ILOPROST ZENTIVA - riassunto delle caratteristiche del prodotto

Documento reso disponibile da AIFA il 20/04/2021

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1.

Iloprost Zentiva 10 microgrammi/ml soluzione per nebulizzatore

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni fiala da 1 ml di soluzione contiene 10 microgrammi di iloprost (come iloprost trometamolo).

Eccipiente con effetto noto:

Ogni ml contiene 0,81 mg di etanolo 96%.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Soluzione per nebulizzatore.

Soluzione limpida e incolore, libera da particelle visibili.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento di pazienti adulti con ipertensione polmonare primaria classificata come III classe funzionale NYHA, per il miglioramento della capacità fisica e dei sintomi.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Iloprost Zentiva deve essere iniziato e controllato soltanto da parte di un medico con esperienza nel trattamento dell’ipertensione polmonare.

Poso l o g i a

Dose per seduta inalatoria

All’inizio del trattamento con Iloprost Zentiva, la prima dose inalata deve corrispondere a 2,5 microgrammi di iloprost erogati al boccaglio del nebulizzatore. Se questa dose è ben tollerata, la dose deve essere aumentata a 5 microgrammi di iloprost e mantenuta tale. In caso di scarsa tollerabilità della dose di 5 microgrammi, la dose deve essere ridotta a 2,5 microgrammi di iloprost.

Dose quotidiana

La dose per ciascuna seduta inalatoria deve essere somministrata da 6 a 9 volte al giorno secondo le necessità e la tollerabilità individuale.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dallo stato clinico del paziente ed è a discrezione del medico. Nel caso che il paziente presenti un aggravamento con questo trattamento, si dovrà prendere in considerazione il trattamento con prostaciclina per via endovenosa.

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Popol azi oni speci al i

Compromissione epatica

L’eliminazione di iloprost è ridotta nei pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Per evitare un accumulo indesiderato del prodotto nel corso della giornata, è necessario prestare particolare attenzione con questi pazienti durante la determinazione della dose iniziale. All’inizio devono essere somministrate dosi da 2,5 microgrammi di iloprost con Iloprost Zentiva 10 microgrammi/ml, con intervalli fra le somministrazioni di 3–4 ore (pari ad un massimo di 6 somministrazioni al giorno). Successivamente gli intervalli fra le somministrazioni possono essere ridotti con attenzione a seconda della tollerabilità individuale. Nel caso che sia indicata una dose fino a 5 microgrammi di iloprost, all’inizio si devono nuovamente mantenere degli intervalli di 3–4 ore fra le singole somministrazioni che saranno ridotti in seguito, a seconda della tollerabilità individuale. E' improbabile un accumulo di iloprost dopo un trattamento di diversi giorni a causa della sospensione della somministrazione del medicinale durante la notte.

Danno renale

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min (determinata dalla creatinina sierica secondo la formula di Cockroft e Gault). I pazienti con una clearance della creatinina ≤ 30 ml/min non sono stati studiati durante le sperimentazioni cliniche. Dati relativi all’uso endovenoso di iloprost indicano che l’eliminazione è ridotta in pazienti con insufficienza renale sottoposti a dialisi. Devono quindi essere applicate le stesse raccomandazioni per l’aggiustamento della dose come per i pazienti con insufficienza epatica (vedere sopra).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Iloprost Zentiva nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili da studi clinici controllati.

Modo d i so mm i n i s tr a z i one

Iloprost Zentiva è destinato all’uso inalatorio tramite nebulizzatore.

Per ridurre al minimo l’esposizione accidentale, si raccomanda di mantenere l'ambiente ben ventilato. La soluzione per nebulizzatore di Iloprost Zentiva pronta all’uso viene somministrata tramite un dispositivo per inalazione idoneo (nebulizzatore) (vedere di seguito e paragrafo 6.6).

I pazienti stabilizzati con un tipo di nebulizzatore non devono passare a un altro nebulizzatore senza la supervisione del medico curante, poiché nebulizzatori diversi producono un aerosol con caratteristiche fisiche leggermente differenti e con un rilascio della soluzione che può essere più rapido (vedere paragrafo 5.2).

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Condizioni nelle quali l’effetto di Iloprost Zentiva sulle piastrine potrebbe fare aumentare il rischio di emorragie (es.: ulcera peptica attiva, trauma, emorragia intracranica). Coronaropatie gravi o angina instabile. Infarto miocardico negli ultimi sei mesi. Insufficienza cardiaca non compensata se non sotto stretto controllo medico. Aritmie gravi Eventi cerebrovascolari (es. attacchi ischemici transitori, ictus) negli ultimi 3 mesi. Ipertensione polmonare provocata da occlusione venosa. Difetti congeniti o acquisiti a carico delle valvole cardiache con disturbi della funzione miocardica clinicamente rilevanti non associati a ipertensione polmonare.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso di Iloprost Zentiva non è raccomandato nei pazienti con ipertensione polmonare instabile e con insufficienza ventricolare in stadio avanzato. In caso di deterioramento o di aggravamento dell’insufficienza del cuore destro, è necessario considerare il passaggio ad altri medicinali.

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I po t ens i one

La pressione sanguigna deve essere controllata quando si inizia il trattamento con Iloprost Zentiva. Nei pazienti con una bassa pressione sistemica e in pazienti con ipotensione posturale o che ricevono medicinali che riducono la pressione sanguigna, è necessario fare quanto possibile per evitare un ulteriore abbassamento della pressione. Il trattamento con Iloprost Zentiva non deve essere iniziato nei pazienti con ipotensione arteriosa sistolica con valori inferiori a 85 mmHg.

I medici devono considerare scrupolosamente la presenza di situazioni concomitanti o di medicinali che possono aumentare il rischio di ipotensione e sincope (vedere paragrafo 4.5).

Si ncope

L’effetto di vasodilatazione polmonare dell’iloprost assunto per inalazione è di breve durata (una o due ore). La sincope è un sintomo comune della malattia stessa, e si può manifestare anche durante il trattamento. I pazienti che presentano sincope associata ad ipertensione polmonare devono evitare sforzi eccessivi, ad esempio durante l’esercizio fisico. Prima di svolgere esercizio fisico, può essere utile fare un’inalazione. L’aumento di incidenza di sincope può essere segno di insufficienza terapeutica e/o di peggioramento della malattia. In tale caso è necessario considerare un aggiustamento e/o la sostituzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).

Pa z i ent i a ff e tt i da p a t o l o g i e de l l’ a pp ar at o respiratorio

L’inalazione di Iloprost Zentiva può implicare il rischio di broncospasmo, in particolare nei pazienti con iperattività bronchiale (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, il beneficio di Iloprost Zentiva non è stato stabilito per i pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) concomitante e asma di grado severo. I pazienti con infezioni polmonari acute concomitanti, COPD e asma di grado severo devono essere controllati attentamente.

Malattia pol monare veno-o cclusiva

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare significativamente la condizione cardiovascolare dei pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva. Nel caso in cui si manifestino segni di edema polmonare, deve essere considerata la possibilità di una malattia polmonare veno-occlusiva associata e il trattamento con Iloprost Zentiva deve essere interrotto.

I nt e rr u z i one d el tr at ta m ent o

In caso di interruzione del trattamento con Iloprost Zentiva, non si può escludere del tutto il rischio di un effetto rebound. E’ necessario controllare attentamente il paziente in caso di interruzione del trattamento con iloprost e si deve considerare un trattamento alternativo nei pazienti critici.

Compro mi ssi one renale o epati ca

Dati relativi all’uso endovenoso di iloprost indicano che l’eliminazione di iloprost risulta ridotta nei pazienti con compromissione epatica ed in pazienti con insufficienza renale che necessitano di dialisi (vedere il paragrafo 5.2). Si raccomanda di procedere con cautela nella somministrazione della dose iniziale tramite intervalli di 3–4 ore (vedere paragrafo 4.2).

L i v e l l i di g lu co s io nel s i e r o

Il trattamento prolungato con iloprost clatrato per via orale nei cani fino ad un anno è stato associato ad un lieve aumento dei livelli del glucosio nel siero a digiuno. Non si può del tutto escludere che ciò possa avere una rilevanza anche per gli esseri umani in caso di trattamento prolungato con Iloprost Zentiva.

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Espo s i z i one a c c i de nt al e a Iloprost Zentiva

Per ridurre al minimo l’esposizione accidentale al medicinale, si raccomanda di utilizzare Iloprost Zentiva con nebulizzatori dotati di dispositivi azionati dall’atto inalatorio (come I-Neb), e tenere il locale ben aerato. I neonati, i lattanti e le donne in gravidanza non devono essere esposti a Iloprost Zentiva attraverso l’aria dell’ambiente.

Cont att o con l a pell e e con gl i occhi , ingestione orale

La soluzione per nebulizzatore Iloprost Zentiva non deve venire in contatto con la pelle e con gli occhi; l’ingestione orale della soluzione di Iloprost Zentiva deve essere evitata. Durante le sessioni inalatorie si deve evitare l’uso di una maschera, mentre si dovrà utilizzare soltanto il boccaglio.

Iloprost Zentiva c on ti e n e etanolo

Questo medicinale contiene piccole quantità di etanolo (alcool), inferiori a 100 mg per dose.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L'iloprost può potenziare l’azione degli agenti vasodilatatori ed anti-ipertensivi e aumentare il rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda cautela in caso di somministrazione congiunta di Iloprost Zentiva con altri agenti anti-ipertensivi o vasodilatatori, perché potrebbe essere necessario adattare la dose.

Poiché iloprost inibisce la funzione piastrinica, il suo uso associato alle seguenti sostanze può potenziare l’inibizione piastrinica mediata da iloprost, aumentando quindi il rischio di sanguinamento:

o eparina,

o anticoagulanti orali (sia cumarinici che diretti),

o ad altri inibitori dell’aggregazione piastrinica, come

o acido acetilsalicilico,

o medicinali antinfiammatori non steroidei,

o inibitori non selettivi della fosfodiesterasi, come la pentossifillina,

o inibitori selettivi della fosfodiesterasi 3 (PDE3), come il cilostazolo o l’anagrelide,

o ticlopidina,

o clopidogrel,

o antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, come

 abciximab,

 eptifibatide,

 tirofiban

o defibrotide.

Si raccomanda un attento controllo dei pazienti che assumono anticoagulanti o altri inibitori dell’aggregazione piastrinica secondo la pratica medica consueta.

Le infusioni di iloprost per via endovenosa non interferiscono né con la farmacocinetica di dosi orali multiple di digoxina, né sulla somministrazione concomitante dell’attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA) ai pazienti. Sebbene non siano stati condotti studi clinici, gli studi in vitro sul potenziale inibitorio da parte di iloprost sull’attività degli enzimi del citocromo P-450 hanno rivelato che non è prevedibile alcuna attività inibitoria rilevante sul metabolismo del medicinale attraverso questi enzimi da parte di iloprost.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

G r a vi dan z a

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3).

I dati relativi all’uso di iloprost in donne in gravidanza sono in numero limitato. Tenendo in considerazione il beneficio potenziale per la donna, l’uso di Iloprost Zentiva durante la gravidanza può essere considerato

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nelle donne che desiderano proseguire la gravidanza, nonostante i noti rischi di ipertensione polmonare durante la gravidanza.

All attamento

Non è noto se iloprost/metaboliti siano escreti nel latte materno. Livelli molto bassi di iloprost nel latte sono stati riscontrati nel ratto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per i lattanti non può essere escluso e quindi è preferibile evitare l’allattamento al seno durante la terapia con Iloprost Zentiva.

Fe rti li tà

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi di iloprost sulla fertilità.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Iloprost Zentiva compromette la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari nei pazienti che presentano sintomi d‘ipotensione, per esempio capogiri.

E’ necessario prestare particolare attenzione all’inizio della terapia fino a quando non siano stati definiti eventuali effetti individuali.

4.8 effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Oltre ad effetti a livello locale derivanti dalla somministrazione di iloprost per inalazione, quale la tosse, le reazioni avverse provocate da iloprost sono legate alle proprietà farmacologiche delle prostacicline.

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente (≥ 20%) negli studi clinici includono vasodilatazione (inclusa ipotensione), cefalea e tosse. Le reazioni avverse più gravi sono state ipotensione, episodi emorragici e broncospasmo.

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate di seguito sono basate su un insieme di dati clinici raccolti in studi di fase II e III che hanno arruolato 131 pazienti che assumevano iloprost e sui dati ottenuti durante l’osservazione postmarketing. Le frequenze delle reazioni avverse sono definite come molto comune (> 1/10) e comune (≥ 1/100, < 1/10). Le reazioni avverse identificate solo durante gli studi post- marketing e per le quali una frequenza non può essere stimata dai dati clinici sono elencate sotto “Frequenza non nota”.

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All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.

* Sono stati segnalati casi potenzialmente fatali e/o fatali.

§ vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate”

Descri zi one di r eazi oni avver se sel ezi onat e

Gli episodi emorragici (soprattutto epistassi ed emottisi) sono risultati molto comuni, come era da attendersi in tale popolazione di pazienti con un elevato numero di soggetti che assumeva contemporaneamente anticoagulanti. Il rischio emorragico può essere aumentato se ai pazienti vengono somministrati contemporaneamente dei potenziali antiaggreganti piastrinici od anticoagulanti (vedere paragrafo 4.5). Nei casi fatali sono state comprese emorragie cerebrali e intracraniche.

La sincope è un sintomo comune della patologia di base, ma si può anche verificare durante la terapia. L’aumento della frequenza della sincope può essere associato all’aggravamento della malattia o ad una insufficiente efficacia del prodotto (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici, l’edema periferico è stato segnalato nel 12,2% dei pazienti che ricevevano iloprost e nel 16,2% dei pazienti che ricevevano un placebo. L’edema periferico è un sintomo molto comune della patologia di base, ma può anche comparire durante la terapia. La comparsa dell’edema periferico può essere correlata al peggioramento della malattia o ad una insufficiente efficacia del medicinale.

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Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

S i nt o m i

Sono stati riportati casi di sovradosaggio. I sintomi legati al sovradosaggio sono principalmente dovuti all’effetto vasodilatatore di iloprost. I sintomi osservati di frequente dopo un sovradosaggio sono capogiri, cefalea, arrossamento del volto, nausea, dolore alla mandibola o alla schiena. Possono anche verificarsi ipotensione, aumento della pressione sanguigna, bradicardia o tachicardia, vomito, diarrea e dolore agli arti.

Gestione

Non è noto un antidoto specifico. Si raccomanda la sospensione della seduta inalatoria, un controllo medico e un trattamento sintomatico.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, antiaggreganti piastrinici esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC11

L'iloprost, il principio attivo di Iloprost Zentiva, è un analogo sintetico della prostaciclina. In vitro sono stati osservati i seguenti effetti farmacologici:

Gli effetti farmacologici dopo inalazione di Iloprost Zentiva sono:

Vasodilatazione diretta del letto arterioso con un conseguente miglioramento significativo della pressione arteriosa nel polmone, delle resistenze vascolari polmonari e dell’output cardiaco oltre ad una saturazione venosa mista di ossigeno.

In un piccolo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo di 12 settimane (studio STEP), 34 pazienti in trattamento con bosentan 125 mg due volte al giorno da almeno 16 settimane e in condizioni emodinamiche stabili prima dell’arruolamento , hanno tollerato l’aggiunta di iloprost per inalazione alla concentrazione di 10 microgrammi/ml (fino a 5 microgrammi da 6 a 9 volte al giorno durante le ore diurne). La dose media giornaliera inalata era pari a 27 microgrammi e il numero medio di inalazioni per giorno era pari a 5,6. Le reazioni avverse acute nei pazienti trattati contemporaneamente con bosentan e iloprost erano simili a quelle osservate nei più ampi studi clinici di fase III condotti in pazienti trattati solo con iloprost. Sull’efficacia dell’associazione non può essere tratta nessuna conclusione poiché il numero dei pazienti era limitato e lo studio era di breve durata.

Non sono disponibili dati sulle sperimentazioni cliniche che confrontino attraverso osservazioni fra i pazienti la risposta emodinamica acuta dopo somministrazione endovenosa di iloprost rispetto alla somministrazione del prodotto per via inalatoria. L’emodinamica osservata suggerisce una risposta acuta 10

con un effetto preferenziale del trattamento inalato sui vasi polmonari. L’effetto vasodilatatorio a livello polmonare di ciascuna inalazione singola si stabilizza entro un’ora o due.

Tuttavia, il valore predittivo di questi dati emodinamici acuti sono considerati di valore limitato in quanto la risposta acuta non si associa in tutti i casi con un beneficio a lungo termine del trattamento con iloprost inalato.

Efficaci a negl i adulti con i pertensi one polmonare

Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, controllato verso placebo (studio RRA02997) è stato condotto in 203 (iloprost inalato alla concentrazione di 10 microgrammi/ml: N=101; placebo n=102) con ipertensione polmonare stabile. E' stato aggiunto iloprost (o placebo) ai pazienti già in terapia, che poteva comprendere un'associazione di anticoagulanti, vasodilatatori (per esempio inibitori dei canali del calcio), diuretici, ossigeno, e digitale, ma non PG12 (prostaciclina o suoi analoghi). Dei pazienti inclusi, 108 avevano una diagnosi di ipertensione polmonare primaria, 95 una diagnosi di ipertensione polmonare secondaria di cui 56 erano associati con malattia tromboembolica cronica, 34 con malattia del connettivo (includendo CREST e scleroderma) e 4 sono stati considerati correlati a medicinali inibenti l'appetito. I valori del test basale di cammino per 6 minuti riflettono una moderata riduzione dell’esercizio: nel gruppo con iloprost la media è stata di 332 metri (valore mediano: 340 metri) e nel gruppo con placebo la media è stata di 315 metri (valore mediano: 321 metri). Nel gruppo con iloprost, la dose giornaliera inalata mediana è stata di 30 microgrammi (intervallo 12,5–45 microgrammi/die). L'obiettivo primario di efficacia definito per questo studio è stato un criterio di risposta combinata che consisteva nel miglioramento della capacità di esercizio (test del cammino di 6 minuti) a 12 settimane di almeno il 10% rispetto al basale, e nel miglioramento di almeno una classe NYHA a 12 settimane rispetto il basale, e nessun peggioramento dell'ipertensione polmonare ne' morte in qualsiasi momento prima delle 12 settimane. La percentuale di coloro che hanno risposto all'iloprost è stata del 16,8% (17/101) e la percentuale di coloro che hanno risposto nel gruppo del placebo è stata di 4,9% (5/102) (p=0,007).

Nel gruppo con iloprost, la modifica rispetto al basale dopo 12 settimane di trattamento nel test del cammino di 6 minuti è stata un aumento di 22 metri (-3,3 metri nel gruppo con placebo, nessun dato da imputare a morte o perdita di valori).

Nel gruppo con iloprost la classe NYHA è migliorata nel 26% dei pazienti (placebo: 15%) (p=0,032), invariata nel 67,7% dei pazienti (placebo: 76%) e peggiorata nel 6,3% dei pazienti (placebo: 9%). I parametri invasivi emodinamici sono stati stabiliti al basale e dopo 12 settimane di trattamento.

Un'analisi per sottogruppi ha mostrato che non è stato osservato alcun effetto del trattamento rispetto al placebo nel test di cammino per 6 minuti nel sottogruppo di pazienti con ipertensione polmonare secondaria. E' stato osservato un aumento medio nel test di cammino per 6 minuti di 44,7 metri da un valore medio basale di 329 metri nel sottogruppo dei 49 pazienti con ipertensione polmonare primaria che hanno ricevuto il trattamento di iloprost inalato per 12 settimane (46 pazienti nel gruppo del placebo) rispetto ad un cambio di –7,4 metri da un valore medio basale di 324 metri nel gruppo con placebo (nessun dato da imputare a morte o perdita di valori).

Popol azi one pediatrica

Nessuno studio è stato condotto con ilopost in bambini con ipertensione polmonare.

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5.2

A sso r b i m en to

Dopo somministrazione per inalazione di iloprost alla concentrazione di 10 microgrammi/ml a pazienti con ipertensione polmonare o a volontari sani (dose di iloprost al boccaglio: 5 microgrammi: tempo d’inalazione compreso tra 4,6–10,6 min), sono state osservate nel siero concentrazioni massime medie comprese fra circa 100 e 200 picogrammi/ml al termine della seduta inalatoria. Tali concentrazioni diminuiscono con una vita media compresa approssimativamente tra 5 e 25 minuti. Entro un tempo compreso tra 30 minuti e 2 ore dalla fine dell’inalazione, iloprost non è rilevabile nel comparto centrale (limite di determinazione pari a 25 picogrammi/ml).

D i s tri b u z i one

Non sono stati eseguiti studi dopo inalazione.

Dopo infusione endovenosa, il volume apparente di distribuzione allo steady-state era compreso fra 0,6 e 0,8 l/kg in soggetti sani. Il legame totale di iloprost con le proteine del plasma è indipendente dalla concentrazione con valori compresi tra 30 e 3.000 picogrammi/ml ed ammonta a circa il 60%, il 75% del quale è dovuto al legame con l’albumina.

Bi otrasformazi one

Non sono stati eseguiti studi per esaminare il metabolismo di iloprost dopo inalazione di iloprost.

Dopo somministrazione endovenosa, iloprost viene ampiamente metabolizzato mediante ß-ossidazione della catena laterale carbossilica. Non viene eliminata sostanza immodificata. Il metabolita principale è tetranor-iloprost, che si ritrova nelle urine in forma libera e in forma coniugata. Esperimenti condotti negli animali mostrano che il tetranor-iloprost non possiede attività farmacologica. I risultati di studi in vitro hanno rivelato che il metabolismo dipendente dal CYP svolge soltanto un ruolo minore nella biotrasformazione di iloprost. Ulteriori studi in vitro suggeriscono che il metabolismo di iloprost a livello polmonare è simile sia dopo somministrazione endovenosa che dopo inalazione.

E li m i na z i one

Non sono stati eseguiti studi dopo inalazione.

In soggetti con funzione renale ed epatica normale, iloprost dopo infusione endovenosa è caratterizzato nella maggioranza dei casi da un profilo farmacocinetico a due fasi con un'emivita di 3–5 minuti e 15–30 minuti rispettivamente. La clearance totale di iloprost è di circa 20 ml/Kg/min, e indica un contributo extraepatico al metabolismo di iloprost.

E’ stato condotto in soggetti sani uno studio di bilancio di massa con 3H-iloprost. Dopo infusione endovenosa, il recupero di radioattività totale è pari al 81%, ed i recuperi nelle urine e nelle feci sono del 68% e del 12% rispettivamente. I metaboliti vengono eliminati dal plasma e nelle urine in due fasi, con un'emivita di circa 2 e 5 ore (plasma) e di 2 e 18 ore (urine).

Proprietà farmacocinetiche dopo inalazione con nebulizzatori differenti

Nebulizzatore I-Neb AAD:

In uno studio randomizzato, di crossover, le proprietà farmacocinetiche nelle condizioni sperimentali specifiche di tempo di inalazione prolungato, sono state analizzate in 19 uomini adulti sani dopo inalazione di dosi singole di iloprost 10 microgrammi/ml e di iloprost 20 microgrammi/ml (dose di 5 microgrammi di 12

iloprost al boccaglio) con I-Neb. Dopo inalazione di iloprost 20 microgrammi/ml sono state osservate esposizioni sistemiche paragonabili (AUC (0–tlast)) e concentrazioni sieriche massime (Cmax) più elevate approssimativamente del 30% circa in confronto a iloprost 10 microgrammi/ml, il che era in linea con il tempo di inalazione più breve osservato con iloprost 20 microgrammi/ml.

A ltr e pop o l a z i o n i s p e c i a l i

Danno renale

In uno studio con infusione endovenosa di iloprost, pazienti con insufficienza renale all’ultimo stadio, sottoposti a trattamento intermittente con dialisi, hanno manifestato una clearance significativamente inferiore (CL media = 5 ± 2 ml/minuto/kg) a quella osservata in pazienti con insufficienza renale non sottoposti a trattamento intermittente con dialisi (CL media = 18 ± 2 ml/minuto/kg).

Compromissione epatica

Poiché iloprost è ampiamente metabolizzato dal fegato, i livelli plasmatici del principio attivo sono influenzati dalle alterazioni della funzionalità epatica. In uno studio con somministrazione endovenosa, i risultati sono stati ricavati dall’osservazione di 8 pazienti affetti da cirrosi epatica. La clearance media di iloprost è stimata in 10 ml/minuto/kg.

Genere

Il genere non ha alcuna rilevanza clinica sulla farmacocinetica di iloprost.

Anziani

Le proprietà farmacocinetiche nei pazienti anziani non sono state studiate.

5.3 dati preclinici di sicurezza

T ossicit à si st emi ca

In studi di tossicità acuta, dosi singole di iloprost somministrate per via endovenosa e orale circa due volte superiori alla dose terapeutica endovenosa hanno causato sintomi gravi di intossicazione o morte (via endovenosa). Considerata l’elevata potenza farmacologica di iloprost e le dosi assolute necessarie a scopo terapeutico, i risultati ottenuti dagli studi di tossicità acuta non indicano un rischio di effetti avversi acuti nell’uomo. Come era da attendersi con una prostaciclina, l'iloprost ha prodotto effetti emodinamici (vasodilatazione, arrossamento cutaneo, ipotensione, inibizione della funzione piastrinica, difficoltà respiratoria) e segni generali di intossicazione come apatia, disturbi deambulatori, e alterazioni della postura.

L’infusione continua endovenosa/sot­tocutanea di iloprost fino a 26 settimane in roditori e non roditori di dosi che superavano da 14 a 47 volte (sulla base dei livelli plasmatici) l’esposizione terapeutica sistemica per l’uomo non ha provocato tossicità sugli organi. Sono stati osservati soltanto effetti farmacologici attesi come ipotensione, arrossamento cutaneo, dispnea, e aumento della motilità intestinale.

In uno studio sull’inalazione cronica, condotto nei ratti per 26 settimane, la dose massima ottenibile corrispondente a 48,7 microgram­mi/kg/die veniva identificata come il “livello di nessun effetto avverso osservabile” (no observed adverse effect level – NOAEL). Dopo l’inalazione, l’esposizione sistemica superava di oltre 10 volte (Cmax, AUC cumulativa) l’esposizione terapeutica in soggetti umani.

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Po t en z i a le g en o t os s i co, tu m o ri g en i c i tà

Studi in-vitro (batteri, cellule di mammiferi, umane e linfociti) e studi in-vivo (test del micronucleo) per gli effetti genotossici, non hanno prodotto nessuna evidenza di potenziale mutagenico.

Nessun potenziale tumorigenico di iloprost è stato osservato negli studi sulle tumorigenicità condotti sui ratti e sui topi.

T ossicit à ri pr odutti va

In studi di embrio-fetotossicità nei ratti la somministrazione endovenosa continua di iloprost ha provocato anomalie in singole falangi degli arti anteriori in alcuni dei feti/neonati, in modo non dose – dipendente.

Tali alterazioni non sono considerate come effetti teratogeni, ma più probabilmente sono legate ad un ritardo della crescita indotto da iloprost nelle ultime fasi di organogenesi dovuto ad alterazioni emodinamiche nell’unità fetoplacentare. Nella prole allevata non sono stati osservati disturbi dello sviluppo postnatale e della funzione riproduttiva: il ritardo dell’accrescimento osservato nel ratto è stato quindi compensato durante lo sviluppo postnatale. In studi analoghi di embriotossicità condotti in conigli e in scimmie, non sono state osservate le suddette anomalie delle falangi o altre grosse anomalie nei feti/neonati, nemmeno a dosi considerevolmente maggiori e di molte volte superiori alla dose umana.

Nei ratti è stato osservato un passaggio di dosi basse di iloprost e/o dei metaboliti nel latte materno

(meno dell’1% della dose di iloprost somministrata per via endovenosa). Negli animali esposti al medicinale durante l’allattamento non sono stati osservati disturbi dello sviluppo postnatale e della funzione riproduttiva.

T o ll e r a b i lit à l oc a l e, sen s i b i li zz a z i one cu ta n ea esponenziale d i a n ti g en i c it à

In studi condotti in ratti con applicazione per via inalatoria, la somministrazione di una formulazione di iloprost alla concentrazione di 20 microgrammi/ml fino a 26 settimane non ha provocato alcuna irritazione locale delle vie respiratorie inferiori e superiori.

Uno studio sulla sensibilizzazione cutanea (test di massimizzazione) e di antigenicità in cavie non hanno evidenziato alcun potenziale di sensibilizzazione.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Etanolo 96%

Trometamolo

Sodio cloruro

Acido cloridrico diluito (per l’aggiustamento del pH)

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

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6.3 periodo di validità

2 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Non congelare.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Fiala di vetro trasparente (classe idrolitica n. I), contenente 1,0 ml di soluzione (volume estraibile), confezionata in blister e scatola di cartone.

Confezioni contenenti:

10 × 1 ml (2 blister con 5 fiale)

30 × 1 ml (6 blister con 5 fiale)

40 × 1 ml (8 blister con 5 fiale)

42 × 1 ml (8 blisters con 5 fiale e 1 blister con 2 fiale)

168 × 1 ml (33 blister con 5 fiale e 1 blister con 3 fiale)

Confezione multipla contenente 160 fiale (4 scatole interne che contengono 8 blister con 5 fiale)

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per ciascuna seduta inalatoria, trasferire l’intero contenuto di una fiala di Iloprost Zentiva nella camera del nebulizzatore immediatamente prima dell’uso.

Alla fine di ciascuna seduta inalatoria, l'eventuale soluzione residua nel nebulizzatore deve essere eliminata. Inoltre, devono essere osservate con attenzione le istruzioni relative all’igiene e alla pulizia del nebulizzatore, fornite dal produttore del dispositivo.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Zentiva Italia S.r.l.

Viale Bodio n. 37/b – 20158 Milano

Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

046536013 – „10 microgrammi/ml soluzione per nebulizzatore“ 10 fiale in vetro da 1ml

046536025 – "10 microgrammi/ml soluzione per nebulizzatore " 30 fiale in vetro da 1 ml

046536037 – „10 microgrammi/ml soluzione per nebulizzatore“ 40 fiale in vetro da 1 ml

046536049 – „10 microgrammi/ml soluzione per nebulizzatore“ 168 fiale in vetro da 1 ml

046536052 – „10 microgrammi/ml soluzione per nebulizzatore“ 40×4 fiale in vetro da

1 ml

046536064 – „10 microgrammi/ml soluzione per nebulizzatore“ 42 fiale in vetro da 1 ml

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: