ILOPROST ZENTIVA ITALIA – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Iloprost Zentiva Italia 100 microgrammi/ml concentrato per soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVAE QUANTITATIVA

Ogni fiala da 0,5 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 50 microgrammi di iloprost (come iloprost trometamolo).

Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 microgrammi di iloprost (come iloprost trometamolo).

Eccipienti con effetti noti

Ogni mL contiene 8,10 mg di etanolo 96%.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Concentrato per soluzione per infusione.

Soluzione limpida e incolore, priva di particelle visibili.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

• ‒ Trattamento della tromboangioite obliterante (morbo di Bürger) in stadio avanzato con grave ischemia degli arti nei casi in cui non è possibile effettuare un intervento di rivascolarizzazione.
• ‒ Trattamento di pazienti con fenomeno di Raynaud grave e che non rispondono ad altre misure terapeutiche.
• ‒ Trattamento di pazienti con arteriopatia obliterante periferica (AOP) grave, in particolare in quelli a rischio di amputazione per i quali non è possibile effettuare un intervento chirurgico o di angioplastica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Iloprost Zentiva Italia deve essere somministrato solo sotto sorveglianza ospedaliera o in ambulatori, se adeguatamente attrezzati.

Nelle donne, l’eventualità di una gravidanza in atto deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento.

Dopo la diluizione, Iloprost Zentiva Italia deve essere somministrato mediante infusione endovenosa (EV) per 6 ore al giorno, in una vena periferica o via catetere in una vena centrale, come descritto nel paragrafo 6.6.

La dose deve essere adattata sulla base della tollerabilità individuale del singolo paziente, nell’ambito di un range compreso tra 0,5 e 2 ng di iloprost/kg di peso corporeo/minuto.

La soluzione per infusione deve essere preparata quotidianamente al momento dell’uso, per garantirne la sterilità.

Il contenuto della fiala e il diluente devono essere miscelati accuratamente.

All’inizio di ciascuna infusione e dopo ogni incremento di dose devono essere misurate la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca.

Nei primi 2-3 giorni di trattamento deve essere determinata la dose tollerata dal singolo paziente. Il trattamento iniziale deve essere iniziato a una velocità di infusione di 0,5 ng/kg/min per 30 minuti. La dose deve essere quindi aumentata con incrementi di 0,5 ng/kg/min a intervalli di 30 minuti circa, fino a un massimo di 2,0 ng/kg/min. L’esatta velocità di infusione deve essere calcolata in base al peso corporeo, in modo tale che sia compresa entro il range di 0,5-2,0 ng/kg/min (vedere le tabelle sottostanti per l’uso con pompa di infusione o con pompa a siringa).

Qualora si manifestino effetti collaterali quali cefalea, nausea o calo dei valori pressori, la velocità di infusione deve essere ridotta fino al raggiungimento della dose tollerata. In presenza di effetti collaterali gravi, la somministrazione deve essere sospesa. Il trattamento deve proseguire, solitamente, alla dose tollerata individuata nei primi 2-3 giorni. Il trattamento dura fino a 4 settimane.

A seconda della tecnica di infusione, vi sono due modi diversi per diluire il contenuto di una fiala. Una di queste due diluizioni pronta per l’usoè 10 volte meno concentrata dell’altra (0,2 mcg/ml contro 2 mcg/ml) e può essere somministrata solo con una pompa di infusione (ad es. Infusomat). Al contrario, la soluzione pronta per l’uso più concentrata (2 μg/mL) può essere somministrata solo con una pompa a siringa (ad es. Perfusor) (vedere paragrafo 6.6).

Velocità di infusione [ml/ora] per dosi differenti utilizzando una pompa di infusione

In generale, la soluzione per infusione pronta per l’uso) deve essere somministrata per via endovenosa con una pompa di infusione (ad es. Infusomat®)(vedere paragrafo 6.6.).

La velocità di infusione richiesta per questa soluzione per infusione (0.2 μg/mL) per ottenere una dose compresa tra 0.5 e 2.0 ng/kg/min secondo lo schema sopra riportato, deve essere determinata sulla base del peso individuale del paziente e come riportato nella Tabella 1. Identificare il peso effettivo del paziente corrispondente alla dose in ng/kg/min per calcolare la velocità di infusione

Tabella 1: Velocità di infusione [ml/h] per dosi differenti utilizzando una pompa di infusione.

Velocità di infusione [ml/ora] per dosi differenti utilizzando una pompa a siringa

In alternativa, può essere usata anche una pompa a siringa con siringa da 50 ml per l’infusione.

La velocità di infusione richiesta per questa soluzione per infusione (2.0 μg/mL) per ottenere una dose compresa tra 0.5 e 2.0 ng/kg/min secondo lo schema sopra riportato, deve essere determinata sulla base del peso individuale del paziente e come riportato nella Tabella 2. Identificare il peso effettivo del paziente corrispondente alla dose in ng/kg/min per calcolare la velocità di infusione.

Tabella 2: Velocità di infusione [ml/ora] per dosi differenti utilizzando una pompa a siringa.

La durata del trattamento può protrarsi fino ad un massimo di 4 settimane. In caso di fenomeno di Raynaud, spesso sono sufficienti periodi di trattamento più brevi (3-5 giorni) per ottenere un miglioramento per diverse settimane. Un’infusione continua per più giorni non è raccomandata a causa del possibile sviluppo di tachifilassi al termine del trattamento. in relazione all’effetto sulle piastrine, o della possibilità di una iperaggregabilità piastrinica da rimbalzo “. Non è mai stata segnalata alcuna complicazione clinica associata a questi fenomeni.

Compromissione renale o epatica

Nei pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi o con cirrosi epatica, l’eliminazione di iloprost è ridotta. In questi pazienti è necessaria una riduzione della dose (ad es. metà della dose raccomandata).

Popolazione pediatrica

Non ci sono esperienze d’uso di iloprost nei bambini (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

• ‒ Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
• ‒ Gravidanza.
• ‒ Allattamento.
• ‒ Condizioni nelle quali gli effetti di iloprost sulle piastrine potrebbero aumentare il rischio di emorragie (ad es. ulcere peptiche in fase attiva, traumi, emorragia intracranica).
• ‒ Coronaropatia grave o angina instabile.
• ‒ Infarto miocardico negli ultimi 6 mesi.
• ‒ Insufficienza cardiaca congestizia acuta o cronica (NYHA classi II-IV).
• ‒ Aritmie gravi.
• ‒ Sospetto di congestione polmonare.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Nei pazienti nei quali l’amputazione sia richiesta d’urgenza (ad es. in caso di gangrena infetta), l’intervento chirurgico non deve essere posticipato.

Ai pazienti deve essere fortemente raccomandato di smettere di fumare.

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa e in quelli con compromissione renale sottoposti a dialisi, l’eliminazione di iloprost è ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Occorre prestare particolare attenzione nei pazienti con ipotensione arteriosa onde evitare ulteriori cali pressori, e i pazienti con malattie cardiache importanti devono essere accuratamente monitorati.

Se iloprost viene somministrato mentre il paziente è in posizione supina, occorre prestare attenzione quando il paziente passa alla posizione eretta, poiché sussiste il rischio di ipotensione ortostatica.

Nei pazienti che hanno subito un evento cerebrovascolare (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi 3 mesi, deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche paragrafo 4.3).

Attualmente sono disponibili solo dati limitati sull’uso di iloprost in bambini e adolescenti.

L’infusione in sede extravascolare di Iloprost Zentiva Italia non diluito può causare alterazioni locali in corrispondenza della sede di iniezione.

L’ingestione orale o il contatto con le mucose devono essere evitati. In caso di contatto con la cute, iloprost può provocare un eritema indolore di lunga durata. Devono pertanto essere adottate opportune precauzioni per evitare che il prodotto venga a contatto con la cute. Nell’eventualità di un contatto, la zona interessata deve essere lavata immediatamente con abbondante acqua o soluzione fisiologica.

Eccipienti

Iloprost Zentiva Italia 100 microgrammi/ml contiene 7,66 mg of etanolo in 1 ml del concentrato che è equivalente a 8,1 mg of etanolo 96%. Il quantitativo in 1 ml di questo medicinale è equivalente a meno di 0,2 ml di birra o 0,08 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

Iloprost Zentiva Italia 100 microgrammi/ml contiene 3,54 mg di sodio in 1 ml del concentrato, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Iloprost può aumentare l’effetto antipertensivo di beta-bloccanti, calcio-antagonisti e ACE-inibitori. Se durante il trattamento si manifesta un calo significativo della pressione arteriosa, è possibile correggerlo riducendo la dose di iloprost.

Poiché iloprost inibisce la funzione piastrinica, l’uso concomitante di anticoagulanti (come eparina o anticoagulanti cumarinosimili) o di altri antiaggreganti piastrinici (come acido acetilsalicilico, farmaci antinfiammatori non steroidei, inibitori della fosfodiesterasi e nitro-vasodilatatori) può aumentare il rischio di emorragia.

Il pretrattamento orale con acido acetilsalicilico a dosi fino a 300 mg al giorno per un periodo di 8 giorni non ha impatto sulla farmacocinetica di iloprost.

I risultati di uno studio condotto sull’uomo hanno dimostrato che iloprost non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dosi orali multiple di digossina né sulla farmacocinetica dell’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) co-somministrato ai pazienti.

Anche se non sono stati effettuati studi clinici, gli studi in vitro volti a valutare il potenziale inibitorio di iloprost sull’attività degli enzimi del citocromo P450 hanno evidenziato che non è prevista un’inibizione rilevante da parte di iloprost sul metabolismo dei farmaci mediato da questi enzimi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Iloprost Zentiva Italia non deve essere somministrato in gravidanza o durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di iloprost in gravidanza sono insufficienti. Gli studi preclinici hanno evidenziato fetotossicità nel ratto, ma non nel coniglio né nella scimmia (vedere paragrafo 5.3).

Poiché il rischio potenziale dell’uso terapeutico di iloprost in gravidanza non è noto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento.

Allattamento

Non è noto se iloprost passi nel latte materno. Poiché quantità minime del medicinale vengono escrete nel latte di ratto, Iloprost Zentiva Italia non deve essere somministrato alle donne che allattano con latte materno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non pertinente.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di iloprost si basa sui dati provenienti dalla sorveglianza post- marketing e sui dati aggregati ricavati dagli studi clinici. La frequenza è basata su una banca dati che comprende i dati cumulativi di 3.325 pazienti trattati con iloprost in studi clinici controllati o non controllati oppure in un programma per uso compassionevole, relativo solitamente a pazienti anziani e con più patologie associate che presentano malattia occlusiva arteriosa periferica (PAOD) in stadio avanzato III e IV e a pazienti con tromboangioite obliterante (TAO) (Per maggiori informazioni, vedere la Tabella 3).

Le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza (≥ 10%) nei pazienti trattati con iloprost negli studi clinici sono state cefalea, arrossamento, nausea, vomito e iperidrosi. È probabile che questi effetti indesiderati si verifichino durante la titolazione della dose all’inizio del trattamento per individuare la miglior dose tollerabile per ciascun paziente. Nella maggior parte dei casi, tutte questi effetti indesiderati scompaiono rapidamente riducendo la dose.

Complessivamente, gli effetti indesiderati più gravi nei pazienti che ricevono iloprost sono ictus, infarto del miocardio, embolia polmonare, arresto cardiaco, convulsione, ipotensione, tachicardia, asma, angina pectoris, dispnea ed edema polmonare.

Un altro gruppo di effetti indesiderati è relativo alle reazioni locali nel sito d’infusione. Per esempio, possono comparire arrossamento e dolore nel sito d’infusione o una vasodilatazione cutanea che può portare a eritema striato superficiale lungo il decorso della vena sede d'infusione.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse al farmaco osservate con iloprost sono riportate nella tabella sotto.

Sono classificate secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Il termine MedDRA più appropriato è usato per descrivere una certa reazione con i suoi sintomi e le relative condizioni.

Le reazioni avverse al farmaco provenienti dagli studi clinici sono classificate secondo la loro frequenza, La frequenza è stata definita secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: reazioni avverse al farmaco riportate negli studi clinici o durante l’osservazione post-marketing in pazienti trattati con iloprost.

* sono stati riportati casi fatali e/o pericolosi per la vita.

Iloprost può causare angina pectoris, specialmente nei pazienti con disturbi coronarici.

Il rischio di emorragia è maggiore nei pazienti ai quali vengono somministrati in concomitanza inibitori dell’aggregazione piastrinica, eparina o anticoagulanti cumarinosimili.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione disponibile all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Ci si può attendere una reazione ipotensiva così come cefalea, arrossamento, nausea, vomito e diarrea. E’ possibile un aumento della pressione sanguigna, bradicardia o tachicardia, dolore agli arti o alla schiena.

Trattamento

Non è noto un antidoto specifico.

Si raccomanda l’interruzione della somministrazione di iloprost, monitoraggio e trattamento dei sintomi.

5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina

Codice ATC: B01AC11.

Iloprost è un analogo sintetico della prostaciclina di cui sono state osservate le seguenti attività farmacologiche:

• ‒ inibizione dell'aggregazione, dell'adesione e della reazione di rilascio piastrinico
• ‒ dilatazione delle arteriole e delle venule
• ‒ aumento della densità capillare e riduzione della iperpermeabilità vascolare causata da mediatori come la serotonina o l’istamina a livello del microcircolo
• ‒ stimolazione del potenziale fibrinolitico endogeno
• ‒ Inibizione dell'adesione o dell’accumulo dei leucociti dopo una lesione endoteliale e riduzione del rilascio del fattore di rilascio dei radicali liberi di ossigeno.

L’esatto meccanismo d’azione non è noto.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

I livelli plasmatici raggiungono lo steady-state dopo 10-20 minuti dall’inizio dell’infusione endovenosa e seguono un andamento lineare in rapporto alla velocità di infusione e la concentrazione plasmatica allo steady-state. A una velocità di infusione di 3 ng/kg/min corrisponde una concentrazione plasmatica di 135 ± 24 pg/ml. Al termine dell’infusione, la veloce metabolizzazione di iloprost porta ad un rapido calo della sua concentrazione plasmatica. La clearance metabolica della sostanza attiva dal plasma è di circa 20 ± 5 ml/kg/min. L’emivita di eliminazione è di 30 minuti e pertanto, dopo 2 ore dalla fine dell’infusione, la concentrazione plasmatica di iloprost si riduce a meno del 10% della concentrazione allo steady-state.

Interazioni con altri farmaci a livello di legame con le proteine plasmatiche appaiono improbabili poiché la maggior parte di iloprost è legata all'albumina plasmatica (legame proteico: 60%) ed inoltre per la bassa concentrazione raggiunta dalla sostanza. E' altresì estremamente improbabile l'interferenza di iloprost sulla biotrasformazione di altri farmaci e ciò sia per le vie metaboliche seguite che per la bassa dose somministrata.

Biotrasformazione

Iloprost viene principalmente metabolizzato mediante beta-ossidazione della catena carbossilica laterale. Il metabolita principale è tetranoriloprost, che si ritrova nelle urine sotto forma libera e coniugata in 4 diastereoisomeri. Il tetranoiloprost è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

L’80% dei metaboliti di iloprost viene escreto per via renale, mentre il 20% con la bile. I metaboliti vengono eliminati dal plasma e dalle urine in 2 fasi, per le quali sono state calcolate le emivite, rispettivamente di circa 2 e 5 ore (plasma) e di 2 e 18 ore (urine).

Popolazioni speciali

L’età e il sesso non hanno rilevanza clinica nella farmacocinetica di iloprost. Tuttavia, nei pazienti con cirrosi epatica o con insufficienza renale cronica che necessita di dialisi, la clearance di iloprost è 2-4 volte inferiore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Sono stati osservati effetti preclinici soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Tossicità sistemica

In base agli studi sugli animali, tenendo conto della dose assoluta totale somministrata ai pazienti durante il trattamento e del quantitativo massimo della sostanza contenuto in ogni fiala, soprattutto visto che la preparazione deve essere somministrata solo in un contesto clinico, il rischio di tossicità acuta nell’uomo risulta essere minimo.

Negli studi sulla tossicità sistemica in cui sono state somministrate infusioni ripetute (continue) è stato osservato un lieve calo della pressione arteriosa a dosi superiori a 14 ng/min e la comparsa di effetti indesiderati gravi (ipotensione, disturbi della funzionalità respiratoria) solo dopo la somministrazione di dosi estremamente elevate (due ordini di grandezza superiori alla dose terapeutica) rispetto alla dose terapeutica

Potenziale genotossico, cancerogenicità

Gli studi in vitro e in vivo sugli effetti genotossici non hanno dimostrato alcun potenziale mutageno.

Negli studi di cancerogenicità sul ratto e sul topo non è stato osservato alcun potenziale cancerogeno di iloprost.

Tossicità riproduttiva

Queste alterazioni non sono considerate effetti teratogeni, ma è molto probabile che siano correlate al ritardo della crescita indotto da iloprost nelle ultime fasi dell’organogenesi dovuto ad alterazioni emodinamiche nell’unità fetoplacentare. Si può ritenere che questo ritardo della crescita sia facilmente reversibile durante lo sviluppo postnatale.

In studi comparabili di embriotossicità su coniglio e scimmia non sono state osservate le suddette anomalie delle falangi né altre grosse anomalie strutturali, nemmeno dopo livelli posologici nettamente più elevati che superavano di diverse volte la dose per l’uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo 96%

Trometamolo

Cloruro di sodio

Acido cloridrico diluito (per la regolazione del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali a eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Dopo diluizione

La stabilità chimico-fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 2 – 8 °C.

Da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, la durata e le condizioni di conservazione durante l’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non più di 24 ore a 2 – 8 °C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiala di vetro trasparente di classe idrolitica No. I, con anelli colorati identificativi: rosso, verde in blister di PVC, astuccio in cartone.

Fornito in confezioni contenenti: 1, 5 fiala(e) da 0,5 ml.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Iloprost Zentiva Italia 100 microgrammi/ml essere usato solo dopo diluizione.

A causa del rischio di interazioni farmaceutiche, non è possibile aggiungere nessun altro medicinale all’infusione preparata

La soluzione per l’infusione deve essere preparata quotidianamente al momento dell’uso per garantirne la sterilità.

Istruzioni per la diluizione

Il contenuto della fiala e il diluente devono essere miscelati accuratamente.

Per uso con pompa di infusione

Il contenuto di una fiala da 0,5 ml di Iloprost Zentiva Italia (50 microgrammi) deve essere diluito con 250 ml di soluzione fisiologica sterile o di soluzione glucosata al 5%. Se si sceglie di diluire con una soluzione glucosata al 5%, la diluizione deve essere effettuata solo in un contenitore di vetro.

Per uso con pompa a siringa

Il contenuto di una fiala da 0,5 ml di Iloprost Zentiva Italia (50 microgrammi) deve essere diluito con 25 ml di soluzione fisiologica sterile o di soluzione glucosata al 5%.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Zentiva Italia Srl

Viale Bodio 37/b

20158 Milano

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

049863018 - "100 MICROGRAMMI/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 5 FIALE IN VETRO DA 0,5 ML

049863020 - "100 MICROGRAMMI/ML CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE" 1 FIALA IN VETRO DA 0,5 ML

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

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10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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