BICALUTAMIDE RATIOPHARM - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Bicalutamide ratiopharm 50 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene 50 mg di bicalutamide.

Eccipiente con effetto noto: Una compressa contiene 35 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, rotonda, biconvessa e incisa su un lato con “93” e con “220” sull’altro lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutichetrattamento del carcinoma prostatico in stadio avanzato in associazione con un analogo lhrh (ormone di liberazione dell'ormone luteinizzante) o in caso di castrazione chirurgica

La Bicalutamide (alla dose giornaliera di 150 mg) è indicata sia da sola che come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o radioterapia nei pazienti con carcinoma prostatico localizzato in stadio avanzato con alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Uomini adulti e anziani

Posologia

 Carcinoma prostatico in stadio avanzato

Una compressa rivestita con film (50 mg) una volta al giorno.

Il trattamento con bicalutamide deve iniziare almeno 3 giorni prima di iniziare il trattamento con l'analogo dell'LHRH, oppure contemporaneamente alla castrazione chirurgica.

 Carcinoma prostatico localizzato in stadio avanzato

Tre compresse rivestite con film (150 mg) una volta al giorno.

La bicalutamide deve essere presa senza interruzione per almeno 2 anni o fino alla progressione della malattia.

Metodo di somministrazione

Via: orale

Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.

Bambini ed adolescenti

La bicalutamide è controindicata nei bambini e negli adolescenti.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Compromissione della funzione renale

Per i pazienti con funzione renale compromessa non è necessario correggere la dose. Non c’è esperienza sull’uso di bicalutamide nei pazienti affetti da grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione della funzione epatica

Non è necessario correggere la dose nel caso di pazienti affetti da lieve compromissione della funzione epatica.

Il medicinale si può accumulare in pazienti con compromissione della funzione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.4.).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e nei bambini (vedere paragrafo 4.6).

La co-somministrazione di bicalutamide con terfenadina, astemizolo o cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto il diretto controllo di uno specialista.

La bicalutamide è metabolizzata estesamente nel fegato. I dati mostrano che la sua eliminazione può essere più lenta nei soggetti con grave compromissione della funzione epatica, con conseguente incremento dell'accumulo di bicalutamide. Pertanto, la bicalutamide deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica moderata o grave.

Si deve prendere in considerazione un'analisi periodica della funzione del fegato, a causa della possibilità di modificazioni a livello epatico. La maggior parte delle modificazioni è prevista entro i primi 6 mesi di terapia con bicalutamide.

Raramente durante il trattamento con la bicalutamide sono state osservate gravi alterazioni epatiche ed insufficienza epatica, e sono stati riportati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). La terapia con bicalutamide deve essere interrotta in presenza di gravi alterazioni.

Negli uomini trattati con antagonisti dell’LHRH è stata osservata una riduzione della tolleranza al glucosio. Ciò può manifestarsi con l’insorgenza di diabete o di perdita del controllo glicemico nei soggetti con diabete preesistente. Pertanto, nei pazienti trattati con bicalutamide in associazione ad agonisti dell’LHRH, si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici di glucosio.

E’ stato dimostrato che la bicalutamide inibisce il citocromo P450 (CYP 3A4), quindi si richiede cautela in caso di co-somministrazione con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT.

Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Bicalutamide

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ratiopharm i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio, inclusa la possibilità di Torsioni di punta

Dal momento che non c'è esperienza sull'uso di bicalutamide in pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), si richiede cautela nell’uso della bicalutamide in questi pazienti.

Nei pazienti cardiopatici è consigliabile il monitoraggio periodico della funzione cardiaca.

Per i pazienti con carcinoma prostatico localizzato in stadio avanzato con progressione oggettiva della malattia associata ad elevato valore del PSA, occorre considerare l’interruzione della terapia con bicalutamide.

Il prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non vi è evidenza di alcuna interazione farmacodinamica o farmacocinetica tra la bicalutamide e gli analoghi dell’LHRH.

Gli studi in vitro hanno mostrato che la bicalutamide è un inibitore del CYP3A4 con minori effetti inibitori sulle attività del CYP2C9, 2C19 e 2D6.

Sebbene gli studi clinici che hanno utilizzato antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano mostrato evidenze di possibili interazioni medicinali con la bicalutamide, l’esposizione media al midazolam (AUC) è risultata aumentata fino all’80%, dopo somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i medicinali con un basso indice terapeutico tale aumento può assumere rilevanza clinica. Per questo motivo, l'uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e si deve usare cautela con la somministrazione concomitante di bicalutamide con composti come ciclosporina e inibitori dei canali del calcio. Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali, particolarmente se si evidenziano effetti del medicinale eccessivi o avversi. Nel caso della ciclosporina si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e delle condizioni cliniche soprattutto all'inizio e alla fine del trattamento con bicalutamide.

Si deve usare cautela quando si prescrive la bicalutamide con altri medicinali che possono inibire l’ossidazione del medicinale, per es. cimetidina e ketoconazolo. In teoria ciò può tradursi in un incremento delle concentrazioni plasmatiche della bicalutamide, che può causare un aumento degli effetti indesiderati.

Gli studi in vitro hanno evidenziato che la bicalutamide può spostare l'anticoagulante cumarinico, il warfarin, dai suoi siti di legame alle proteine. Pertanto, se si inizia la somministrazione di bicalutamide in pazienti già in trattamento con un anticoagulante cumarinico, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato.

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere attentamente valutato l'uso concomitante di Bicalutamide ratiopharm con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. (vedere paragrafo 4.4).

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4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La bicalutamide è controindicata nelle donne e non deve essere somministrata nelle donne in stato di gravidanza o alle madri che allattano.

Fertilità

In studi sugli animali è stata osservata una compromissione reversibile della fertilità (vedere paragrafo 5.3). Un periodo di fertilità ridotta o di infertilità può essere presunto negli uomini.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

E’ improbabile che la bicalutamide possa alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Comunque si deve far notare che occasionalmente si possono verificare capogiri o sonnolenza. I pazienti che avvertono questi sintomi devono usare cautela.

4.8 effetti indesiderati

In questo paragrafo, gli effetti indesiderati sono definiti come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse

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a Le modificazioni epatiche raramente sono gravi; sono spesso transitorie e si risolvono o migliorano nel corso del trattamento o in seguito all’interruzione della terapia.

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b Elencata come reazione avversa al farmaco in seguito alla revisione dei dati di postcommercia­lizzazione. La frequenza è stata determinata dall’incidenza degli eventi avversi riportati di insufficienza epatica in pazienti che hanno ricevuto il trattamento nel braccio bicalutamide 150 mg negli studi EPC in aperto.

c La maggior parte dei pazienti trattati con bicalutamide 150 mg in monoterapia riporta ginecomastia e/o dolore alla mammella. Negli studi clinici, questi sintomi sono stati classificati come seri nel 5% dei pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente dopo l’interruzione della terapia, specie dopo trattamento prolungato.

d Date le convenzioni di codifica usate negli studi EPC, gli eventi avversi di “secchezza della pelle” sono stati codificati con il termine COSTART come “rash”. Non può quindi essere determinato alcun descrittore di frequenza separato per la dose di 150 mg di bicalutamide, tuttavia viene presunta la stessa frequenza utilizzata per la dose da 50 mg.

e Elencata come una reazione avversa al farmaco in seguito alla revisione dei dati di postcommercia­lizzazione. La frequenza è stata determinata dall’incidenza degli eventi avversi riportati di polmonite interstiziale durante il periodo di trattamento randomizzato con 150 mg negli studi EPC.

f Può essere ridotto con la castrazione concomitante.

g Osservati in uno studio farmaco-epidemiologico degli agonisti LHRH e anti-androgeni usati nel trattamento del tumore alla prostata. Il rischio è apparso aumentato quando la bicalutamide alla dose di 50 mg è stata usata in combinazione con agonisti LHRH, ma non è stato evidenziato alcun aumento del rischio quando la bicalutamide alla dose di 150 mg è stato usata come monoterapia per il trattamento del tumore alla prostata

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Non c’è esperienza di sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi può non essere utile, in quanto la bicalutamide ha un legame elevato con le proteine e non è recuperata inalterata nelle urine. Sono indicate misure di supporto generali, incluso un monitoraggio frequente dei segni vitali.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali ed agenti connessi, anti-androgeni

Codice ATC: L02BB03

La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo, senza altra attività endocrina. Si lega al recettore per gli androgeni senza attivare l'espressione del gene, inibendo in questo modo lo stimolo androgeno. Da questa inibizione si ha una regressione dei tumori alla prostata. In alcuni pazienti, l'interruzione del trattamento con bicalutamide può causare la „sindrome da sospensione di antiandrogeno“.

La bicalutamide è un racemo la cui attività antiandrogena viene principalmente associata all'enantiomero ®.

Efficacia clinica

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

La Bicalutamide 150 mg è stata valutata come trattamento per i pazienti con carcinoma prostatico localizzato (T1-T2, N0 or NX, M0) o localmente avanzato (stadio T3-T4, qualsiasi stadio N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico mediante un'analisi combinata di 3 studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in 8113 pazienti. In tali studi, il prodotto è stato somministrato come terapia ormonale immediata o come terapia adiuvante dopo prostatectomia radicale o radioterapia (principalmente radiazioni a fasci esterni). Dopo un follow-up mediano di 7,4 anni, il 27,4% dei pazienti trattati con bicalutamide e il 30,7% e dei pazienti trattati con placebo hanno evidenziato segni oggettivi di progressione della patologia.

Nella maggior parte dei gruppi di pazienti è stata osservata una riduzione del rischio di progressione oggettiva della patologia, ma ciò è apparso più evidente nei pazienti a maggiore rischio di progressione della malattia. Pertanto, i medici possono decidere che la strategia terapeutica ottimale per i pazienti a basso rischio di progressione della patologia, specialmente nel trattamento adiuvante successivo alla prostatectomia radicale, possa consistere nella posticipazione della terapia ormonale fino alla comparsa di progressione.

Non è stata rilevata alcuna differenza di sopravvivenza globale dopo un follow-up mediano di 7,4 anni, con una mortalità del 22,9% (HR = 0,99; intervallo di confidenza al 95%, da 0,91 a 1,09). Tuttavia, l'analisi esplorativa per sottogruppi ha evidenziato alcune tendenze.

Nelle tabelle seguenti sono riassunti i dati della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale dei pazienti affetti da malattia in stadio localmente avanzato.

Tabella 2 Sopravvivenza libera da progressione nella malattia localmente avanzata, per

sottogruppo di terapia

Tabella 3 Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata, per sottogruppo di terapia

Nei pazienti con malattia localizzata e che hanno assunto la bicalutamide in monoterapia, non è stata rilevata una differenza significativa per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione. Tali pazienti hanno altresì evidenziato la tendenza a presentare un tasso di

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sopravvivenza inferiore rispetto ai pazienti trattati con il placebo (HR = 1,16; intervallo di confidenza al 95%, da 0,99 a 1,37). Di conseguenza, il profilo rischio-beneficio della bicalutamide non è ritenuto favorevole per questo gruppo di pazienti.

L'efficacia della bicalutamide nella formulazione da 150 mg per il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma prostatico localmente avanzato e non metastatico, per i quali era indicata una terapia ormonale di prima linea, è stata valutata separatamente, utilizzando la metanalisi di 2 studi condotti su un totale di 480 pazienti affetti da carcinoma prostatico non metastatico (M0) e mai trattati in precedenza. Non è stata rilevata alcuna differenza significativa nel tasso di sopravvivenza (HR=1,05 (intervallo di confidenza=0,81–1,36), p=0,669) o nel tempo alla progressione (HR=1,20 (intervallo di confidenza 0,96–1,51), p=0,107) fra il gruppo trattato con bicalutamide 150 mg e il gruppo trattato con la castrazione. Per quanto concerne la qualità di vita, è stata rilevata una tendenza generale a favore della bicalutamide 150 mg, rispetto alla castrazione; i sottogruppi che hanno evidenziato questi dati dimostravano un desiderio sessuale (p = 0,029) e una forma fisica (p = 0,046) significativamente migliori.

L'analisi combinata di 2 studi clinici condotti su 805 pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico, mai trattati in precedenza e con un tasso di mortalità previsto pari al 43%, ha dimostrato che la terapia con bicalutamide 150 mg risulta essere meno efficace rispetto alla castrazione per quanto concerne il tempo di sopravvivenza (HR = 1,30 [intervallo di confidenza 1,04 – 1,65]). La differenza stimata è di 42 giorni, mentre il tempo di sopravvivenza medio è pari 2 anni.

5.2 proprietà farmacocinetiche

In seguito alla somministrazione orale, la bicalutamide è ben assorbita. Non ci sono evidenze di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla biodisponibilità.

L'enantiomero (S) è eliminato più rapidamente rispetto all'enantiomero ®, e quest’ultimo ha un’emivita di eliminazione plasmatica di circa una settimana.

In seguito a una somministrazione a lungo termine di bicalutamide, la concentrazione plasmatica massima dell'enantiomero ® è circa 10 volte maggiore rispetto ai livelli misurati dopo una singola dose di bicalutamide 50 mg.

Uno schema di dosaggio che preveda l’assunzione di 50 mg di bicalutamide al giorno produrrà una concentrazione allo stato stazionario dell'enantiomero R pari a 9 µg/ml e, come conseguenza della sua lunga emivita, lo stato stazionario verrà raggiunto dopo circa un mese di terapia.

Uno schema di dosaggio che preveda l’assunzione di 150 mg, produrrà una concentrazione allo stato stazionario dell'enantiomero R pari a 22 μg/ml e, come conseguenza della sua lunga emivita, lo stato stazionario verrà raggiunto dopo circa 1 mese di terapia.

La farmacocinetica dell’enantiomero ® non viene influenzata dall’età, da una disfunzione renale o da una lieve o moderata disfunzione epatica. E’ stato dimostrato che l’enantiomero ® è eliminato più lentamente dal plasma nei pazienti affetti da disfunzione epatica grave.

La Bicalutamide è estesamente legata alle proteine (come racemo per il 96 %, come enantiomero ® > 99 %) ed è ampiamente metabolizzata (tramite ossidazione e glucuronidazione). I suoi metaboliti sono eliminati attraverso i reni e la bile in proporzioni quasi uguali.

In uno studio clinico, la concentrazione media dell'enantiomero ® nel liquido seminale degli uomini trattati con bicalutamide 150 mg era di 4,9 µg/ml. La quantità di bicalutamide potenzialmente trasmessa alla donna durante un rapporto sessuale è minima ed equivale a circa 0,3

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µg/kg. Questo quantitativo è inferiore a quello richiesto per indurre cambiamenti nella progenie degli animali da laboratorio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La bicalutamide è un antagonista del recettore degli androgeni sia negli animali sia nell'uomo. La principale azione farmacologica secondaria è l'induzione delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450 nel fegato. L'induzione enzimatica non è stata osservata nell'uomo. Le modificazioni degli organi bersaglio negli animali sono chiaramente collegate all'azione farmacologica primaria e secondaria della bicalutamide. Queste includono l'involuzione di tessuti androgeno-dipendenti; adenomi follicolari tiroidei, iperplasie e neoplasie o cancro epatico e delle cellule di Leydig, disturbi della differenziazione sessuale della prole di sesso maschile; compromissione reversibile della fertilità maschile.

Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno della bicalutamide. Tutti gli effetti indesiderati osservati negli studi animali non sono considerati essere rilevanti nel trattamento di pazienti con carcinoma della prostata in stadio avanzato.

Atrofia dei tubuli seminiferi è prevista come effetto di classe con gli antiandrogeni ed è stata osservata per tutte le specie esaminate. Reversibilità totale dell’atrofia testicolare è stata osservata 24 settimane dopo 12 mesi di dosi ripetute in uno studio di tossicità nei ratti, benché una reversibilità funzionale era evidente in studi riproduttivi 7 settimane dopo la fine di un periodo di trattamento di 11 settimane. Nell’uomo si deve presumere un periodo di sub-fertilità o di infertilità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina

Povidone (K30)

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Sodio laurilsolfato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa 15cP (E464)

Polidestrosio (E1200)

Macrogol 4000

Titanio diossido (E171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il blister nel confezionamento esterno per proteggerlo dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

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20, 28, 30, 30×1, 60, 90, 98, 100, 100×1 compresse in blister (PVC/PVDC/lamina di alluminio)

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse, 3 89079 Ulm Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 037812017 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 5 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812029 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 7 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812031 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 10 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812043 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 14 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812056 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 20 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812068 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 28 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812070 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 30 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812082 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 50 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812094 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 84 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812106 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 90 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812118 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 98 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812120 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 100 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812132 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 140 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812144 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 200 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al 037812157 – “50 mg Compresse Rivestite con Film” – 280 compresse in blister Pvc/ Pvdc/Al

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 07 agosto 2008

Data del rinnovo più recente: 11 febbraio 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

Bicalutamide ratiopharm 150 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene 150 mg di bicalutamide.

Eccipiente con effetto noto: Una compressa contiene 105 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film di colore da bianco a biancastro, rotonda, biconvessa, incisa su un lato con “BCL”, liscia sull’altro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Bicalutamide 150 mg è indicata in monoterapia o come adiuvante alla prostatectomia radicale o radioterapia, in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della patologia (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Uomini adulti e anziani:

Una compressa da 150 mg una volta al giorno.

Bicalutamide 150 mg deve essere assunto ininterrottamente per almeno due anni oppure fino alla progressione della malattia.

Bambini ed adolescenti:

La bicalutamide è controindicata nei bambini e negli adolescenti.

Compromissione della funzione renale:

Per i pazienti con funzione renale compromessa non è necessario correggere la dose. Non c’è esperienza sull’uso di bicalutamide nei pazienti affetti da grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione della funzione epatica:

Nei pazienti con lieve compromissione della funzione epatica non è necessario correggere la dose.

Il medicinale si può accumulare in pazienti con compromissione della funzione epatica moderata o grave (vedere paragrafo 4.4.).

Metodo di somministrazione :

Via: orale

Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.

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4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e nei bambini (vedere paragrafo 4.6).

La somministrazione concomitante con terfenadina, astemizolo o cisapride è controindicata. (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto il diretto controllo di uno specialista.

La bicalutamide è metabolizzata estesamente nel fegato. I dati mostrano che la sua eliminazione può essere più lenta nei soggetti con grave compromissione della funzione epatica, con conseguente incremento dell’accumulo di bicalutamide. Pertanto, la bicalutamide deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica moderata o grave.

Si deve prendere in considerazione un’analisi periodica della funzione del fegato, a causa della possibilità di modificazioni a livello epatico. La maggior parte delle modificazioni è prevista entro i primi 6 mesi di terapia con bicalutamide.

Raramente durante il trattamento con la bicalutamide sono state osservate gravi alterazioni epatiche ed insufficienza epatica, e sono stati riportati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). La terapia con bicalutamide deve essere interrotta in presenza di gravi alterazioni.

E’ stato dimostrato che la bicalutamide inibisce il citocromo P450 (CYP 3A4), quindi si richiede cautela in caso di co-somministrazione con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT.

Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con Bicalutamide ratiopharm i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio, inclusa la possibilità di Torsioni di punta.

Dal momento che non c’è esperienza sull’uso di bicalutamide in pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <30 ml/min), si richiede cautela nell’uso della bicalutamide in questi pazienti.

Nei pazienti cardiopatici è consigliabile il monitoraggio periodico della funzione cardiaca.

Nei pazienti con una progressione oggettiva della malattia associata ad un PSA elevato, occorre considerare l’interruzione della terapia con bicalutamide.

Il prodotto contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Gli studi in vitro hanno mostrato che la bicalutamide è un inibitore del CYP3A4 con minori effetti inibitori sulle attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6.

Sebbene gli studi clinici che hanno utilizzato antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano mostrato evidenze di possibili interazioni medicinali con la bicalutamide, l’esposizione media al midazolam (AUC) è risultata aumentata fino all’80%, dopo somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i medicinali con un basso indice terapeutico tale aumento può assumere rilevanza clinica. Per questo motivo, l’uso concomitante di terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e

si deve usare cautela con la somministrazione concomitante di bicalutamide con composti come ciclosporina e inibitori dei canali del calcio. Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali, particolarmente se si evidenziano effetti del medicinale eccessivi o avversi.

Nel caso della ciclosporina si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e delle condizioni cliniche soprattutto all’inizio e alla fine del trattamento con bicalutamide.

Si deve usare cautela quando si prescrive la bicalutamide con altri medicinali che possono inibire l’ossidazione del medicinale, per es. cimetidina e ketoconazolo. In teoria ciò può tradursi in un incremento delle concentrazioni plasmatiche della bicalutamide, che può causare un aumento degli effetti indesiderati.

Gli studi in vitro hanno evidenziato che la bicalutamide può spostare l’anticoagulante cumarinico warfarin dai suoi siti di legame alle proteine. Pertanto, se si inizia la somministrazione di bicalutamide in pazienti già in trattamento con un anticoagulante cumarinico, il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato.

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT, deve essere attentamente valutato l'uso concomitante di Bicalutamide ratiopharm con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

La bicalutamide è controindicata nelle donne e non deve essere somministrata nelle donne in stato di gravidanza o alle madri che allattano.

Fertilità

In studi sugli animali è stata osservata una compromissione reversibile della fertilità (vedere paragrafo 5.3). Un periodo di fertilità ridotta o di infertilità può essere presunto negli uomini.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

E’ improbabile che la bicalutamide possa alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Comunque si deve far notare che occasionalmente si possono verificare capogiri o sonnolenza. I pazienti che avvertono questi sintomi devono usare cautela.

4.8 effetti indesiderati

In questo paragrafo, gli effetti indesiderati sono definiti come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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Tabella 1: Frequenza delle reazioni avverse

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a Raramente le modificazioni epatiche sono gravi; sono spesso transitorie e si risolvono o migliorano nel corso del trattamento o in seguito all’interruzione della terapia.

b Elencata come reazione avversa al farmaco in seguito alla revisione dei dati di postcommercia­lizzazione. La frequenza è stata determinata dall’incidenza degli eventi avversi riportati di insufficienza epatica in pazienti che hanno ricevuto il trattamento nel braccio bicalutamide 150 mg negli studi EPC in aperto.

c La maggior parte dei pazienti trattati con bicalutamide 150 mg in monoterapia riporta ginecomastia e/o dolore alla mammella. Negli studi clinici, questi sintomi sono stati classificati come seri nel 5% dei pazienti. La ginecomastia può non risolversi spontaneamente dopo l’interruzione della terapia, specie dopo trattamento prolungato.

d Date le convenzioni di codifica usate negli studi EPC, gli eventi avversi di “secchezza della pelle” sono stati codificati con il termine COSTART come “rash”. Non può quindi essere determinato alcun descrittore di frequenza separato per la dose di 150 mg di bicalutamide, tuttavia viene presunta la stessa frequenza utilizzata per la dose da 50 mg.

e Elencata come una reazione avversa al farmaco in seguito alla revisione dei dati di postcommercia­lizzazione. La frequenza è stata determinata dall’incidenza degli eventi avversi riportati di polmonite interstiziale durante il periodo di trattamento randomizzato con 150 mg negli studi EPC.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo:.

4.9 sovradosaggio

Non c’è esperienza di sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi può non essere utile, in quanto la bicalutamide ha un legame elevato con le proteine e non è recuperata inalterata nelle urine. Sono indicate misure di supporto generali, incluso un monitoraggio frequente dei segni vitali.

5. proprieta’ farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti ormonali ed agenti connessi, anti-androgeni

Codice ATC: L02BB03

La Bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo senza altra attività endocrina. Si lega ai recettori degli androgeni senza attivare l'espressione genica, e quindi inibisce la stimolazione degli androgeni. Tale inibizione determina a sua volta la regressione dei tumori prostatici. In alcuni pazienti l’interruzione della terapia può provocare la sindrome da sospensione di antiandrogeno.

La Bicalutamide è un racemato, il cui enantiomero-( R ) è responsabile della maggior parte dell’attività anti-androgena.

Efficacia clinica

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La Bicalutamide 150 mg è stata valutata come trattamento di pazienti affetti da carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3–T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico in un’analisi congiunta di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali il prodotto è stato somministrato come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia, (principalmente radiazioni a fasci esterni). A 7,4 anni di follow up mediano, il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con bicalutamide e con placebo, hanno mostrato progressione obiettiva della patologia.

Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i medici possono decidere che la strategia terapeutica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della patologia, particolarmente nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.

Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow up mediano di 7,4 anni con il 22,9% di mortalità (HR= 0,99; 95% IC 0,91–1,09). Tuttavia, alcuni andamenti sono stati evidenziati per i pazienti in analisi esploratorie di sottogruppi.

I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle qui di seguito:

Tabella 2 Sopravvivenza libera da progressione nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia

Tabella 3 Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia

Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide in monoterapia, non vi è stata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza in confronto ai pazienti trattati con placebo (HR= 1,16; 95% IC 0,99–1,37). In base a ciò, il profilo rischio-beneficio per l’uso di bicalutamide non viene considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.

L’efficacia di bicalutamide 150 mg per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma prostatico localmente avanzato e non metastatico, per i quali era indicata una terapia ormonale di prima linea, è stata valutata separatamente, utilizzando la meta-analisi di 2 studi condotti su un totale di 480

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pazienti affetti da carcinoma prostatico non metastatico (M0) e mai trattati in precedenza. Non è stata rilevata alcuna differenza significativa nel tasso di sopravvivenza (HR = 1.05 (IC 0.81–1.36), p =0,699) o nel tempo alla progressione (HR = 1.20 (IC 0.96–1.51) p=0,107) fra il gruppo trattato con la bicalutamide in formulazione da 150 mg ed il gruppo sottoposto a castrazione. Per quanto riguarda la qualità della vita, è stata osservata una tendenza complessiva in favore della bicalutamide nella formulazione da 150 mg, rispetto alla castrazione; i sottogruppi che hanno evidenziato questi dati dimostravano un desiderio sessuale (p=0,029) e una forma fisica (p=0,046) significativamente migliori.

L’analisi combinata di 2 studi clinici condotti su 805 pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico, mai trattati in precedenza e con un tasso di mortalità previsto pari al 43%, ha dimostrato che la terapia con la bicalutamide nella formulazione da 150 mg risulta essere meno efficace rispetto alla castrazione per quanto concerne il tempo di sopravvivenza (HR=1.30 [intervallo di confidenza 1.04–1.65]). La differenza stimata è di 42 giorni, mentre il tempo di sopravvivenza medio è pari a 2 anni.

5.2 proprietà farmacocinetiche

In seguito alla somministrazione orale, la bicalutamide è ben assorbita. Non ci sono evidenze di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla biodisponibilità.

L’enantiomero-(S) è eliminato più rapidamente rispetto all’enantiomero-®, e quest’ultimo ha una emivita di eliminazione plasmatica di circa una settimana.

In seguito a una somministrazione a lungo termine di bicalutamide, la concentrazione plasmatica massima dell’enantiomero ® è circa 10 volte maggiore rispetto ai livelli misurati dopo una singola dose di bicalutamide 50 mg.

Uno schema di dosaggio che preveda l’assunzione di 150 mg di bicalutamide al giorno produrrà una concentrazione allo stato stazionario dell’enantiomero R pari a 22 µg/ml e, come conseguenza della sua lunga emivita, lo stato stazionario verrà raggiunto dopo circa un mese di terapia.

La farmacocinetica dell’enantiomero ® non viene influenzata dall’età, da una disfunzione renale o da una lieve o moderata disfunzione epatica. È stato dimostrato che l’enantiomero ® è eliminato più lentamente dal plasma nei pazienti affetti da disfunzione epatica grave.

La bicalutamide è estesamente legata alle proteine (come racemo per il 96%, come enantiomero ® >99%) ed è ampiamente metabolizzata (tramite ossidazione e glucuronidazione). I suoi metaboliti sono eliminati attraverso i reni e la bile in proporzioni quasi uguali.

In uno studio clinico, la concentrazione media dell’enantiomero ® nel liquido seminale degli uomini trattati con bicalutamide 150 mg era di 4,9 µg/ml. La quantità di bicalutamide potenzialmente trasmessa alla donna durante un rapporto sessuale è minima ed equivale a circa 0,3 µg/kg. Questo quantitativo è inferiore a quello richiesto per indurre cambiamenti nelle progenie degli animali da laboratorio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

La bicalutamide è un antagonista del recettore degli androgeni sia negli animali sia nell’uomo. La principale azione farmacologica secondaria è l’induzione delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450 nel fegato. L’induzione enzimatica non è stata osservata nell’uomo.

Le modificazioni degli organi bersaglio negli animali sono chiaramente collegate all’azione farmacologica primaria e secondaria della bicalutamide. Queste includono l’involuzione di tessuti androgeno-dipendenti; adenomi follicolari tiroidei, iperplasie e neoplasie o cancro epatico e delle cellule di Leydig, disturbi della differenziazione sessuale della prole di sesso maschile;

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compromissione reversibile della fertilità maschile. Gli studi di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale mutageno della bicalutamide. Tutti gli effetti indesiderati osservati negli studi animali, non sono considerati essere rilevanti nel trattamento di pazienti con carcinoma della prostata in stadio avanzato.

Atrofia dei tubuli seminiferi è prevista come effetto di classe con gli antiandrogeni ed è stata osservata per tutte le specie esaminate. Reversibilità totale dell’atrofia testicolare è stata osservata 24 settimane dopo 12 mesi di dosi ripetute in uno studio di tossicità nei ratti, benché una reversibilità funzionale era evidente in studi riproduttivi 7 settimane dopo la fine di un periodo di trattamento di 11 settimane. Nell’uomo si deve presumere un periodo di sub-fertilità o di infertilità.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio Monoidrato

Cellulosa microcristallina

Povidone (K30)

Croscarmellosa sodica

Magnesio stearato

Silice colloidale anidra

Solfato laurilsolfato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa 15cP (E464)

Polidestrosio (E1200)

Macrogol 4000

Titanio diossido (E171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il blister nel confezionamento esterno per proteggerlo dalla luce.

6.5 natura e contenuto del contenitore

20, 28, 30, 30×1, 60, 90, 98, 100, 100×1 compresse in blister (PVC/PVDC/Lamina di Alluminio) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare

7 titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse, 3 89079 Ulm Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

037812169 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 5 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812171 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 7 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812183 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 10 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812195 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 14 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812207 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 20 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812219 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 28 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812221 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 30 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812233 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 40 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812245 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 50 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812258 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 56 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812260 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 80 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812272 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 84 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812284 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 90 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812296 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 98 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812308 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 100 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812310 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 140 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812322 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 200 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al 037812334 – “150 mg Compresse Rivestite con Film” – 280 compresse in blister Pvc/Pvdc/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 07 agosto 2008

Data del rinnovo più recente: 11 febbraio 2013