MIBEG - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

MIBEG 74 MBq/ml soluzione iniettabile

2. composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di soluzione iniettabile contiene:

Principio attivo:

Iobenguano (123I), 74 MBq alla data e ora di calibrazione

La radioattività specifica è non meno di 10 GBq di Iodio-123 per grammo di iobenguano base.

La purezza radiochimica del prodotto all’ ora e data di scadenza è:

Iobenguano 123I: ≥ 95 %

Meta-iodo(123I)ben­zilamina: ≤ 0,5 %

Ioduro libero (123I): ≤ 4 %

La purezza radionuclidica del prodotto all’ ora e data di scadenza è:

123I: ≥ 99,7 %

121Te: ≤ 0.09%

Lo Iodio-123 è un prodotto del ciclotrone con una emivita fisica di 13.21 ore.

Lo Iodio-123 decade emettendo radiazioni gamma pure con una energia predominante di 159 keV (abbondanza 83.6%) e raggi X con energia di 27 keV.

Eccipienti :

Sodio: 1,4 mg/ml (18 mg/ml sodio citrato diidrato)

Per l’ elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. forma farmaceutica

Soluzione iniettabile per uso endovenoso

Soluzione limpida e incolore

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Medicinale solo per uso diagnostico.

I feocromocitomi ed i neuroblastomi sono sensibili nel 90% circa dei pazienti, i carcinoidi nel 70% ed i carcinomi midollari della ghiandola tiroide (MCT) soltanto nel 35%.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2017

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

MIBEG è somministrato secondo lo schema di dosaggio di seguito riportato. Occorre tenere presente che la tecnica di acquisizione può influenzare la posologia, per es. gamma camera ad alta sensibilità.

Adulti: il dosaggio raccomandato è 80 – 370 MBq.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica: Non sono disponibili studi clinici adeguati e controllati in bambini e adolescenti pertanto l’utilizzo in tali fasce di età deve essere riservato a casi in cui sia assolutamente indispensabile. L’utilizzo in bambini e adolescenti deve essere attentamente giustificato sulla base delle necessità cliniche e valutando il rapporto rischio/beneficio in questo gruppo di pazienti. Le attività da somministrare ai bambini e agli adolescenti possono essere calcolate in base alle raccomandazioni dell’ EANM paediatric task group Dosage Card (EANM, Pediatric Dosage Card, Eur J Med Mol Imaging, 2008, 35:1666–1668). Le attività da somministrare ai bambini e agli adolescenti possono essere calcolate moltiplicando l’ attività di base per i coefficienti dipendenti dalla massa corporea riportati nella seguente tabella.

A[MBq]Somministrata = Attività di base × Coefficiente

L’attività di base per Iobenguano (123I) è 28 MBq. Occorre tenere conto che l’ attività minima da somministrare è di 80 MBq, anche per i pazienti pediatrici al di sotto di 10 kg.

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto di 1 mese di età non sono state stabilite.

Pazienti anziani: non è richiesto alcun particolare schema di dosaggio.

E’ necessaria una valutazione attenta dell’attività da somministrare perché in questi pazienti è possibile che l’esposizione alle radiazioni risulti maggiore. La sicurezza e l’efficacia di MIBEG in pazienti con insufficienza renale grave non è stata stabilita. Vedere il paragrafo 4.4

Modo di somministrazione

MIBEG è somministrato per iniezione lenta di durata compresa tra 1 e 5 minuti.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2017

Le istruzioni per la preparazione dei radiofarmaci sono fornite nel paragrafo 12.

Acquisizione dell’ immagine :

Dopo la somministrazione di iobenguano (123I) si ottengono immagini scintigrafiche planari anteriori e posteriori dell’ intero organismo e/o immagini segmentarie e/o immagini SPECT.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Giustificazione del rapporto rischio/beneficio individuale

Per ciascun paziente, l’esposizione a radiazioni ionizzanti deve essere giustificata sulla base del possibile beneficio. L’attività somministrata deve essere in ogni caso la più bassa ragionevolmente raggiungibile per ottenere le informazioni diagnostiche richieste.

Compromissione della funzionalità renale

MIBEG è eliminato per filtrazione glomerulare e non è dializzabile. In pazienti con ridotta funzionalità renale è richiesta una attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, poiché in questi pazienti è possibile un aumento dell’esposizione alle radiazioni. Una clearance renale ritardata di MIBEG può inoltre ridurre il rapporto di captazione target-background e diminuire la qualità delle immagini scintigrafiche. Ciò può limitare la valutazione diagnostica di pazienti con insufficienza renale grave.

Popolazione pediatrica

Popolazione pediatrica: vedere paragrafo 4.2.

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto di 1 mese di età non sono state stabilite.

Compromissione del sistema nervoso simpatico

In soggetti affetti da condizioni cliniche che influenzano il funzionamento del sistema nervoso simpatico, come sindromi Parkinsoniane correlabili al Morbo di Parkinson idiopatico o atrofia plurisistemica, si può osservare una diminuzione dell’uptake cardiaco di MIBEG indipendentemente dalla patologia cardiaca.

Preparazione del paziente :

I pazienti devono essere ben idratati prima di iniziare l’esame e spinti a vuotare la vescica il più spesso possibile durante le prime ore successive alla somministrazione del radiofarmaco al fine di ridurre la dose di radiazioni.

Prima del trattamento (normalmente cinque emivite biologiche), deve essere sospesa l'assunzione dei farmaci che riducono o che possono ridurre l’uptake di iobenguano (123I).

Il blocco della tiroide deve iniziare 24–48 ore prima della somministrazione di iobenguano (123I) e deve proseguire per almeno 3 giorni. Il blocco ottenuto con potassio perclorato si raggiunge mediante la somministrazione di circa 400 mg/die. Il blocco con potassio ioduro, potassio iodato o soluzione di Lugol deve essere effettuato con un equivalente di 100 mg /die di iodio.

In caso di inibizione tiroidea mediante perclorato di potassio occorre tenere conto dei rischi connessi a tale pratica quali l’anemia aplastica.

L’uptake di iobenguano nei granuli cromaffini potrebbe, in teoria, causare la rapida secrezione di noradrenalina che può indurre una crisi ipertensiva. Questo richiede un

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2017

costante monitoraggio del paziente durante la somministrazione. Iobenguano (123I) deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa lenta di durata compresa tra 1 e 5 minuti.

Avvertenze generali

I prodotti radiofarmaceutici devono essere ricevuti, manipolati e somministrati solo da personale autorizzato in ambienti clinici designati. Ricezione, conservazione, manipolazione, trasferimento e smaltimento di questi prodotti sono sottoposti alle normative e/o adeguate autorizzazioni emesse dalle autorità competenti.

I radiofarmaci destinati alla somministrazione ai pazienti devono essere preparati secondo modalità che soddisfano i requisiti sia in materia di sicurezza radiologica che di qualità farmaceutica. Devono essere adottate appropriate precauzioni di asepsi.

Avvertenze specifiche:

Questo medicinale contiene:

0,061 mmoli (1,4 mg) di sodio per ml. Questo medicinale contiene meno di 1 mmole (23 mg) di sodio per dose, quindi è essenzialmente privo di sodio.

Se si verificano reazioni di ipersensibilità o anafilattiche, la somministrazione del medicinale deve essere sospesa immediatamente e, se necessario, deve essere istituito un trattamento endovenoso. Per assicurare un immediato intervento di emergenza, devono essere prontamente disponibili i medicinali e le apparecchiature necessari, ad es. tubo endotracheale e respiratore.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

È stato accertato o si presume che i seguenti farmaci possano prolungare o ridurre l’uptake di Iobenguano:

– Farmaci antipertensivi quali reserpina, labetalolo, calcio-antagonisti (diltiazem, nifedipina, verapamil);

– Agenti simpaticomimetici diretti ed indiretti (ad esempio presenti in decongestionanti nasali quali fenilefrina, efedrina o fenilpropano­lamina);

– Stimolanti del sistema nervoso centrale come cocaina;

– Antipsicotici come fenotiazine;

– Antidepressivi triciclici quali amitriptilina e derivati, imipramina e derivati, doxepina, amoxepina e loxapina.

Si ritiene che i seguenti farmaci inibiscano l’uptake di iobenguano, sebbene ciò non sia stato ancora dimostrato:

– Antipertensivi che agiscono attraverso un blocco dei neuroni adrenergici (betanidina, debrisoquina, bretilio e guanetidina);

– Farmaci bloccanti i recettori alfa;

– Antidepressivi quali maprotilina e trazodone;

– Sedativi antistaminici e analgesici oppioidi.

4.6 Fertilità, gravidanza ed allattamento

Quando è necessario somministrare medicinali radioattivi a donne potenzialmente fertili, si devono assumere sempre informazioni su una possibile gravidanza. Ove non sia provato il contrario, qualsiasi

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2017

donna che abbia saltato un ciclo mestruale deve essere considerata in stato di gravidanza. In caso di dubbio riguardo ad una possibile gravidanza (se la donna ha saltato un ciclo mestruale, se il ciclo mestruale è molto irregolare, ecc.), devono essere proposte alla paziente tecniche alternative (se esistenti), che non utilizzino radiazioni ionizzanti.

Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali (vedere paragrafo 5.3). Le procedure con radionuclidi alle quali vengono sottoposte le donne in stato di gravidanza comportano dosaggi di radiazioni per il feto. Durante la gravidanza è bene svolgere soltanto gli esami indispensabili, quando il probabile beneficio supera i rischi potenziali per la madre e il feto.

Prima di somministrare un prodotto medicinale radioattivo a una madre che allatta al seno, è necessario prendere in considerazione la possibilità di posticipare ragionevolmente l’ esame fino all’ interruzione dell’ allattamento e stabilire se è stato scelto il radiofarmaco maggiormente appropriato, tenendo conto della secrezione di attività nel latte materno. Se la somministrazione è considerata necessaria, è bene interrompere l’ allattamento al seno per tre giorni ed il latte prodotto deve essere eliminato. L’allattamento al seno può essere ripreso quando il livello nel latte non comporta un dosaggio di radiazioni per il bambino superiore a 1 mSv.

Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

4.8 effetti indesiderati

La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥ 1/10; comune da ≥ 1/100 a < 1/10; non comune da ≥ 1/1.000 a < 1/100, raro da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000; molto raro < 1/10.000; frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: rossore, orticaria, nausea, brividi di freddo e altri sintomi di reazioni anafilattoidi. Se il farmaco viene somministrato troppo velocemente possono verificarsi palpitazioni, dispnea, sensazioni di calore, ipertensione transitoria e crampi addominali già durante o immediatamente dopo la somministrazione. Questi sintomi scompaiono dopo circa un’ora.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2017

L’esposizione a radiazioni ionizzanti è correlata all'induzione di cancro ed alla potenziale insorgenza di difetti ereditari.

Quando si somministra l’ attività massima raccomandata di 370 MBq, poiché la dose efficace è 4,81 mSv, si prevede una bassa probabilità di comparsa di questi eventi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

L’effetto di un sovradosaggio di iobenguano è dovuto al rilascio di adrenalina. L’effetto è di breve durata e richiede misure di supporto mirate ad abbassare la pressione arteriosa. Iniettare tempestivamente un bloccante alfa-adrenergico a rapida azione (fentolamina) seguito da un betabloccante (propanololo). In considerazione della via di eliminazione renale, il mantenimento del massimo flusso di urina possibile è fondamentale per ridurre l'influenza delle radiazioni. MIBEG non è dializzabile.

La natura del radioisotopo e la quantità di iobenguano presente rendono improbabile un sovradosaggio. Potrebbe essere utile calcolare la dose efficace che è stata impiegata.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri radiofarmaceutici diagnostici per la rilevazione dei tumori, codice ATC: V09IX01.

Iobenguano (123I) è un’ aralchilguanidina radioiodinata. La sua struttura contiene il gruppo guanidinico di una guanetidina legata a un gruppo benzilico nel quale viene introdotto lo iodio. Come la guanetidina, le aralchiguanidine sono bloccanti dei neuroni adrenergici. Come conseguenza della similarità funzionale tra neuroni adrenergici e cellule di cromaffina del midollare del surrene, iobenguano è in grado di depositarsi preferenzialmente nel midollare delle ghiandole surrenali. Inoltre, si deposita nel miocardio.

Delle varie aralchiguanidine, lo iobenguano è la sostanza preferita per il suo ridotto uptake epatico e la sua migliore stabilità in vivo che comportano, da parte della tiroide, l’ uptake

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2017

minimo ottenibile dello ioduro liberato.

Il trasporto di iobenguano attraverso le membrane di cellule che originano dalla cresta neurale è un processo attivo se la concentrazione del farmaco è bassa (come nei dosaggi diagnostici). Il meccanismo di uptake può essere inibito da inibitori dell’ uptake come cocaina o desmetilimi­pramina.

Dopo l’assorbimento, un meccanismo attivo trasferisce almeno parte del iobenguano intracellulare nei granuli di deposito all’ interno delle cellule.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Iobenguano viene ampiamente escreto dai reni in stato inalterato. Dal 70 al 90% delle dosi somministrate viene recuperato nelle urine nell’ arco di 4 giorni. Nelle urine si recuperano i prodotti della degradazione metabolica seguenti: radioioduro, acido metaiodoippurico radioiodinato, idrossi-iodobenzilguanidina radioiodinata e acido meta-iodobenzoico radioiodinato. Queste sostanze rappresentano circa il 5–15% della dose somministrata.

Il profilo di distribuzione di iobenguano include uptake iniziale rapido nel fegato (33% della dose somministrata) e molto meno nei polmoni (3%), nel miocardio (0,8%), nella milza (0,6%) e nelle ghiandole salivari (0,4%). L’assorbimento nelle ghiandole surrenali normali (midollare dei surreni) può portare alla visualizzazione con iobenguano ( 123I). Le ghiandole surrenali iperplasiche presentano un uptake elevato.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nei cani 20 mg/kg è una dose letale. Dosi di livello inferiore (14 mg/kg) causano segni clinici transitori di effetto tossico. Somministrazioni endovenose ripetute nei ratti di 20–40 mg/kg inducono segni di grave tossicità clinica. Somministrazioni endovenose ripetute di 520 mg/kg inducono effetti, compresa la sofferenza respiratoria, ma gli effetti a lungo termine sono solo un lieve aumento di peso del fegato e del cuore. La somministrazione ripetuta nei cani di 2,5–10 mg/kg induce effetti clinici, rappresentati da aumento della pressione arteriosa e anomalie nella frequenza cardiaca e nella propagazione degli impulsi cardiaci, ma tutti i segni sono stati di natura transitoria.

Nei sistemi di analisi utilizzati, non è stato possibile dimostrare effetti mutageni.

Non sono stati pubblicati studi su effetti carcinogeni di iobenguano.

Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido citrico monoidrato, sodio citrato diidrato, acido gentisico, rame solfato pentaidrato, stagno (II) solfato, iobenguano solfato, acqua per preparazioni iniettabili.

Il pH del prodotto è 3,5–4,5.

6.2 incompatibilità

MIBEG non è compatibile con soluzioni di cloruro di sodio. In vitro, la presenza di ioni di cloruro può causare il rilascio di radioioduro.

6.3 Periodo di validità

20 ore dalla data e ora di calibrazione.

Dopo l’apertura, conservare in frigorifero (2°C – 8°C) ed utilizzare entro 8 ore.

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2017

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale deve essere conservato a temperatura non superiore a 25°C. Non congelare.

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

Se è previsto un uso multidose, ogni prelievo del farmaco deve essere effettuato in condizioni asettiche ed utilizzato entro 8 ore dal prelievo della prima aliquota.

La conservazione deve essere conforme alle normative nazionali per i materiali radioattivi.

6.5 natura e contenuto del contenitore

La confezione contiene 1 flaconcino multidose. Ciascun flaconcino può contenere da 1 a 5 ml di soluzione iniettabile, corrispondenti ad un intervallo di attività da 74 MBq a 370 MBq alla data ed ora di calibrazione.

Flaconcino di vetro tipo I da 10 ml chiuso con un tappo in gomma bromobutilica sigillato con una capsula di alluminio. Ciascun flaconcino è racchiuso in un contenitore in piombo dello spessore appropriato.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La somministrazione di radiofarmaci comporta rischi per altre persone, per irradiazione esterna o contaminazione proveniente dalla fuoriuscita di prodotto, urina, vomito, ecc. Devono pertanto essere prese le dovute precauzioni conformemente alla normativa vigente.

Devono essere osservate le normali precauzioni per la manipolazione dei materiali radioattivi. Dopo l’uso, tutti i materiali associati alla preparazione ed alla somministrazione di radiofarmaci, compreso il prodotto inutilizzato ed il suo contenitore, devono essere decontaminati o trattati come rifiuti radioattivi e smaltiti in accordo con le specifiche normative previste dalle autorità competenti locali.

I materiali contaminati devono essere smaltiti come materiale radioattivo in conformità alla normativa locale vigente.

Qualsiasi prodotto residuo inutilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità con la normativa locale vigente per i materiali radioattivi

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio mallinckrodt medical b.v.

Westerduinweg 3 1755 LE Petten Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n° 039096019

9. DATA DELLA PRIMA

AUTORIZZAZIONE/RIN­NOVO

DELL’AUTORIZZA­ZIONE

16/02/2011

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2017

11. DOSIMETRIA

La tabella di seguito riporta la dosimetria interna delle radiazioni calcolata in base alla pubblicazione n° 80 della ICRP.

L’elenco include gli organi con il maggiore dosaggio assorbito (contrassegnati da *).

Dosaggio assorbito per attività unitaria somministrata (mGy/MBq)

Documento reso disponibile da AIFA il 28/02/2017

La dose efficace risultante dalla somministrazione di un’ attività massima raccomandata di 370 MBq per un adulto del peso di 70 Kg è pari a 4,81 mSv.

I dati di cui sopra sono validi in caso di comportamento farmacocinetico normale. In caso funzionalità renale compromessa a causa di una patologia o di una terapia precedente, l'equivalente di dosaggio efficace e la dose di radiazioni erogata agli organi devono essere aumentati.