Illuccix 25 microgrammi kit per preparazione radiofarmaceutica – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Illuccix 25 microgrammi kit per preparazione radiofarmaceutica

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Il flaconcino di polvere per soluzione iniettabile contiene 25 microgrammi di gozetotide (come sale trifluoroacetato).

Il radionuclide non fa parte del kit.

Eccipiente con effetti noti

Il flaconcino di solvente contiene 42 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Kit per preparazione radiofarmaceutica contenente:

• Un flaconcino di polvere per soluzione iniettabile: il flaconcino contiene una polvere liofilizzata bianca.
• Un flaconcino di solvente: il flaconcino contiene una soluzione limpida,incolore.
• Un flaconcino vuoto: il flaconcino è sterile, sigillato sotto vuoto e utilizzato per la radiomarcatura del kit.

Per la radiomarcatura con soluzione di cloruro di gallio (⁶⁸Ga).

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Medicinale solo per uso diagnostico.

Illuccix, dopo la radiomarcatura con gallio-68, è indicato per il rilevamento di lesioni positive all’antigene di membrana specifico per la prostata (PSMA) con tomografia a emissione di positroni (PET) in adulti con carcinoma prostatico (PCa) nei seguenti contesti clinici:

• Stadiazione primaria dei pazienti con PCa ad alto rischio prima della terapia curativa primaria.
• Sospetta recidiva di PCa in pazienti con livelli crescenti di antigene prostaticospecifico (PSA) dopo terapia curativa primaria.
• Identificazione di pazienti con carcinoma prostatico metastatico progressivo resistente alla castrazione (mCRPC) positivo al PSMA per i quali è indicata la terapia mirata al PSMA (vedere paragrafo 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere somministrato solo da professionisti sanitari qualificati con esperienza tecnica nell’uso e nella manipolazione di agenti di diagnostica per immagini per medicina nucleare e solo in una struttura designata per la medicina nucleare. Le immagini PET/TC devono essere interpretate solo da lettori qualificati nell’interpretazione delle immagini PET/TC con gallio (⁶⁸Ga) (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

Adulti

L’attività iniettabile raccomandata è di 1,8-2,2 MBq per chilogrammo di peso corporeo (corrispondente a 126-154 MBq per un adulto di 70 kg di peso) con una dose minima di 111 MBq fino a una dose massima di 259 MBq.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Compromissione renale

Non vi sono dati relativi al gallio (⁶⁸Ga) gozetotide in pazienti con compromissione renale da moderata a severa/in stadio terminale. Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Illuccix nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Questo medicinale è per uso endovenoso e multidose. Deve essere ricostituito e radiomarcato prima della somministrazione al paziente.

Dopo la ricostituzione e la radiomarcatura, la soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso lento seguito da un lavaggio endovenoso con una soluzione iniettabile sterile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per garantire la somministrazione completa della dose. Deve essere evitato lo stravaso locale con conseguente esposizione accidentale del paziente a radiazioni e artefatti di imaging. La velocità di somministrazione dipende dalla tollerabilità venosa alla soluzione a basso pH, che dipende principalmente dal flusso ematico della vena utilizzata per l’iniezione.

La radioattività della soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide nella siringa deve essere misurata con un calibratore di dose immediatamente prima e dopo la somministrazione al paziente. Il calibratore di dose deve essere calibrato e conforme agli standard internazionali.

Per la preparazione del paziente, vedere paragrafo 4.4.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla radiomarcatura del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12.

Acquisizione delle immagini

Il paziente deve essere messo in posizione supina con le braccia sopra la testa quando possibile. Per la correzione dell’attenuazione e la correlazione anatomica è necessario eseguire una tomografia computerizzata (TC) o una risonanza magnetica (RM) a basso dosaggio. La PET deve iniziare 60 minuti dopo la somministrazione endovenosa della soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide, con un intervallo accettabile di 50-100 minuti.

Deve essere registrato l’intervallo tra la somministrazione endovenosa della soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide e la diagnostica per immagini. La PET deve includere un’acquisizione dell’intero corpo dalla parte centrale della coscia al vertice per sfruttare l’attività ridotta del ligando di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide nella vescica urinaria dopo la minzione pre-scansione.

L’acquisizione deve procedere dall’estremità inferiore del campo visivo assiale verso il cranio, in una modalità tridimensionale (3D) con un tempo di acquisizione solitamente di 2-4 min per posizione del lettino. Complessivamente, la copertura PET deve essere identica all’intervallo anatomico di scansione TC. In genere, il tempo totale di scansione è compreso tra 20 e 30 minuti.

Ricostruzione dell’immagine

L’acquisizione delle immagini deve essere eseguita in modalità di acquisizione 3D con correzioni di dati appropriate; la scansione TC o RM può essere utilizzata per la correzione dell’attenuazione. La ricostruzione mediante PET deve essere eseguita con e senza correzione dell’attenuazione per identificare i potenziali artefatti causati dall’algoritmo di correzione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o ad uno qualsiasi dei componenti del radiofarmaco marcato.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Potenziale di ipersensibilità o reazioni anafilattiche

In caso di ipersensibilità o reazioni anafilattiche, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta immediatamente e, se necessario, deve essere avviato un trattamento endovenoso. Per consentire un’azione immediata in caso di emergenza, devono essere immediatamente disponibili i medicinali e le apparecchiature necessarie come il tubo endotracheale e il ventilatore.

Giustificazione dei rischi/benefici individuali

Per ciascun paziente, l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata dal probabile beneficio. L’attività somministrata deve, in ogni caso, essere quella ragionevolmente più bassa possibile in grado di ottenere le informazioni diagnostiche richieste.

Ad oggi, non esistono dati sugli esiti per fornire informazioni sulla successiva gestione di pazienti con malattia ad alto rischio quando viene utilizzata la PET/TC PSMA per la stadiazione primaria.

L’esperienza nell’uso della PET con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide per la selezione di pazienti per la terapia basata sul PSMA è limitata ai pazienti con carcinoma prostatico metastatico progressivo resistente alla castrazione (mCRPC) che sono stati trattati con inibitore della via del recettore degli androgeni (AR) e chemioterapia a base di taxani e alla selezione di pazienti per il trattamento con lutezio (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan. Il rapporto beneficio/rischio non può essere generalizzabile ad altri tipi di terapia basata sul PSMA e a pazienti con mCRPC con trattamenti precedenti diversi.

Rischio di radiazioni

Gallio (⁶⁸Ga) gozetotide contribuisce all’esposizione cumulativa complessiva alle radiazioni a lungo termine del paziente, che è associata a un aumentato rischio di cancro. È necessario assicurarsi che la manipolazione, la ricostituzione e le procedure di radiomarcatura avvengano in sicurezza al fine di proteggere i pazienti e gli operatori sanitari dall’esposizione involontaria alle radiazioni (vedere paragrafi 6.6 e 12).

Compromissione renale

È necessaria un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa/in stadio terminale, in quanto non vi sono dati (vedere paragrafo 4.2).

Popolazione pediatrica

Per informazioni sull’uso nella popolazione pediatrica, vedere paragrafo 4.2.

Preparazione del paziente

Al fine di ottenere immagini con la migliore qualità e ridurre l’esposizione alle radiazioni, i pazienti devono essere incoraggiati a bere quantità sufficienti (per es., assunzione orale di 500 mL di acqua 2 ore prima dell’acquisizione) e a svuotare la vescica prima e dopo l’esame PET.

Interpretazione delle immagini PET con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide

Le immagini PET con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide devono essere interpretate mediante valutazione visiva. Il sospetto di lesioni maligne si basa sull’assorbimento di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide rispetto al tessuto di fondo.

L’assorbimento di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide non è specifico per il carcinoma prostatico e può verificarsi nei tessuti normali (vedere paragrafo 5.2), in altri tipi di cancro e in processi non maligni, portando potenzialmente a risultati falsi positivi. L’assorbimento fisiologico di PSMA da moderato ad elevato si osserva nei reni, nelle ghiandole lacrimali, nel fegato, nelle ghiandole salivari e nella parete della vescica urinaria. I risultati falsi positivi includono, ma non sono limitati a, carcinoma a cellule renali, carcinoma epatocellulare, carcinoma mammario, carcinoma polmonare, malattie ossee benigne (per es., malattia di Paget), sarcoidosi/granulomatosi polmonare, gliomi, meningiomi, paragangliomi e neurofibromi. I gangli possono essere simili ai linfonodi.

Le prestazioni diagnostiche del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide possono essere influenzate dai livelli sierici di PSA, dai trattamenti mirati ai recettori degli androgeni, dallo stadio della patologia e dalle dimensioni dei linfonodi maligni (vedere paragrafo 5.1).

Le immagini PET con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide devono essere interpretate solo da lettori adeguatamente formati nell’interpretazione delle immagini PET con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide. I risultati delle immagini PET con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide devono sempre essere interpretati insieme ad altri metodi diagnostici (inclusa l’istopatologia) e confermati da altri metodi diagnostici prima di avviare un successivo cambiamento nella gestione del paziente.

Se acquisita, la TC con mezzo di contrasto non deve essere utilizzata per la correzione dell’attenuazione, poiché il contenuto di iodio può indurre una errata correzione dell’attenuazione.

Dopo la procedura

Il contatto ravvicinato con lattanti e donne in gravidanza deve essere limitato durante le prime 2 ore successive all’iniezione.

Il paziente deve essere incoraggiato a bere quantità sufficienti di acqua e urinare il più spesso possibile durante le prime ore dopo la scansione per ridurre l’esposizione non necessaria alle radiazioni, specialmente alla vescica.

Avvertenze specifiche

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene fino a 42 mg di sodio per dose, equivalente al 2,1% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.

pH acido e stravaso

Il basso pH del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide può causare reazioni in sede di iniezione dopo la somministrazione. Lo stravaso accidentale può causare irritazione locale dovuta al pH acido della soluzione. I casi di stravaso devono essere gestiti secondo le linee guida istituzionali.

Le precauzioni relative ai pericoli ambientali sono riportate nel paragrafo 6.6.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Data la micro-dose somministrata, e data l’improbabilità di un significativo metabolismo epatico, il rischio di interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con i farmaci è molto basso. La riduzione del segnale dalla vescica urinaria osservata con la somministrazione concomitante di furosemide, ha suggerito che l’uso di furosemide e probabilmente di altri diuretici, potrebbe ridurre l’intensità della diffusione nella PET con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Il gallio (⁶⁸Ga) gozetotide non è indicato per l’uso nelle donne. Non sono disponibili dati sull’uso di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide nelle donne. Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide. Tuttavia, tutti i radiofarmaci, compreso il gallio (⁶⁸Ga) gozetotide, hanno il potenziale di causare danni al feto.

Allattamento

Il gallio (⁶⁸Ga) gozetotide non è indicato per l’uso nelle donne. Non sono disponibili dati sugli effetti del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide sul neonato/lattante allattato al seno o sulla produzione di latte. Non sono stati condotti studi sull’allattamento in animali con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide sulla fertilità umana.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gallio (⁶⁸Ga) gozetotide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

La dose di radiazioni nella PET/TC con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide è la combinazione dell’esposizione alle radiazioni del radiofarmaco e della TC.

L’esposizione alle radiazioni ionizzanti è correlata all’induzione cancerogena e ad un potenziale sviluppo di difetti ereditari. Poiché la dose efficace è di 3 mSv quando viene somministrata l’attività massima raccomandata di 2,2 MBq per chilogrammo di peso corporeo, si prevede che queste reazioni avverse si verifichino con una bassa probabilità.

Tabella delle reazioni avverse

Il seguente elenco di reazioni avverse si basa sull’esperienza derivante da sperimentazioni cliniche (677 soggetti). Le reazioni avverse sono riportate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza nella Tabella 1 e sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza

*come ematoma nel sito dell’iniezione, calore in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Non è stato segnalato alcun caso di sovradosaggio.

In caso di somministrazione di un sovradosaggio di radiazioni con una soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide, la dose assorbita dal paziente deve essere ridotta, ove possibile, aumentando l’eliminazione del radionuclide dall’organismo mediante diuresi forzata e minzione frequente.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Radiofarmaci diagnostici, altri radiofarmaci diagnostici per la rilevazione di tumori, codice ATC: V09IX14

Meccanismo d’azione

Il gallio (⁶⁸Ga) gozetotide si lega specificamente all’antigene di membrana specifico per la prostata (PSMA), ovvero alle cellule che esprimono PSMA, comprese le cellule tumorali maligne della prostata, che sovraesprimono PSMA. Il gallio-68 è un radionuclide con un rendimento di emissioni che consente la diagnostica per immagini PET. In base all’intensità dei segnali, le immagini PET ottenute con il gallio (⁶⁸Ga) gozetotide indicano la presenza della proteina PSMA nei tessuti.

Effetti farmacodinamici

Alle concentrazioni chimiche utilizzate per gli esami diagnostici, il gallio (⁶⁸Ga) gozetotide non sembra presentare alcuna attività farmacodinamica.

Efficacia e sicurezza clinica

L’evidenza chiave dell’efficacia diagnostica deriva dagli studi menzionati di seguito per:

Stadiazione primaria dei pazienti con carcinoma prostatico ad alto rischio prima della terapia curativa primaria

Un ampio studio di fase 3, prospettico, multicentrico, a braccio singolo, di stadiazione primaria (Hope et al., 2021) è stato condotto presso 2 istituti: UCLA (NCT03368547) e UCSF (NCT02611882 e

NCT02919111) in 764 uomini (età mediana [intervallo interquartile]: 69 [63-73] anni) con carcinoma prostatico a rischio da intermedio ad alto e 277 su 764 (36%) sono stati successivamente sottoposti a prostatectomia con dissezione dei linfonodi (coorte di analisi dell’efficacia). Lo studio ha valutato l’accuratezza diagnostica della PET/TC con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide per il rilevamento delle metastasi nodali pelviche rispetto all’istopatologia al momento della prostatectomia radicale e della dissezione dei linfonodi pelvici (PLND). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a una singola iniezione di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide con attività iniettata target di 185 MBq (intervallo consentito: 111-259 MBq) e i pazienti hanno ricevuto una media (DS) di 196 (35) MBq. Gli endpoint primari dello studio erano la sensibilità, la specificità, il valore predittivo positivo (PPV) e il valore predittivo negativo (NPV) della PET/TC con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide per il rilevamento di metastasi nodali regionali rispetto alla patologia alla prostatectomia radicale su una base per paziente utilizzando la correlazione regionale nodale (sinistra, destra, altro). Un totale di 75 pazienti su 277 (27%) presentava metastasi ai linfonodi pelvici regionali rilevate all’esame istopatologico (pN1). A livello di singolo paziente, la sensibilità, la specificità, il PPV e l’NPV della PET/TC con (⁶⁸Ga) gozetotide in base alla maggior parte delle letture sono stati rispettivamente del 40% (IC al 95%: 34, 46), 95% (IC al 95%: 92, 97), 75% (IC al 95%: 70, 80) e 81% (IC al 95%: 76, 85).

A livello della singola regione, la concordanza tra i lettori era sostanziale per i linfonodi del lato destro (κ = 0,61; IC al 95%, 0,55-0,67) e i linfonodi del lato sinistro (κ = 0,66; IC al 95%, 0,60-0,71). Per gli altri linfonodi, è stata osservata una concordanza moderata tra i lettori (κ = 0,52; IC al 95%, 0,46-0,58).

In van Kalmthout et al. (2020), 103 pazienti adulti di sesso maschile con carcinoma prostatico confermato da biopsia e caratteristiche a rischio intermedio e alto indicate dalla estesa dissezione dei linfonodi pelvici (ePLND) sono stati sottoposti a diagnostica per immagini PET/TC con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide. Le scansioni PET/TC sono state lette da due lettori indipendenti in cieco e l’ePLND era lo standard di riferimento istopatologico per 96 pazienti su 103 (93%). La sensibilità, la specificità, il PPV e l’NPV della PET/TC con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide per rilevare metastasi linfonodali (LNM) sono riassunti nella Tabella 2

Tabella 2: Risultati di efficacia nella stadiazione primaria in pazienti con carcinoma prostatico confermato da biopsia

¹ Popolazione valutabile

L’accordo inter-lettore era κ = 0,67 per i 2 lettori indipendenti in cieco. Delle 67 LNM analizzate, 26 sono state rilevate mediante PET/TC con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide, con conseguente sensibilità basata sui linfonodi del 38,8%. Il diametro mediano del deposito metastatico in queste LNM rilevate era di 7 mm (intervallo: 0,3-35). La lettura PET non ha rilevato 41 LNM con un deposito metastatico mediano di 3,0 mm (intervallo: 0,5-35,0).

Sospette recidive di carcinoma prostatico in pazienti con livelli crescenti di PSA sierico dopo terapia curativa primaria

Lo studio PSMA-BCR (Fendler et al., 2019) era uno studio prospettico, a braccio singolo che ha arruolato 635 pazienti adulti di sesso maschile con un’età mediana di 69 anni (44-95 anni) con recidiva biochimica (BCR) dopo prostatectomia radicale (n=262; 41%), radioterapia (n=169; 27%) o entrambe (n=204; 32%). Il BCR è stato definito da un PSA sierico ≥0,2 ng/mL più di 6 settimane dopo la prostatectomia o da un aumento del PSA sierico di almeno 2 ng/mL al di sopra del nadir dopo radioterapia definitiva. I pazienti presentavano un livello mediano di PSA di 2,1 ng/mL al di sopra del nadir dopo la radioterapia (intervallo: 0,1-1 154 ng/mL).

Nella coorte di efficacia, 223 pazienti (35,1%) presentavano informazioni sullo standard di riferimento composito (CRS), ovvero una combinazione di dati di follow-up dall’analisi istopatologica (endpoint primario), dalla diagnostica per immagini (TC, RM e/o scintigrafia ossea) e dal PSA sierico seriale a una durata mediana di 9 mesi. L’istopatologia da sola come standard di riferimento (SOT) era disponibile per 93 pazienti (14,6%). Le scansioni PET/TC sono state lette da 3 lettori indipendenti in cieco rispetto alle informazioni cliniche diverse dal tipo di terapia primaria e dal livello più recente di PSA sierico.

Il rilevamento di lesioni PSMA-positive si è verificato in 475 pazienti su 635 (75%) riceventi gallio (⁶⁸Ga) gozetotide e un tasso di rilevamento (DR) più elevato è stato osservato nei pazienti con livelli iniziali di PSA più elevati compresi tra il 38% (n=136) nei pazienti con PSA <0,5 ng/mL e il 97% (n=173) nei pazienti con PSA ≥5,0 ng/mL.

Le prestazioni diagnostiche basate sul paziente (in qualsiasi sede) e secondo lo standard di riferimento sono presentate nella Tabella 3.

Tabella 3: Prestazioni diagnostiche del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide nei pazienti BCR

La PET con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide ha avuto un impatto rilevante sulla gestione del paziente in oltre la metà dei pazienti sottoposti a PET per la localizzazione delle recidive biochimiche del carcinoma prostatico (Fendler et al., 2020).

Identificazione di pazienti affetti da mCRPC progressivo PSMA-positivo per i quali è indicata la terapia mirata al PSMA

Lo studio VISION (NCT03511664) era uno studio di fase III prospettico, randomizzato, multicentrico, in aperto, che utilizzava la PET con gallio (⁶⁸Ga) gozetotide come screening per valutare la positività al PSMA di 1 003 pazienti adulti di sesso maschile con lesioni del carcinoma prostatico e selezionare i pazienti alla terapia con lutezio (¹⁷⁷Lu) vipivotide tetraxetan. I criteri di diagnostica per immagini prevedevano che i pazienti con mCRPC PSMA-positivo potessero ricevere una terapia di estensione della vita sulla base della sola scansione PET più diagnostica per immagini convenzionale con un lettore centrale che definiva la positività a PSMA sulla base di questa singola scansione PET. Nel braccio con terapia mirata al PSMA è stato riportato un miglioramento sia della sopravvivenza complessiva che della sopravvivenza libera da progressione radiografica.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Illuccix in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la visualizzazione dell’antigene di membrana specifico per la prostata nel carcinoma prostatico.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche derivano dalla clearance ematica/plasmatica e urinaria del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide da un singolo studio clinico (Jamar, et al., 2016) su 3 soggetti.

Distribuzione

La biodistribuzione del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide negli organi normali è relativamente rapida, il che tiene conto dell’intervallo di 60 minuti raccomandato (intervallo accettabile da 50 a 100 minuti) per il tempo di assorbimento tra l’iniezione del tracciante e la diagnostica per immagini PET.

Captazione d’organo

Il gallio (⁶⁸Ga) gozetotide è assorbito preferibilmente nelle cellule del cancro della prostata con sovraespressione di PSMA. Il significativo assorbimento tissutale off-target è risultato massimo per reni, per la parete della vescica urinaria, per le ghiandole lacrimali, per le ghiandole salivari,per l’intestino tenue, per la milza e il fegato con dosi medie assorbite tra 0,456 e 0,022 mGy/MBq in ordine decrescente, con i primi 2 organi che indicano che la via di escrezione primaria avviene attraverso le vie urinarie.

Biotrasformazione

Sulla base dei dati in vitro, il gallio (⁶⁸Ga) gozetotide subisce un metabolismo epatico e renale trascurabile.

Eliminazione

La captazione renale di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide ha indicato che la via di escrezione del radiotracciante è la via renale. Circa il 43% dell’attività del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide viene eliminato dall’organismo mediante l’urina entro 3 ore dall’iniezione.

Emivita

Sulla base dell’emivita biologica e terminale del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide nel sangue di 4,4 ore e dell’emivita fisica del gallio-68 di 68 minuti, la risultante emivita efficace del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide è di 54 minuti.

Compromissione renale/epatica

La farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale o epatica non è stata caratterizzata. Tuttavia, non si prevede che la farmacocinetica del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide sia influenzata da compromissione renale o epatica in misura clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Uno studio tossicologico nei ratti ha dimostrato che con una singola iniezione endovenosa di 86 μg di gozetotide per kg di peso corporeo non sono stati osservati effetti avversi. In base alla dose clinica massima prevista di gozetotide 25 μg (0,5 μg/kg; basata su un adulti di 50 kg) e al NOAEL di gozetotide nel ratto di 86 μg/kg, è stato ottenuto un margine di sicurezza di 28 volte sulla base dell’area della superficie corporea.

Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità a lungo termine.

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva o dello sviluppo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Polvere per soluzione iniettabile

D-Mannosio

Solvente

Acqua per preparazioni iniettabili

Sodio acetato anidro

Acido cloridrico

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 12.

6.3 Periodo di validità

Kit: 2 anni.

Dopo la radiomarcatura: 2 ore. Non conservare a temperatura superiore a 25°C né congelare la soluzione dopo la radiomarcatura.

Da un punto di vista microbiologico, una volta ricostituito e radiomarcato, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della ricostituzione, conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la radiomarcatura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

La conservazione dei radiofarmaci deve essere conforme alla normativa nazionale sui materiali radioattivi.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Illuccix viene fornito come kit per preparazione radiofarmaceutica di una soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide.

Per l’uso con il generatore germanio (⁶⁸Ge)/gallio (⁶⁸Ga) Eckert & ZieglerGalliaPharm, la scatola contiene:

• Un flaconcino di polvere per soluzione iniettabile: il flaconcino contiene 25 microgrammi di gozetotide.
• Un flaconcino di solvente contenente 2,5 mL di tampone acetato.
• Un flaconcino vuoto, sterile, sigillato sottovuoto.
• Etichetta per schermatura del prodotto con radiomarcatura.

Per l’uso con il generatore germanio(⁶⁸Ge)/gallio (⁶⁸Ga) IRE ELiT Galli Ad, la scatola contiene:

• Un flaconcino di polvere per soluzione iniettabile: il flaconcino contiene 25 microgrammi di gozetotide.
• Un flaconcino di solvente contenente 6,4 mL di tampone acetato.
• Un flaconcino vuoto, sterile, sigillato sottovuoto.
• Etichetta per schermatura del prodotto con radiomarcatura.

Ciascun flaconcino è un flaconcino di vetro da 10 mL, di tipo I, chiuso con un tappo di gomma e sigillato con un tappo colorato.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Avvertenza generale

I radiofarmaci devono essere ricevuti, utilizzati e somministrati solo da personale autorizzato in contesti clinici designati. La loro ricezione, conservazione, utilizzo, trasferimento e smaltimento sono soggetti alle normative e/o alle licenze appropriate dell’organizzazione ufficiale competente.

I radiofarmaci devono essere preparati in modo da soddisfare sia i requisiti di sicurezza delle radiazioni sia i requisiti di qualità farmaceutica. Devono essere adottate adeguate precauzioni asettiche.

Il contenuto dei flaconcini è destinato esclusivamente all’uso nella preparazione di una soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide e non deve essere somministrato direttamente al paziente senza prima sottoporlo alla procedura preparatoria (vedere paragrafo 12).

Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Il contenuto del kit prima della ricostituzione e della radiomarcatura non è radioattivo. Tuttavia, dopo l’aggiunta del gallio (⁶⁸Ga) cloruro Ph. Eur., deve essere mantenuta un’adeguata schermatura della preparazione finale.

Dopo la ricostituzione e la radiomarcatura, Illuccix contiene una soluzione sterile per iniezione di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide con un’attività fino a 1 315 MBq. La soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide contiene anche acido cloridrico derivato dalla soluzione di cloruro di gallio-68.

Il gallio (⁶⁸Ga) gozetotide è una soluzione sterile, limpida, incolore per somministrazione endovenosa, praticamente priva di particelle visibili e con pH compreso tra 4,0 e 5,0.

Durante il prelievo e la somministrazione di una soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide, è necessario adottare adeguate precauzioni asettiche.

Le procedure di somministrazione devono essere eseguite in modo da ridurre al minimo il rischio di contaminazione del medicinale e di irradiazione degli operatori. È obbligatoria una schermatura adeguata.

Se in qualsiasi momento durante la preparazione, l’integrità dei flaconcini risulta compromessa, questo medicinale non deve essere utilizzato.

La somministrazione di radiofarmaci crea rischi per altre persone derivanti da radiazioni esterne o contaminazione da fuoriuscita di urina, vomito, ecc. Devono quindi essere adottate precauzioni per la protezione dalle radiazioni in conformità alle normative nazionali.

Per istruzioni sulla ricostituzione e sulla radiomarcatura del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 12.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

TELIX INNOVATIONS S.A.

Rue de Hermée 255

4040 Herstal

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 050722014 - "25 MICROGRAMMI KIT PER PREPARAZIONE RADIOFARMACEUTICA" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 25 MICROGRAMMI DI POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE+ 1 FLACONCINO IN VETRO DA 2,5 ML DI SOLVENTE + 1 FLACONCINO IN VETRO VUOTO

050722026 - "25 MICROGRAMMI KIT PER PREPARAZIONE RADIOFARMACEUTICA" 1 FLACONCINO IN VETRO DA 25 MICROGRAMMI DI POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE + 1 FLACONCINO IN VETRO DA 6,4 ML DI SOLVENTE + 1 FLACONCINO IN VETRO VUOTO

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11. DOSIMETRIA

Gallio-68 è prodotto per mezzo di un generatore di germanio-68/gallio-68 (⁶⁸Ge/⁶⁸Ga) e decade con un’emivita di 68 min a zinco-68 stabile. Il gallio-68 decade come segue:

• 89% mediante l’emissione di positroni con un’energia media di 836 keV seguita da radiazioni di annichilazione fotonica di 511 keV (178%),
• 10% mediante la cattura di elettroni orbitali (emissioni di raggi X o di Auger),
• 3% attraverso 13 transizioni gamma da 5 livelli eccitati.

Le dosi stimate di radiazioni assorbite per attività di iniezione per organi e tessuti di pazienti adulti in seguito a bolo endovenoso di soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide, studiato nello studio di fase I, sono mostrate nella Tabella 4. Il software OLINDA-EXM è stato utilizzato per calcolare le dosi assorbite dagli organi secondo la metodologia del Comitato per la dose di radiazioni interne mediche (MIRD) e la dose efficace secondo la pubblicazione 103 dell’ICRP (International Commission on Radiological Protection).

I reni erano gli organi che ricevevano la dose più alta assorbita. Altri organi con una dose maggiore erano vescica urinaria, intestino tenue e ghiandole salivari.

Tabella 4: Dose media stimata di radiazioni assorbite per attività di iniezione in organi e tessuti selezionati di adulti dopo una dose di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide

La dose efficace risultante dalla somministrazione di 2,2 MBq per chilogrammo di peso corporeo è di circa 3 mSv (Fendler et al., 2017).

Per un’attività somministrata di 185 MBq, la dose tipica di radiazioni negli organi target è pari rispettivamente a 84, 21, 18 e 11 mGy per reni, vescica urinaria, ghiandole salivari e intestino tenue.

12. ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DI RADIOFARMACI

Metodo di preparazione

Fase 1: Ricostituzione e radiomarcatura

Illuccix consente la preparazione diretta di una soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide con eluato da uno dei seguenti generatori (vedere di seguito per istruzioni specifiche per l’uso con ciascun generatore):

• Generatore germanio (⁶⁸Ge)/gallio (⁶⁸Ga) Eckert & Ziegler GalliaPharm
• Generatore germanio(⁶⁸Ge)/gallio (⁶⁸Ga) IRE-ELiT Galli Ad

La soluzione di eluato di cloruro di gallio (⁶⁸Ga) del generatore è conforme ai requisiti della monografia 2464 della Ph. Eur., soluzione di cloruro di gallio (⁶⁸Ga) per radiomarcatura. Devono essere seguite anche le istruzioni per l’uso fornite dal produttore del generatore germanio-68/gallio-68.

La preparazione della soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide deve essere eseguita secondo la seguente procedura asettica:

• Utilizzare una schermatura adeguata per ridurre l’esposizione alle radiazioni.
• Indossare guanti impermeabili per tutto il tempo della preparazione e il controllo di qualità del gallio (⁶⁸Ga) gozetotide.
• Applicare l’etichetta per il prodotto radiomarcato sulla schermatura.
• Rimuovere il disco a strappo (flip-off) dal flaconcino di polvere (gozetotide), dal flaconcino di solvente (tampone acetato) e dal flaconcino vuoto, tamponare la parte superiore di ogni flaconcino con alcool per disinfettare la superficie e lasciare asciugare i tappi.
• Utilizzare solo siringhe di plastica per la preparazione e la somministrazione. Non utilizzare siringhe con stantuffi in gomma.

Ricostituzione e radiomarcatura con generatore Eckert & ZieglerGalliaPharm

Ricostituzione del flaconcino di polvere

1. 1. Inserire una siringa sterile da 10 mL con un ago nel flaconcino del solvente e prelevare i 2,5 mL di tampone acetato contenuti nel flaconcino.
2. 2. Iniettare il contenuto della siringa da 10 mL nel flaconcino di polvere.
3. 3. Agitare delicatamente il flaconcino di polvere per assicurarsi che il prodotto sia completamente dissolto.

Eluizione del generatore e raccolta di cloruro di gallio (⁶⁸Ga)

1. 1. Preparare una siringa contenente 5 mL di soluzione 0,1 M di HCI ultrapura sterile fornita con il generatore GalliaPharm per l’eluizione.
2. 2. Perforare il flaconcino vuoto con un ago sterile collegato a un filtro sterile ventilato da 0,2 micron per mantenere la pressione atmosferica all’interno del flaconcino durante il processo di ricostituzione.
3. 3. Collegare il luer maschio della linea di uscita del generatore GalliaPharm a un ago sterile.
4. 4. Collegare il flaconcino vuoto direttamente alla linea di uscita del generatore GalliaPharm spingendo l’ago attraverso il setto di gomma e posizionare il flaconcino in un contenitore con schermatura dalle radiazioni.
5. 5. Eluire il generatore direttamente nel flaconcino vuoto in base alle istruzioni per l’uso del generatore GalliaPharm. Eseguire l’eluizione manualmente o mediante pompa. Prelevare 5 mL di eluato.
6. 6. Al termine dell’eluizione, scollegare il generatore dal flaconcino vuoto rimuovendo l’ago dal setto di gomma.

Radiomarcatura

1. 1. Inserire una siringa sterile da 10 mL con un ago nel flaconcino di polvere contenente gozetotide disciolto e aspirare il contenuto della fiala.
2. 2. Trasferire il contenuto della siringa da 10 mL nel flaconcino vuoto contenente il cloruro di gallio (⁶⁸Ga).
3. 3. Attendere 5 minuti che la radiomarcatura avvenga a temperatura ambiente.

Al termine della fase di radiomarcatura, il flaconcino contiene 7,5 mL di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide.

Quindi continuare con la Fase 2.

Ricostituzione e radiomarcatura con il generatore IRE EliT Galli Ad

Ricostituzione del flaconcino di polvere

1. 1. Inserire una siringa sterile da 10 mL con un ago nel flaconcino del solvente e prelevare i 6,4 mL di tampone acetato contenuti nel flaconcino.
2. 2. Iniettare il contenuto della siringa da 10 mL nel flaconcino di polvere.
3. 3. Agitare delicatamente il flaconcino di polvere per assicurarsi che il prodotto sia completamente dissolto.

Eluizione del generatore e raccolta di cloruro di gallio (⁶⁸Ga)

1. 1. Collegare il luer maschio della linea di uscita del generatore Galli Ad a un ago sterile.
2. 2. Eluire il generatore direttamente nella fiala vuota in base alle istruzioni per l’uso del generatore Galli Ad. Prelevare 1,1 mL di eluato.
3. 3. Al termine dell’eluizione, scollegare il generatore dal flaconcino vuoto rimuovendo l’ago dal setto di gomma.

Radiomarcatura

1. 1. Inserire una siringa sterile da 10 mL con un ago nel flaconcino di polvere contenente gozetotide disciolto e aspirare il contenuto della fiala.
2. 2. Trasferire il contenuto della siringa da 10 mL nel flaconcino vuoto contenente il cloruro di gallio (⁶⁸Ga).
3. 3. Attendere 5 minuti che la radiomarcatura avvenga a temperatura ambiente.

Al termine della fase di radiomarcatura, il flaconcino contiene 7,5 mL di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide.

Quindi continuare con la Fase 2.

Fase 2: Dopo la radiomarcatura

1. 1. Dopo 5 minuti di radiomarcatura, analizzare il flaconcino contenente la soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide per la concentrazione di radioattività totale utilizzando un calibratore di dose e registrare il risultato.
2. 2. Eseguire i controlli di qualità secondo i metodi raccomandati al fine di verificare la conformità alle specifiche (vedere la Fase 3).
3. 3. Conservare il flaconcino di Illuccix contenente la soluzione di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide per iniezione in posizione verticale in un contenitore con protezione in piombo a temperatura ambiente fino all’uso.

Fase 3: Specifiche e controllo di qualità

Eseguire i controlli di qualità dietro uno schermo di vetro piombato a scopo di radioprotezione. La soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide deve essere utilizzata solo se i criteri di accettazione presentati nella Tabella 5 sono soddisfatti.

Tabella 5: Specifiche della soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide

Determinare l’efficienza di marcatura della soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide eseguendo una cromatografia a strato sottile (iTLC).

Eseguire l’iTLC utilizzando strisce iTLC SG e acetato di ammonio 1 M: Metanolo (1:1 V/V) come fase mobile.

Metodo iTLC:

1. 1. Sviluppare immediatamente la striscia iTLC SG su 2/3 della piastra.
2. 2. Misurazione:

a. Tecnica di taglio:

Misurare ciascuna zona con il calibratore di dose di radioattività.

Calcolare la quantità (in percentuale) di specie di gallio-68 libero e colloidale nella soluzione utilizzando la formula:

% di specie di gallio (68Ga) libero e colloidale = attività della zona inferiore attività della zona inferiore + attività della zona superiore x 100 b. Tecnica di scansione:

Eseguire la scansione della striscia iTLC SG con uno scanner iTLC radiometrico.

Calcolare l’efficienza di marcatura mediante integrazione dei picchi sul cromatogramma.

Le specifiche del fattore di ritenzione (Rf) sono:

• Specie di gallio-68 libero e colloidale, Rf = da 0 a 0,2
• Gallio (⁶⁸Ga) gozetotide, Rf = da 0,8 a 1,0

Fase 4: Somministrazione

• Quando si preleva e si somministra la soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide, è necessario utilizzare una tecnica asettica e una schermatura dalle radiazioni.
• Prima dell’uso, ispezionare visivamente la soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide preparata dietro uno schermo di vetro piombato per scopi di radioprotezione. Usare solo soluzioni limpide, incolori e praticamente prive di particelle visibili.
• Utilizzando una siringa monodose dotata di ago sterile e di schermatura protettiva, prelevare asetticamente la soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide preparata prima della somministrazione.
• La radioattività totale nella siringa deve essere verificata con un calibratore di dose immediatamente prima e dopo la somministrazione al paziente della soluzione iniettabile di gallio (⁶⁸Ga) gozetotide. Il calibratore di dose deve essere calibrato e conforme agli standard internazionali.
• I rifiuti radioattivi devono essere smaltiti in conformità alle normative nazionali vigenti.