KENGREXAL - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1

1. denominazione del medicinale

Kengrexal 50 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile/per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene cangrelor tetrasodio corrispondente a 50 mg di cangrelor. Dopo la ricostituzione 1 mL di concentrato contiene 10 mg di cangrelor. Dopo la diluzione 1 mL di soluzione contiene 200 microgrammi di cangrelor.

Eccipiente con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 52,2 mg di sorbitolo

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione iniettabile/per infusione.

Polvere liofilizzata da bianca a biancastra.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Kengrexal, in co-somministrazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la riduzione degli eventi cardiovascolari trombotici nei pazienti adulti con cardiopatia coronarica sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI, percutaneous coronary intervention ) che non hanno ricevuto un inibitore orale del recettore P2Y12 prima della procedura di PCI e nei quali la terapia con gli inibitori del recettore P2Y12 per via orale non è fattibile o auspicabile.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Kengrexal deve essere somministrato da un medico esperto nella terapia coronarica acuta o nelle procedure di intervento coronarico ed è inteso per l’uso specialistico in situazioni acute in ambito ospedaliero.

Posologia

La dose raccomandata di Kengrexal per i pazienti sottoposti a PCI è un bolo endovenoso di 30 microgrammi/kg seguito immediatamente da un’infusione endovenosa di

4 microgrammi/kg/mi­nuto. Il bolo e l’infusione devono essere iniziati prima della procedura e continuati per almeno due ore o per la durata della procedura, a seconda di quale tempo risulti più lungo. A discrezione del medico, l’infusione può essere continuata per una durata totale di quattro ore (vedere paragrafo 5.1).

Per il trattamento cronico, i pazienti devono essere fatti passare alla terapia con gli inibitori del recettore P2Y12 per via orale. Per la transizione, una dose di carico della terapia con gli inibitori del recettore P2Y12 per via orale (clopidogrel, ticagrelor o prasugrel) deve essere somministrata subito dopo l’interruzione dell’infusione di cangrelor. In alternativa, può essere somministrata una dose di carico di ticagrelor o prasugrel, ma non di clopidogrel, fino a 30 minuti prima della fine dell’infusione (vedere paragrafo 4.5).

Uso con altri agenti anticoagulanti

Nei pazienti sottoposti a PCI, deve essere implementata la terapia aggiuntiva procedurale standard (vedere paragrafo 5.1).

2

Anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (≥75 anni).

Compromissione renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di cangrelor nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono data disponibili.

Modo di somministrazione

Kengrexal è inteso per l’uso endovenoso, solo dopo la ricostituzione e la diluizione.

Kengrexal deve essere somministrato tramite una linea endovenosa. Il volume del bolo deve essere somministrato rapidamente (<1 minuto) dalla sacca della soluzione diluita mediante pompa o push endovenoso manuale. Accertarsi che il bolo sia completamente somministrato prima dell’inizio della procedura di PCI. Avviare l’infusione immediatamente dopo la somministrazione del bolo.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione vedere paragrafo 6.6.

4.3 controindicazioni

Sanguinamento in atto o aumento del rischio di sanguinamento a causa di compromissione dell’emostasi e/o di disturbi irreversibili della coagulazione o a causa di recente intervento chirurgico/trauma maggiore o di grave ipertensione non controllata. Qualsiasi storia di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA). Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischio di sanguinamento

Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di sanguinamento.

Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, gli eventi di sanguinamento moderato e lieve secondo i criteri GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries , Uso globale di strategie per aprire le arterie ostruite) sono stati più comuni nei pazienti trattati con cangrelor che nei pazienti trattati con clopidogrel (vedere paragrafo 4.8).

Sebbene la maggior parte dei sanguinamenti associati all’uso di cangrelor si verifichi nella sede della puntura arteriosa, l’emorragia può verificarsi in qualsiasi sede. Qualsiasi calo non spiegato della pressione sanguigna o dell’ematocrito deve condurre alla seria considerazione di un evento emorragico e all’interruzione della somministrazione di cangrelor. Cangrelor deve essere usato con cautela nei pazienti con stati patologici associati ad un aumentato rischio di sanguinamento.

Cangrelor deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento.

Cangrelor ha un’emivita che va da 3 a 6 minuti. La funzione piastrinica viene ripristinata entro 60 minuti dall’interruzione dell’infusione.

3

Emorragia intracranica

Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di emorragia intracranica. Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, si sono verificati più sanguinamenti intracranici a 30 giorni con cangrelor (0,07%) che con clopidogrel (0,02%), di cui 4 sanguinamenti con cangrelor e 1 sanguinamento con clopidogrel sono risultati fatali. Cangrelor è controindicato nei pazienti con qualsiasi storia di ictus/ attacco ischemico transitorio (TIA) (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Tamponamento cardiaco

Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di tamponamento cardiaco. Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, si sono verificati più tamponamenti cardiaci a 30 giorni con cangrelor (0,12%) che con clopidogrel (0,02%) (vedere paragrafo 4.8).

Effetti sulla funzione renale

Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, sono stati riportati eventi di insufficienza renale acuta (0,1%), insufficienza renale (0,1%) e aumento della creatinina sierica (0,2%) verificatisi dopo la somministrazione di cangrelor negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15–30 mL/minuto) è stato riportato un tasso superiore di peggioramento della funzione renale (3,2%) nel gruppo trattato con cangrelor rispetto a quello trattato con clopidogrel (1,4%). Inoltre, un tasso superiore di sanguinamento moderato secondo i criteri GUSTO è stato riportato nel gruppo trattato con cangrelor (6,7%) rispetto a quello trattato con clopidogrel (1,4%). Cangrelor deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità possono verificarsi dopo il trattamento con Kengrexal. Un tasso superiore di casi gravi di ipersensibilità è stato registrato con cangrelor (0,05%) che con il controllo (0,007%). Questi comprendevano casi di reazioni anafilattiche/shock anafilattico e angioedema (vedere paragrafo 4.8).

Rischio di dispnea

Il trattamento con Kengrexal può aumentare il rischio di dispnea. Negli studi clinici registrativi condotti nei pazienti sottoposti a PCI, la dispnea (compresa la dispnea da sforzo) si è verificata più comunemente nei pazienti trattati con cangrelor (1,3%) che in quelli trattati con clopidogrel (0,4%). La maggior parte degli eventi di dispnea sono stati di gravità lieve o moderata e la durata media della dispnea è stata di due ore nei pazienti che hanno ricevuto cangrelor (vedere paragrafo 4.8).

Intolleranza al fruttosio

Questo medicinale contiene 52,2 mg di sorbitolo per flaconcino. Questo medicinale non deve essere somministrato ai pazienti con intolleranza al fruttosio, se non strettamente necessario.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4

Agenti P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor) somministrati per via orale

Quando clopidogrel viene somministrato durante l’infusione di cangrelor, non si raggiunge l’effetto inibitore previsto di clopidogrel sulle piastrine. La somministrazione di 600 mg di clopidogrel immediatamente dopo la fine dell’infusione di cangrelor provoca il pieno effetto farmacodinamico anticipato. Non è stata osservata un’interruzione clinicamente rilevante dell’inibizione del recettore P2Y12 negli studi di fase III quando 600 mg di clopidogrel sono stati somministrati immediatamente dopo l’interruzione dell’infusione di cangrelor.

Uno studio di interazione farmacodinamica è stato condotto con cangrelor e prasugrel e ha dimostrato che cangrelor e prasugrel possono essere somministrati in concomitanza. I pazienti possono essere fatti passare da cangrelor a prasugrel quando prasugrel viene somministrato immediatamente dopo l’interruzione dell’infusione di cangrelor o fino a un’ora prima, in modo ottimale 30 minuti prima della fine dell’infusione di cangrelor per limitare il ripristino della reattività piastrinica.

Uno studio di interazione farmacodinamica è stato condotto anche con cangrelor e ticagrelor. Non sono state osservate interazioni su cangrelor. I pazienti possono essere fatti passare da cangrelor a ticagrelor senza interruzione dell’effetto antipiastrinico.

Effetti farmacodinamici

Cangrelor manifesta l’inibizione dell’attivazione e dell’aggregazione delle piastrine come dimostrato dall’aggregometria (a trasmissione di luce e ad impedenza), dalle analisi decentrate (POCT, point-of care testing ), come il test VerifyNow P2Y12, il test VASP-P e la citometria a flusso.

Dopo la somministrazione di un bolo di 30 microgrammi/kg seguito da un’infusione di

4 microgrammi/kg/mi­nuto (la dose per la procedura di PCI), si osserva l’inibizione delle piastrine entro due minuti. L’effetto farmacocineti­co/farmacodina­mico (PK/PD) di cangrelor si mantiene costante per la durata dell’infusione.

Indipendentemente dalla dose, dopo la fine dell’infusione, i livelli ematici di cangrelor diminuiscono rapidamente e la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro un’ora.

Acido acetilsalicilico, eparina e nitroglicerina

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche con cangrelor in uno studio delle interazioni con aspirina, eparina o nitroglicerina.

Bivalirudina, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux e inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa

Negli studi clinici, cangrelor è stato co-somministrato con bivalirudina, eparina a basso peso molecolare, fondaparinux e gli inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide e tirofiban) senza alcun effetto apparente sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di cangrelor.

Citocromo P450 (CYP)

Il metabolismo di cangrelor non è dipendente dai CYP e gli isoenzimi CYP non sono inibiti dalle concentrazioni terapeutiche di cangrelor o dei suoi principali metaboliti.

Proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP)

È stata osservata l’inibizione in vitro della BCRP da parte del metabolita ARC-69712XX a concentrazioni clinicamente rilevanti. Le possibili implicazioni per la situazione in vivo non sono state studiate, ma si consiglia cautela quando la somministrazione di cangrelor deve essere associata a un substrato della BCRP.

5

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di Kengrexal in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

Kengrexal non è raccomandato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se Kengrexal sia escreto nel latte umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti sui parametri della fertilità femminile negli studi di Kengrexal sugli animali. Un effetto reversibile sulla fertilità è stato osservato nei maschi di ratto trattati con Kengrexal (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Kengrexal non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La maggior parte delle reazioni avverse comuni con cangrelor comprende il sanguinamento lieve e moderato e la dispnea. Le reazioni avverse gravi associate a cangrelor nei pazienti con cardiopatia coronarica comprendono il sanguinamento e l’ipersensibilità gravi/con pericolo di vita.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La Tabella 1 illustra le reazioni avverse che sono state identificate in base a un’analisi aggregata dei dati combinati di tutti gli studi CHAMPION. Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza e la classificazione sistemico-organica. Le categorie di frequenza sono definite secondo le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Tabella 1: Reazioni avverse per cangrelor negli studi CHAMPION combinati entro 48 ore

6

7

I termini di reazioni avverse multiple correlate sono stati raggruppati nella tabella e comprendono i termini medici nel modo descritto di seguito:

a. Emorragia gastrointestinale superiore, emorragia del cavo orale, sanguinamento gengivale,

emorragia esofagea, emorragia di ulcera duodenale, ematemesi, emorragia gastrointestinale inferiore, emorragia rettale, emorragia emorroidale, ematochezia

b. Sanguinamento nella sede di applicazione, emorragia o ematoma nella sede del catetere,

emorragia o ematoma nella sede dell’infusione

c. Tempo di coagulazione anormale, tempo di protrombina prolungato

d. Emorragia cerebrale, accidente cerebrovascolare

e. Ematuria, presenza di sangue nelle urine, emorragia uretrale

f. Eritema, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea pruriginosa

* Compresi gli eventi con esito fatale

* * La trasfusione è risultata non comune: 101/12.565 (0,8%)

Descrizione di reazioni avverse selezionate

La scala di sanguinamento secondo i criteri GUSTO è stata misurata negli studi clinici CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM e PCI). Un’analisi del sanguinamento non correlato a un intervento di bypass aorto-coronarico (CABG, coronary artery bypass graft ) è presentata nella Tabella 2.

Quando è stato somministrato nell’ambito della procedura di PCI, cangrelor è risultato associato ad una maggiore incidenza di sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO rispetto a clopidogrel. L’ulteriore analisi del sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO ha rivelato che una vasta percentuale di eventi di sanguinamento lieve era costituita da ecchimosi, gemizio ed ematomi <5 cm. I tassi di trasfusione e di sanguinamento grave / con pericolo di vita secondo i criteri GUSTO sono risultati simili. Dai dati aggregati sulla safety population (popolazione di sicurezza) degli studi clinici CHAMPION, l’incidenza di sanguinamento fatale entro 30 giorni dalla somministrazione è risultata bassa e simile nei pazienti che avevano ricevuto cangrelor rispetto a quelli che avevano ricevuto clopidogrel (8 [0,1%] rispetto a 9 [0,1%]).

Nessun fattore demografico basale ha modificato il rischio relativo di sanguinamento con cangrelor.

8

Tabella 2: Sanguinamento non correlato a intervento di bypass aorto-coronarico (CABG)

CABG: Coronary Artery Bypass Graft Surgery (Intervento di bypass aorto-coronarico); GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries (Uso globale di strategie per aprire le arterie ostruite)

a Nell’analisi aggregata degli studi CHAMPION, il sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO era definito come altro sanguinamento che non ha richiesto trasfusione ematica o causato una compromessione emodinamica.

b Nello studio CHAMPION PHOENIX, il sanguinamento lieve secondo i criteri GUSTO era definito come altro sanguinamento che ha richiesto l’intervento ma che non ha richiesto trasfusione ematica o causato una compromessione emodinamica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, i volontari sani hanno ricevuto fino a due volte la dose giornaliera proposta. Negli studi clinici, il sovradosaggio accidentale massimo è risultato 10 volte (bolo) o 3,5 volte la dose dell’infusione normalmente somministrata e il sanguinamento è stato l’evento avverso osservato più frequentemente.

Il sanguinamento è l’effetto farmacologico più probabile del sovradosaggio. Se si verifica il sanguinamento, devono essere adottate le misure di supporto appropriate, che possono comprendere l’interruzione del medicinale così che la funzionalità piastrinica possa essere ripristinata.

Non esiste un antidoto a Kengrexal, tuttavia, l’emivita farmacocinetica di Kengrexal va da 3 a

6 minuti. La funzione piastrinica viene ripristinata entro 60 minuti dall’interruzione dell’infusione.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: inibitori dell’aggregazione piastrinica, esclusa eparina, codice ATC: B01AC25.

9

Meccanismo d’azione

Kengrexal contiene cangrelor, un antagonista diretto del recettore piastrinico P2Y12 che blocca l’attivazione e l’aggregazione piastrinica indotta in vitro ed ex vivo dall’adenosina-difosfato (ADP). Cangrelor si lega in modo selettivo e reversibile al recettore piastrinico P2Y12 per prevenire l’ulteriore signalling (segnalazione) e attivazione piastrinica.

Effetti farmacodinamici

Cangrelor manifesta l’inibizione dell’attivazione e dell’aggregazione delle piastrine come dimostrato dall’aggregometria (a trasmissione di luce e ad impedenza), dalle analisi decentrate (POCT), come il test VerifyNow P2Y12, il test VASP-P e la citometria a flusso. L’insorgenza dell’inibizione del recettore P2Y12 si verifica rapidamente a seguito della somministrazione di cangrelor.

Dopo la somministrazione di un bolo di 30 microgrammi/kg seguito da un’infusione di 4 microgrammi/kg/mi­nuto, si osserva l’inibizione delle piastrine entro due minuti. L’effetto farmacocineti­co/farmacodina­mico (PK/PD) di cangrelor si mantiene costante per la durata dell’infusione.

Indipendentemente dalla dose, dopo la fine dell’infusione, i livelli ematici di cangrelor diminuiscono rapidamente e la funzione piastrinica ritorna alla normalità entro un’ora.

Efficacia e sicurezza clinica

L’evidenza clinica primaria dell’efficacia di cangrelor è derivata dallo studio CHAMPION PHOENIX, uno studio randomizzato, in doppio cieco che ha confrontato cangrelor (n=5.472) e clopidogrel (n=5.470), entrambi somministrati in associazione con aspirina e con un’altra terapia standard, che comprendeva eparina non frazionata (78%), bivalirudina (23%), eparina a basso peso molecolare (LMWH) (14%) o fondaparinux (2,7%). La durata media dell’infusione di cangrelor è stata di 129 minuti. Gli inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa erano consentiti solo per uso in bailout (salvataggio) e sono stati utilizzati nel 2,9% dei pazienti. Sono stati inclusi pazienti con aterosclerosi coronarica che necessitavano di PCI per angina stabile (58%), sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (SCA-NSTE) (26%) o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) (16%).

I dati aggregati delle popolazioni degli studi CHAMPION di oltre 25.000 pazienti sottoposti a PCI forniscono un supporto clinico aggiuntivo per la sicurezza.

Nello studio CHAMPION PHOENIX, cangrelor ha ridotto in maniera significativa (riduzione del rischio relativo del 22%; riduzione del rischio assoluto dell’1,2%) l’endpoint primario composito di mortalità per tutte le cause, infarto miocardico (MI), rivascolarizzazione determinata da ischemia (IDR) e trombosi dello stent (ST) rispetto a clopidogrel a 48 ore (Tabella 3).

10

Tabella 3: Eventi trombotici a 48 ore nello studio CHAMPION PHOENIX (popolazione

mITT)

a Endpoint primario dalla regressione logistica aggiustato per la dose di carico e lo status del paziente. Valori della p per gli endpoint secondari basati sul test del chi-quadro.

OR = odds ratio (rapporto degli odds); IC = intervallo di confidenza; IDR = rivascolarizzazione determinata da ischemia; MI = infarto miocardico; mITT = intent-to-treat modificato; ST = trombosi dello stent.

Le riduzioni significative di morte/MI/IDR/ST e ST osservate nel gruppo trattato con cangrelor a 48 ore si sono mantenute a 30 giorni (Tabella 4).

mITT)

a valori della p basati sul test del chi-quadro.

OR = odds ratio (rapporto degli odds); IC = intervallo di confidenza; IDR = rivascolarizzazione determinata da ischemia; MI = infarto miocardico; mITT = intent-to-treat modificato; ST = trombosi dello stent.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Kengrexal in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione dell’embolia e della trombosi non sede specifica, per il trattamento della trombosi nei pazienti pediatrici sottoposti a procedure vascolari percutanee diagnostiche e / o terapeutiche (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

11

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità di cangrelor è completa e immediata. Cangrelor viene rapidamente distribuito raggiungendo la Cmax entro due minuti dalla somministrazione di un bolo endovenoso seguito dall’infusione. La concentrazione media allo stato stazionario di cangrelor durante un’infusione endovenosa costante di 4 microgrammi/kg/mi­nuto è pari a 488 ng/mL.

Distribuzione

Cangrelor ha un volume di distribuzione di 3,9 L. Cangrelor si lega alle proteine plasmatiche al 97–98%.

Biotrasformazione

Cangrelor viene disattivato rapidamente nel plasma tramite defosforilazione per formare il suo metabolita primario, un nucleoside. Il metabolismo di cangrelor è indipendente dalla funzionalità degli organi e non interferisce con altri farmaci metabolizzati dagli enzimi epatici.

Eliminazione

L’emivita di Kengrexal va da 3 a 6 minuti, indipendentemente dalla dose. Dopo la somministrazione endovenosa di un’infusione di 2 microgrammi/kg/mi­nuto di cangrelor marcato con [3H] in volontari maschi sani, è stato recuperato il 93% della radioattività totale. Del materiale recuperato, il 58% è risultato presente nelle urine e il rimanente 35% è risultato presente nelle feci, presumibilmente dopo l’escrezione biliare. L’escrezione iniziale è stata rapida, per cui circa il 50% della radioattività somministrata è stato recuperato nelle prime 24 ore e il 75% è stato recuperato entro 48 ore. La clearance media è stata di circa 43,2 L/kg.

Linearità/non-linearità

Le proprietà farmacocinetiche di cangrelor sono state valutate e sono risultate lineari nei pazienti e nei volontari sani.

Relazione(i) farmacocineti­ca(che)/farma­codinamica(che)

Popolazioni speciali

La farmacocinetica di cangrelor non è influenzata dal sesso, dall’età, o dallo status renale o epatico. Non sono necessari aggiustamenti della dose per queste popolazioni.

Popolazione pediatrica

Cangrelor non è stato valutato in una popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

5.3 dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology , mutagenicità e potenziale clastogeno.

Gli studi di cancerogenicità non sono stati effettuati.

Gli effetti avversi primari di cangrelor nei ratti e nei cani si sono verificati a livello delle vie urinarie superiori e comprendevano lesioni ai tubuli renali, alla pelvi renale e all’uretere. Le alterazioni anatomiche sono risultate correlate all’aumento della creatinina e dell’urea nel plasma, e all’aumento dell’albumina e di cellule ematiche nelle urine. In uno studio sui ratti le lesioni alle vie urinarie sono risultate reversibili dopo l’interruzione della somministrazione.

12

Tossicità della riproduzione

Cangrelor ha prodotto un ritardo dose-correlato della crescita fetale caratterizzato dall’aumento delle incidenze di ossificazione incompleta e di mancata ossificazione dei metatarsi degli arti posteriori nei ratti. Nei conigli, cangrelor è risultato associato ad un aumento nelle incidenze di aborto e di perdite intrauterine, oltre al ritardo della crescita fetale a dosi più alte, che può essere stato secondario alla tossicità materna. Cangrelor non ha prodotto malformazioni in studi sulla riproduzione nel ratto o nel coniglio.

Compromissione della fertilità

Effetti sulla fertilità, sulla capacità di avere una gravidanza con le femmine, sulla morfologia degli spermatozoi e sulla motilità degli spermatozoi sono stati osservati in uno studio di fertilità nel ratto maschio quando cangrelor è stato somministrato a dosi umane equivalenti pari a 1,8 volte la dose raccomandata per la procedura di PCI. Questi effetti non sono risultati apparenti a dosi inferiori e sono risultati reversibili dopo l’interruzione della somministrazione. In questo studio, l’analisi del liquido seminale è stata condotta dopo 8 settimane di trattamento continuo.

La fertilità femminile non è risultata affetta a qualsiasi dose.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Mannitolo

Sorbitolo

Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 periodo di validità

3 anni.

La polvere deve essere ricostituita immediatamente prima della diluizione e dell’uso. Non refrigerare. Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di ricostituzione/di­luizione precluda il rischio di contaminazione microbiologica, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede qualsiasi condizione speciale di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Polvere in flaconcini di vetro da 10 mL (Tipo 1) dotati di tappo di gomma butilica rivestita di FluroTec e di sigillo di alluminio ghierato.

Kengrexal è disponibile in confezioni di 10 flaconcini.

13

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per la preparazione

Le procedure asettiche devono essere utilizzate per la preparazione di Kengrexal.

Il flaconcino deve essere ricostituito immediatamente prima della diluizione e dell’uso. Ricostituire ciascun flaconcino da 50 mg aggiungendo 5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Agitare delicatamente con movimento circolare fino a quando tutto il materiale è disciolto. Evitare la miscelazione vigorosa. Lasciare depositare l’eventuale schiuma formatasi. Accertarsi che il contenuto del flaconcino sia completamente disciolto e che il materiale ricostituito sia una soluzione limpida, da incolore a color giallo pallido.

Non usare senza la diluizione. Prima della somministrazione, prelevare da ogni flaconcino 5 ml di soluzione ricostituita e diluirli ulteriormente con 250 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o di soluzione iniettabile di glucosio (5%). Miscelare accuratamente la sacca.

Il medicinale deve essere ispezionato visivamente per l’eventuale presenza di sostanze particellari dopo la ricostituzione.

Kengrexal viene somministrato secondo un regime basato sul peso composto da un bolo endovenoso iniziale seguito da un’infusione endovenosa. Il bolo e l’infusione devono essere somministrati dalla soluzione per l’infusione.

Questa diluizione genera una concentrazione di 200 microgrammi/mL e deve essere sufficiente per almeno due ore di somministrazione come richiesto. Per i pazienti di peso a partire dai 100 kg sono necessarie almeno due sacche.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/15/994/001

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 23 marzo 2015

Data del rinnovo più recente:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali:

14

Documento reso disponibile da AIFA il 15/01/2020

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZA­ZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

15

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Hälsa Farma GmbH

Hafenweg 18–20

48155 Münster

GERMANIA