BIKADER - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

BIKADER 50 mg, compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene 50 mg di bicalutamide.

Eccipienti con effetto noto: una compressa contiene 60,44 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film rotonda, biconvessa, di colore bianco, contrassegnata da BCM 50 su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Trattamento del carcinoma prostatico avanzato in associazione a terapia con analogo dell’ormone di liberazione dell’ormone luteinizzante (LHRH) o castrazione chirurgica.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Maschi adulti, compresi i pazienti anziani: una compressa da 50 mg una volta al giorno, sempre alla stesso orario (solitamente mattino o sera).

Popolazione pediatrica

La bicalutamide non è indicata nei bambini o negli adolescenti.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.

Il trattamento con bicalutamide deve essere iniziato almeno 3 giorni prima di cominciare il trattamento con un analogo LHRH, o contemporane­amente alla castrazione chirurgica.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’uso della bicalutamide nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave si può verificare un accumulo del medicinale (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e nei bambini (vedere paragrafo 4.6).

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

È controindicata la somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride con bicalutamide (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione diretta di uno specialista.

La bicalutamide viene ampiamente metabolizzata a livello epatico. Dati indicano che la sua eliminazione può risultare più lenta in soggetti con insufficienza epatica grave, il che potrebbe comportare un maggiore accumulo di bicalutamide. La bicalutamide deve quindi essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.

Raramente con la bicalutamide sono state osservate alterazioni epatiche gravi e insufficienza epatica e gli esiti fatali sono stati riportati (vedere paragrafo 4.8). La terapia con bicalutamide deve essere interrotta se tali alterazioni hanno carattere di gravità.

Vista la possibilità di alterazioni della funzione epatica, è consigliabile effettuare controlli periodici sulla funzione del fegato. La maggior parte delle alterazioni si verifica nei primi 6 mesi di terapia con bicalutamide.

In maschi che ricevevano gli agonisti LHRH è stata osservata una riduzione della tolleranza al glucosio. Questa riduzione si può manifestare come diabete o come perdita del controllo glicemico nei soggetti con diabete preesistente.

Nei pazienti che ricevono la bicalutamide in combinazione con gli agonisti LHRH è opportuno monitorare il glucosio nel sangue.

È stato dimostrato che la bicalutamide inibisce il citocromo P450 (CYP 3A4): pertanto, la somministrazione concomitante di farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT.

Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con BIKADER 50 MG i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non esistono prove documentate di alcuna forma di interazione farmacodinamica o farmacocinetica tra bicalutamide e analoghi LHRH.

Studi in vitro hanno dimostrato che l’enantiomero R della bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 dotato di effetti inibitori più deboli sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6.

Sebbene gli studi clinici che hanno impiegato antipirina come marcatore dell'attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano evidenziato alcuna potenziale interazione con la bicalutamide, la concentrazione media (AUC) del midazolam ha avuto un incremento fino all'80%, in seguito alla somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci caratterizzati da un indice terapeutico ristretto, tale incremento potrebbe essere rilevante: pertanto, la co-somministrazione di bicalutamide con composti quali terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.3) e la co-somministrazione di bicalutamide con composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio deve essere effettuata con cautela. Per questi farmaci potrebbe essere indicata una riduzione della dose, in particolare se si manifestano reazioni avverse o se queste peggiorano. Per quanto riguarda la ciclosporina, si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche del paziente vengano mantenute sotto stretto controllo in seguito all'inizio o al termine della terapia con bicalutamide.

La somministrazione di bicalutamide con altri medicinali che potrebbero inibire l'ossidazione del farmaco, per esempio cimetidina e ketoconazolo, deve essere effettuata con cautela. In teoria, questo potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che, sempre in via teorica, potrebbe comportare un incremento degli effetti collaterali.

Studi in vitro hanno dimostrato che la bicalutamide può spiazzare l'anticoagulante cumarinico warfarin dai suoi siti di legame sulle proteine. Pertanto, se si somministra bicalutamide a pazienti già sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici, si raccomanda di monitorare attentamente il tempo di protrombina.

Poichè il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di BIKADER 50 MG con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

4.6 età fertile, gravidanza e allattamento

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e non deve essere somministrata a donne in gravidanza o a madri in allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che bicalutamide influisca sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Tuttavia, va notato che occasionalmente possono verificarsi capogiri o sonnolenza. I pazienti che dovessero accusare tali sintomi devono prestare attenzione.

4.8 effetti indesiderati

In questo paragrafo gli effetti indesiderati vengono definiti come segue:

Molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a <1/10); non comuni (da ≥ 1/1000 a ≤1/100); rari (da ≥ 1/10.000 a ≤1/1.000); molto rari (≤ 1/10.000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: frequenza delle reazioni avverse

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

a

E’ stato osservato in uno studio farmacoepidemi­ologico con LHRH agonisti e antiandrogeni utilizzati nel trattamento del carcinoma prostatico. Il rischio sembrava aumentare quando bicalutamide 50 mg veniva usata in combinazione con agonisti LHRH, ma non aumentava il rischio quando bicalutamide 150 mg veniva usata in monoterapia per trattamento del carcinoma prostatico.

Indicato come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione dei dati post-commercializza­zione. La frequenza è stata determinata dalla incidenza di eventi avversi riportati come polmonite interstiziale nel periodo di trattamento randomizzato con 150 mg negli studi EPC.

Le alterazioni epatiche raramente sono gravi e sono situazioni spesso transitorie, che si risolvono o migliorano con il proseguimento della terapia o dopo la cessazione della terapia.

Indicato come una reazione avversa al farmaco a seguito di revisione dei dati post-commercializza­zione. La frequenza è stata determinata dalla incidenza di eventi avversi riportati come insufficienza epatica in pazienti che ricevono un trattamento in aperto nel gruppo trattato con bicalutamide 150 mg negli studi EPC.

Questi effetti potrebbero ridursi in seguito a castrazione chirurgica concomitante.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 Sovradosaggio

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico: il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi potrebbe rivelarsi inutile, poiché la bicalutamide è fortemente legata alle proteine e non viene recuperata in forma immodificata nell'urina. Si

raccomanda una terapia generale di supporto, che comprenda un frequente monitoraggio dei segni vitali.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiandrogeni, codice ATC: L02 B B03

La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo; è priva di altra attività endocrina. Si lega ai recettori per gli androgeni senza attivarne l'espressione genica e inibendo pertanto la stimolazione androgenica. La regressione dei tumori prostatici è il risultato di questa inibizione. Clinicamente la sospensione del trattamento può determinare in alcuni pazienti la comparsa della „sindrome da sospensione di antiandrogeno“.

La bicalutamide è un racemo con un’attività antiandrogena che è presente quasi esclusivamente nel suo enantiomero R.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La bicalutamide è ben assorbita dopo somministrazione orale. Non c'è evidenza di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla sua biodisponibilità. L'enantiomero-S viene rapidamente eliminato rispetto all'enantiomero R, il quale ha un'emivita plasmatica di eliminazione di circa 1 settimana.

Con la somministrazione giornaliera di bicalutamide, la concentrazione dell'enantiomero R nel plasma è circa 10 volte la concentrazione dell’enantiomero S, in conseguenza della sua lunga emivita.

La concentrazione plasmatica dell’enantiomero R raggiunge approssimativamente 9 µg/ml nel caso di un’assunzione giornaliera di 50 mg di bicalutamide,. Allo stato stazionario l'enantiomero R, attivo in modo predominante, rappresenta il 99% degli enantiomeri totali presenti nel plasma.

La farmacocinetica dell'enantiomero R non è influenzata dall'età, dalla compromissione renale o dalla compromissione epatica lieve o moderata. È stato dimostrato che nei soggetti con grave compromissione epatica l'enantiomero R viene eliminato dal plasma più lentamente.

La bicalutamide è altamente legata alle proteine (racemo 96%, R-bicalutamide 99,6%) e viene ampiamente metabolizzata (mediante ossidazione e glucuronidazione): i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare in percentuali pressoché analoghe. L’idrolisi dei gruppi glucuronidi ha inizio dopo l’escrezione nella bile. La bicalutamide metabolizzata è raramente presente nelle urine.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Nelle cavie e nell'uomo la bicalutamide è un antagonista puro e potente del recettore androgeno. Tra le attività farmacologiche secondarie, la più importante è l'induzione delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450 a livello epatico. Nell'uomo non è stata osservata induzione enzimatica. Le alterazioni degli organi bersaglio negli animali sono chiaramente correlate alle azioni farmacologiche primaria e secondaria della bicalutamide, compresa l’involuzione dei tessuti androgeno-dipendenti; iperplasie e neoplasie o cancro della tiroide, delle cellule epatiche e di Leydig; disturbi della differenziazione sessuale della prole di sesso maschile; compromissione reversibile della fertilità nei maschi. Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno della bicalutamide. Tutti gli eventi avversi osservati negli studi condotti su animali sono stati considerati essere specie-specifici, senza alcuna rilevanza per i pazienti rientranti nei quadri clinici indicati.

6. informazioni farmaceutiche

6.1

Interno della compressa: lattosio monoidrato povidone K-29/32 crospovidone sodio laurilsolfato magnesio stearato

Rivestimento

lattosio monoidrato

ipromellosa

diossido di titanio (E171)

macrogol 4000

6.2

6.3

5 anni.

Non pertinente.

Periodo di vali

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PE/PVDC/a­lluminio, scatola.

L’astuccio contiene 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 o 280 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Nessuna istruzione particolare.

7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Ecupharma S.r.l. Via Mazzini 20 20123 Milano (Italia)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

A.I.C. 038959019 – „50 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 5 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959021 – „50 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 7 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959033 – "50

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959045 – "50

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959058 – "50

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959060 – "50

Pvc/Pe/Pvdc/Al

Mg Compresse Rivestite

Mg Compresse Rivestite

Mg Compresse Rivestite

Mg Compresse Rivestite

Con Film" 10 Compresse

Con Film" 14 Compresse

Con Film" 20 Compresse

Con Film" 28 Compresse

In Blister

In Blister

In Blister

In Blister

A.I.C. 038959072 – „50 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 30 Compresse

In Blister

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Pvc/Pe/Pvdc/Al

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

3 luglio 2009

30 ottobre 2011

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. denominazione del medicinale

BIKADER 150 mg, compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene 150 mg di bicalutamide.

Eccipienti con effetto noto: una compressa contiene 181,32 mg di lattosio monoidrato.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film rotonda, biconvessa, di colore bianco, contrassegnata da BCM 150 su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

BIKADER 150 mg è indicato in monoterapia o come adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1.).

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Maschi adulti, compresi i pazienti anziani: una compressa da 150 mg una volta al giorno, sempre alla stesso orario (solitamente mattino o sera).

Popolazione pediatrica

La bicalutamide non è indicata nei bambini o negli adolescenti.

Modo di somministrazione

Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.

La durata minima del trattamento è due anni.

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’uso della bicalutamide nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave si può verificare un accumulo del medicinale (vedere paragrafo 4.4).

4.3 controindicazioni

La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e nei bambini (vedere paragrafo 4.6).

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.

È controindicata la somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride con bicalutamide (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione diretta di uno specialista.

La bicalutamide viene ampiamente metabolizzata a livello epatico. Dati indicano che la sua eliminazione può risultare più lenta in soggetti con insufficienza epatica grave, il che potrebbe comportare un maggiore accumulo di bicalutamide. La bicalutamide deve quindi essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.

Raramente con la bicalutamide sono state osservate alterazioni epatiche gravi e insufficienza epatica e gli esiti fatali sono stati riportati (vedere paragrafo 4.8). La terapia con bicalutamide deve essere interrotta se tali alterazioni hanno carattere di gravità.

Vista la possibilità di alterazioni della funzione epatica, è consigliabile effettuare controlli periodici sulla funzione del fegato. La maggior parte delle alterazioni si verifica nei primi 6 mesi di terapia con bicalutamide.

Per i pazienti che presentano un’oggettiva progressione della malattia accompagnata da un elevato valore del PSA, bisogna prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bicalutamide.

È stato dimostrato che la bicalutamide può inibire il citocromo P450 (CYP 3A4), per cui è necessario prestare cautela durante la somministrazione contemporanea di farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficienza di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. La terapia di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT.

Nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT e nei pazienti che ricevono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5), prima di iniziare il trattamento con BIKADER 150 MG i medici devono valutare il rapporto rischio-beneficio inclusa la possibilità di Torsioni di punta.

4.5 interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi in vitro hanno dimostrato che l’enantiomero R della bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 con effetti inibitori più deboli sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6.

Sebbene gli studi clinici che hanno impiegato antipirina come marcatore dell'attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano evidenziato alcuna potenziale interazione con la bicalutamide, la concentrazione media (AUC) del midazolam ha avuto un incremento fino all'80%, in seguito alla somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci caratterizzati da un indice terapeutico ristretto, tale incremento potrebbe essere rilevante: pertanto, la co-somministrazione di bicalutamide con composti quali terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.3) e la co-somministrazione di bicalutamide con composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio deve essere effettuata con cautela. Per questi farmaci potrebbe essere indicata una riduzione della dose, in particolare se si manifestano reazioni avverse o se queste peggiorano. Per quanto riguarda la ciclosporina, si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche del paziente vengano mantenute sotto stretto controllo in seguito all'inizio o al termine della terapia con bicalutamide.

La somministrazione concomitante di bicalutamide con altri medicinali che potrebbero inibire l'ossidazione del farmaco, per esempio cimetidina e ketoconazolo, deve essere effettuata con cautela. In teoria, questo potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che, sempre in via teorica, potrebbe comportare un incremento degli effetti collaterali.

Studi in vitro hanno dimostrato che la bicalutamide può spiazzare l'anticoagulante cumarinico warfarin dai suoi siti di legame sulle proteine. Pertanto, se si somministra bicalutamide a pazienti già sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici, si raccomanda di monitorare attentamente il tempo di protrombina.

Poichè il trattamento di deprivazione androgenica può prolungare l’intervallo QT, deve essere attentamente valutato l’uso concomitante di BIKADER 50 MG con medicinali noti per prolungare l’intervallo QT o con medicinali in grado di indurre Torsioni di punta come i medicinali antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc (vedere paragrafo 4.4).

4.6 età fertile, gravidanza e allattamento

La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e non deve essere somministrata a donne in gravidanza o a madri in allattamento.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che la bicalutamide influisca sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia va notato che occasionalmente possono verificarsi capogiri o sonnolenza. I pazienti che dovessero accusare questi sintomi devono prestare attenzione.

4.8 effetti indesiderati

In questo paragrafo gli effetti indesiderati vengono definiti come segue:

Molto comuni (≥ 1/10); comuni (da ≥ 1/100 a <1/10); non comuni (da ≥ 1/1000 a ≤1/100); rari (da ≥ 1/10.000 a ≤1/1.000); molto rari (≤ 1/10.000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Indicato come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione dei dati post-commercializza­zione. La frequenza è stata determinata dalla incidenza di eventi avversi riportati come polmonite interstiziale nel periodo di trattamento randomizzato con 150 mg negli studi EPC.

Le alterazioni epatiche raramente sono gravi e sono situazioni spesso transitorie, che si risolvono o migliorano con il proseguimento della terapia o dopo la cessazione della terapia.

Indicato come una reazione avversa al farmaco a seguito di revisione dei dati post-commercializza­zione. La frequenza è stata determinata dalla incidenza di eventi avversi riportati come insufficienza epatica in pazienti che ricevono un trattamento in aperto nel gruppo trattato con Bicalutamide 150 mg negli studi EPC.

A causa delle convenzioni di codifica utilizzate negli studi EPC, eventi avversi relativi a ‘secchezza della pelle’ sono stati codificati con la terminologia COSTART ‘eruzione cutanea’. Nessun descrittore di frequenza separato può essere quindi determinato per la dose di Bicalutamide 150 mg, comunque è presunta la stessa frequenza relativa alla dose da 50 mg.

La maggior parte dei pazienti trattati con bicalutamide 150 mg in monoterapia avverte ginecomastia e/o dolore al seno. In studi questi sintomi sono stati considerati essere gravi fino al 5% dei pazienti. La ginecomastia potrebbe non risolversi spontaneamente dopo la sospensione della terapia, in particolare dopo un trattamento prolungato.

Nota: il trattamento in combinazione di Bicalutamide 50 mg e un analogo LHRH è stata associata ad insorgenza di insufficienza cardiaca e infarto miocardico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo.

4.9 sovradosaggio

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico: il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi potrebbe rivelarsi inutile, poiché la bicalutamide è fortemente legata alle proteine e non viene recuperata in forma immodificata nell'urina. Si raccomanda una terapia generale di supporto, che comprenda un frequente monitoraggio dei segni vitali.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiandrogeni, codice ATC: L02BB03

La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo privo di altra attività endocrina. Si lega ai recettori per gli androgeni senza attivarne l'espressione genica, in questo modo inibisce la stimolazione androgena. La regressione dei tumori prostatici è il risultato di questa inibizione. La sospensione del trattamento può determinare in alcuni pazienti la comparsa della „sindrome da sospensione di antiandrogeno“.

La bicalutamide è un racemo la cui attività antiandrogena è legata quasi esclusivamente all’enantiomero R.

Bikader 150 mg è stato studiato come trattamento di pazienti con carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3-T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico, in un'analisi congiunta di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali il prodotto è stato somministrato come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia (irradiazione principalmente esterna). Al follow-up mediano di 7,4 anni, il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con bicalutamide e con placebo hanno mostrato una progressione obiettiva della malattia. Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i medici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della malattia, particolarmente nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.

Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow-up mediano di 7,4 anni, con il 22,9% di mortalità (HR= 0,99; 95% IC 0,91–1,09). Tuttavia, dall’analisi esplorativa di sottogruppi è stata evidenziata qualche tendenza.

I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle seguenti:

Tabella 2: Sopravvivenza libera da progressione nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

Tabella 3: Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia

Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide in monoterapia, non è stata riscontrata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza in confronto ai pazienti trattati con placebo (HR= 1,16; 95% IC 0,99–1,37). In base a ciò, il profilo rischio-beneficio per l’utilizzo della bicalutamide non viene considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.

L'efficacia di Bikader 150 mg nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma non metastatico della prostata localmente avanzato, per cui è indicata la terapia ormonale di prima scelta, è stata valutata separatamente tramite la meta-analisi di due studi clinici condotti su 480 pazienti, precedentemente non trattati, affetti da carcinoma non metastatico della prostata (M0). Non si è evidenziata alcuna differenza significativa tra Bikader 150 mg e la castrazione né in termini di sopravvivenza (HR=1,05 (CI=0,81–1,36), p=0,699) né in termini di durata alla progressione (HR=1,20 (CI=0,96–1,51), p=0,107). Per quanto riguarda la qualità della vita, è stata osservata

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

una tendenza complessiva in favore di Bikader 150 mg rispetto alla castrazione; i sottogruppi per cui si sono ottenuti questi dati mostravano un interesse sessuale (p=0,029) e una capacità fisica (p=0,046) significativamente maggiori.

Un’analisi congiunta di 2 studi clinici relativi a 805 pazienti con carcinoma prostatico metastatico (M1), non trattati precedentemente, con una mortalità attesa del 43%, ha evidenziato che la sopravvivenza dei pazienti trattati con Bikader 150 mg era inferiore a quella dei pazienti trattati con la castrazione (HR=1,30 [intervallo di confidenza 1,04 – 1,65]). La differenza stimata in termini di tempo è di 42 giorni mentre il periodo medio di sopravvivenza di 2 anni.

5.2 proprietà farmacocinetiche

La bicalutamide è ben assorbita dopo somministrazione orale. Non c'è evidenza di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla sua biodisponibilità. L'enantiomero S viene rapidamente eliminato rispetto all'enantiomero R, il quale ha un'emivita plasmatica di eliminazione pari a circa 1 settimana.

Con la somministrazione regolare giornaliera di bicalutamide, la concentrazione dell'enantiomero R nel plasma è circa 10 volte la concentrazione dell’enantiomero S, in conseguenza della sua lunga emivita.

Con la somministrazione giornaliera di 150 mg di bicalutamide, le concentrazioni plasmatiche dell'enantiomero R allo stato di equilibrio raggiungono approssimativamente 22 μg/ml. Allo stato di equilibrio l'enantiomero R, quello principalmente attivo, rappresenta il 99% degli enantiomeri totali presenti nel plasma.

La farmacocinetica dell'enantiomero R non è influenzata dall'età, dalla compromissione renale o dalla compromissione epatica lieve o moderata. Nei soggetti con compromissione epatica grave è stato dimostrato che l'enantiomero R viene eliminato dal plasma più lentamente.

La bicalutamide è altamente legata alle proteine (racemo 96%, R bicalutamide 99,6%) e viene quasi completamente metabolizzata (mediante ossidazione e glucuronidazione): i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare in percentuali pressoché analoghe. L’idrolisi dei gruppi glucuronidi ha inizio dopo l’escrezione nella bile. La bicalutamide metabolizzata è raramente presente nelle urine.

La concentrazione media di R bicalutamide nel liquido seminale di uomini trattati con Bikader 150 mg è risultata pari a 4,9 μg/ml. La dose di bicalutamide potenzialmente trasmessa a un partner femminile durante un rapporto sessuale è bassa e oscilla intorno al valore di 0,3 μg/kg. Questa quantità è al di sotto di quella in grado di indurre alterazioni nella prole di animali da laboratorio.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Nelle cavie e nell'uomo la bicalutamide è un antagonista puro e potente del recettore androgeno. Tra le attività farmacologiche secondarie, la più importante è l'induzione delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450 a livello epatico. Nell'uomo non è stata osservata induzione enzimatica. Le alterazioni degli organi bersaglio, che negli animali comprendono induzione di tumori (delle cellule di Leydig, della tiroide, del fegato), sono chiaramente correlate alle azioni farmacologiche primaria e secondaria della bicalutamide. L’induzione enzimatica non è stata osservata nell’uomo e nessuno di questi eventi è considerato rilevante nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico. L’atrofia dei tubuli seminiferi è un effetto di classe previsto con gli antiandrogeni ed è stata osservata in tutte le specie studiate. Una completa remissione dell’atrofia testicolare è stata evidenziata 24 settimane dopo il termine di uno studio di tossicità per dosi ripetute nei ratti della durata di 12 mesi, sebbene in studi sulla riproduzione una remissione funzionale fosse evidente a 7 settimane dal termine di un periodo di somministrazione di 11 settimane. Nell’uomo ci si può attendere un periodo di bassa fertilità o infertilità. Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno della bicalutamide.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Interno della compressa:

lattosio monoidrato

povidone K-29/32

crospovidone

sodio laurilsolfato magnesio stearato

Rivestimento

lattosio monoidrato

ipromellosa

titanio diossido (E171)

macrogol 4000

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

5 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PE/PVDC/a­lluminio, scatola.

L’astuccio contiene 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 o 280 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

8 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Ecupharma S.r.l. Via Mazzini 20 20123 Milano (Italia)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

A.I.C. 038959197 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 5 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959209 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 7 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959211 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959223 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959235 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959247 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959250 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959262 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959274 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959286 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959298 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959300 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959312 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959324 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959336 – "150 Mg

Pvc/Pe/Pvdc/Al

Compresse Rivestite Con Film"

Compresse Rivestite Con Film"

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Compresse Rivestite Con Film"

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Compresse Rivestite Con Film"

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Compresse Rivestite Con Film"

Compresse Rivestite Con Film"

Compresse Rivestite Con Film"

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10 Compresse In Blister

14 Compresse In Blister

20 Compresse In Blister

28 Compresse In Blister

30 Compresse In Blister

40 Compresse In Blister

50 Compresse In Blister

56 Compresse In Blister

80 Compresse In Blister

84 Compresse In Blister

90 Compresse In Blister

98 Compresse In Blister

00 Compresse In Blister

A.I.C. 038959348 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 140 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959351 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 200 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959363 – „150 Mg Compresse Rivestite Con Film“ 280 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

Documento reso disponibile da AIFA il 10/06/2016

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

3 luglio 2009

30 ottobre 2011