotico, Attacchi di sonno, Disturbo del sonno | Suicidio, Demenza, Disorientame nto, Euforia, Paura, Aumento della libido (Vedere Paragrafo 4.4), Incubi, Tentato suicidio | Pensiero anormale | Sindrome da disregolazion e dopaminergic d a |
| Patologie del sistema nervoso | Discinesia, Malattia di Parkinson | Capogiri, Distonia, Cefalea, Ipoestesia, Fenomeno On e Off, Parestesia, Polineuropati a, Sonnolenza, Sincope, Tremore | Atassia, Convulsione, Disturbi dell’andatura | ||
| Patologie dell’occhio | Glaucoma ad angolo chiuso, Blefarospasm o, Diplopia, |
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| Neuropatia ottica ischemica, Visione offuscata | |||||
| Patologie cardiache | Frequenza cardiaca irregolare | Palpitazioni | |||
| Patologie vascolari | Ipotensione ortostatica | Ipertensione, Ipotensione | Flebite | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, Dolore orofaringeo | Dolore toracico, Disfonia | Respirazione anormale | ||
| Patologie gastrointestinali | Nausea, Costipazione | Distensione addominale, Diarrea, Secchezza delle fauci, Disgeusia, Dispepsia, Disfagia, Flatulenza, Vomito | Ipersecrezion e salivare | Bruxismo, Alterazione del colore della saliva, Glossodinia , Singhiozzi | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Dermatite da contatto, Iperidrosi, Edema periferico, Prurito, Eruzione cutanea | Alopecia, Eritema, Orticaria | Alterazione del colore del sudore, Melanoma maligno (Vedere Paragrafo 4.4) | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo | Spasmi muscolari, Dolore al collo | ||||
| Patologie renali e urinarie | Incontinenza urinaria, Ritenzione urinaria | Cromaturia | Priapismo | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di | Affaticamento , Dolore, Astenia | Malessere |
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| somministrazione | |||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Cadute | ||||
| Reazioni avverse correlate al dispositivo e alla procedura | |||||
| Infezioni ed infestazioni | Infezione postoperatoria della ferita | Cellulite nel sito di incisione, Infezione postprocedura | Ascesso postoperatorio | Sepsi | |
| Patologie gastrointestinali | Dolore addominale | Fastidio addominale, Dolore all’addome superiore, Peritonite, Pneumoperito neo | Bezoario (Vedere Paragrafo 4.4), Colite ischemica, Ischemia gastrointestin ale, Ostruzione gastrointestin ale, Intussuscezio ne, Pancreatite, Emorragia dell’intestino tenue, Ulcera dell’intestino tenue, Perforazione dell’intestino crasso | Perforazione gastrica, Perforazione gastrointestin ale, Ischemia dell’intestino tenue, Perforazione dell’intestino tenue | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Infezione polmonare/ Polmonite da aspirazione | ||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Tessuto di granulazione eccessivo | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Complicanze legate all’inseriment o del dispositivoe | Dislocazione del dispositivo, Occlusione del dispositivo | |||
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| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | Eritema nel sito di incisione, Secrezione postprocedura, Dolore da procedura, Reazione in sede di procedura | Complicanze legate alla stomia gastrointestin ale, Dolore nel sito di incisione, Ileo postoperatorio, Complicanza postprocedura, Fastidio postprocedura, Emorragia postprocedura |
a Reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate negli studi clinici. Le frequenze assegnate riflettono le frequenze dell’evento avverso e prescindono dalla causalità assegnata dal ricercatore.
b Reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate con Duodopa per le quali non erano disponibili le stime delle frequenze. Le frequenze assegnate sono basate su dati storici relativi a levodopa/carbidopa orale.
c Disturbi del controllo degli impulsi: Gioco d’azzardo patologico, aumento della libido e ipersessualità, shopping compulsivo o spesa eccessiva, bulimia e impulso incontrollato ad alimentarsi, possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o con altri trattamenti dopaminergici contenenti levodopa compreso Duodopa (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
d La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è un disturbo che crea dipendenza osservato in alcuni pazienti trattati con levodopa/carbidopa. I pazienti affetti presentano un modello compulsivo di uso improprio di farmaci dopaminergici al di sopra delle dosi adeguate per il controllo dei sintomi motori, che in alcuni casi può determinare una grave discinesia (vedere anche paragrafo 4.4).
eLa complicanza legata all’inserzione del dispositivo è stata una reazione avversa comunemente riportata sia per il sondino nasodigiunale che per la PEG-J. Questa reazione avversa è stata riportata insieme ad 1 o più delle seguenti reazioni avverse legate al sondino nasodigiunale: dolore orofaringeo, distensione addominale, dolore addominale, fastidio addominale, dolore, irritazione della gola, traumatismo gastrointestinale, emorragia esofagea, ansia, disfagia e vomito. Per la PEG-J questa reazione avversa è stata riportata insieme ad 1 o più delle seguenti reazioni avverse: dolore addominale, fastidio addominale, distensione addominale, flatulenza o pneumoperitoneo. Altre reazioni avverse non gravi che sono state riportate insieme alle complicanze legate all’inserzione del dispositivo, includevano fastidio addominale, dolore dell'addome superiore, ulcera duodenale, ulcera duodenale emorragica, duodenite erosiva, gastrite erosiva, emorragia gastrointestinale, peritonite, pneumoperitoneo, ulcera dell’intestino tenue.
La dislocazione retrograda del sondino intestinale verso lo stomaco o un’ostruzione del sondino porta alla ricomparsa delle fluttuazioni motorie.
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Le seguenti reazioni avverse aggiuntive (elencate secondo terminologia MedDRA) sono state osservate con levodopa/carbidopa orale e possono verificarsi con Duodopa:
Tabella 2. Reazioni avverse osservate con Levodopa/Carbidopa orale
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Raro (> 1/10.000, < 1/1.000) | Molto raro (< 1/10.000) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia emolitica | Agranulocitosi |
| Patologie del sistema nervoso | Trisma, Sindrome neurolettica maligna (vedere paragrafo 4.4) | |
| Patologie dell'occhio | Sindrome di Horner, Midriasi, Crisi oculogire | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Angioedema, Porpora di Henoch-Schönlein |
Esami di laboratorio: sono state segnalate le seguenti anomalie nei parametri di laboratorio durante il trattamento con levodopa/carbidopa, e devono quindi essere tenute presenti nel trattamento dei pazienti con Duodopa: valori elevati di azoto ureico, fosfatasi alcaline, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubina, glicemia, creatinina, acido urico e test di Coombs positivo, e valori ridotti di emoglobina ed ematocrito. Sono stati segnalati leucociti, batteri e sangue nelle urine. Levodopa/carbidopa, e quindi Duodopa, possono essere responsabili di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.
4.9 sovradosaggio
I più importanti sintomi clinici di overdose con levodopa/carbidopa sono rappresentati da distonia e discinesia. Il blefarospasmo può essere un segnale precoce di sovradosaggio.
Il trattamento del sovradosaggio acuto con Duodopa è in genere simile a quello del sovradosaggio acuto con levodopa. Tuttavia, la piridossina non ha alcun effetto nel revertire l’azione di Duodopa. Deve essere instaurato un controllo elettrocardiografico e il paziente deve essere tenuto sotto attenta osservazione per lo sviluppo di aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche altri medicinali oltre a Duodopa. A tutt’oggi non sono state riferite esperienze con la dialisi, pertanto la sua utilità nel trattamento del sovradosaggio non è nota.
Documento reso disponibile da AIFA il 07/04/2022
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
5.1 proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: medicinali antiparkinsoniani, levodopa e inibitore della decarbossilasi. Codice ATC: N04BA02.
Meccanismo d’azione
Duodopa è una combinazione di levodopa e carbidopa (rapporto 4:1), in un gel per infusione intestinale continua nella malattia di Parkinson di stadio avanzato, con gravi fluttuazioni motorie e iper/discinesia. La levodopa è un precursore metabolico della dopamina che allevia i sintomi della malattia di Parkinson a seguito di decarbossilazione a dopamina nel cervello. La carbidopa, che non attraversa la barriera ematoencefalica, inibisce la decarbossilazione extracerebrale della levodopa, che significa che una maggiore quantità di levodopa è disponibile per il trasporto al cervello e la trasformazione in dopamina. Senza la contemporanea somministrazione di carbidopa, sarebbero necessarie quantità molto maggiori di levodopa per ottenere l’effetto desiderato. L’infusione intestinale di dosi personalizzate di Duodopa mantiene le concentrazioni plasmatiche di levodopa a livelli costanti, all’interno delle finestre terapeutiche individuali.
Effetti farmacodinamici
La terapia intestinale con Duodopa riduce le fluttuazioni motorie e diminuisce il periodo “Off” per i pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato, sottoposti a trattamento in compresse con levodopa/inibitore della decarbossilasi per molti anni. Le fluttuazioni motorie e l’iper/discinesia sono ridotte poiché le concentrazioni plasmatiche sono meno variabili rispetto a levodopa/carbidopa orale che permette il trattamento in una finestra terapeutica ristretta. Gli effetti terapeutici sulle fluttuazioni motorie e sull’iper/discinesia vengono spesso raggiunti durante il primo giorno di trattamento.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di Duodopa è stata confermata in due studi clinici multicentrici di fase 3 della durata di 12 settimane, identici nel disegno, randomizzati, in doppio cieco, con doppio mascheramento, con controllo attivo, a gruppi paralleli, per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Duodopa rispetto alle compresse di levodopa/carbidopa da 100/25 mg. Gli studi sono stati condotti su pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato rispondenti alla levodopa e con fluttuazioni motorie persistenti nonostante la terapia orale ottimizzata con levodopa carbidopa ed altri trattamenti anti-Parkinson disponibili ed hanno arruolato un totale di 71 pazienti. I risultati dei due studi sono stati combinati ed è stata effettuata un’unica analisi.
L’endpoint primario di efficacia, ovvero la variazione del periodo “Off” normalizzato (dal valore basale all’endpoint) sulla base dei dati riportati all'ultima osservazione nel Parkinson's Disease Diary ha dimostrato una differenza media statisticamente significativa, calcolata con il metodo dei minimi quadrati (Least Square, LS) a favore del gruppo trattato con Duodopa (Tabella 3).
I risultati sull’endpoint primario erano supportati da un’analisi Mixed Model Repeated Measures (MMRM) che ha esaminato il cambiamento ad ogni visita di follow-up rispetto al valore basale. L’analisi del periodo ‘Off’ ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo maggiore nel gruppo trattato con Duodopa rispetto al gruppo trattato con Levodopa-Carbidopa per via orale alla Settimana 4, ed è stato dimostrato che il miglioramento era statisticamente significativo alle Settimane 8, 10 e 12.
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Questa variazione del periodo ‘Off’ era associata ad una differenza media LS statisticamente significativa rispetto al basale nel periodo ‘On’ giornaliero medio normalizzato senza discinesia fastidiosa tra il gruppo in trattamento con Duodopa ed il gruppo di controllo attivo secondo i dati del Parkinson's Disease Diary. I valori basali sono stati raccolti 3 giorni prima della randomizzazione e dopo 28 giorni di standardizzazione della terapia orale.
| Gruppo di Trattamento | N | Media Basale (DS) (ore) | Endpoint (DS) (ore) | Variazione media LS (ES) (ore) | Differenza media LS (ES) (ore) | valore di P |
| Misura Primaria | ||||||
| Periodo ‘OFF’ | 4.95 | |||||
| Controllo Attivoa | 31 | 6.90 (2.06) | (2.04) | – 2.14 (0.66) | ||
| Duodopa | 35 | 6.32 (1.72) | 3.05 (2.52) | – 4.04 (0.65) | – 1.91 (0.57) | 0.0015 |
| Misura Secondaria | ||||||
| Periodo ‘ON’ senza discinesia fastidiosa | ||||||
| Controllo Attivo | 31 | 8.04 (2.09) | 9.92 (2.62) | 2.24 (0.76) | ||
| Duodopa | 35 | 8.70 (2.01) | 11.95 (2.67) | 4.11 (0.75) | 1.86 (0.65) | 0.0059 |
DS = deviazione standard; ES = errore standard
a.Controllo Attivo, levodopa/carbidopa orale in compresse da 100/25 mg
Le analisi di altri endpoint secondari di efficacia, secondo l'analisi gerarchica, hanno dimostrato risultati statisticamente significativi per Duodopa rispetto alla formulazione orale di levodopa/-carbidopa per il Parkinson's Disease Questionnaire (PDQ-39) Summary Index (un indice di qualità della vita legata alla malattia di Parkinson) , il punteggio del Clinical Global Impression (CGI-I) e quello del Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) – Parte II (Attività della vita quotidiana (ADL)). E’ stata dimostrata una diminuzione del PDQ-39 Summary Index di 10.9 punti alla settimana 12 rispetto al basale. Altri endpoints secondari, come il punteggio UPDRS – Parte III, l’EQ-5D Summary Index ed il punteggio totale della scala Zarit Burden Interview (ZBI), non sono risultati statisticamente significativi secondo l'analisi gerarchica.
Uno studio multicentrico di Fase 3, in aperto, a singolo braccio, è stato condotto per determinare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di Duodopa nell’arco di 12 mesi in 354 pazienti. La popolazione target era rappresentata da pazienti con malattia di Parkinson in stadio avanzato rispondenti alla levodopa e con fluttuazioni motorie nonostante la terapia ottimizzata con i medicinali
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disponibili per la malattia di Parkinson. Il periodo ‘Off’ giornaliero medio normalizzato è cambiato di – 4.44 ore dal basale all’endpoint (6.77 ore al valore basale e 2.32 ore all’endpoint) con un corrispondente aumento di 4.8 ore del periodo ‘On’ senza discinesia.
Uno studio multicentrico di Fase 3, in aperto, randomizzato, è stato condotto per determinare l’effetto di Duodopa sulla discinesia rispetto alla terapia medica ottimizzata (OMT) per 12 settimane in 61 pazienti. La popolazione target era rappresentata da pazienti rispondenti alla levodopa con malattia di Parkinson in stadio avanzato e con fluttuazioni motorie non adeguatamente controllate con OMT e con un punteggio totale della Unified Dyskinesia Rating Scale (UDysRS) al basale ≥30. La variazione dal basale alla Settimana 12 del punteggio totale UDysRS (endpoint primario di efficacia) ha dimostrato una differenza media (LS) statisticamente significativa (-15,05; p <0,0001) a favore del gruppo trattato con Duodopa rispetto al gruppo OMT. L’analisi degli endpoint secondari di efficacia utilizzando una procedura di test a sequenza fissa ha dimostrato risultati statisticamente significativi a favore di Duodopa rispetto alla terapia OMT per il periodo “On” senza discinesia fastidiosa come misurato dal diario della malattia di Parkinson, per il Parkinson’s Disease Questionnaire-8 (PDQ-8) summary index, punteggio Clinical Global Impression Change (CGI-C), punteggio Unified Parkinson's Disease Rating (UPDRS) Parte II e per il periodo “Off” come misurato dal diario della malattia di Parkinson. Il punteggio UPDRS Parte III non ha raggiunto la significatività statistica.
Popolazione pediatrica
La sicurezza di Duodopa nei pazienti al di sotto dei 18 anni di età non è stata determinata ed il suo uso non è raccomandato nei pazienti al di sotto dei 18 anni.
5.2 proprietà farmacocinetiche
5.2 proprietà farmacocineticheAssorbimento
Duodopa viene somministrata attraverso un sondino inserito direttamente nel duodeno o nel digiuno. La levodopa viene assorbita rapidamente ed efficacemente dall'intestino, attraverso un sistema di trasporto ad alta capacità per aminoacidi. E’ stato riportato che la biodisponibilità assoluta di levodopa per la formulazione orale in compresse a rilascio immediato è dell’ 84 –99%. Un’analisi trasversale di farmacocinetica di popolazione ha suggerito che Duodopa ha una biodisponibilità di levodopa comparabile a quella della formulazione orale di levodopa/carbidopa in compresse (100/25 mg).
In uno studio di Fase 1, la somministrazione intradigiunale di Duodopa ha permesso di raggiungere rapidamente i livelli plasmatici terapeutici di levodopa e di mantenere livelli di levodopa costanti durante il corso dell’infusione.
Dopo la fine dell’infusione i livelli di levodopa sono diminuiti rapidamente (Figura 1). La variabilità intra-soggettiva delle concentrazioni plasmatiche di levodopa dalle 2 alle 16 ore successive all’inizio dell’infusione era bassa (13%).
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In uno studio di Fase 3 con Duodopa in doppio cieco, con controllo attivo, la variabilità intra-soggettiva delle concentrazioni plasmatiche di levodopa è stata inferiore nei pazienti trattati con Duodopa (21%) rispetto a quelli trattati con levodopa/carbidopa orale 100/25 mg compresse sovraincapsulate (67%).
Distribuzione
La levodopa è co-somministrata con la carbidopa, un inibitore della decarbossilasi, che aumenta la biodisponibilità e diminuisce la clearance per la levodopa. La clearance e il volume di distribuzione per la levodopa sono rispettivamente di 0,3 l/ora/kg e 0,9–1,6 l/kg, se somministrata insieme a un inibitore della decarbossilasi. Il coefficiente di ripartizione di levodopa fra eritrociti e plasma è approssimativamente pari ad 1. Il legame della levodopa alle proteine plasmatiche è trascurabile (circa 10% – 30%). La levodopa è trasportata nel cervello attraverso il meccanismo mediato dal carrier per i grandi aminoacidi neutri.
La carbidopa si lega per circa il 36% alle proteine plasmatiche. La carbidopa non attraversa la barriera emato-encefalica.
Biotrasformazione ed eliminazione
L'emivita di eliminazione della levodopa è di circa 1.5 ore, quando è somministrata con la carbidopa. La levodopa è eliminata completamente mediante metabolismo e i metaboliti formati vengono escreti principalmente nelle urine. Sono note quattro vie metaboliche, ma la levodopa è eliminata principalmente attraverso il metabolismo mediante la decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (AAAD) e mediante gli enzimi catecol-O-metil-transferasi (COMT). Altre vie metaboliche sono la transaminazione e l’ossidazione. La decarbossilazione della levodopa a dopamina mediata dall’AAAD è la principale via enzimatica quando non viene co-somministrato nessun inibitore enzimatico. Quando la levodopa è somministrata congiuntamente a carbidopa, l’enzima decarbossilasi viene inibito, così che il metabolismo tramite catecol-O-metiltransferasi (COMT) diventa la via metabolica principale. La O-metilazione di levodopa mediante COMT forma la 3-O-metildopa.
La carbidopa è metabolizzata nei due metaboliti principali (acido α-metil-3-metossi-4-idrossifenil propionico e acido α-metil-3,4-diidrossifenil propionico). Questi 2 metaboliti vengono principalmente eliminati immodificati nelle urine oppure come coniugati glucuronidi. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escrezione urinaria totale. L’emivita di eliminazione della carbidopa è di circa 2 ore.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Le ridotte oscillazioni nella concentrazione plasmatica di levodopa riducono le oscillazioni nella risposta al trattamento. La dose di levodopa necessaria varia notevolmente nella malattia di Parkinson in stadio avanzato ed è importante che la dose sia aggiustata individualmente sulla base della risposta clinica. Non è stato osservato lo sviluppo di tolleranza nel corso del tempo con Duodopa.
5.3 dati preclinici di sicurezza
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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e di potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità riproduttiva, sia levodopa che associazioni di carbidopa/levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.
L’idrazina è un prodotto di degradazione della Carbidopa. In studi su modelli animali l’idrazina ha mostrato una rilevante tossicità sistemica, particolarmente a seguito di esposizione per inalazione. Questi studi hanno mostrato che l’idrazina è epatotossica, ha tossicità verso il SNC (sebbene non descritta dopo trattamento orale), ed è genotossica e cancerogena (vedere anche sezione 4.4).
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Carmellosa sodica
Acqua depurata
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
Prima dell’apertura: 15 settimane.
Dopo apertura: Utilizzare immediatamente. Quando il medicinale viene tolto dal frigorifero, deve essere utilizzato fino a 24 ore. Scartare la quantità residua non utilizzata.
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Conservare e trasportare in frigorifero (2ºC-8°C).
Tenere la cassetta nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Quantità totale di 100 ml in sacca di PVC all’interno di una cassetta di plastica rigida per protezione.
Confezione con 7 cassette.
6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Le cassette sono solo monouso.
Non riutilizzare una cassetta aperta.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Le cassette vuote/usate devono essere restituite alla farmacia per la distruzione.
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7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercioAbbVie S.r.l.
S.R.148 Pontina km 52 snc
04011 Campoverde di Aprilia (LT)
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOAIC n. 036885010
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione
9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazioneData della prima autorizzazione: 21 Giugno 2006
Data del rinnovo più recente: 18 Aprile 2011