Apixaban Tecnigen – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Apixaban Tecnigen compresse rivestite con film da 2,5 mg

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di apixaban.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 63,7 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse rivestite con film rotonde, di colore giallo, con diametro di 6,0 mm ± 0,2 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti adulti sottoposti a intervento di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, come un precedente ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA); età > 75 anni; ipertensione; diabete mellito; insufficienza cardiaca sintomatica (NYHA > Classe II).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere il paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili.

4.2 Posologia e modalità di somministrazione

Posologia

Prevenzione del TEV (pTEV): intervento di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio.

La dose consigliata è di apixaban 2,5 mg assunta per via orale 2 volte al giorno. La dose iniziale dovrebbe esere assunta da 12 a 24 ore dopo l'intervento operatorio.

I medici possono considerare i potenziali benefici di una terapia anticoagulante precoce per la profilassi del TEV così come i rischi di sanguinamento post-chirurgico nel decidere il momento della somministrazione all'interno di questa finestra temporale.

Nei pazienti sottoposti a intervento di sostituzione dell'anca

La dose consigliata di trattamento è da 32 a 38 giorni.

Nei pazienti sottoposti a intervento di sostituzione del ginocchio

La dose consigliata di trattamento è da 10 a 14 giorni.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

La dose raccomandata di apixaban è di 5 mg assunti per via orale due volte al giorno.

Riduzione della dose

La dose raccomandata di apixaban è di 2,5 mg assunta per via orale due volte al giornol in pazienti con FANV e almeno due delle seguenti caratteristiche: età > 80 anni, peso corporeo < 60 kg o creatinina sierica > 1,5 mg/dL (133 micromole/L).

La terapia deve essere proseguita a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e il trattamento dell'EP è di 10 mg assunti per via orale due volte al giorno per i primi 7 giorni, seguiti da 5 mg assunti per via orale due volte al giorno. Secondo le linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata(almeno 3 mesi) deve essere basato su fattori di rischio transitori (ad es. recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è di 2,5 mg assunti per via orale due volte al giorno. Quando è indicata la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la dose di 2,5 mg due volte al giorno deve essere iniziata dopo il completamento di 6 mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato nella Tabella 1 sottostante (vedere anche paragrafo 5.1).

Tabella 1: Raccomandazione sulla dose (tTEV)

La durata della terapia complessiva deve essere individualizzata dopo un'attenta valutazione del beneficio del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Dimenticanza di una dose

Se si dimentica una dose, il paziente deve assumere Apixaban Tecnigen immediatamente e poi continuare con l'assunzione due volte al giorno come prima.

Switching

Il passaggio dal trattamento con anticoagulanti parenterali a Apixaban Tecnigen (e viceversa) può essere effettuato alla successiva dose programmata (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente.

Passaggio dalla terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a Apixaban Tecnigen

Quando i pazienti passano dalla terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a Apixaban Tecnigen, la terapia con warfarin o con altri AVK deve essere interrotta e Apixaban Tecnigen deve essere iniziato quando il rapporto internazionale normalizzato (RIN) è < 2.

Passaggio da Apixaban Tecnigen alla terapia con AVK

Quando i pazienti passano dalla terapia con Apixaban Tecnigen alla terapia con AVK, la somministrazione di Apixaban Tecnigen deve essere continuata per almeno 2 giorni dopo l'inizio della terapia con AVK. Dopo 2 giorni di somministrazione concomitante di Apixaban Tecnigen con terapia con AVK, si deve ottenere un INR prima della successiva dose programmata di Apixaban Tecnigen. La somministrazione concomitante di Apixaban Tecnigen e terapia con AVK deve essere continuata fino a quando l'INR non è ≥ 2.

Anziani

pTEV e tTEV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

FANV – Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, a meno che non siano soddisfatti i criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

• per la prevenzione del TEV nella chirurgia elettiva di sostituzione dell'anca o del ginocchio (TEVp), per il trattamento della TVP, il trattamento dell'EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
• per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV e creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L) associata a età ≥ 80 anni o peso corporeo ≤ 60 kg è necessaria una riduzione della dose come descritto sopra. In assenza di altri criteri per la riduzione della dose (età, peso corporeo), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2):

• per il trattamento del TEV nella chirurgia elettiva di sostituzione dell'anca o del ginocchio (TEVp), il trattamento della TVP, il trattamento dell'EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela;
• per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixabina 2,5 mg due volte al giorno.

Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o nei pazienti sottoposti a dialisi, non vi è esperienza clinica, pertanto apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Apixaban Tecnigen è controindicato nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti con livelli elevati di enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) >2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto Apixaban Tecnigen deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare Apixaban Tecnigen, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica.

Peso corporeo

pTEV e tTEV - Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

FANV - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, a meno che non siano soddisfatti i criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

Genere

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere (FANV)

I pazienti possono continuare l'uso di apixaban durante l'ablazione transcatetere (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Pazienti sottoposti a cardioversione

Apixaban può essere iniziato o proseguito nei pazienti con FANV che possono richiedere la cardioversione.

Per i pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, deve essere presa in considerazione l'esclusione del trombo atriale sinistro utilizzando un approccio guidato da immagini (ad esempio ecocardiografia transesofagea (ETE) o tomografia computerizzata (TC)) prima della cardioversione, in conformità con le linee guida mediche stabilite.

Per i pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, devono essere somministrati 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) prima della cardioversione per garantire un'adeguata anticoagulazione (vedere paragrafo 5.1). Il regime posologico deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban somministrati due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere i paragrafi sopra Riduzione della dose e Compromissione renale).

Se è necessaria la cardioversione prima di poter somministrare 5 dosi di apixaban, deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg seguita da 2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere paragrafi Riduzione della dose e Compromissione renale). La somministrazione della dose di carico deve avvenire almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere paragrafo 5.1).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, prima della stessa deve essere richiesta conferma che il paziente abbia assunto apixaban come prescritto. Le decisioni sull'inizio e la durata del trattamento devono tenere conto delle raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con FANV e sindrome coronarica acuta (SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (ICP)

Vi è un'esperienza limitata sul trattamento con apixaban alla dose raccomandata per i pazienti con NVAF quando utilizzato in combinazione con agenti antipiastrinici in pazienti con SCA e/o sottoposti a IPC dopo il raggiungimento dell'emostasi (vedere paragrafi 4.4, 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Apixaban Tecnigen nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Metodo di somministrazione

Uso orale

Apixaban Tecnigen deve essere deglutito con acqua, a stomaco pieno o vuoto.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Apixaban Tecnigen possono essere frantumate e sospese in acqua, o glucosio in acqua al 5% (G5W), o succo di mela o mescolate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale

(vedere paragrafo 5.2). In alternativa, le compresse di Apixaban Tecnigen possono essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o G5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse frantumate di Apixaban Tecnigen sono stabili in acqua, G5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
• Malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2).
• Lesione o condizione se considerata un fattore di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Ciò può includere ulcera gastrointestinale in atto o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante, ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.) tranne in circostanze specifiche di cambio della terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando ENF viene somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere venoso o arterioso centrale aperto o quando ENF viene somministrata durante l'ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban devono essere attentamente osservati per segni di sanguinamento. Se ne raccomanda l'uso con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di apixaban deve essere interrotta se si verifica una grave emorragia (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda il monitoraggio routinario dell'esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato dell'anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali in cui la conoscenza dell'esposizione ad apixaban può aiutare a prendere decisioni cliniche, ad es. sovradosaggio e chirurgia d'urgenza (vedere paragrafo 5.1).

È disponibile un antidoto che contrasta l'attività anti-fattore Xa dell'apixaban.

Interazione con altri medicinali che influenzano l'emostasi

A causa di un aumentato rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L'uso concomitante di apixaban con agenti antipiastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS) o inibitori della ricaptazione della serotonina norepinefrina (IRSN) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l'acido acetilsalicilico.

Dopo l'intervento chirurgico, altri inibitori dell'aggregazione piastrinica non sono raccomandati in concomitanza con apixaban (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono una terapia antipiastrinica mono o doppia, deve essere effettuata un'attenta valutazione dei potenziali benefici rispetto ai potenziali rischi prima di combinare questa terapia con apixaban.

In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore con apixaban dall'1,8% all'anno al 3,4% all'anno e ha aumentato il rischio di sanguinamento con warfarin dal 2,7% all'anno al 4,6% all'anno. In questo studio clinico, l'uso concomitante di una duplice terapia antiaggregante piastrinica è stato limitato (2,1%) (vedere paragrafo 5.1).

Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale con ACS e/o sottoposti a IPC e un periodo di trattamento pianificato con un inibitore P2Y12, con o senza ASA, e anticoagulante orale (apixaban o AVK) per 6 mesi. L'uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) maggiore o CRNM (Clinically Relevant Non- Major) nei soggetti trattati con apixaban dal 16,4% all'anno al 33,1% all'anno (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico su pazienti con sindrome coronarica post acuta ad alto rischio senza fibrillazione atriale, caratterizzati da comorbidità multiple cardiache e non cardiache, che hanno ricevuto ASA o la combinazione di ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH per apixaban (5,13% all'anno) rispetto al placebo (2,04% all'anno).

Uso di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto

L'esperienza con l'uso di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti trattati con apixaban è molto limitata (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con valvole cardiache protesiche

La sicurezza e l'efficacia di apixaban non sono state studiate in pazienti con valvole cardiache protesiche, con o senza fibrillazione atriale. Pertanto, l'uso di apixaban in tale contesto non è raccomandato.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) incluso apixaban non sono raccomandati per i pazienti con una storia di trombosi a cui è stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi. In particolare per i pazienti triplo positivi (per lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a un aumento dei tassi di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Chirurgia e procedure invasive

Apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di interventi chirurgici elettivi o di procedure invasive con rischio di sanguinamento moderato o elevato. Ciò include interventi per i quali la probabilità di sanguinamento clinicamente significativo non può essere esclusa o per i quali il rischio di sanguinamento sarebbe inaccettabile.

Apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico elettivo o di procedure invasive con un basso rischio di sanguinamento. Ciò include interventi per i quali si prevede che qualsiasi sanguinamento che si verifica sia minimo, non critico nella sua posizione o facilmente controllabile.

Se l'intervento chirurgico o le procedure invasive non possono essere ritardate, si deve prestare la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento.

Apixaban deve essere ripreso dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico non appena possibile, a condizione che la situazione clinica lo consenta e che sia stata stabilita un'emostasi adeguata (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale, non è necessario interrompere il trattamento con apixaban (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Interruzione temporanea

L'interruzione degli anticoagulanti, compreso l'apixaban, per sanguinamento attivo, chirurgia elettiva o procedure invasive espone i pazienti a un aumentato rischio di trombosi. Devono essere evitate interruzioni della terapia e se l'anticoagulazione con apixaban deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi motivo, la terapia deve essere ripresa il prima possibile.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

Quando viene utilizzata l'anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono a rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può provocare una paralisi a lungo termine o permanente. Il rischio di questi eventi può essere aumentato dall'uso post-operatorio del catetere epidurale a permanenza o dall'uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi, I cateteri epidurali o intratecali a permanenza devono essere rimossi almeno 5 ore prima della prima dose di apixaban. Il rischio può anche aumentare per punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute I pazienti devono essere monitorati frequentemente per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad esempio, intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione dell'intestino o della vescica). se la compromissione neurologica è nota sono necessarie una diagnosi e un trattamento urgente. Prima dell'intervento neuroassiale il medico dovrebbe considerare il potenziale beneficio rispetto al rischio nei pazienti anticoagulati o nei pazienti da sottoporre a terapia anticoagulante per tromboprofilassi.

Non c'è esperienza clinica con l'uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali a permanenza. Nel caso in cui vi sia tale necessità e sulla base delle caratteristiche farmacocinetiche generali di apixaban, deve trascorrere un intervallo di tempo di 20-30 ore (vale a dire, 2 volte l'emivita) tra l'ultima dose di apixaban e il ritiro del catetere, e almeno una dose dovrebbe essere omessa prima del ritiro del catetere. La dose successiva di apixaban può essere somministrata almeno 5 ore dopo la rimozione del catetere. come con tutti i nuovi prodotti medicinali anticoagulanti, l'esperienza con il blocco neuroassiale è limitata e pertanto si raccomanda estrema cautela quando si utilizza apixaban in presenza di blocco neuroassiale.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare

Apixaban non è raccomandato come alternativa all'eparina non frazionata nei pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare poiché la sicurezza e l'efficacia di apixaban non sono state stabilite in queste situazioni cliniche.

Pazienti con cancro attivo

I pazienti con cancro attivo possono essere ad alto rischio sia di tromboembolia venosa che di eventi emorragici. Quando l'apixaban viene preso in considerazione per il trattamento della TVP o dell'EP nei pazienti oncologici, deve essere effettuata un'attenta valutazione dei benefici rispetto ai rischi (vedere anche paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione renale

Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban sono aumentate nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Per la prevenzione del TEV nella chirurgia sostitutiva elettiva dell'anca o del ginocchio (pTEV), nel trattamento della TVP, nel trattamento dell'EP, il trattamento dell'EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) e i pazienti con creatinina sierica > 1.5 mg/dL (133 micromole/L) associata a un'età < 80 anni o a un peso corporeo < 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o nei pazienti sottoposti a dialisi, non vi è esperienza clinica, pertanto apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti anziani

L'avanzare dell'età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Inoltre, la co-somministrazione di apixaban con ASA nei pazienti anziani deve essere usata con cautela a causa di un potenziale rischio di sanguinamento più elevato.

Peso corporeo

Un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Apixaban è controindicato nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con valori elevati degli enzimi epatici ALT/AST > 2 x ULN o bilirubina totale 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto apixaban deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5,2. Prima di iniziare apixaban, dovrebbe essere eseguito un test di funzionalità epatica.

Interazione con gli inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e della glicoproteina P (P-gp)

L'uso di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp, come antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5) o maggiore in presenza di fattori assiali che aumentano l'esposizione ad apixaban (ad es. compromissione renale severa).

Interazione con induttori sia di CYP3A4 che di P-gp

L'uso concomitante di apixaban con forti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad es. rifanpcina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione del ̴50% nell'esposizione all'apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, sono stati osservati una ridotta efficacia e un rischio più elevato di sanguinamento con la somministrazione concomitante di apixaban con forti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp rispetto all'uso del solo apixaban.

Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5):

• per la prevenzione del TEV negli interventi di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio, per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, l'apixaban deve essere usato con cautela;
• per il trattamento della TVP e il trattamento dell'EP, l'apixaban non deve essere utilizzato poiché l'efficacia può essere compromessa.

Chirurgia della frattura dell'anca

Apixaban non è stato studiato in studi clinici in pazienti sottoposti a intervento chirurgico per frattura dell'anca per valutare l'efficacia e la sicurezza in questi pazienti. Pertanto, non è loro raccomandato.

Parametri di laboratorio

I test di coagulazione [ad es. tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)] sono influenzati come previsto dal meccanismo d'azione di apixaban. Le variazioni osservate in questi test di coagulazione alla dose terapeutica prevista sono piccole e soggette a un elevato grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).

Informazioni sugli eccipienti

Apixaban Tecnigen contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente "privo di sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori di CYP3A4 e P-gp

La co-somministrazione di apixaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 che della P-gp, ha portato ad un aumento di 2 volte dell'AUC media di apixaban e ad un aumento di 1,6 volte della Cmax media di apixaban.

L'uso di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp, come antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir) ( vedere la sezione 4.4).

Si prevede che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp (ad es. amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil) aumentino la concentrazione plasmatica di apixaban in misura minore. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per apixaban quando co-somministrato con agenti che non sono forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp. Ad esempio, il diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un moderato inibitore del CYP3A4 e un debole inibitore della P-gp, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di apixaban e un aumento di 1,3 volte della Cmax. Il naprossene (500 mg, dose singola), un inibitore della P-gp ma non un inibitore del CYP3A4, ha portato ad un aumento rispettivamente di 1,5 e 1,6 volte dell'AUC e della Cmax media di apixaban. La claritromicina (500 mg, due volte al giorno), un inibitore della P-gp e un potente inibitore del

CYP3A4, ha portato ad un aumento rispettivamente di 1,6 e 1,3 volte dell'AUC e della Cmax media di apixaban.

Induttori di CYP3A4 e P-gp

La co-somministrazione di apixaban con rifampicina, un forte induttore sia del CYP3A4 che della P-gp, ha portato a una diminuzione di circa il 54% e del 42% dell'AUC e della Cmax media di apixaban, rispettivamente. L'uso concomitante di apixaban con altri forti induttori di CYPaA4 e P-gp (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può anche portare a concentrazioni plasmatiche ridotte di apixaban. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con tali medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione del TEV nella chirurgia sostitutiva elettiva dell'anca o del ginocchio, per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e dell'EP in pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti induttori sia del CYP3A4 che del P-pg poiché l'efficacia può essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS

A causa di un aumentato rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante è controindicato, tranne in circostanze specifiche di cambio di terapia anticoagulante, quando ENF viene somministrata alle dosi necessarie per mantenere aperto un catetere venoso centrale o arterioso o quando ENF viene somministrata durante l'ablazione transcatetere per atriale fibrillazione (vedere paragrafo 4.3).

Dopo la somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola da 40 mg) con apixaban (dose singola da 5 mg), è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-Fattore Xa.

Le interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche non sono state evidenti quando apixaban è stato co-somministrato con ASA 325 mg una volta al giorno.

Apixaban co-somministrato con clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o con la combinazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) negli studi di fase I non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento del modello, o ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti dei test di coagulazione (PT, INR e aPTT) erano coerenti con gli effetti del solo apixaban.

Il naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha portato ad un aumento di 1,5 e 1.6 volte dell'AUC e della Cmax media di apixaban, rispettivamente. Aumenti corrispondenti nei test di coagulazione sono stati osservati per apixaban. Non sono stati osservati cambiamenti nell'effetto del naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico e non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo la somministrazione concomitante di apixaban e naprossene.

Nonostante questi risultati, ci possono essere individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata quando gli agenti antipiastrinici sono co-somministrati con apixaban. Apixaban deve essere usato con cautela quando co-somministrato con SSRI/SNRI, FANS, ASA e/o inibitori P2Y12 perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

L'esperienza di co-somministrazione con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (come antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfinpirazone) o agenti trombolitici è limitata. Poiché tali agenti aumentano il rischio di sanguinamento, la co-somministrazione di questi medicinali con apixaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando apixaban è stato co-somministrato con atenololo o famotidina. La co-somministrazione di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo la somministrazione contemporanea dei due medicinali, l'AUC e la Cmax medie di apixaban erano inferiori del 15% e del 18% rispetto a quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetti sull'AUC o sulla Cmax di apixaban.

Effetto dell'apixaban su altri medicinali

Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato alcun effetto inibitorio sull'attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µM e deboli effetti inibitori sull'attività di CYP2C19 (IC50>20 µM in concentrazioni che sono notevolmente maggiori dei picchi di concentrazione plasmatica osservati nei pazienti. Apixaban non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a concentrazioni fino a 20 µM. Pertanto, non si prevede che apixaban alteri la clearance metabolica dei medicinali co-somministrati che sono metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

Negli studi condotti su soggetti sani, come descritto di seguito, apixaban non ha alterato in modo significativo la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina

La co-somministrazione di apixabin (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha influenzato l'AUC o la Cmax della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato da P-gp.

Naprossene

Somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS di uso comune, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o sulla Cmax del naprossene.

Atenololo

La co-somministrazione di una singola dose di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune beta-bloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell'atenololo.

Carbone attivo

La somministrazione di carbone attivo riduce l'esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di apixaban in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di apixaban durante la gravidanza.

Allattamento al seno

Non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di apixaban nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio per il lattante.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi sugli animali trattati con apixaban non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Apixaban Tecnigen non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di apixaban è stata studiata in 7 studi clinici di Fase III che hanno coinvolto più di 21.000 pazienti: più di 5.000 pazienti negli studi sulla TEV, più di 11.00 pazienti negli studi sulla NVAF e più di 4.000 pazienti negli studi sul trattamento della TEV (tTEV), per un'esposizione totale media rispettivamente di 20 giorni, 1,7 anni e 221 giorni (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse comuni sono state emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (vedere la Tabella 2 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Negli studi sulla TEV, in totale, l'11% dei pazienti trattati con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ha manifestato reazioni avverse. L'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 10% nello studio apixaban vs enoxaparin.

Negli studi NVAF, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio apixaban vs warfarin l'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamento gastrointestinale superiore, gastrointestinale inferiore e rettale) con apixaban è stata dello 0,76%/anno. L'incidenza di sanguinamento intraoculare maggiore ISTH con apixaban è stata dello 0,18%/anno.

Negli studi sulla TEV, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1).

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 2 mostra le reazioni avverse classificate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100 a < 1/10); non comune (> 1/1,000 a < 1/100); raro (da > 1/10,000 a < 1/1,000); non nota (non può essere stimata dai dati disponibili) rispettivamente per VTEp, NVAF e VTEt.

Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse

* Non ci sono stati casi di prurito generalizzato in CV185057 (prevenzione a lungo termine del TEV)

†Il termine "Emorragia del cervello" comprende tutte le emorragie intracraniche o intraspinali (es. ictus emorragico o putamen, emorragie cerebellari, intraventricolari o subdurali).

L'uso di apixaban può essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento occulto o palese da qualsiasi tessuto o organo, che può provocare anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità variano a seconda della sede e del grado o dell'entità del sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

È importante segnalare sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del prodotto medico. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischi/benefici del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di apixaban può comportare un rischio maggiore di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere indagata la fonte del sanguinamento. Deve essere preso in considerazione l'inizio di un trattamento appropriato, ad esempio l'emostasi chirurgica, la trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di un agente antagonistico per gli inibitori del fattore Xa.

In studi clinici controllati, apixaban somministrato per via orale in soggetti sani a dosi fino a 50 mg al giorno per 3-7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni o 50 mg una volta al giorno (od) per 3 giorni) non ha avuto reazioni avverse clinicamente rilevanti.

In soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l'ingestione di una dose di 20 mg di apixaban ha ridotto l'AUC media di apixaban rispettivamente del 50% e del 27% e non ha avuto alcun impatto sulla Cmax. L'emivita media di apixaban è diminuita da 13,4 ore quando l'apixaban è stato somministrato da solo a 5,3 ore e 4,9 ore, rispettivamente, quando il carbone attivo è stato somministrato 2 e 6 ore dopo l'apixaban. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio di apixaban o dell'ingestione accidentale.

Per le situazioni in cui è necessaria l'inversione dell'anticoagulazione a causa di emorragie pericolose per la vita o incontrollate, è disponibile un agente di antagonismo per gli inibitori del fattore Xa (vedere paragrafo 4.4). Può anche essere presa in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (PCC) o di fattore VIIa ricombinante. L'inversione degli effetti farmacodinamici di apixaban, come dimostrato dai cambiamenti nel test di generazione della trombina, è stata evidente alla fine dell'infusione e ha raggiunto i valori basali entro 4 ore dall'inizio di un'infusione di 30 minuti di PCC a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, non vi è alcuna esperienza clinica con l'uso di prodotti PCC a 4 fattori per invertire il sanguinamento in individui che hanno ricevuto apixaban. Attualmente non c'è esperienza con l'uso del fattore VIIa ricombinante in soggetti trattati con apixaban. Si potrebbe prendere in considerazione un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante e titolarlo a seconda del miglioramento del sanguinamento.

A seconda della disponibilità locale, in caso di emorragie maggiori deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto di coagulazione.

L'emodialisi ha ridotto l'AUC di apixaban del 14% nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (MRST), quando una singola dose di apixaban 5 mg è stata somministrata per via orale. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un mezzo efficace per gestire il sovradosaggio di apixaban.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmaceutico: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF02

Meccanismo di azione

Apixaban è un inibitore del sito attivo potente, orale, reversibile, diretto e altamente selettivo del fattore Xa. Non richiede antitrombina III per l'attività antitrombotica. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo e l'attività della protrombinasi. L'apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Inibendo il fattore Xa, apixaban previene la generazione di trombina e lo sviluppo di trombi. Studi preclinici di apixaban in modelli animali hanno dimostrato l'efficacia antitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa a dosi che preservano l'emostasi.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d'azione (inibizione dell'FXa). Come risultato dell'inibizione del FXa, l'apixaban prolunga i test di coagulazione come il tempo di protrombina (PT), l'INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le variazioni osservate in questi test di coagulazione alla dose terapeutica prevista sono piccole e soggette a un elevato grado di variabilità. Non sono consigliati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test della generazione di trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della generazione di trombina nel plasma umano.

Apixaban dimostra anche l'attività anti-FXa come evidente dalla riduzione dell'attività enzimatica del fattore Xa in più kit commerciali anti-FXa, tuttavia i risultati differiscono tra i kit. I dati degli studi clinici sono disponibili solo per il test cromogenico Rotachrom^® Heparin. L'attività anti-FXa mostra una stretta relazione lineare diretta con la concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento delle concentrazioni plasmatiche di picco di apixaban. La relazione tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l'attività anti-FXa è approssimativamente lineare in un ampio intervallo di dosi di apixaban.

La Tabella 3 sottostante mostra l'esposizione prevista allo stato stazionario e l'attività anti-Fattore Xa per ciascuna indicazione. Nei pazienti che assumono apixaban per la prevenzione del TEV in seguito a intervento di sostituzione dell'anca o del ginocchio, i risultati dimostrano una fluttuazione inferiore a 1,6 volte nei livelli peak-to-through. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che assumono apixaban per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione inferiore a 1,7 volte nei livelli peak-to-through. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento di TVP ed EP o per la prevenzione di TVP ed EP ricorrenti, i risultati dimostrano una fluttuazione inferiore a 2.2 volte nei livelli peak-to-through.

Tabella 3: Esposizione prevista allo stato stazionario di apixaban e attività anti-Xa.

* Popolazione aggiustata per la dose sulla base di 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda il monitoraggio di routine dell'esposizione, un dosaggio calibrato quantitativo anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali in cui la conoscenza dell'esposizione ad apixaban può aiutare a informare le decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d'urgenza.

Efficacia clinica e sicurezza

Prevenzione della TEV: intervento di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio

Il programma clinico apixaban è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban per la prevenzione del TEV in un'ampia gamma di pazienti adulti sottoposti a riparazione elettiva dell'anca o del ginocchio. Un totale di 8.464 pazienti è stato randomizzato in due studi cardine, in doppio cieco, multinazionali, confrontando apixaban 2,5 mg somministrato per via orale due volte al giorno (4.236 pazienti) o enoxaparina 40 mg una volta al giorno (4.228 pazienti). In questo totale erano inclusi 1.262 pazienti (618 nel gruppo apixaban) di età pari o superiore a 75 anni, 1.004 pazienti (499 nel gruppo apixaban) con basso peso corporeo (<60 kg), 1.495 pazienti (743 nel gruppo apixaban) con BMI > 33 kg/m² e 415 pazienti (203 nel gruppo apixaban) con compromissione renale moderata.

Lo studio ADVANCE-3 ha incluso 5.407 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva dell'anca e lo studio ADVANCE-2 ha incluso 3.057 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva del ginocchio. I soggetti hanno ricevuto apixaban 2,5 mg somministrato per via orale due volte al giorno (po bid) o enoxaparina 40 mg somministrato per via sottocutanea una volta al giorno (sc od). La prima dose di apixaban è stata somministrata da 12 a 24 ore dopo l'intervento, mentre l'enoxaparina è stata iniziata da 9 a 15 ore prima dell'intervento. Sia apixaban che enoxaparina sono stati somministrati per 32-38 giorni nello studio ADVANCE-3 e per 10-14 giorni nello studio ADVANCE-2.

Sulla base dell'anamnesi del paziente nella popolazione studiata di ADVANCE-.3 e

ADVANCE-2 (8.464 pazienti), il 46% aveva ipertensione, il 10% aveva iperlipidemia, il 9% aveva diabete e l'8% aveva malattia coronarica.

Apixaban ha dimostrato una riduzione statisticamente superiore nell'endpoint primario, un composito di tutti i TEV/morte per tutte le cause, e nell'endpoint di TEV maggiore, un composito di TVP prossimale, EP non fatale e morte correlata a TEV, rispetto all'enoxaparina in entrambi i casi elettivi di chirurgia sostitutiva dell'anca o del ginocchio (vedi Tabelle 4).

Tabella 4: Risultati di efficacia da studi cardine di fase III

Gli endpoint di sicurezza del sanguinamento maggiore, il composito di sanguinamento maggiore e CRNM e tutti i sanguinamenti hanno mostrato tassi simili per i pazienti trattati con apixaban 2,5 mg rispetto a enoxaparina 40 mg (vedere Tabella 5). Tutti i criteri di sanguinamento includevano il sanguinamento del sito chirurgico.

Tabella 5: Risultati di sanguinamento da studi cardine di fase III*

* Tutti i criteri di sanguinamento includevano il sanguinamento del sito chirurgico.

¹ Include gli eventi verificatisi dopo la prima dose di enoxaparin (pre intervento).

² Include gli eventi verificatisi dopo la prima dose di apixaban (post intervento).

Le incidenze complessive di reazioni avverse di sanguinamento, anemia e anomalie delle transaminasi (ad es. livelli di ALT) erano numericamente inferiori nei pazienti trattati con apixaban rispetto a enoxaparina negli studi di fase II e fase III nella chirurgia elettiva di sostituzione dell'anca e del ginocchio.

Nello studio sulla chirurgia sostitutiva del ginocchio durante il periodo di trattamento previsto, nel braccio apixaban sono state diagnosticate 4 cause di EP contro nessun caso nel braccio enoxaparina. Nessuna spiegazione può essere data al maggior numero di PE.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

Un totale di 23.799 pazienti sono stati randomizzati nel programma clinico (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) di cui 11.927 randomizzati ad apixaban. Il programma è stato concepito per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) e uno o più fattori di rischio aggiuntivi, come:

• precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA);
• età > 75 anni;
• ipertensione;
• diabete mellito;
• insufficienza cardiaca sintomatica (classe NYHA> II).

Studio ARISTOTLE

Nello studio ARISTOTLE un totale di 18.201 pazienti è stato randomizzato al trattamento in doppio cieco con apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo INR target 2,0-3,0), i pazienti sono stati esposti al principio attivo dello studio per una media di 20 mesi. L'età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS₂ medio era di 2,1 e il 18,9% dei pazienti non aveva avuto un precedente ictus o TIA.

Nello studio, l'apixaban ha raggiunto una superiorità statisticamente significativa nell'endpoint primario della prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere Tabella 6) rispetto al warfarin.

Tabella 6: Risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nel range terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.

Apixaban ha mostrato una riduzione dell'ictus e dell'embolia sistemica rispetto al warfarin nei diversi livelli di TTR centrale; all'interno del più alto quartile di TTR secondo il centro, l'hazard ratio per apixaban vs warfarin era 0,73 (95% CI, 0,38, 1,40).

Gli endpoint secondari chiave di sanguinamento maggiore e morte per tutte le cause sono stati testati in una strategia di test gerarchica pre-specificata per controllare l'errore di tipo 1 complessivo nello studio. Una superiorità statisticamente significativa è stata raggiunta anche negli endpoint secondari chiave di sanguinamento maggiore e morte per tutte le cause (vedere Tabella 7). Con il miglioramento del monitoraggio dell'INR, diminuiscono i benefici osservati di apixaban rispetto a warfarin per quanto riguarda la morte per tutte le cause.

Tabella 7: Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società internazionale per la trombosi e l'emostasi (ISTH).

Il tasso complessivo di interruzione a causa di reazioni avverse è stato dell'1,8% per apixaban e del 2,6% per warfarin nello studio ARISTOTLE.

I risultati di efficacia per sottogruppi prespecificati, tra cui punteggio CHADS₂, età, peso corporeo, sesso, stato delle funzioni renali, precedente ictus o TIA e diabete, erano coerenti con i risultati di efficacia primari per la popolazione complessiva studiata nello studio.

L'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamento gastrointestinale superiore, inferiore e rettale) è stata dello 0,76%/anno con apixaban e dello 0,86%/anno con warfarin.

I risultati del sanguinamento maggiore per sottogruppi prespecificati, tra cui punteggio CHADS₂, età, peso corporeo, sesso, stato o funzionalità renale, precedente ictus o TIA e diabete, erano coerenti con i risultati per la popolazione complessiva studiata nello studio.

Studio AVERROES

Nello studio AVERROES un totale di 5.598 pazienti considerati dagli sperimentatori non idonei per AVK sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [6,4%], vedere paragrafo 4.2) o ASA. L'ASA è stato somministrato a una dose giornaliera di 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) o 324 mg (6,6%) a discrezione dello sperimentatore. I pazienti sono stati esposti al principio attivo dello studio per una media di 14 mesi. L'età media era di 69,9 anni, il punteggio CHADS₂ medio era di 2,0 e il 13,6% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o TIA.

La ragione comune per l'inadeguatezza della terapia con VKA nello studio AVERROES comprendeva l'impossibilità/improbabilità di ottenere INR agli intervalli richiesti (42,6%), il paziente ha rifiutato il trattamento con AVK (37,4%), il punteggio CHADS₂ = 1 e il medico non ha raccomandato l'AVK (21,3%), non si poteva fare affidamento sul paziente per aderire alle istruzioni del medicinale VKA

(15,0%) e difficoltà/difficoltà attese nel contattare il paziente in caso di modifica urgente della dose (11,7%).

AVERROES è stato interrotto anticipatamente sulla base di una raccomandazione del Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati a causa della chiara evidenza di riduzione di ictus ed embolia sistemica con un profilo di sicurezza accettabile.

Il tasso complessivo di interruzione a causa di reazioni avverse è stato dell'1,5% per apixaban e dell'1,3% per ASA nello studio AVERROES.

Nello studio, l'apixaban ha raggiunto una superiorità statisticamente significativa nell'endpoint primario della prevenzione dell'ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell'embolia sistemica (vedere Tabella 8) rispetto all'ASA.

Tabella 8: Principali risultati di efficacia nello studio AVERROES

* Valutato mediante una strategia di test sequenziale progettata per controllare l'errore generale di tipo I nella prova.

† Endpoint secondario.

Non vi è stata alcuna differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamento maggiore tra apixaban e ASA (vedere Tabella 9).

Tabella 9: Risultati di sanguinamento in pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società internazionale per la trombosi e l'emostasi (ISTH).

† Clinicamente rilevante non maggiore

Pazienti FANVcon SCA e/o sottoposti a IPC

AUGUSTUS, uno studio in aperto, randomizzato, controllato, con disegno fattoriale 2 per 2, ha arruolato 4614 pazienti con FANV affetti da SCA (43%) e/o sottoposti a IPC (56%). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescritto secondo lo standard di cura locale.

I pazienti sono stati randomizzati fino a 14 giorni dopo l'ACS e/o l' IPC ad apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se due o più dei criteri di riduzione della dose erano soddisfatti; il 10% ha ricevuto una dose inferiore) o AVK e a entrambi ASA (81 mg una volta al giorno) o placebo. L'età media era di 69,9 anni, il 94% dei pazienti randomizzati aveva un punteggio CHA2DS2-VASc > 2 e il 47% aveva un punteggio HAS-BLED > 3. Per i pazienti randomizzati ad AVK, la percentuale di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) ( INR 2-3) era del 56%, con il 32% del tempo al di sotto del TTR e il 12% al di sopra del TTR.

L'obiettivo primario di AUGUSTUS era di valutare la sicurezza, con un endpoint primario di ISTH maggiore o sanguinamento CRNM. Nel confronto tra apixaban e VKA, l'endpoint primario di sicurezza del sanguinamento ISTH maggiore o CRNM al mese 6 si è verificato in 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA rispettivamente (HR=0,69, IC 95%: 0,58, 0,82; p<0,0001 a 2 lati per non inferiorità e p<0,0001 per superiorità). Per VKA, ulteriori analisi utilizzando sottogruppi per TTR hanno mostrato che il più alto tasso di sanguinamento era associato al quartile più basso di TTR. Il tasso di sanguinamento era simile tra apixaban e il più alto quartile di TTR.

Nel confronto tra ASA e placebo, l'endpoint primario di sicurezza del sanguinamento maggiore ISTH o CRNM al mese 6 si è verificato in 367 (16,1%) e 204 (9,0%) pazienti rispettivamente nel braccio ASA e nel braccio placebo (HR=1,88, IC 95%: 1,58, 2,23; bilaterale p<0,0001).

Nello specifico, nei pazienti trattati con apixaban, il sanguinamento maggiore o CRNM si è verificato rispettivamente in 157 (13,7%) e 84 (7,4%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo. Nei pazienti trattati con VKA, il sanguinamento maggiore o CRNM si è verificato rispettivamente in 208 (18,5%) e 122 (10,8%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con endpoint compositi.

Nel confronto tra apixaban e VKA, l'endpoint composito di morte o riospedalizzazione si è verificato in 541 (23,5%) e 632 (27,4%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA, rispettivamente. L'endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato rispettivamente in 170 (7,4%) e 182 (7,9%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA.

Nel confronto tra ASA e placebo, l'endpoint composito di morte o riospedalizzazione si è verificato in 604 (26,2%) e 569 (24,7%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente. L'endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato rispettivamente in 163 (7,1%) e 189 (8,2%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE, uno studio multicentrico in aperto, ha arruolato 1500 pazienti naïve agli anticoagulanti orali o pretrattati da meno di 48 ore e in attesa di cardioversione per FANV. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 ad apixaban o ad eparina e/o ad AVK per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata condotta dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o una dose di carico di 5 mg in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) se era necessaria una cardioversione precedente. Nel gruppo apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto la dose da 10 mg e 11 pazienti hanno ricevuto la dose da 5 mg).

Non ci sono stati ictus (0%) nel gruppo apixaban (n=753) e 6 (0,80%) ictus nel gruppo eparina e/o VKA (n=747; RR 0,00, CI 95% 0,00, 0,64). La morte per tutte le cause si è verificata in 2 pazienti (0,27%) nel gruppo apixaban e in 1 paziente (0,13%) nel gruppo eparina e/o VKA. Non sono stati segnalati eventi di embolia sistemica.

Il sanguinamento maggiore e gli eventi di sanguinamento CRNM si sono verificati rispettivamente in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti nel gruppo apixaban, rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti nel gruppo eparina e/o VKA.

Questo studio esplorativo ha mostrato un'efficacia e una sicurezza comparabili tra i gruppi di trattamento con apixaban ed eparina e/o VKA nel contesto della cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban per il trattamento di TVP e/o EP (AMPLIFY) e la terapia estesa per la prevenzione di TVP e/o EP ricorrenti dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP e/o EP (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi erano randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, multinazionali in pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint chiave di sicurezza ed efficacia sono stati giudicati da un comitato indipendente in cieco.

Studio AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti è stato randomizzato al trattamento con apixaban 10 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni seguito da apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale per 6 mesi o enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR≥ 2) e warfarin (intervallo INR target 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media era di 56,9 anni e l'89,8% dei pazienti randomizzati presentava eventi di TEV non provocati.

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media di tempo nel range terapeutico (INR 2.0-3.0) è stata di 60.9. Apixaban ha mostrato una riduzione del TEV sintomatico ricorrente o dei decessi correlati a TEV nei diversi livelli di TTR centrale; all'interno del più alto quartile di TTR secondo il centro, il rischio relativo per apixaban vs enoxaparina/warfarin era 0,79 (IC 95%, 0,39, 1,61).

Nello studio, apixaban si è dimostrato non inferiore a enoxaparina/warfarin nell'endpoint primario combinato di TEV sintomatico ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV (vedere Tabella 10).

Tabella 10: Risultati di efficacia nello studio AMPLIFY

* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (p-value <0,0001)

L'efficacia di apixaban nel trattamento iniziale del TEV era coerente tra i pazienti trattati per EP [rischio relativo 0,9; CI 95% (0.5, 1.6)] o TVP [Rischio relativo 0,8; IC 95% (0.5, 1.3)]. L'efficacia tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI), funzionalità renale, estensione dell'indice PE, posizione del trombo TVP e precedente uso di eparina per via parenterale è stata generalmente coerente.

L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore. Nello studio, apixaban era statisticamente superiore a enoxaparina/warfarin nell'endpoint primario di sicurezza [Rischio relativo 0.31, intervallo di confidenza al 95% (0.17, 0.55), valore P <0,0001] (vedere Tabella 11).

Tabella 11: Risultati di sanguinamento nello studio AMPLIFY

Il sanguinamento maggiore giudicato e il sanguinamento CRNM in qualsiasi sito anatomico erano generalmente inferiori nel gruppo apixaban rispetto al gruppo enoxaparina/warfarin. L'emorragia gastrointestinale maggiore giudicata ISTH si è verificata in 6 (0,2%) pazienti trattati con apixaban e in 17 (0,6%) pazienti trattati con enoxaparina/warfarin.

Studio AMPLIFY-EXT

Nello studio AMPLIFY-EXT un totale di 2.482 pazienti è stato randomizzato al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno per via orale, apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale o placebo per 12 mesi dopo aver completato da 6 a 12 mesi di trattamento anticoagulante iniziale. Di questi, 836 pazienti (33,7%) hanno partecipato allo studio AMPLIFY prima dell'arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT.

L'età media era di 56,7 anni e il 91,7% dei pazienti randomizzati presentava eventi di TEV non provocati.

Nello studio, entrambe le dosi di apixaban erano statisticamente superiori al placebo nell'endpoint primario di TEV sintomatico, ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte per tutte le cause (ved. -Tabella12).

Tabella 12: Risultati dell'efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

^¥ valore p <0.0001

* Per i pazienti con più di un evento che contribuisce all'endpoint composito, è stato segnalato solo il primo evento (p. es., se un soggetto ha manifestato sia una TVP che successivamente un'EP, è stata segnalata solo la TVP)

† I singoli soggetti potrebbero sperimentare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni

L'efficacia di apixaban per la prevenzione di una recidiva di TEV è stata mantenuta in tutti i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea e funzionalità renale.

L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l'incidenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non era statisticamente diversa dal placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamento maggiore + CRNM, minore e totale tra i gruppi di trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e placebo (vedere Tabella 13).

Tabella 13: Risultati di sanguinamento nello studio AMPLIFY-EXT

Il sanguinamento gastrointestinale maggiore ISTH giudicato si è verificato in 1 (0,1%) paziente trattato con apixaban alla dose di 5 mg due volte al giorno, in nessun paziente alla dose di 2,5 mg due volte al giorno e in 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con apixaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l'embolia venosa e arteriosa e la trombosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. L'apixaban viene rapidamente assorbito con concentrazioni massime (Cmax) che compaiono 3-4 ore dopo l'assunzione della compressa. L'assunzione con il cibo non influenza l'AUC o la Cmax di apixaban alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Apixaban dimostra una farmacocinetica lineare con aumenti proporzionali alla dose nell'esposizione per dosi orali fino a 10 mg. A dosi ≥ 25 mg apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione con ridotta biodisponibilità. I parametri di esposizione all'apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata riflessa da una variabilità intra-soggetto e inter-soggetto di ~20% CV e ~30% CV, rispettivamente.

Dopo la somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse frantumate da 5 mg sospese in 30 mL di acqua, l'esposizione è stata paragonabile all'esposizione dopo la somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg.

Dopo la somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse frantumate da 5 mg con 30 g di purea di mela, la Cmax e l'AUC erano rispettivamente del 21% e del 16% inferiori rispetto alla somministrazione di 2 compresse intere da 5 mg. La riduzione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

A seguito della somministrazione di una compressa di apixaban frantumata da 5 mg sospesa in 60 ml di G5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l'esposizione è stata simile all'esposizione osservata in altri studi clinici condotti su soggetti sani che hanno ricevuto una singola dose orale di compressa di apixaban da 5 mg.

Dato il profilo farmacocinetico prevedibile e proporzionale alla dose di apixaban, i risultati di biodisponibilità degli studi condotti sono applicabili a dosi inferiori di apixaban.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche nell'uomo è di circa l'87%. Il volume di distribuzione (Vss) è di circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Apixaban ha più vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata nell'uomo, circa il 25% è stato recuperato come metaboliti, con la maggior parte recuperato nelle feci. L'escrezione renale di apixaban rappresenta circa il 27% della clearance totale. Ulteriori contributi dall'escrezione biliare e intestinale diretta sono stati osservati rispettivamente negli studi clinici e non clinici.

Apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 L/h e un'emivita di circa 12 ore.

L'O-demetilazione e l'idrossilazione nella frazione 3-ossopiperidinile sono i principali siti di biotrasformazione. Apixaban è metabolizzato principalmente tramite CYP3A4/5 con contributi minori da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. L'apixaban immodificato è il principale componente correlato al principio attivo nel plasma umano senza la presenza di metaboliti circolanti attivi. L'apixaban è un substrato delle proteine di trasporto, della P-gp e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP = PRCS).

Anziani

I pazienti anziani (di età superiore a 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai pazienti più giovani, con valori medi di AUC superiori di circa il 32% e nessuna differenza nella Cmax.

compromissione renale

Non vi è stato alcun impatto della funzionalità renale compromessa sulla concentrazione massima di apixaban. C'è stato un aumento dell'esposizione all'apixaban correlato alla diminuzione della funzionalità renale, come valutato attraverso la misurazione della clearance della creatinina. In individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 mL/min) e severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate del 16, 29 e 44% rispettivamente, rispetto agli individui con normale clearance della creatinina. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sulla relazione tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l'attività anti-FXa.

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), l'AUC di apixaban è aumentata del 36% quando una singola dose di apixaban 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l'emodialisi, rispetto a quella osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. L'emodialisi, iniziata due ore dopo la somministrazione di una singola dose di apixaban 5 mg, ha ridotto l'AUC di apixaban del 14% in questi soggetti con la ESRD, corrispondente a una clearance dialitica di apixaban di 18 ml/min. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un mezzo efficace per gestire il sovradosaggio di apixaban.

Compromissione epatica

In uno studio che ha confrontato 8 soggetti con compromissione epatica lieve, punteggio Child-Pugh A 5 (n = 6) e punteggio 6 (n = 2) e 8 soggetti con compromissione epatica moderata, punteggio Child-Pugh B 7 (n = 6) e punteggio 8 (n = 2), a 16 soggetti sani di controllo, la farmacocinetica e la farmacodinamica a dose singola di apixaban 5 mg non sono risultate alterate nei soggetti con compromissione epatica. Le variazioni dell'attività anti-fattore Xa e dell'INR sono risultate comparabili tra soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata e soggetti sani.

Genere

L'esposizione all'apixaban è stata di circa il 18% più alta nelle femmine rispetto ai maschi.

Origine etnica e razza

I risultati degli studi di fase I non hanno mostrato differenze distinguibili nella farmacocinetica di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afroamericani. I risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti che hanno ricevuto apixaban sono stati generalmente coerenti con i risultati di fase I.

Peso corporeo

Rispetto all'esposizione ad apixaban in soggetti con peso corporeo compreso tra 65 e 85 kg, il peso corporeo > 120 kg è stato associato a un'esposizione inferiore di circa il 30% e il peso corporeo < 50 kg è stato associato a un'esposizione superiore di circa il 30%.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD = FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di apixaban e diversi endpoint FD (attività anti-FXa, INR, PT, aPTT) è stata valutata dopo la somministrazione di un'ampia gamma di dosi (0.5 – 50 mg). La relazione tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l'attività anti-Fattore Xa è stata meglio descritta da un modello lineare. La relazione CC/FD osservata nei pazienti era coerente con quella stabilita nei soggetti sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, fertilità e sviluppo embrio-fetale e tossicità giovanile.

I principali effetti osservati negli studi di tossicità a dose ripetuta sono stati quelli correlati all'azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione del sangue. Negli studi di tossicità è stato riscontrato un aumento minimo o nullo della tendenza al sanguinamento. Tuttavia, poiché ciò può essere dovuto a una minore sensibilità delle specie non cliniche rispetto all'uomo, questo risultato deve essere interpretato con cautela durante l'estrapolazione all'uomo.

Nel latte di ratto è stato riscontrato un elevato rapporto tra latte e plasma materno (Cmax circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio anidro.

Cellulosa microcristallina (tipo 14).

Cellulosa microcristallina (tipo 101).

Croscarmellosa sodica.

Sodio laurilsolfato.

Magnesio stearate.

Rivestimento della pellicola:

Lattosio monoidrato.

Ipromellosa (E464).

Titanio biossido (E171).

Triacetina.

Ossido di ferro giallo (E172).

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister OPA grigio opaco complesso sigillato con foglio di alluminio.

Astucci da 10, 20 e 60 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Qualsiasi prodotto medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative locali.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Tecnigen srl

Via Galileo Galilei 40

20092 Cinisello Balsamo (MI), Italia.

8. NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

050513011 - "2.5 mg compresse rivestite con film" 10 compresse in blister opa/Al.

050513023 - "2.5 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister opa /Al.

050513035 - "2.5 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister opa /Al.

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

[Da completare a livello nazionale]

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

[Da completare a livello nazionale]

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Apixaban Tecnigen compresse rivestite con film da 5 mg

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di apixaban.

Eccipiente(i) con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 127,4 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compresse rivestite con film ovali, di colore rosa, con lunghezza di 11,0 mm ± 0,2 mm e larghezza di 6,2 mm ± 0,2 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, come un precedente ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA); età > 75 anni; ipertensione; diabete mellito; insufficienza cardiaca sintomatica (NYHA > Classe II).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere il paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili.

4.2 Posologia e modalità di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

La dose consigliata è di apixaban 5 mg assunta per via orale 2 volte al giorno.

Riduzione della dose

La dose raccomandata di apixaban è di 2,5 mg assunti per via orale due volte al giorno in pazienti con FANV e almeno due delle seguenti caratteristiche: età > 80 anni, peso corporeo < 60 kg o creatinina sierica > 1,5 mg/dL (133 micromole/L).

La terapia dovrebbe essere proseguita a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e il trattamento dell'EP è di 10 mg assunti per via orale due volte al giorno per i primi 7 giorni, seguiti da 5 mg assunti per via orale due volte al giorno. Secondo le linee guida mediche disponibili, la breve durata del trattamento (almeno 3 mesi) deve essere basata su fattori di rischio transitori (ad es. recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è di 2,5 mg assunti per via orale due volte al giorno. Quando è indicata la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la dose di 2,5 mg due volte al giorno deve essere iniziata dopo il completamento di 6 mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato nella Tabella 1 sottostante (vedere anche paragrafo 5.1).

Tabella 1: Raccomandazione sulla dose (tTEV)

La durata della terapia complessiva deve essere individualizzata dopo un'attenta valutazione del beneficio del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Dimenticanza di una dose

Se si dimentica una dose, il paziente deve assumere Apixaban Tecnigen immediatamente e poi continuare con l'assunzione due volte al giorno come prima.

Switching

Il passaggio dal trattamento con anticoagulanti parenterali a Apixaban Tecnigen (e viceversa) può essere effettuato alla successiva dose programmata (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente.

Passaggio dalla terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a Apixaban Tecnigen

Quando i pazienti passano dalla terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) a Apixaban Tecnigen, la terapia con warfarin o con altri AVK deve essere interrotta e Apixaban Tecnigen deve essere iniziato quando il rapporto internazionale normalizzato (RIN) è < 2.

Passaggio da Apixaban Tecnigen alla terapia con AVK

Quando i pazienti passano dalla terapia con Apixaban Tecnigen alla terapia con AVK, la somministrazione di Apixaban Tecnigen deve essere continuata per almeno 2 giorni dopo l'inizio della terapia con AVK. Dopo 2 giorni di somministrazione concomitante di Apixaban Tecnigen con terapia con AVK, si deve ottenere un INR prima della successiva dose programmata di Apixaban Tecnigen. La somministrazione concomitante di Apixaban Tecnigen e terapia con AVK deve essere continuata fino a quando l'INR è ≥ 2.

Anziani

tTEV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

FANV – Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, a meno che non siano soddisfatti i criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

• per il trattamento della TVP, il trattamento dell'EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo

  • 5.2).
• per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV e creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L) associata a età ≥ 80 anni o peso corporeo ≤ 60 kg, è necessaria una riduzione della dose come descritto sopra. In assenza di altri criteri per la riduzione della dose (età, peso corporeo), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2):

• per il trattamento della TVP, il trattamento dell'EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela;
• per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixabina 2,5 mg due volte al giorno.

Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o nei pazienti sottoposti a dialisi, non vi è esperienza clinica, pertanto apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Apixaban Tecnigen è controindicato nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti con livelli elevati di enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) >2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto Apixaban Tecnigen deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare Apixaban Tecnigen, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica.

Peso corporeo

tTEV - Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

FANV - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, a meno che non siano soddisfatti i criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).

Genere

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere (FANV)

I pazienti possono continuare l’uso di apixaban durante l’ablazione transcatetere (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Pazienti sottoposti a cardioversione

Apixaban può essere iniziato o proseguito nei pazienti con FANV che possono richiedere la cardioversione.

Per i pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, deve essere presa in considerazione l’esclusione del trombo atriale sinistro utilizzando un approccio guidato da immagini (ad esempio ecocardiografia transesofagea (ETE) o tomografia computerizzata (TC)) prima della cardioversione, in conformità con le linee guida mediche stabilite.

Per i pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, devono essere somministrati 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) prima della cardioversione per garantire un'adeguata anticoagulazione (vedere paragrafo 5.1). Il regime posologico deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban somministrati due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere i paragrafi sopra Riduzione della dose e Compromissione renale).

Se è necessaria la cardioversione prima di poter somministrare 5 dosi di apixaban, deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg seguita da 2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere paragrafi Riduzione della dose e Compromissione renale). La somministrazione della dose di carico deve avvenire almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere paragrafo 5.1).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, prima della stessa deve essere richiesta conferma che il paziente abbia assunto apixaban come prescritto. Le decisioni sull'inizio e la durata del trattamento devono tenere conto delle raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con FANV e sindrome coronarica acuta (SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (ICP)

Vi è un’esperienza limitata sul trattamento con apixaban alla dose raccomandata per i pazienti con NVAF quando utilizzato in combinazione con agenti antipiastrinici in pazienti con SCA e/o sottoposti a ICP dopo il raggiungimento dell’emostasi (vedere paragrafi 4.4, 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Apixaban Tecnigen nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Metodo di somministrazione

Uso orale

Apixaban Tecnigen deve essere deglutito con acqua, a stomaco pieno o vuoto.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Apixaban Tecnigen possono essere frantumate e sospese in acqua, o glucosio in acqua al 5% (G5W), o succo di mela o mescolate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale (vedere paragrafo 5.2). In alternativa, le compresse di Apixaban Tecnigen possono essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o G5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse frantumate di Apixaban Tecnigen sono stabili in acqua, G5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
• Malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2).
• Lesione o condizione se considerata un fattore di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Ciò può includere ulcera gastrointestinale in atto o recente, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi anomalie vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante, ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, ecc.) tranne in circostanze specifiche di cambio della terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando ENF viene somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere venoso o arterioso centrale aperto o quando ENF viene somministrata durante l'ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban devono essere attentamente osservati per segni di sanguinamento. Se ne raccomanda l'uso con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di apixaban deve essere interrotta se si verifica una grave emorragia (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda il monitoraggio routinario dell'esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato dell'anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali in cui la conoscenza dell'esposizione ad apixaban può aiutare a prendere decisioni cliniche, ad es. sovradosaggio e chirurgia d'urgenza (vedere paragrafo 5.1).

È disponibile un antidoto che contrasta l'attività anti-fattore Xa dell'apixaban.

Interazione con altri medicinali che influenzano l'emostasi

A causa di un aumentato rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L'uso concomitante di apixaban con agenti antipiastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Si deve prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS) o inibitori della ricaptazione della serotonina norepinefrina (IRSN) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l'acido acetilsalicilico.

Dopo l'intervento chirurgico, altri inibitori dell'aggregazione piastrinica non sono raccomandati in concomitanza con apixaban (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono una terapia antipiastrinica mono o doppia, deve essere effettuata un'attenta valutazione dei potenziali benefici rispetto ai potenziali rischi prima di combinare questa terapia con apixaban.

In uno studio clinico su pazienti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore con apixaban dall'1,8% all'anno al 3,4% all'anno e ha aumentato il rischio di sanguinamento con warfarin dal 2,7% all'anno al 4,6% all'anno. In questo studio clinico, l'uso concomitante di una duplice terapia antiaggregante piastrinica è stato limitato (2,1%) (vedere paragrafo 5.1).

Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale con ACS e/o sottoposti a IPC e un periodo di trattamento pianificato con un inibitore P2Y12, con o senza ASA, e anticoagulante orale (apixaban o AVK) per 6 mesi. L'uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) maggiore o CRNM (Clinically Relevant Non- Major) nei soggetti trattati con apixaban dal 16,4% all'anno al 33,1% all'anno (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico su pazienti con sindrome coronarica post acuta ad alto rischio senza fibrillazione atriale, caratterizzati da comorbidità multiple cardiache e non cardiache, che hanno ricevuto ASA o la combinazione di ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH per apixaban (5,13% all'anno) rispetto al placebo (2,04% all'anno).

Uso di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto

L'esperienza con l'uso di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto in pazienti trattati con apixaban è molto limitata (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con valvole cardiache protesiche

La sicurezza e l'efficacia di apixaban non sono state studiate in pazienti con valvole cardiache protesiche, con o senza fibrillazione atriale. Pertanto, l'uso di apixaban in tale contesto non è raccomandato.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) incluso apixaban non sono raccomandati per i pazienti con una storia di trombosi a cui è stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi. In particolare per i pazienti triplo positivi (per lupus anticoagulante, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a un aumento dei tassi di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Chirurgia e procedure invasive

Apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di interventi chirurgici elettivi o di procedure invasive con rischio di sanguinamento moderato o elevato. Ciò include interventi per i quali la probabilità di sanguinamento clinicamente significativo non può essere esclusa o per i quali il rischio di sanguinamento sarebbe inaccettabile.

Apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico elettivo o di procedure invasive con un basso rischio di sanguinamento. Ciò include interventi per i quali si prevede che qualsiasi sanguinamento che si verifica sia minimo, non critico nella sua posizione o facilmente controllabile.

Se l'intervento chirurgico o le procedure invasive non possono essere ritardate, si deve prestare la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento.

Apixaban deve essere ripreso dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico non appena possibile, a condizione che la situazione clinica lo consenta e che sia stata stabilita un'emostasi adeguata (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale, non è necessario interrompere il trattamento con apixaban (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Interruzione temporanea

L'interruzione degli anticoagulanti, compreso l'apixaban, per sanguinamento attivo, chirurgia elettiva o procedure invasive espone i pazienti a un aumentato rischio di trombosi. Devono essere evitate interruzioni della terapia e se l'anticoagulazione con apixaban deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi motivo, la terapia deve essere ripresa il prima possibile.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che richiedono trombolisi o embolectomia polmonare

Apixaban non è raccomandato come alternativa all'eparina non frazionata nei pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare poiché la sicurezza e l'efficacia di apixaban non sono state stabilite in queste situazioni cliniche.

Pazienti con cancro attivo

I pazienti con cancro attivo possono essere ad alto rischio sia di tromboembolia venosa che di eventi emorragici. Quando l'apixaban viene preso in considerazione per il trattamento della TVP o dell'EP nei pazienti oncologici, deve essere effettuata un'attenta valutazione dei benefici rispetto ai rischi (vedere anche paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione renale

Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban sono aumentate nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Per il trattamento della TVP, il trattamento dell'EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), apixaban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) e i pazienti con creatinina sierica > 1.5 mg/dL (133 micromole/L) associata a un'età < 80 anni o un peso corporeo < 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o nei pazienti sottoposti a dialisi, non vi è esperienza clinica, pertanto apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti anziani

L'avanzare dell'età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Inoltre, la co-somministrazione di apixaban con ASA nei pazienti anziani deve essere usata con cautela a causa di un potenziale rischio di sanguinamento più elevato.

Peso corporeo

Un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Apixaban è controindicato nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con valori elevati degli enzimi epatici ALT/AST > 2 x ULN o bilirubina totale 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici, pertanto apixaban deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5,2. Prima di iniziare apixaban, dovrebbe essere eseguito un test di funzionalità epatica.

Interazione con gli inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e della glicoproteina P (P-gp)

L'uso di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp, come antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5) o maggiore in presenza di fattori assiali che aumentano l'esposizione ad apixaban (ad es. compromissione renale severa).

Interazione con induttori sia di CYP3A4 che di P-gp

L'uso concomitante di apixaban con forti induttori del CYP3A4 e della P-gp (ad es. rifanpcina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione del ̴50% nell'esposizione all'apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, sono stati osservati una ridotta efficacia e un rischio più elevato di sanguinamento con la somministrazione concomitante di apixaban con forti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp rispetto all'uso del solo apixaban.

Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5):

• per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, l'apixaban deve essere usato con cautela;
• per il trattamento della TVP e quello dell'EP, l'apixaban non deve essere utilizzato poiché l'efficacia può essere compromessa.

Parametri di laboratorio

I test di coagulazione [ad es. tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)] sono influenzati come previsto dal meccanismo d'azione di apixaban. Le variazioni osservate in questi test di coagulazione alla dose terapeutica prevista sono piccole e soggette a un elevato grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).

Informazioni sugli eccipienti

Apixaban Tecnigen contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente "privo di sodio".

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori di CYP3A4 e P-gp

La co-somministrazione di apixaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 che della P-gp, ha portato ad un aumento di 2 volte dell'AUC media di apixaban e ad un aumento di 1,6 volte della Cmax media di apixaban.

L'uso di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp, come antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir) ( vedere la sezione 4.4).

Si prevede che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp (ad es. amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil) aumentino la concentrazione plasmatica di apixaban in misura minore. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per apixaban quando co-somministrato con agenti che non sono forti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp. Ad esempio, il diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un moderato inibitore del CYP3A4 e un debole inibitore della P-gp, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di apixaban e un aumento di 1,3 volte della Cmax. Il naprossene (500 mg, dose singola), un inibitore della P-gp ma non un inibitore del CYP3A4, ha portato ad un aumento rispettivamente di 1,5 e 1,6 volte dell'AUC e della Cmax media di apixaban. La claritromicina (500 mg, due volte al giorno), un inibitore della P-gp e un potente inibitore del CYP3A4, ha portato ad un aumento rispettivamente di 1,6 e 1,3 volte dell'AUC e della Cmax media di apixaban.

Induttori di CYP3A4 e P-gp

La co-somministrazione di apixaban con rifampicina, un forte induttore sia del CYP3A4 che della P-gp, ha portato a una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell'AUC e della Cmax media di apixaban, rispettivamente. L'uso concomitante di apixaban con altri forti induttori di CYPaA4 e P-gp (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può anche portare a concentrazioni plasmatiche ridotte di apixaban. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con tali medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e dell'EP in pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti induttori sia del CYP3A4 che del P-pg poiché l'efficacia può essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS

A causa di un aumentato rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante è controindicato, tranne in circostanze specifiche di cambio di terapia anticoagulante, quando ENF viene somministrata alle dosi necessarie per mantenere aperto un catetere venoso centrale o arterioso o quando ENF viene somministrata durante l'ablazione transcatetere per atriale fibrillazione (vedere paragrafo 4.3).

Dopo la somministrazione combinata di enoxaparina (dose singola da 40 mg) con apixaban (dose singola da 5 mg), è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-Fattore Xa.

Le interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche non sono state evidenti quando apixaban è stato co-somministrato con ASA 325 mg una volta al giorno.

Apixaban co-somministrato con clopidogrel (75 mg una volta al giorno) o con la combinazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) negli studi di fase I non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento del modello, o ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti dei test di coagulazione (PT, INR e aPTT) erano coerenti con gli effetti del solo apixaban.

Il naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha portato ad un aumento di 1,5 e 1.6 volte dell'AUC e della Cmax media di apixaban, rispettivamente. Aumenti corrispondenti nei test di coagulazione sono stati osservati per apixaban. Non sono stati osservati cambiamenti nell'effetto del naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico e non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento dopo la somministrazione concomitante di apixaban e naprossene.

Nonostante questi risultati, ci possono essere individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata quando gli agenti antipiastrinici sono co-somministrati con apixaban. Apixaban deve essere usato con cautela quando co-somministrato con SSRI/SNRI, FANS, ASA e/o inibitori P2Y12 perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

L'esperienza di co-somministrazione con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (come antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfinpirazone) o agenti trombolitici è limitata. Poiché tali agenti aumentano il rischio di sanguinamento, la co-somministrazione di questi medicinali con apixaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando apixaban è stato co-somministrato con atenololo o famotidina. La co-somministrazione di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo la somministrazione contemporanea dei due medicinali, l'AUC e la Cmax medie di apixaban erano inferiori del 15% e del 18% rispetto a quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetti sull'AUC o sulla Cmax di apixaban.

Effetto dell'apixaban su altri medicinali

Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato alcun effetto inibitorio sull'attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µM e deboli effetti inibitori sull'attività di CYP2C19 (IC50>20 µM in cncentrazioni che sono notevolmente maggiori dei picchi di concentrazione plasmatica osservati nei pazienti. Apixaban non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a concentrazioni fino a 20 µM. Pertanto, non si prevede che apixaban alteri la clearance metabolica dei medicinali co-somministrati che sono metabolizzati da questi enzimi Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

Negli studi condotti su soggetti sani, come descritto di seguito, apixaban non ha alterato in modo significativo la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina

La co-somministrazione di apixabin (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha influenzato l'AUC o la Cmax della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato da P-gp.

Naprossene

La somministrazione concomitante di dosi singole di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS di uso comune, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o sulla Cmax del naprossene.

Atenololo

La co-somministrazione di una singola dose di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune beta-bloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell'atenololo.

Carbone attivo

La somministrazione di carbone attivo riduce l'esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di apixaban in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di apixaban durante la gravidanza.

Allattamento al seno

Non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di apixaban nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio per il lattante.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi sugli animali trattati con apixaban non hanno mostrato alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Apixaban Tecnigen non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di apixaban è stata studiata in 4 studi clinici di Fase III che hanno coinvolto più di 15.000 pazienti: più di 11.000 pazienti negli studi sulla FANV e più di 4.000 pazienti negli studi sul trattamento della TEV (tTEV), per un'esposizione totale media di 1,7 anni e 221 giorni rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse comuni sono state emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (vedere la Tabella 2 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Negli studi FANV, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio apixaban vs warfarin l'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamento gastrointestinale superiore, gastrointestinale inferiore e rettale) con apixaban è stata dello 0,76%/anno. L'incidenza di sanguinamento intraoculare maggiore ISTH con apixaban è stata dello 0,18%/anno.

Negli studi sulla TEV, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1).

Tabella delle reazioni avverse

La Tabella 2 mostra le reazioni avverse classificate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (> 1/10); comune > 1/100 a < 1/10); non comune (>1/1.00 a <1/100); rara (<1/10,000 a <1/1,000); molto rara (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) rispettivamente per FANV e TEV.

Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse

* Non ci sono stati casi di prurito generalizzato in CV185057 (prevenzione a lungo termine di TEV)

†Il termine "Emorragia del cervello" comprende tutte le emorragie intracraniche o intraspinali (es. ictus emorragico o putamen, emorragie cerebellari, intraventricolari o subdurali).

L'uso di apixaban può essere associato ad un aumentato rischio di sanguinamento occulto o palese da qualsiasi tessuto o organo, che può provocare anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità variano a seconda della sede e del grado o dell'entità del sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

È importante segnalare sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del prodotto medico. Consente il monitoraggio continuo del rapporto rischi/benefici del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di apixaban può comportare un rischio maggiore di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere indagata la fonte del sanguinamento. Deve essere preso in considerazione l'inizio di un trattamento appropriato, ad esempio l'emostasi chirurgica, la trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di un agente antagonistico per gli inibitori del fattore Xa.

In studi clinici controllati, apixaban somministrato per via orale in soggetti sani a dosi fino a 50 mg al giorno per 3-7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni o 50 mg una volta al giorno (od) per 3 giorni) non ha avuto reazioni avverse clinicamente rilevanti.

In soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l'ingestione di una dose di 20 mg di apixaban ha ridotto l'AUC media di apixaban rispettivamente del 50% e del 27% e non ha avuto alcun impatto sulla Cmax. L'emivita media di apixaban è diminuita da 13,4 ore quando l'apixaban è stato somministrato da solo a 5,3 ore e a 4,9 ore, rispettivamente, quando il carbone attivo è stato somministrato 2 e 6 ore dopo l'apixaban. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio di apixaban o dell'ingestione accidentale.

Per le situazioni in cui è necessaria l'inversione dell'anticoagulazione a causa di emorragie pericolose per la vita o incontrollate, è disponibile un agente di antagonismo per gli inibitori del fattore Xa (vedere paragrafo 4.4). Può anche essere presa in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (PCC= CCP) o di fattore VIIa ricombinante. L'inversione degli effetti farmacodinamici di apixaban, come dimostrato dai cambiamenti nel test di generazione della trombina, è stata evidente alla fine dell'infusione e ha raggiunto i valori basali entro 4 ore dall'inizio di un'infusione di 30 minuti di PCC a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, non vi è alcuna esperienza clinica con l'uso di prodotti PCC a 4 fattori per invertire il sanguinamento in individui che hanno ricevuto apixaban. Attualmente non c'è esperienza con l'uso del fattore VIIa ricombinante in soggetti trattati con apixaban. Si potrebbe prendere in considerazione un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante e titolarlo a seconda del miglioramento del sanguinamento.

A seconda della disponibilità locale, in caso di emorragie maggiori deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto di coagulazione.

L'emodialisi ha ridotto l'AUC di apixaban del 14% nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (MRST), quando una singola dose di apixaban 5 mg è stata somministrata per via orale. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un mezzo efficace per gestire il sovradosaggio di apixaban.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmaceutico: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF02

Meccanismo di azione

Apixaban è un inibitore del sito attivo potente, orale, reversibile, diretto e altamente selettivo del fattore Xa. Non richiede antitrombina III per l'attività antitrombotica. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo e l'attività della protrombinasi. L'apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Inibendo il fattore Xa, apixaban previene la generazione di trombina e lo sviluppo di trombi. Studi preclinici di apixaban in modelli animali hanno dimostrato l'efficacia antitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa a dosi che preservano l'emostasi.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d'azione (inibizione dell'FXa). Come risultato dell'inibizione del FXa, l'apixaban prolunga i test di coagulazione come il tempo di protrombina (PT), l'INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Le variazioni osservate in questi test di coagulazione alla dose terapeutica prevista sono piccole e soggette a un elevato grado di variabilità. Non sono consigliati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test della generazione di trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della generazione di trombina nel plasma umano.

Apixaban dimostra anche l'attività anti-FXa come evidente dalla riduzione dell'attività enzimatica del fattore Xa in più kit commerciali anti-FXa, tuttavia i risultati differiscono tra i kit. I dati degli studi clinici sono disponibili solo per il test cromogenico Rotachrom^® Heparin. L'attività anti-FXa mostra una stretta relazione lineare diretta con la concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento delle concentrazioni plasmatiche di picco di apixaban. La relazione tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l'attività anti-FXa è approssimativamente lineare in un ampio intervallo di dosi di apixaban.

La Tabella 3 sottostante mostra l'esposizione prevista allo stato stazionario e l'attività anti-Fattore Xa. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che assumono apixaban per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione inferiore a 1,7 volte nei livelli peak-to-through. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento di TVP ed EP o per la prevenzione di TVP ed EP ricorrenti, i risultati dimostrano una fluttuazione inferiore a 2,2 volte nei livelli peak-to-through.

Tabella 3: Esposizione prevista allo stato stazionario di apixaban e attività anti-Xa.

* Popolazione aggiustata per la dose sulla base di 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda il monitoraggio di routine dell'esposizione, un dosaggio calibrato quantitativo anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali in cui la conoscenza dell'esposizione ad apixaban può aiutare a informare le decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d'urgenza.

Efficacia clinica e sicurezza

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

Un totale di 23.799 pazienti sono stati randomizzati nel programma clinico (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) di cui 11.927 randomizzati ad apixaban. Il programma è stato concepito per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) e uno o più fattori di rischio aggiuntivi, come:

• precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA);
• età > 75 anni;
• ipertensione;
• diabete mellito;
• insufficienza cardiaca sintomatica (classe NYHA> II).

Studio ARISTOTLE

Nello studio ARISTOTLE un totale di 18.201 pazienti è stato randomizzato al trattamento in doppio cieco con apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo INR target 2,0-3,0), i pazienti sono stati esposti al principio attivo dello studio per una media di 20 mesi. L'età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS² medio era di 2,1 e il 18,9% dei pazienti non aveva avuto un precedente ictus o TIA.

Nello studio, l'apixaban ha raggiunto una superiorità statisticamente significativa nell'endpoint primario della prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere Tabella 4) rispetto al warfarin.

Tabella 4: Risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nel range terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.

Apixaban ha mostrato una riduzione dell'ictus e dell'embolia sistemica rispetto al warfarin nei diversi livelli di TTR centrale; all'interno del più alto quartile di TTR secondo il centro, il rapporto di rischio per apixaban vs warfarin era 0,73 (CI 95%, 0,38, 1,40).

Gli endpoint secondari chiave di sanguinamento maggiore e morte per tutte le cause sono stati testati in una strategia di test gerarchica pre-specificata per controllare l'errore di tipo 1 complessivo nello studio. Una superiorità statisticamente significativa è stata ottenuta anche negli endpoint secondari chiave sia di sanguinamento maggiore che di morte per qualsiasi causa (vedere Tabella 5). Con il miglioramento del monitoraggio dell'INR, diminuiscono i benefici osservati di apixaban rispetto a warfarin per quanto riguarda la morte per qualsiasi causa.

Tabella 5: Endpoint secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis).

† Non maggiore clinicamente rilevante

Il tasso complessivo di interruzione a causa di reazioni avverse è stato dell'1,8% per apixaban e del 2,6% per warfarin nello studio ARISTOTLE.

I risultati di efficacia per sottogruppi prespecificati, tra cui punteggio CHADS₂, età, peso corporeo, sesso, stato delle funzioni renali, precedente ictus o TIA e diabete, erano coerenti con i risultati di efficacia primari per la popolazione complessiva esaminata nello studio.

L'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamento gastrointestinale superiore, inferiore e rettale) è stata dello 0,76%/anno con apixaban e dello 0,86%/anno con warfarin.

I risultati del sanguinamento maggiore per sottogruppi prespecificati, tra cui punteggio CHADS₂, età, peso corporeo, sesso, stato o funzionalità renale, precedente ictus o TIA e diabete, erano coerenti con i risultati per la popolazione complessiva studiata nello studio.

Studio AVERROES

Nello studio AVERROES un totale di 5.598 pazienti considerati dagli sperimentatori non idonei per AVK sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [6,4%], vedere paragrafo 4.2) o ASA. L'ASA è stato somministrato a una dose giornaliera di 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) o 324 mg (6,6%) a discrezione dello sperimentatore. I pazienti sono stati esposti al principio attivo dello studio per una media di 14 mesi. L'età media era di 69,9 anni, il punteggio CHADS₂ medio era di 2.0 e il 13.6% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o TIA.

La ragione comune per l'inadeguatezza della terapia con VKA nello studio AVERROES comprendeva l'impossibilità/improbabilità di ottenere INR agli intervalli richiesti (42,6%), il paziente ha rifiutato il trattamento con AVK (37,4%), il punteggio CHADS₂ = 1 e il medico non ha raccomandato l'AVK (21,3%), non si poteva fare affidamento sul paziente per aderire alle istruzioni del medicinale VKA (15,0%) e difficoltà/difficoltà attese nel contattare il paziente in caso di modifica urgente della dose (11,7%).

AVERROES è stato interrotto anticipatamente sulla base di una raccomandazione del Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati a causa della chiara evidenza di riduzione di ictus ed embolia sistemica con un profilo di sicurezza accettabile.

Il tasso complessivo di interruzione a causa di reazioni avverse è stato dell'1,5% per apixaban e dell'1,3% per ASA nello studio AVERROES.

Nello studio, l'apixaban ha raggiunto una superiorità statisticamente significativa nell'endpoint primario della prevenzione dell'ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell'embolia sistemica (vedere Tabella 6) rispetto all'ASA.

Tabella 6: Principali risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES

* Valutato mediante una strategia di test sequenziale progettata per controllare l'errore generale di tipo I nella prova.

†Endpoint secondario

Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamento maggiore tra apixaban e ASA (vedere Tabella 7).

Tabella 7: Eventi emorragici in pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società internazionale per la trombosi e l'emostasi (SITE = ISTH).

†Clinicamente rilevante non maggiore

Pazienti NVAF con SCA e/o sottoposti a IPC

AUGUSTUS, uno studio in aperto, randomizzato, controllato, con disegno fattoriale 2 per 2, ha arruolato 4614 pazienti con FANV affetti da SCA (43%) e/o sottoposti a IPC (56%). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescritto secondo lo standard di cura locale.

I pazienti sono stati randomizzati fino a 14 giorni dopo l'ACS e/o l'IPC ad apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se due o più dei criteri di riduzione della dose erano soddisfatti; il 4,2% ha ricevuto una dose inferiore) o AVK e a entrambi ASA (81 mg una volta al giorno) o placebo. L'età media era di 69,9 anni, il 94% dei pazienti randomizzati aveva un punteggio CHA2DS2-VASc > 2 e il 47% aveva un punteggio HAS-BLED > 3. Per i pazienti randomizzati ad AVK, la percentuale di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) ( INR 2-3) era del 56%, con il 32% del tempo al di sotto del TTR e il 12% al di sopra del TTR.

L'obiettivo primario di AUGUSTUS era di valutare la sicurezza, con un endpoint primario di ISTH maggiore o sanguinamento CRNM. Nel confronto tra apixaban e VKA, l'endpoint primario di sicurezza del sanguinamento ISTH maggiore o CRNM al mese 6 si è verificato in 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA rispettivamente (HR=0,69, IC 95%: 0,58, 0,82; p<0,0001 a 2 lati per non inferiorità e p<0,0001 per superiorità). Per VKA, ulteriori analisi utilizzando sottogruppi per TTR hanno mostrato che il più alto tasso di sanguinamento era associato al quartile più basso di TTR. Il tasso di sanguinamento era simile tra apixaban e il più alto quartile di TTR.

Nel confronto tra ASA e placebo, l'endpoint primario di sicurezza del sanguinamento maggiore ISTH o CRNM al mese 6 si è verificato in 367 (16,1%) e 204 (9,0%) pazienti rispettivamente nel braccio ASA e nel braccio placebo (HR=1,88, IC 95%: 1,58, 2,23; bilaterale p<0,0001).

Nello specifico, nei pazienti trattati con apixaban, il sanguinamento maggiore o CRNM si è verificato rispettivamente in 157 (13,7%) e 84 (7,4%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo. Nei pazienti trattati con VKA, il sanguinamento maggiore o CRNM si è verificato rispettivamente in 208 (18,5%) e 122 (10,8%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con endpoint compositi.

Nel confronto tra apixaban e VKA, l'endpoint composito di morte o riospedalizzazione si è verificato in 541 (23,5%) e 632 (27,4%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA, rispettivamente. L'endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato rispettivamente in 170 (7,4%) e 182 (7,9%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA.

Nel confronto tra ASA e placebo, l'endpoint composito di morte o riospedalizzazione si è verificato in 604 (26,2%) e 569 (24,7%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente. L'endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato rispettivamente in 163 (7,1%) e 189 (8,2%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE, uno studio multicentrico in aperto, ha arruolato 1500 pazienti naïve agli anticoagulanti orali o pretrattati da meno di 48 ore e in attesa di cardioversione per FANV. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 ad apixaban o ad eparina e/o AVK per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata condotta dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o una dose di carico di 5 mg in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) se era necessaria una cardioversione precedente. Nel gruppo apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto la dose da 10 mg e 11 pazienti hanno ricevuto la dose da 5 mg).

Non ci sono stati ictus (0%) nel gruppo apixaban (n=753) e 6 (0,80%) ictus nel gruppo eparina e/o VKA (n=747; RR 0.00, CI 95% 0.00, 0.64). La morte per tutte le cause si è verificata in 2 pazienti (0,27%) nel gruppo apixaban e in 1 paziente (0,13%) nel gruppo eparina e/o VKA. Non sono stati segnalati eventi di embolia sistemica.

Il sanguinamento maggiore e gli eventi di sanguinamento CRNM si sono verificati rispettivamente in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti nel gruppo apixaban, rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti nel gruppo eparina e/o VKA.

Questo studio esplorativo ha mostrato un'efficacia e una sicurezza comparabili tra i gruppi di trattamento con apixaban ed eparina e/o VKA nel contesto della cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento dell'EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

Il programma clinico (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) è stato progettato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban per il trattamento di TVP e/o EP (AMPLIFY) e la terapia estesa per la prevenzione di TVP e/o EP ricorrenti dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP e/o EP (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi erano randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, multinazionali in pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint chiave di sicurezza ed efficacia sono stati giudicati da un comitato indipendente in cieco.

Studio AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti è stato randomizzato al trattamento con apixaban 10 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni seguito da apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale per 6 mesi o enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni. fino a INR≥ 2) e warfarin (intervallo INR target 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media era di 56,9 anni e l'89,8% dei pazienti randomizzati presentava eventi di TEV non provocati.

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media di tempo nel range terapeutico

(INR 2,0-3,0) è stata di 60,9. Apixaban ha mostrato una riduzione del TEV sintomatico ricorrente o dei decessi correlati a TEV nei diversi livelli di TTR centrale; all'interno del più alto quartile di TTR secondo il centro, il rischio relativo per apixaban vs enoxaparina/warfarin era 0,79 (IC 95%, 0,39, 1,61).

Nello studio, apixaban si è dimostrato non inferiore a enoxaparina/warfarin nell'endpoint primario combinato di TEV sintomatico ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Risultati di e fficacia ne llo studio AMPLIFY

* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (valore di p <0,0001)

L'efficacia di apixaban nel trattamento iniziale del TEV era coerente tra i pazienti trattati per EP [rischio relativo 0,9; 95% CI (0,5, 1,6)] o TVP [rischio relativo 0,8; IC 95% (0,5, 1,3)]. L'efficacia tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI), funzionalità renale, estensione dell'indice PE, posizione del trombo TVP e precedente uso di eparina per via parenterale è stata generalmente coerente.

L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore. Nello studio, apixaban era statisticamente superiore a enoxaparina/warfarin nell'endpoint primario di sicurezza [rischio relativo 0,31, intervallo di confidenza al 95% (0,17, 0,55), valore P <0,0001] (vedere Tabella 9)

Tabella 9: Risultati di sanguiname nto ne llo studio AMPLIFY

Il sanguinamento maggiore giudicato e il sanguinamento CRNM in qualsiasi sito anatomico erano generalmente inferiori nel gruppo apixaban rispetto al gruppo enoxaparina/warfarin. Il sanguinamento gastrointestinale maggiore ISTH giudicato si è verificato in 6 (0,2%) pazienti trattati con apixaban e in 17 (0,6%) pazienti trattati con enoxaparina/warfarin.

Studio AMPLIFY-EXT

Nello studio AMPLIFY-EXT un totale di 2.482 pazienti è stato randomizzato al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno per via orale, apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale o placebo per 12 mesi dopo aver completato da 6 a 12 mesi di trattamento anticoagulante iniziale. Di questi, 836 pazienti (33,7%) hanno partecipato allo studio AMPLIFY prima dell'arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT.

L'età media era di 56,7 anni e il 91,7% dei pazienti randomizzati presentava eventi di TEV non provocati.

Nello studio, entrambe le dosi di apixaban erano statisticamente superiori al placebo nell'endpoint primario di TEV sintomatico, ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte per tutte le cause (vedere Tabella 10).

Table 10: Ris ultati di e ffic ac ia ne llo s tudio AM PLIFY-EXT

¥ p-valore < 0.0001

* Per i pazienti con più di un evento che contribuisce all'endpoint composito, è stato segnalato solo il primo evento (p. es., se un soggetto ha manifestato sia una TVP che successivamente un'EP, è stata segnalata solo la TVP)

† I singoli soggetti potrebbero sperimentare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni

L'efficacia di apixaban per la prevenzione di una recidiva di TEV è stata mantenuta in tutti i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea e funzionalità renale.

L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l'incidenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non era statisticamente diversa dal placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamento maggiore + CRNM, minore e totale tra i gruppi di trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e placebo (vedere Tabella 11).

Tabella 11: Risultati di sanguinamento nello studio AMPLIFY- EXT

Il sanguinamento gastrointestinale maggiore ISTH giudicato si è verificato in 1 (0,1%) paziente trattato con apixaban alla dose di 5 mg due volte al giorno, in nessun paziente alla dose di 2,5 mg due volte al giorno e in 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con apixaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l'embolia venosa e arteriosa e la trombosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. L'apixaban viene rapidamente assorbito con concentrazioni massime (Cmax) che compaiono 3-4 ore dopo l'assunzione della compressa. L'assunzione con il cibo non influenza l'AUC o la Cmax di apixaban alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Apixaban dimostra una farmacocinetica lineare con aumenti proporzionali alla dose nell'esposizione per dosi orali fino a 10 mg. A dosi ≥ 25 mg apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione con ridotta biodisponibilità. I parametri di esposizione all'apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata riflessa da una variabilità intra-soggetto e inter-soggetto di ~20% CV e ~30% CV, rispettivamente.

Dopo la somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse frantumate da 5 mg sospese in 30 mL di acqua, l'esposizione è stata paragonabile all'esposizione dopo la somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg.

Dopo la somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse frantumate da 5 mg con 30 g di purea di mela, la Cmax e l'AUC erano rispettivamente del 21% e del 16% inferiori rispetto alla somministrazione di 2 compresse intere da 5 mg. La riduzione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

A seguito della somministrazione di una compressa di apixaban frantumata da 5 mg sospesa in 60 ml di G5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l'esposizione è stata simile all'esposizione osservata in altri studi clinici condotti su soggetti sani che hanno ricevuto una singola dose orale di compressa di apixaban da 5 mg.

Dato il profilo farmacocinetico prevedibile e proporzionale alla dose di apixaban, i risultati di biodisponibilità degli studi condotti sono applicabili a dosi inferiori di apixaban.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche nell'uomo è di circa l'87%. Il volume di distribuzione (Vss) è di circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Apixaban ha più vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata nell'uomo, circa il 25% è stato recuperato come metaboliti, con la maggior parte recuperata nelle feci. L'escrezione renale di apixaban rappresenta circa il 27% della clearance totale. Ulteriori contributi dall'escrezione biliare e intestinale diretta sono stati osservati rispettivamente negli studi clinici e non clinici.

Apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 L/h e un'emivita di circa 12 ore.

L'O-demetilazione e l'idrossilazione nella frazione 3-ossopiperidinile sono i principali siti di biotrasformazione. Apixaban è metabolizzato principalmente tramite CYP3A4/5 con contributi minori da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. L'apixaban immodificato è il principale componente correlato al principio attivo nel plasma umano senza la presenza di metaboliti circolanti attivi. L'apixaban è un substrato delle proteine di trasporto, della P-gp e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

Anziani

I pazienti anziani (di età superiore a 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai pazienti più giovani, con valori medi di AUC superiori di circa il 32% e nessuna differenza nella Cmax.

Compromissione renale

Non vi è stato alcun impatto della funzionalità renale compromessa sulla concentrazione massima di apixaban. C'è stato un aumento dell'esposizione all'apixaban correlato alla diminuzione della funzionalità renale, come valutato attraverso la misurazione della clearance della creatinina. In individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 mL/min) e severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate del 16, 29 e 44% rispettivamente, rispetto agli individui con normale clearance della creatinina. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sulla relazione tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l'attività anti-FXa.

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (MRST = ESRD), l'AUC di apixaban è aumentata del 36% quando una singola dose di apixaban 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l'emodialisi, rispetto a quella osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. L'emodialisi, iniziata due ore dopo la somministrazione di una singola dose di apixaban 5 mg, ha ridotto l'AUC di apixaban del 14% in questi soggetti con ESRD, corrispondente a una clearance dialitica di apixaban di 18 ml/min. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un mezzo efficace per gestire il sovradosaggio di apixaban.

Compromissione epatica

In uno studio che ha confrontato 8 soggetti con compromissione epatica lieve, punteggio Child-Pugh A 5 (n = 6) e punteggio 6 (n = 2) e 8 soggetti con compromissione epatica moderata, punteggio Child-Pugh B 7 (n = 6) e punteggio 8 (n = 2), a 16 soggetti sani di controllo, la farmacocinetica e la farmacodinamica a dose singola di apixaban 5 mg non sono risultate alterate nei soggetti con compromissione epatica. Le variazioni dell'attività anti-fattore Xa e dell'INR sono risultate comparabili tra soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata e soggetti sani.

Genere

L'esposizione all'apixaban è stata di circa il 18% più alta nelle femmine rispetto ai maschi.

Origine etnica e razza

I risultati degli studi di fase I non hanno mostrato differenze distinguibili nella farmacocinetica di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afroamericani. I risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti che hanno ricevuto apixaban sono stati generalmente coerenti con i risultati di fase I.

Peso corporeo

Rispetto all'esposizione ad apixaban in soggetti con peso corporeo compreso tra 65 e 85 kg, il peso corporeo > 120 kg è stato associato a un'esposizione inferiore di circa il 30% e il peso corporeo < 50 kg è stato associato a un'esposizione superiore di circa il 30%.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

La relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra la concentrazione plasmatica di apixaban e diversi endpoint PD (attività anti-FXa, INR, PT, aPTT) è stata valutata dopo la somministrazione di un'ampia gamma di dosi (0,5 – 50 mg). La relazione tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l'attività anti-Fattore Xa è stata meglio descritta da un modello lineare. La relazione PK/PD osservata nei pazienti era coerente con quella stabilita nei soggetti sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, fertilità e sviluppo embrio-fetale e tossicità giovanile.

I principali effetti osservati negli studi di tossicità a dose ripetuta sono stati quelli correlati all'azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione del sangue. Negli studi di tossicità è stato riscontrato un aumento minimo o nullo della tendenza al sanguinamento. Tuttavia, poiché ciò può essere dovuto a una minore sensibilità delle specie non cliniche rispetto all'uomo, questo risultato deve essere interpretato con cautela durante l'estrapolazione all'uomo.

Nel latte di ratto è stato riscontrato un elevato rapporto tra latte e plasma materno (Cmax circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio anidro.

Cellulosa microcristallina (tipo 14).

Cellulosa microcristallina (tipo 101).

Croscarmellosa sodica.

Sodio laurilsolfato.

Magnesio stearate.

Rivestimento di pellicola:

Lattosio monoidrato.

Ipromellosa (E464).

Titanio biossido (E171).

Triacetina.

Ossido di ferro rosso (E172).

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister OPA grigio opaco complesso sigillato con foglio di alluminio.

Astucci da 20, 28 e 60 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Qualsiasi prodotto medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative locali.

7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

Tecnigen srl

Via Galileo Galilei 40

20092 Cinisello Balsamo (MI), Italia.

8. NUMERO(I) DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

050513047 - "5 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister opa /Al.

050513050 - "5 mg compresse rivestite con film" 28 compresse in blister opa /Al.

050513062 - "5 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister opa /Al.

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

[Da completare a livello nazionale]

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

[Da completare a livello nazionale]