Apixaban HCS – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Apixaban HCS 2,5 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di apixaban.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni compressa rivestita con film contiene 45 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con impresso 2.5 su un lato della compressa.

Dimensioni della compressa: diametro di circa 6 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

Popolazione pediatrica

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e prevenzione delle recidive di TVP nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 28 giorni e meno di 18 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione del TEV (pTEV): intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio negli adulti:

La dose raccomandata di apixaban è 2,5 mg assunto due volte al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta da 12 a 24 ore dopo l’intervento chirurgico.

Nel decidere la tempistica di somministrazione all’interno di questo intervallo di tempo i medici possono tenere in considerazione i potenziali benefici di una anticoagulazione più precoce per la profilassi del TEV così come il rischio di sanguinamenti post-chirurgici.

Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione dell’anca

La durata raccomandata del trattamento è da 32 a 38 giorni.

Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione del ginocchio

La durata raccomandata del trattamento è da 10 a 14 giorni.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

La dose raccomandata di apixaban è 5 mg due volte al giorno per via orale.

Riduzione della dose

La dose raccomandata di apixaban è 2,5 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con FANV ed almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/L).

La terapia deve essere continuata a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) negli adulti:

La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP è 10 mg, assunti per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni seguiti da 5 mg, per via orale, assunti due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è 2,5 mg, per via orale, due volte al giorno. Quando la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è indicata, la dose di 2,5 mg, 2 volte al giorno, deve essere iniziata dopo il completamento di 6 mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1 (vedere anche paragrafo 5.1).

Tabella 1: raccomandazione della dose (tTEV)

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive di TEV nei pazienti pediatrici:

Il trattamento con apixaban per pazienti pediatrici da 28 giorni a meno di 18 anni di età deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di terapia anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con apixaban nei pazienti pediatrici si basa su un dosaggio in base al peso. La dose raccomandata di apixaban nei pazienti pediatrici di peso ≥ 35 kg è mostrata nella Tabella 2.

Tabella 2: Raccomandazione della dose per il trattamento della TEV e la prevenzione della TEV ricorrente nei pazienti pediatrici di peso ≥ 35 kg

Per i pazienti pediatrici di peso < 35 kg, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto per apixaban granuli in capsule per l'apertura e apixaban granuli rivestiti in bustine. Sulla base delle linee guida per il trattamento della TEV nella popolazione pediatrica, la durata della terapia complessiva deve essere personalizzata dopo un'attenta valutazione del beneficio del trattamento e del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Dimenticanza di una dose negli adulti e nei pazienti pediatrici:

In caso di dimenticanza della dose mattutina deve essere assunta immediatamente quando ci si accorge, e può essere assunta insieme alla dose serale. In caso di dimenticanza della dose serale, questa può essere assunta solo la sera stessa, il paziente non deve assumere due dosi la mattina successiva. Il paziente deve continuare con l’assunzione due volte al giorno, come raccomandato, il giorno successivo.

Switching

Il passaggio da una terapia con anticoagulanti parenterali ad Apixaban HCS (e vice versa) può essere effettuato nel momento in cui è prevista la dose successiva (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Apixaban HCS

Quando i pazienti passano da una terapia con gli antagonisti della vitamina K (AVK) ad Apixaban HCS, la terapia con warfarin o con altri AVK deve essere interrotta ed Apixaban HCS deve essere iniziato quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è < 2.

Passaggio da Apixaban HCS ad una terapia con AVK

Quando i pazienti passano da Apixaban HCS ad una terapia con AVK, la somministrazione di Apixaban HCS deve essere continuata per almeno due giorni dopo aver iniziato la terapia con AVK. Dopo 2 giorni di co-somministrazione di Apixaban HCS e terapia con AVK deve essere effettuato un test INR prima della successiva dose prevista di Apixaban HCS. La co-somministrazione di Apixaban HCS e terapia AVK deve essere continuata fino a quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≥ 2.

Anziani

pTEV e tTEV – Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

FANV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Pazienti adulti

Nei pazienti adulti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

• per la prevenzione del TEV nell’intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione

  • delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/L) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg, è necessaria una riduzione della dose (vedere il sottoparagrafo sopra relativo alla Riduzione della dose). In assenza di altri criteri per la riduzione della dose (età, peso corporeo) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti adulti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2):

• per la prevenzione del TEV nell’intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela;
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV,i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno.

In pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c’è esperienza clinica e pertanto l’uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati sugli adulti e dei dati limitati sui pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2), non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata. Apixaban non è raccomandato nei pazienti pediatrici con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Apixaban HCS è controindicato in pazienti adulti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto Apixaban HCS deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Apixaban HCS deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Peso corporeo

pTEV e tTEV - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli adulti (vedere paragrafi 4.4e 5.2).

FANV - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).

La somministrazione pediatrica di apixaban si basa su un regime a dose fissa in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

Sesso

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere (FANV)

I pazienti possono continuare l’uso di apixaban mentre sono sottoposti ad ablazione transcatetere (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Pazienti sottoposti a cardioversione

Apixaban può essere iniziato o continuato nei pazienti adulti con FANV che possono richiedere cardioversione.

Per i pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, prima della cardioversione dovrebbe essere considerata l’esclusione della presenza di un trombo nell’atrio sinistro utilizzando un approccio guidato da esami di immagine (ad esempio, un’ecocardiografia transesofagea (TEE) o una scansione tomografica computerizzata (CT)), in conformità con le linee guida mediche correnti.

Per i pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, devono essere somministrati 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) prima della cardioversione, per garantire un’adeguata terapia anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). Il regime posologico deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban somministrati due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere sopra i paragrafi Riduzione della dose e Compromissione renale).

Se la cardioversione è richiesta prima che possano essere somministrate 5 dosi di apixaban, deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg seguita da 2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere paragrafo Riduzione della dose e Compromissione renale). La somministrazione della dose di carico deve avvenire almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere paragrafo 5.1).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, prima della cardioversione deve essere richiesta al paziente la conferma che abbia assunto apixaban come prescritto. Nel decidere circa l’inizio e la durata del trattamento si dovrebbero prendere in considerazione le raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante in pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con FANV e sindrome coronarica acuta (-SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (ICP)

Esiste un’esperienza limitata nel trattamento con apixaban alla dose raccomandata per i pazienti con FANV quando usato in associazione con agenti antiaggreganti piastrinici in pazienti con SCA e/o sottoposti a ICP dopo il raggiungimento dell’emostasi (vedere paragrafi 4.4, 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di apixaban nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni non sono state stabilite in indicazioni diverse dal trattamento della tromboembolia venosa (TEV) e dalla prevenzione della TEV ricorrente. Non sono disponibili dati nei neonati e per altre indicazioni (vedere anche paragrafo 5.1). Pertanto, apixaban non è raccomandato per l'uso nei neonati e nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni in indicazioni diverse dal trattamento della TEV e dalla prevenzione della TEV ricorrente.

La sicurezza e l’efficacia di Apixaban HCS nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per l'indicazione di prevenzione della tromboembolia. I dati attualmente disponibili sulla prevenzione della tromboembolia sono descritti nella sezione 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione negli adulti e nei pazienti pediatrici:

Uso orale.

Apixaban HCS deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Apixaban HCS possono essere frantumate e sospese in acqua, o glucosio al 5% in acqua (G5W), o succo di mela o miscelate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale (vedere paragrafo 5.2). In alternativa, le compresse di Apixaban HCS possono essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o G5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Apixaban HCS frantumate sono stabili in acqua, G5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
• Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2).
• Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in atto o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran etexilato, ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l’ENF è somministrata durante un’ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. Se si verifica un’emorragia grave, la somministrazione di apixaban deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Benché il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in circostanze eccezionali quando la conoscenza del livello di esposizione ad apixaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d’urgenza (vedere paragrafo 5.1).

Per gli adulti è disponibile uno specifico agente di inversione (andexanet alfa) che antagonizza l'effetto farmacodinamico di apixaban. Tuttavia, la sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). Possono essere prese in considerazione la trasfusione di plasma fresco congelato, la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (PCC) o fattore VIIa ricombinante. Tuttavia, non vi è esperienza clinica con l'uso di prodotti PCC a 4 fattori per invertire il sanguinamento in pazienti pediatrici e adulti che hanno ricevuto apixaban.

Interazione con altri medicinali che influiscono sull’emostasi

A causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante di apixaban con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Occorre prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l’acido acetilsalicilico.

L’uso concomitante di apixaban, a seguito di intervento chirurgico, con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antiaggregante, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici potenziali rispetto ai potenziali rischi prima di associare tale terapia ad apixaban.

In uno studio clinico condotto su pazienti adulti con fibrillazione atriale, l’uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore con apixaban dall’1,8% all’anno al 3,4% all’anno ed ha aumentato il rischio di sanguinamento con warfarin dal 2,7% all’anno al 4,6% all’anno. L’uso concomitante con doppia terapia antiaggregante in questo studio clinico era limitato (2,1%) (vedere paragrafo 5.1).

Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale con SCA e/o sottoposti a PCI e un periodo di trattamento con un inibitore P2Y12, con o senza ASA e anticoagulante orale (apixaban o AVK) pianificato per 6 mesi. L’uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore o CRNM (Clinically Relevant Non-Major, non maggiore clinicamente rilevante) ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) nei soggetti trattati con apixaban dal 16,4% all’anno al 33,1% all’anno (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico su pazienti ad alto-rischio post sindrome coronarica acuta senza fibrillazione atriale, caratterizzata da co-morbilità multiple cardiache e non cardiache, che ricevevano ASA o la combinazione di ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH per apixaban (5,13% all’anno) rispetto al placebo (2,04% all’anno).

Nello studio CV185325, non sono stati segnalati eventi emorragici clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno.

Utilizzo di agenti trombolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto

L’esperienza sull’uso di agenti trombolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto in pazienti ai quali è somministrato apixaban, è molto limitata (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con valvole cardiache protesiche

La sicurezza e l’efficacia di apixaban in pazienti con valvole cardiache protesiche, con o senza fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l’uso di apixaban in tale contesto non è raccomandato.

L'apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con protesi valvolari cardiache; pertanto, l'uso di apixaban non è raccomandato.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Chirurgia e procedure invasive

Apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a rischio di sanguinamento moderato o alto. Questo include gli interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile.

Apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a basso rischio di sanguinamento. Questo include gli interventi per i quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile.

Se l’intervento o le procedure invasive non possono essere rimandate, deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere soppesato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, apixaban deve essere ricominciato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale, il trattamento con apixaban non necessita di essere interrotto (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Interruzione temporanea

L’interruzione degli anticoagulanti, incluso apixaban, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo, o procedure invasive espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi. Devono essere evitate sospensioni della terapia e se l’anticoagulazione con apixaban deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi ragione, la terapia deve essere ricominciata il prima possibile.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

Quando si usa anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi. I cateteri epidurali o intratecali a permanenza devono essere rimossi almeno 5 ore prima della prima dose di apixaban. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per segni e sintomi di deficit neurologico (p.es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale, il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi.

Non c’è esperienza clinica con l’uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali a permanenza. Nel caso ci fosse questa necessità, ed in base alle caratteristiche di farmacocinetica generali di apixaban, deve intercorrere un intervallo di tempo di 20-30 ore (cioè 2 volte l’emivita) tra l’ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere, e deve essere omessa almeno una dose prima della rimozione del catetere. La dose successiva di apixaban deve essere somministrata almeno 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come con tutti i nuovi medicinali anticoagulanti, l’esperienza in caso di blocco neurassiale è limitata, e si raccomanda quindi estrema cautela nell’uso di apixaban in presenza di blocco neurassiale.

Non sono disponibili dati sulla tempistica del posizionamento o della rimozione del catetere neuroassiale nei pazienti pediatrici durante la terapia con apixaban. In tali casi, interrompere l'apixaban e prendere in considerazione un anticoagulante parenterale a breve durata d'azione.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare

Apixaban non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Apixaban HCS in queste condizioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo

I pazienti con cancro attivo possono essere ad elevato rischio sia di tromboembolia venosa che di eventi di sanguinamento. Quando apixaban è considerato per il trattamento della TVP o dell’EP nei pazienti con cancro attivo, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici rispetto ai potenziali rischi (vedere anche paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione renale

Pazienti adulti

Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban sono aumentate in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), il che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Apixaban deve essere usato con cautela, in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15–29 ml/min), per la prevenzione del TEV nell’intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) e i pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) associata ad una età≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non vi è esperienza clinica e pertanto l’uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti pediatrici

I pazienti pediatrici con grave compromissione renale non sono stati studiati e pertanto non devono ricevere apixaban (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti anziani

All’aumentare dell’età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Inoltre, la co-somministrazione di apixaban con ASA nei pazienti anziani deve essere usata con cautela a causa di un rischio potenzialmente più elevato di sanguinamento.

Peso corporeo

Negli adulti un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Apixaban è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati ALT/AST > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto, apixaban deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Prima di iniziare il trattamento con apixaban deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Interazione con gli inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) sia della glicoproteina P (P-gp)

L’utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come gli antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e gli inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l’esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5), o più in presenza di fattori addizionali che aumentano l’esposizione ad apixaban (per es. compromissione renale grave).

Non sono disponibili dati clinici nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori sia del CYP 3A4 che della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con gli induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp

L’uso concomitante di apixaban con dei potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp (p. es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione di circa il 50% dell’esposizione ad apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, con la somministrazione concomitante di apixaban e forti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp sono stati osservati una diminuzione dell’efficacia ed un rischio di sanguinamento più elevato, rispetto a quando apixaban è stato somministrato da solo.

Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5):

• per la prevenzione del TEV nell’intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio, per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere usato con cautela;
• per il trattamento della TVP e per il trattamento della EP, apixaban non deve essere usato in quanto l’efficacia potrebbe essere compromessa.

Non sono disponibili dati clinici nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori sia del CYP 3A4 che della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Chirurgia della frattura dell’anca

L’efficacia e la sicurezza di apixaban non sono state valutate in studi clinici su pazienti sottoposti a interventi chirurgici per frattura dell’anca. L’uso in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Parametri di laboratorio

Come previsto i test di coagulazione [ad es., tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)], sono influenzati dal meccanismo d’azione di apixaban. I cambiamenti osservati in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minimi e soggetti ad un alto grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).

Informazioni sugli eccipienti

Lattosio

Apixaban HCS contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell’AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della C_max media di apixaban.

L’utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come gli antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e gli inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir) (vedere paragrafo 4.4).

Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per apixaban in caso di terapia concomitante con agenti che non siano potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp. Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell’AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della C_max. Naprossene (500 mg in dose singola), un inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell’AUC media e della C_max media di apixaban, rispettivamente. Claritromicina (500 mg due volte al giorno), un inibitore della P-gp e un potente inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,6 e di 1,3 volte dell’AUC media e della C_max media di apixaban, rispettivamente.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell’AUC e della C_max medie di apixaban, rispettivamente. Anche l’uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione del TEV nell’intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio (pTEV), per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e della EP, nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp in quanto l’efficacia potrebbe essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS

A causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato tranne che in circostanze specifiche di switching della terapia con anticoagulante, quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l’ENF viene somministrata durante l’ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).

A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.

Non ci sono state interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche evidenti nei casi in cui apixaban è stato somministrato in concomitanza con ASA ad una dose di 325 mg una volta al giorno.

In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con l’associazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, o un’ulteriore inibizione dell’aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti nei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT) erano in linea con gli effetti di apixaban da solo.

Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell’AUC e della C_max medie di apixaban, rispettivamente. Un corrispondente aumento nei test di coagulazione è stato osservato per apixaban. Non sono state osservate modifiche dell’effetto di naprossene sull’aggregazione piastrinica indotta dall’acido arachidonico, e non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene.

Nonostante questi risultati, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban. Apixaban deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con SSRI/SNRI, FANS, ASA e/o inibitori del P2Y12, perché questi medicinali aumentano specificatamente il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

L’esperienza relativa alla somministrazione in concomitanza con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come antagonisti del recettore GPIIb / IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfinpirazone) o agenti trombolitici è limitata. Poiché tali agenti aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di questi medicinali con apixaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio CV185325, non sono stati segnalati eventi emorragici clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno.

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando apixaban è stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l’AUC e la C_max medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull’AUC o sulla C_max di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinali

Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato effetti inibitori sull’attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull’attività di CYP2C19 (IC50 > 20 µM) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti. Apixaban non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentrazione fino a 20 µM. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei farmaci somministrati in concomitanza che siano metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

In studi condotti su soggetti sani, come descritto di seguito, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina

La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha avuto effetti sull’AUC o sulla C_max della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato dalla P-gp.

Naprossene

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS usato comunemente, non ha avuto alcun effetto sull’AUC o sulla C_max del naprossene.

Atenololo

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell’atenololo.

Carbone attivo

La somministrazione di carbone attivo riduce l’esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi di interazione in pediatria.

I dati di interazione sopra menzionati sono stati ottenuti negli adulti e le avvertenze al paragrafo 4.4 devono essere prese in considerazione per la popolazione pediatrica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’utilizzo di apixaban durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati disponibili dagli studi su animali hanno mostrato l’escrezione di apixaban nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali a cui è stato somministrato apixaban non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Apixaban non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli adulti la sicurezza di apixaban è stata valutata in 7 studi clinici di Fase III che includevano più di 21.000 pazienti: più di 5.000 pazienti negli studi per la pTEV, più di 11.000 pazienti negli studi per la FANV e più di 4000 pazienti negli studi per il trattamento della TEV (tTEV) per un’esposizione media totale di 20 giorni, 1,7 anni e 221 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse comuni sono state: emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (vedere Tabella 3 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Negli studi per la pTEV, in totale, l’11% dei pazienti trattati con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ha manifestato reazioni avverse. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 10% negli studi apixaban vs enoxaparina.

Negli studi per la FANV, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio apixaban vs warfarin l’incidenza di sanguinamenti maggiori gastrointestinali ISTH (inclusi sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, del tratto gastrointestinale inferiore e sanguinamento rettale) con apixaban è stato dello 0,76%/anno. L’incidenza di sanguinamento maggiore intraoculare ISTH con apixaban è stato dello 0,18%/anno.

Negli studi per il tTEV, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1).

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella 2 mostra le reazioni avverse classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000,< 1/100); raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) negli adulti per pTEV, FANV e tTEV e nei pazienti pediatrici dai 28 giorni a < di 18 anni di età per tTEV e per la prevenzione delle recidive di TEV.

Le frequenze delle reazioni avverse riportate nella Tabella 3 per i pazienti pediatrici derivano dallo studio CV185325, in cui i pazienti hanno ricevuto apixaban per il trattamento della TEV e la prevenzione della TEV ricorrente.

Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TEV) non si sono verificati casi di prurito generalizzato

^†Il termine “Emorragia cerebrale” comprende tutte le emorragie intracraniche o intraspinali (es., ictus emorragico o putamen, emorragie cerebellari, intraventricolari o subdurali).

^‡ Include reazione anafilattica, ipersensibilità al farmaco e ipersensibilità

^§ Include sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento intermestruale ed emorragia vaginale.

L’uso di apixaban può essere associato a un maggior rischio di sanguinamento occulto o manifesto in qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità varieranno in base al sito e al grado o all’entità del sanguinamento (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di apixaban è stata studiata in 1 studio clinico di fase I e 3 studi clinici di fase II/III che hanno coinvolto 970 pazienti. Di questi pazienti, 568 hanno ricevuto una o più dosi di apixaban per un'esposizione totale media di 1, 24, 331 e 80 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso di una formulazione di apixaban appropriata all'età.

Nel complesso, il profilo di sicurezza di apixaban nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni è stato simile a quello degli adulti ed è stato generalmente coerente nei diversi gruppi di età pediatrica.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate nei pazienti pediatrici sono state epistassi ed emorragia vaginale anomala (vedere Tabella 3 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Nei pazienti pediatrici, epistassi (molto comune), emorragia vaginale anomala (molto comune), ipersensibilità e anafilassi (comune), prurito (comune), ipotensione (comune), ematochezia (comune), aumento dell'aspartato aminotransferasi (comune), alopecia (comune) ed emorragia post-procedura (comune) sono stati segnalati più frequentemente rispetto agli adulti trattati con apixaban, ma nella stessa categoria di frequenza dei pazienti pediatrici nel braccio di cura standard (SOC); l'unica eccezione è stata l'emorragia vaginale anomala, che è stata segnalata come comune nel braccio SOC. In tutti i casi tranne uno, sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche nei pazienti pediatrici sottoposti a chemioterapia concomitante per una neoplasia maligna sottostante.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Un sovradosaggio di apixaban può condurre ad un maggior rischio di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l’origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l’istituzione di un trattamento appropriato, ad es. l’emostasi chirurgica, la trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di un antidoto per gli inibitori del fattore Xa (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti adulti sani a dosi fino a 50 mg al giorno da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mg una volta al giorno (od) per 3 giorni) non ha avuto reazioni avverse clinicamente rilevanti.

Nei soggetti sani adulti, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l’ingestione di una dose da 20 mg di apixaban ha ridotto l’AUC media del 50% e del 27%, rispettivamente, e non ha avuto impatto sulla C_max. Il tempo di emivita medio di apixaban è diminuito da 13,4 ore quando è stato somministrato da solo, a 5,3 ore e 4,9 ore, quando il carbone attivo è stato somministrato 2 e 6 ore dopo apixaban, rispettivamente. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio o dell’ingestione accidentale di apixaban.

L'emodialisi ha ridotto l'AUC di apixaban del 14% nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando è stata somministrata per via orale una dose singola di apixaban da 5 mg. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un mezzo efficace per gestire il sovradosaggio di apixaban.

Per le situazioni in cui è necessaria l’inattivazione dell’anticoagulazione a causa di un sanguinamento pericoloso o incontrollato, è disponibile per gli adulti un antidoto per gli inibitori del fattore Xa (andexanet alfa) (vedere paragrafo 4.4). Si può anche prendere in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di apixaban, come dimostrato dai cambiamenti nel test di formazione della trombina, è stata evidente alla fine dell’infusione ed ha raggiunto i valori basali entro 4 ore successive all’inizio di una infusione di 30 minuti di un CCP a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, non c’è nessuna esperienza clinica con l’uso di CCP a 4 fattori per fermare il sanguinamento nei soggetti che hanno ricevuto apixaban. Ad oggi non c’è nessuna esperienza con l’uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con apixaban. Si potrebbe considerare un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante, titolato in base al miglioramento del sanguinamento.

Non è stato stabilito un agente di inversione specifico (andexanet alfa) che antagonizzi l'effetto farmacodinamico di apixaban nella popolazione pediatrica (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). Possono essere prese in considerazione anche la trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di PCC o fattore VIIa ricombinante.

Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC:

B01AF02

Meccanismo d’azione

Apixaban è un potente inibitore orale, reversibile, diretto e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa. Non ha bisogno dell’antitrombina III per esercitare l’attività antitrombotica. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo, e l’attività della protrombinasi. Apixaban non ha effetti diretti sull’aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l’inibizione del fattore Xa, apixaban previene la formazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Gli studi preclinici di apixaban nei modelli animali hanno dimostrato efficacia antitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa a dosi che preservavano l’emostasi.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d’azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell’inibizione del FXa, apixaban prolunga i test di coagulazione quali il tempo di protrombina (PT), l’INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Negli adulti, le modifiche osservate in questi test di coagulazione alle dosi terapeutiche previste sono di lieve entità e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi test non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di formazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della formazione di trombina nel plasma umano.

Apixaban dimostra inoltre attività anti-FXa come evidenziato dalla riduzione dell’attività enzimatica del Fattore Xa in molteplici kit commerciali anti-FXa, tuttavia i risultati tra i kit differiscono. Dagli studi clinici negli adulti sono disponibili solo dati per il metodo cromogenico Rotachrom^® Heparin. L’attività antiFXa esibisce uno stretto rapporto lineare diretto con la concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento delle concentrazioni di picco plasmatico di apixaban. Il rapporto tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l’attività anti-FXa è approssimativamente lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban. I risultati degli studi pediatrici su apixaban indicano che la relazione lineare tra concentrazione di apixaban e AXA è coerente con la relazione precedentemente documentata negli adulti. Ciò supporta il meccanismo d'azione documentato di apixaban come inibitore selettivo di FXa.

La tabella 4 di seguito mostra l’esposizione attesa allo steady state e l’attività anti-fattore Xa per ciascuna indicazione negli adulti. Nei pazienti che assumono apixaban per la prevenzione del TEV a seguito di intervento di sostituzione dell’anca o del ginocchio, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli da picco a valle inferiore di 1,6 volte. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che assumono apixaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli da picco a valle inferiore di 1,7 volte. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento della TVP e della EP o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli da picco a valle inferiore di 2,2 volte.

Tabella 4: Esposizione ad apixaban attesa allo steady-state ed attività anti-Fattore Xa

* Dose aggiustata per popolazione secondo 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio routinario dell’esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali nelle quali conoscere l’esposizione ad apixaban può aiutare a supportare le decisioni cliniche, per esempio sovradosaggio e chirurgia d’emergenza.

Popolazione pediatrica

Gli studi pediatrici su apixaban hanno utilizzato il test STA^® Liquid Anti-Xa apixaban. I risultati di questi studi indicano che la relazione lineare tra la concentrazione di apixaban e l'attività anti-fattore Xa (AXA) è coerente con la relazione precedentemente documentata negli adulti. Ciò supporta il meccanismo d'azione documentato di apixaban come inibitore selettivo di FXa.

Nelle fasce di peso da 9 a ≥ 35 kg nello studio CV185155, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max variava tra 27,1 (22,2) ng/mL e 71,9 (17,3) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di C_minss e C_maxss di 30,3 (22) ng/mL e 80,8 (16,8) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli AXA utilizzando il regime di dosaggio pediatrico erano paragonabili a quelle osservate negli adulti che hanno ricevuto una dose di apixaban di 2,5 mg due volte al giorno.

Nelle fasce di peso da 6 a ≥ 35 kg nello studio CV185362, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max variava tra 67,1 (30,2) ng/mL e 213 (41,7) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di C_minss e C_maxss di 71,3 (61,3) ng/mL e 230 (39,5) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli AXA utilizzando il regime di dosaggio pediatrico erano paragonabili a quelle osservate negli adulti che hanno ricevuto una dose di apixaban di 5 mg due volte al giorno.

Nelle fasce di peso da 6 a ≥ 35 kg nello studio CV185325, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max variava tra 47,1 (57,2) ng/mL e 146 (40,2) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di C_minss e C_maxss di 50 (54,5) ng/mL e 144 (36,9) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli AXA utilizzando il regime di dosaggio pediatrico erano paragonabili a quelle osservate negli adulti che hanno ricevuto una dose di apixaban di 5 mg due volte al giorno.

L'esposizione allo stato stazionario prevista e l'attività anti-fattore Xa per gli studi pediatrici suggeriscono che la fluttuazione picco-minimo allo stato stazionario delle concentrazioni di apixaban e dei livelli di AXA era circa 3 volte superiore (min, max: 2,65-3,22) nella popolazione complessiva.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione del TEV (pTEV): intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio

Il programma clinico di apixaban è stato disegnato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi in un ampio spettro di pazienti adulti sottoposti a sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio. In totale, 8.464 pazienti sono stati randomizzati in due studi pilota, multinazionali in doppio cieco, di confronto tra apixaban 2,5 mg somministrato per via orale due volte al giorno (4.236 pazienti) e enoxaparina 40 mg una volta al giorno (4.228 pazienti). Inclusi in questo totale c’erano 1.262 pazienti (618 nel gruppo con apixaban) di 75 anni o più, 1.004 pazienti (499 nel gruppo con apixaban) con basso peso corporeo (≤ 60 kg), 1.495 pazienti (743 nel gruppo con apixaban) con IMC ≥ 33 kg/m², e 415 pazienti (203 nel gruppo con apixaban) con compromissione renale moderata.

Lo studio ADVANCE-3 comprendeva 5.407 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva dell’anca, e lo studio ADVANCE-2 comprendeva 3.057 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva del ginocchio. I soggetti hanno ricevuto o apixaban 2,5 mg somministrati per via orale due volte al giorno (per os bid) o enoxaparina 40 mg somministrati per via sottocutanea una volta al giorno (sc od). La prima dose di apixaban è stata somministrata da 12 a 24 ore dopo l’intervento chirurgico, mentre l’enoxaparina è stata iniziata da 9 a 15 ore prima dell’intervento. Sia apixaban sia enoxaparina sono stati somministrati per 32-38 giorni nello studio ADVANCE-3 e per 10-14 giorni nello studio ADVANCE-2.

Sulla base della storia clinica dei pazienti nella popolazione in studio dell’ADVANCE-3 e dell’ADVANCE-2 (8.464 pazienti), il 46% aveva ipertensione, il 10% aveva iperlipidemia, il 9% aveva diabete, ed l’8% aveva coronaropatia.

Nella chirurgia elettiva di sostituzione sia dell’anca sia del ginocchio, apixaban ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa rispetto a enoxaparina per l’endpoint primario, costituito dall’insieme di eventi TEV/decessi per qualunque causa, e per l’endpoint TEV maggiore, costituito dall’insieme di TVP prossimale, embolia polmonare (EP) non fatale, e decesso correlato a TEV, (vedere Tabella 5).

Tabella 5: risultati di efficacia degli studi pilota di fase III

Gli endpoint di sicurezza di sanguinamento maggiore, l’insieme di sanguinamento maggiore e di sanguinamento CRNM, e di tutti i sanguinamenti hanno mostrato tassi simili per i pazienti trattati con apixaban 2,5 mg rispetto a enoxaparina 40 mg (vedere Tabella 5). Tutti i parametri di sanguinamento includevano il sanguinamento al sito chirurgico.

Tabella 6: risultati sul sanguinamento degli studi pilota di fase III*

* Tutti i parametri di sanguinamento includevano i sanguinamenti al sito chirurgico

¹ Include gli eventi avvenuti dopo la prima dose di enoxaparina (pre-chirurgia) ² Include gli eventi avvenuti dopo la prima dose di apixaban (post-chirurgia)

Negli studi clinici di fase II e fase III nella chirurgia elettiva sostitutiva dell’anca e del ginocchio le incidenze totali delle reazioni avverse di sanguinamento, anemia e alterazioni delle transaminasi (p. es. i livelli di ALT) sono state numericamente inferiori nei pazienti trattati con apixaban rispetto all’enoxaparina.

Nello studio clinico sulla chirurgia di sostituzione del ginocchio, durante il periodo di trattamento previsto, nel braccio apixaban sono stati diagnosticati 4 casi di EP, rispetto a nessun caso nel braccio con enoxaparina. Non è possibile fornire alcuna spiegazione per questo maggior numero di casi di EP.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

Un totale di 23.799 pazienti adulti sono stati randomizzati nel programma clinico (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) che includeva 11.927 randomizzati ad apixaban. Il programma è stato disegnato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) ed uno o più fattori di rischio aggiuntivi quali:

• precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)
• età ≥ 75 anni
• ipertensione
• diabete mellito
• insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II)

Studio ARISTOTLE

Nello studio ARISTOTLE un totale di 18.201 pazienti adulti sono stati randomizzati ad un trattamento in doppio cieco con 5 mg di apixaban due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0); i pazienti sono stati esposti al principio attivo in studio in media per 20 mesi. L’età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS₂ medio era 2,1 ed il 18,9% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto al warfarin, una superiorità statisticamente significativa nell’obiettivo primario di prevenzione dell’ictus (emorragico o ischemico) e dell’embolia sistemica (vedere Tabella 7).

Tabella 7: risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.

Apixaban ha mostrato una riduzione dell’ictus e dell’embolia sistemica rispetto a warfarin tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, l’hazard ratio per apixaban vs warfarin è stato 0,73 (95% IC, 0,38; 1,40).

Gli obiettivi chiave secondari di sanguinamento maggiore e di mortalità da tutte le cause sono stati testati in una strategia di test gerarchica pre-specificata per controllare l’errore complessivo di tipo 1 nello studio. La superiorità statisticamente significativa è stata raggiunta anche negli obiettivi chiave secondari sia di sanguinamento maggiore sia da mortalità da tutte le cause (vedere Tabella 8). Migliorando il monitoraggio dell’INR i benefici osservati con apixaban, rispetto al warfarin, relativamente alla mortalità da tutte le cause diminuiscono.

Tabella 8: obiettivi secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi (ISTH).

^†Clinicamente rilevante Non Maggiore

Nello studio ARISTOTLE, la percentuale complessiva di interruzione dovuta a reazioni avverse è stata dell’1,8% per apixaban e del 2,6% per warfarin.

I risultati di efficacia per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS_2, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.

L’incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, inferiore e rettale) sono stati dello 0,76%/anno con apixaban e dello 0,86%/anno con warfarin.

I risultati di sanguinamento maggiore per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS₂, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.

Studio AVERROES

Nello studio AVERROES un totale di 5.598 pazienti adulti considerati dagli sperimentatori non eleggibili per AVK sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [6,4%], vedere paragrafo 4.2) o ASA. ASA è stato somministrato alla dose singola giornaliera di 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), o 324 mg (6,6%) a discrezione dello sperimentatore. I pazienti sono stati esposti al principio attivo in studio in media per 14 mesi. L’età media era di 69,9 anni, il punteggio CHADS₂ medio era 2,0 ed il 13,6% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio AVERROES, le ragioni comuni per la non eleggibilità alla terapia con AVK includevano impossibilità/improbabilità di ottenere un INR agli intervalli richiesti (42,6%), rifiuto del paziente del trattamento con AVK (37,4%), punteggio CHADS₂ = 1, AVK non raccomandato dal medico (21,3%), non affidabilità del paziente nel seguire le istruzioni sull’assunzione del medicinale AVK (15,0%), e difficoltà/difficoltà attesa nel contattare il paziente in caso di una modifica urgente della dose (11,7%).

AVERROES è stato interrotto precocemente sulla base di una raccomandazione del Comitato indipendente di Monitoraggio dei Dati a causa di una chiara evidenza della riduzione di ictus ed embolia sistemica con un profilo di sicurezza accettabile.

Nello studio AVERROES il tasso di interruzione complessivo dovuto alle reazioni avverse è stato dell’1,5% per apixaban e dell’1,3% per ASA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto ad ASA, una superiorità statisticamente significativa nell’obiettivo primario di prevenzione dell’ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell’embolia sistemica (vedere Tabella 8).

Tabella 9: principali risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio

AVERROES

* Valutato mediante una strategia di analisi sequenziale disegnata per controllare nello studio l’errore complessivo di tipo I.

† Obiettivo secondario.

Tra apixaban e ASA non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa nell’incidenza di sanguinamento maggiore (vedere Tabella 10).

Tabella 10: Eventi di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES

* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi (ISTH).

† Non maggiore clinicamente rilevante

Pazienti FANV con SCA e/o sottoposti a IPC

AUGUSTUS, uno studio a disegno fattoriale 2 per 2 in aperto, randomizzato, controllato, ha arruolato 4614 pazienti adulti con FANV che avevano una SCA (43%) e/o erano stati sottoposti a ICP (56%). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescritto secondo gli standard di cura locali.

I pazienti sono stati randomizzati fino a 14 giorni dopo SCA e/o IPC ad apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se erano soddisfatti due o più criteri di riduzione della dose; il 4,2% ha ricevuto una dose più bassa) o AVK o ad ASA (81 mg una volta al giorno) o placebo. L’età media era di 69,9 anni, il 94% dei pazienti randomizzati aveva un punteggio CHA₂DS₂-VASc> 2 ed il 47% aveva un punteggio HAS-BLED> 3. Per i pazienti randomizzati a AVK, la percentuale di tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 56%, con il 32% del tempo al di sotto del TTR e il 12% al di sopra del TTR.

L’obiettivo primario di AUGUSTUS era valutare la sicurezza, con un endpoint primario di sanguinamento maggiore ISTH o sanguinamento CRNM. Nel confronto tra apixaban e AVK, l’endpoint primario di sicurezza del sanguinamento maggiore o CRNM ISTH al mese 6 si è verificato in 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio AVK, rispettivamente (HR = 0,69, 95% IC: 0,58, 0,82; p bilaterale<0,0001 per la non inferiorità e p <0,0001 per la superiorità). Per AVK, ulteriori analisi usando sottogruppi per TTR hanno mostrato che il più alto tasso di sanguinamento era associato al quartile più basso del TTR. Il tasso di sanguinamento era simile tra apixaban e il quartile più alto di TTR.

Nel confronto tra ASA e placebo, l’endpoint primario di sicurezza del sanguinamento maggiore ISTH o sanguinamento CRNM al mese 6 si è verificato in 367 (16,1%) e 204 (9,0%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente (HR = 1,88, 95% IC: 1,58, 2,23; p bilaterale <0,0001).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, il sanguinamento maggiore o CRNM si è verificato rispettivamente in 157 (13,7%) e 84 (7,4%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo. Nei pazienti trattati con AVK, il sanguinamento maggiore o CRNM si è verificato rispettivamente in 208 (18,5%) e 122 (10,8%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo.

Gli altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con endpoint compositi.

Nel confronto tra apixaban e AVK, l’endpoint composito di morte o ri-ospedalizzazione si è verificato in 541 (23,5%) e 632 (27,4%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio AVK, rispettivamente. L’endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato in 170 (7,4%) e 182 (7,9%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio AVK, rispettivamente.

Nel confronto tra ASA e placebo, l’endpoint composito di morte o ri-ospedalizzazione si è verificato in 604 (26,2%) e 569 (24,7%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente. L’endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato in 163 (7,1%) e 189 (8,2%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE, uno studio multicentrico in aperto, ha arruolato 1500 pazienti adulti naïve alla terapia anticoagulante orale o trattati da meno di 48 ore, e per i quali era pianificata la cardioversione per FANV. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 ad apixaban o ad eparina e/o AVK per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata condotta dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) se era richiesta una cardioversione anticipata. Nel gruppo apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto la dose da 10 mg e 11 pazienti hanno ricevuto la dose da 5 mg).

Non si sono verificati casi di ictus (0%) nel gruppo apixaban (n = 753) e si sono verificati 6 casi (0,80%) di ictus nel gruppo eparina e/o AVK (n = 747; RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64). La morte per tutte le cause si è verificata in 2 pazienti (0,27%) nel gruppo apixaban e in 1 paziente (0,13%) nel gruppo eparina e/o AVK. Non sono stati segnalati eventi di embolia sistemica.

Eventi di sanguinamento maggiore e sanguinamento CRNM si sono verificati rispettivamente in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti nel gruppo apixaban, rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti nel gruppo eparina e/o AVK.

Questo studio esplorativo ha mostrato efficacia e sicurezza comparabili tra i due gruppi di trattamento apixaban ed eparina e/o AVK nel contesto della cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

Il programma clinico per adulti (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) è stato disegnato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP e/o EP (AMPLIFY), e dell’estensione della terapia per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP e/o EP (AMPLIFY-EXT).

Entrambi gli studi erano multinazionali, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, in pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint chiave di efficacia e sicurezza sono stati aggiudicati come tali, in cieco, da un comitato indipendente.

Studio AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 10 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni seguito da apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale per 6 mesi, o enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR≥ 2) e warfarin (INR target nell’intervallo 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L’età media era 56,9 anni e l’89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media di tempo nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) è stata del 60,9. Apixaban ha mostrato una riduzione nelle recidive di TEV sintomatico o di morte correlata a TEV tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, il rischio relativo per apixaban vs enoxaparina/warfarin è stato 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).

Nello studio, apixaban ha mostrato di essere non inferiore ad enoxaparina/warfarin nell’endpoint primario combinato di TEV ricorrenti sintomatici (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV aggiudicati (vedere Tabella 11).

Tabella 11: risultati di efficacia nello studio AMPLIFY

* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (p-value <0,0001)

L’efficacia di apixaban nel trattamento iniziale del TEV è stata coerente tra i pazienti trattati per l’EP [Rischio Relativo 0,9; 95% IC (0,5; 1,6)] o per la TVP [Rischio Relativo 0,8; 95% IC (0,5; 1,3)]. L’efficacia tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (IMC), funzione renale, estensione dell’indice EP, sito del trombo di TVP, ed uso precedente di eparina per via parenterale, è stata generalmente coerente.

L’endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore. Nello studio, apixaban è stato significativamente superiore ad enoxaparina/warfarin nell’endpoint di sicurezza primario [Rischio Relativo 0,31; 95% intervallo di confidenza (0,17; 0,55), p-value <0,0001] (vedere Tabella 12).

Tabella 12: risultati sanguinamento nello studio AMPLIFY

Il sanguinamento maggiore e il sanguinamento CRNM in qualsiasi sito anatomico aggiudicati erano generalmente più bassi nel gruppo apixaban rispetto a quelli nel gruppo enoxaparina/warfarin. Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH, si è verificato in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban ed in 17 (0,6%) pazienti trattati con enoxaparina/warfarin.

Studio AMPLIFY-EXT

Nello studio AMPLIFY-EXT un totale di 2.482 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno, per via orale, apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale, o placebo per 12 mesi dopo aver completato da 6 a 12 mesi di trattamento iniziale anticoagulante. Di questi 836 pazienti (33,7%) hanno partecipato all’arruolamento nello studio AMPLIFY prima dell’arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT.

L’età media era 56,7 anni ed il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Nello studio, entrambe le dosi di apixaban sono state statisticamente superiori al placebo nell’endpoint primario di TEV sintomatica ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte da tutte le cause (vedere Tabella 13.

Tabella 13: risultati di efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

^¥ p-value < 0,0001

* Per i pazienti con più di un evento contribuente all’endpoint composito è stato riportato solo il primo evento (ad esempio se un soggetto ha riportato TVP e poi anche EP, è stata riportata solo la TVP).

† Singoli soggetti possono riportare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni.

L’efficacia di apixaban nel prevenire le recidive di TEV è stata mantenuta tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, IMC e funzione renale.

L’endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l’incidenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non è stata statisticamente diversa dal placebo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’incidenza di sanguinamento maggiore + CRNM, minore, e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi di trattamento apixaban 2,5 mg due volte al giorno e quelli placebo (vedere Tabella 14).

Tabella 14: risultati sanguinamento nello studio AMPLIFY-EXT

Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH aggiudicato, si è verificato in 1 paziente (0,1%) trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed in 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione della TEV ricorrente nei pazienti pediatrici da 28 giorni a < 18 anni di età

Lo studio CV185325 è stato uno studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto, multicentrico su apixaban per il trattamento della TEV nei pazienti pediatrici. Questo studio descrittivo di efficacia e sicurezza ha incluso 217 pazienti pediatrici; che necessitavano di trattamento anticoagulante per TEV e prevenzione della TEV ricorrente; 137 pazienti nel gruppo di età 1 (da 12 a < 18 anni), 44 pazienti nel gruppo di età 2 (da 2 a < 12 anni), 32 pazienti nel gruppo di età 3 (da 28 giorni a < 2 anni) e 4 pazienti nel gruppo di età 4 (dalla nascita a < 28 giorni). La TEV indice è stata confermata tramite imaging ed è stata aggiudicata in modo indipendente. Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati trattati con anticoagulazione SOC fino a 14 giorni (la durata media (DS) del trattamento con anticoagulazione SOC prima dell'inizio della terapia farmacologica in studio era di 4,8 (2,5) giorni e il 92,3% dei pazienti ha iniziato ≤ 7 giorni). I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 a una formulazione di apixaban appropriata all'età (dosi aggiustate per peso equivalenti a una dose di carico di 10 mg due volte al giorno per 7 giorni seguita da 5 mg due volte al giorno negli adulti) o SOC. Per i pazienti di età compresa tra 2 e < 18 anni, la SOC era composta da eparine a basso peso molecolare (LMWH), eparine non frazionate (UFH) o antagonisti della vitamina K (VKA). Per i pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 2 anni, la SOC sarà limitata alle eparine (UFH o LMWH). La fase di trattamento principale è durata da 42 a 84 giorni per i pazienti di età < 2 anni e 84 giorni per i pazienti di età > 2 anni. I pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni che sono stati randomizzati a ricevere apixaban hanno avuto la possibilità di continuare il trattamento con apixaban per 6-12 settimane aggiuntive nella fase di estensione.

L'endpoint primario di efficacia era il composito di tutti i TEV ricorrenti sintomatici e asintomatici confermati e aggiudicati dall'imaging e i decessi correlati a TEV. Nessun paziente in entrambi i gruppi di trattamento ha avuto un decesso correlato a TEV. Un totale di 4 (2,8%) pazienti nel gruppo apixaban e 2 (2,8%) pazienti nel gruppo SOC hanno avuto almeno 1 evento di TEV ricorrente sintomatico o asintomatico aggiudicato.

L'estensione mediana dell'esposizione in 143 pazienti trattati nel braccio apixaban è stata di 84,0 giorni. L'esposizione ha superato gli 84 giorni in 67 (46,9%) pazienti. L'endpoint primario di sicurezza del composito di sanguinamento maggiore e CRNM è stato osservato in 2 (1,4%) pazienti trattati con apixaban rispetto a 1 (1,4%) paziente trattato con SOC, con un RR di 0,99 (95% CI 0,1;10,8). In tutti i casi, si trattava di un sanguinamento CRNM. Sono stati segnalati sanguinamenti minori in 51 (35,7%) pazienti nel gruppo apixaban e in 21 (29,6%) pazienti nel gruppo SOC, con un RR di 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).

L'emorragia maggiore è stata definita come un'emorragia che soddisfa uno o più dei seguenti criteri: (i) emorragia fatale; (ii) emorragia clinicamente manifesta associata a una diminuzione dell'Hgb di almeno 20 g/L (2 g/dL) in un periodo di 24 ore; (iii) emorragia retroperitoneale, polmonare, intracranica o che coinvolge in altro modo il sistema nervoso centrale; e (iv) emorragia che richiede un intervento chirurgico in sala operatoria (inclusa la radiologia interventistica). L'emorragia CRNM è stata definita come un'emorragia che soddisfa uno o entrambi i seguenti criteri: (i) emorragia manifesta per la quale viene somministrato un emoderivato e che non è direttamente attribuibile alle condizioni mediche di base del soggetto e (ii) emorragia che richiede un intervento medico o chirurgico per ripristinare l'emostasi, al di fuori della sala operatoria.

Il sanguinamento minore è stato definito come qualsiasi evidenza palese o macroscopica di sanguinamento che non soddisfa i criteri di cui sopra per sanguinamento maggiore o sanguinamento clinicamente rilevante, non maggiore. Il sanguinamento mestruale è stato classificato come un evento di sanguinamento minore piuttosto che clinicamente rilevante non maggiore.

In 53 pazienti che sono entrati nella fase di estensione e sono stati trattati con apixaban, non è stato segnalato alcun evento di TEV ricorrente sintomatica e asintomatica o mortalità correlata a TEV. Nessun paziente nella fase di estensione ha avuto un evento di sanguinamento maggiore aggiudicato o un CRNM. Otto (8/53; 15,1%) pazienti nella fase di estensione hanno avuto eventi di sanguinamento minore.

Ci sono stati 3 decessi nel gruppo apixaban e 1 decesso nel gruppo SOC, tutti valutati come non correlati al trattamento dall'investigatore. Nessuno di questi decessi è stato dovuto a un TEV o a un evento di sanguinamento secondo l'aggiudicazione eseguita dal comitato indipendente di aggiudicazione degli eventi. Il database di sicurezza per apixaban nei pazienti pediatrici si basa sullo studio CV185325 per il trattamento della TEV e la prevenzione della TEV ricorrente, integrato con lo studio PREVAPIX-ALL e lo studio SAXOPHONE nella profilassi primaria della TEV e lo studio a dose singola CV185118. Include 970 pazienti pediatrici, 568 dei quali hanno ricevuto apixaban.

Non esiste alcuna indicazione pediatrica autorizzata per la profilassi primaria della TEV.

Prevenzione della TEV nei pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (ALL, LL)

Nello studio PREVAPIX-ALL, un totale di 512 pazienti di età compresa tra ≥ 1 e < 18 anni con ALL o LL di nuova diagnosi, sottoposti a chemioterapia di induzione con asparaginasi tramite un dispositivo di accesso venoso centrale permanente, sono stati randomizzati 1:1 a tromboprofilassi in aperto con apixaban o standard di cura (senza anticoagulazione sistemica). Apixaban è stato somministrato secondo un regime a dose fissa, suddiviso in livelli di peso corporeo, progettato per produrre esposizioni paragonabili a quelle osservate negli adulti che hanno ricevuto 2,5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 15). Apixaban è stato fornito come compressa da 2,5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata mediana dell'esposizione nel braccio apixaban è stata di 25 giorni.

Tabella 15: Dosaggio di apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

L'endpoint primario di efficacia era un composito di trombosi venosa profonda sintomatica e asintomatica non fatale, embolia polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale e morte correlata a tromboembolia venosa. L'incidenza dell'endpoint primario di efficacia era 31 (12,1%) nel braccio apixaban rispetto a 45 (17,6%) nel braccio standard di cura. La riduzione del rischio relativo non ha raggiunto la significatività.

Gli endpoint di sicurezza sono stati aggiudicati in base ai criteri ISTH. L'endpoint primario di sicurezza, sanguinamento maggiore, si è verificato nello 0,8% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento. Il sanguinamento CRNM si è verificato in 11 pazienti (4,3%) nel braccio apixaban e in 3 pazienti (1,2%) nel braccio standard di cura. L'evento di sanguinamento CRNM più comune che ha contribuito alla differenza di trattamento è stata l'epistassi di intensità da lieve a moderata. Si sono verificati episodi emorragici minori in 37 pazienti nel braccio apixaban (14,5%) e in 20 pazienti (7,8%) nel braccio trattato con lo standard di cura.

Prevenzione del tromboembolismo (TE) nei pazienti pediatrici con cardiopatia congenita o acquisita SAXOPHONE è stato uno studio comparativo randomizzato 2:1 in aperto, multicentrico su pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni con cardiopatia congenita o acquisita che necessitano di anticoagulazione. I pazienti hanno ricevuto apixaban o tromboprofilassi standard con un antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. Apixaban è stato somministrato secondo un regime a dose fissa, suddiviso in livelli di peso corporeo, progettato per produrre esposizioni paragonabili a quelle osservate negli adulti che hanno ricevuto una dose di 5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 16). Apixaban è stato fornito come compressa da 5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata media dell'esposizione nel braccio apixaban è stata di 331 giorni.

Tabella 16: Dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

L'endpoint primario di sicurezza, un composito di sanguinamento maggiore definito ISTH e CRNM aggiudicato, si è verificato in 1 (0,8%) di 126 pazienti nel braccio apixaban e in 3 (4,8%) di 62 pazienti nel braccio standard di cura. Gli endpoint secondari di sicurezza di eventi emorragici maggiori aggiudicati, CRNM e tutti erano simili in termini di incidenza nei due bracci di trattamento. L'endpoint secondario di sicurezza dell'interruzione del farmaco a causa di evento avverso, intollerabilità o sanguinamento è stato segnalato in 7 (5,6%) soggetti nel braccio apixaban e in 1 (1,6%) soggetto nel braccio standard di cura. Nessun paziente in entrambi i bracci di trattamento ha avuto un evento tromboembolico. Non si sono verificati decessi in entrambi i bracci di trattamento.

Questo studio è stato progettato in modo prospettico per l'efficacia descrittiva e la sicurezza a causa della bassa incidenza prevista di TE ed eventi emorragici in questa popolazione. A causa della bassa incidenza osservata di TE in questo studio non è stato possibile stabilire una valutazione definitiva del rapporto rischio-beneficio.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi per il trattamento della tromboembolia venosa con il medicinale di riferimento contenente apixaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell’embolismo venoso e arterioso e nella trombosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Negli adulti la biodisponibilità di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. Apixaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C_max) che si riscontrano da 3 a 4 ore dopo l’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o sulla C_max di apixaban alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Apixaban dimostra farmacocinetiche lineari con incrementi proporzionali alla dose nell’esposizione per dosi orali fino a 10 mg. A dosi ≥ 25 mg apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con una diminuzione della biodisponibilità. I parametri di esposizione ad apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata, che si riflette in una variabilità di circa il 20% CV e di circa il 30% CV, nello stesso soggetto e tra soggetti diversi, rispettivamente.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è stata paragonabile a quella di una somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumante con 30 g di purea di mela, la C_max e l’AUC sono risultate inferiori del 21% e del 16%, rispettivamente, quando comparate alla somministrazione di 2 compresse intere da 5 mg. La riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa frantumata di apixaban da 5 mg, sospesa in 60 ml di G5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l’esposizione è stata simile a quella osservata in altri studi clinici che avevano coinvolto su soggetti sani che avevano ricevuto una singola dose orale di apixaban 5 mg compressa.

Data la prevedibilità del profilo farmacocinetico dose-proporzionale di apixaban, i risultati di biodisponibilità derivanti dagli studi condotti, sono applicabili a più basse dosi di apixaban.

Popolazione pediatrica

Apixaban viene assorbito rapidamente, raggiungendo la concentrazione massima (C_max) circa 2 ore dopo la somministrazione di una dose singola.

Distribuzione

Negli adulti, il legame con le proteine plasmatiche nell’uomo è di circa l’87%. Il volume di distribuzione (Vss) è circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Apixaban ha molteplici vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata negli adulti, circa il 25% è stata rilevata come metaboliti, con la maggioranza riscontrata nelle feci. Negli adulti l’escrezione renale di apixaban rappresenta circa il 27% della clearance totale. Negli studi clinici e non clinici sono stati osservati ulteriori contributi rispettivamente dall’escrezione biliare e da quella intestinale diretta.

Negli adulti, apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 l/h e un’emivita di circa 12 ore.

La O-demetilazione e l’idrossilazione al 3-ossopiperidinil sono i siti principali di biotrasformazione. Apixaban è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4/5 con contributi minori da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, e 2J2. Apixaban immodificato è il maggior componente correlato al principio attivo presente nel plasma umano, senza metaboliti attivi in circolazione. Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Non sono disponibili dati specifici per la popolazione pediatrica sul legame dell'apixaban alle proteine plasmatiche.

Anziani

I pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai pazienti più giovani, con dei valori medi di AUC superiori del 32% circa e nessuna differenza nella Cmax.

Compromissione renale

Non c’è stato alcun impatto della funzionalità renale compromessa sul picco plasmatico di apixaban. Si è verificato un aumento dell’esposizione ad apixaban correlato ad una diminuzione della funzionalità renale, valutato tramite misurazione della clearance della creatinina. Negli individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate rispettivamente del 16, 29, e 44%, rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sul rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l’attività anti-FXa.

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l’emodialisi, l’AUC di apixaban è aumentata del 36%, rispetto a quella osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. L’emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di apixaban da 5 mg, ha diminuito l’AUC di apixaban del 14% nei soggetti con ESRD, il che corrisponde ad una clearance di dialisi di apixaban di 18 ml/min. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.

Nei pazienti pediatrici di età ≥ 2 anni, la grave compromissione renale è definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 di superficie corporea (BSA). Nello studio CV185325, nei pazienti di età inferiore a 2 anni, le soglie che definiscono la grave compromissione renale in base al sesso e all'età postnatale sono riassunte nella Tabella 17 di seguito; ciascuna corrisponde a una eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 di BSA per i pazienti di età ≥ 2 anni.

Tabella 17: soglie di ammissibilità eGFR per lo studio CV185325

^*Soglia di ammissibilità per la partecipazione allo studio CV185325, in cui la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata in base all'equazione aggiornata di Schwartz al letto del paziente (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Questa soglia per protocollo corrispondeva all'eGFR al di sotto del quale un paziente potenziale era considerato affetto da "funzione renale inadeguata" che precludeva la partecipazione allo studio CV185325. Ogni soglia era definita come eGFR < 30% di 1 deviazione standard (DS) al di sotto dell'intervallo di riferimento GFR per età e sesso. I valori soglia per i pazienti di età < 2 anni corrispondono a un eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, la definizione convenzionale di grave insufficienza renale nei pazienti di età > 2 anni.

I pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare ≤ 55 mL/min/1,73 m² non hanno partecipato allo studio CV185325, sebbene quelli con livelli di compromissione renale da lievi a moderati (eGFR ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m² BSA) fossero idonei. Sulla base dei dati degli adulti e dei dati limitati in tutti i pazienti pediatrici trattati con apixaban, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata. Apixaban non è raccomandato nei pazienti pediatrici con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

In uno studio di confronto tra 8 pazienti con compromissione epatica lieve, punteggio 5 (n = 6) e punteggio 6 (n = 2) della scala Child-Pugh A, e 8 pazienti con compromissione epatica moderata, punteggio 7 (n = 6), e punteggio 8 (n = 2) della scala Child-Pugh B, rispetto a 16 soggetti sani di controllo, le farmacocinetiche e farmacodinamiche di apixaban in dose singola da 5 mg non sono state alterate nei pazienti con compromissione epatica. Le modifiche dell’attività anti-Fattore Xa e dell’INR sono risultate paragonabili tra i soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata e i soggetti sani.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione renale.

Sesso

L’esposizione ad apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agli uomini.

Nei pazienti pediatrici non sono state studiate differenze di genere nelle proprietà farmacocinetiche.

Origine etnica e razza

I risultati di tutti gli studi di fase I non hanno mostrato differenze individuabili delle farmacocinetiche di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afro-americani. I risultati di un’analisi della farmacocinetica di popolazione in pazienti che hanno ricevuto apixaban sono stati generalmente coerenti con i risultati della fase I.

Nei pazienti pediatrici non sono state studiate le differenze nelle proprietà farmacocinetiche legate all'origine etnica e alla razza.

Peso corporeo

Rispetto all’esposizione ad apixaban in soggetti con peso corporeo da 65 a 85 kg, un peso corporeo > 120 kg è stato associato a un’esposizione di circa il 30% inferiore e un peso corporeo < 50 kg è stato associato a un’esposizione di circa il 30% più elevata.

La somministrazione di apixaban ai pazienti pediatrici si basa su un regime a dose fissa in base al peso.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Negli adutli, il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e i diversi endpoint di PD (attività anti-FXa [AXA], INR, PT, aPTT) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (0,5 – 50 mg). Il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l’attività anti-Fattore Xa è stato illustrato al meglio da un modello lineare. Il rapporto PK/PD osservato nei pazienti è risultato in linea con quello stabilito nei soggetti sani.

Analogamente, i risultati della valutazione PK/PD pediatrica di apixaban indicano una relazione lineare tra la concentrazione di apixaban e AXA. Ciò è coerente con la relazione precedentemente documentata negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico, fertilità, sviluppo embrio-fetale e tossicità su animali giovani, non rivelano rischi particolari per l’uomo.

Negli studi di tossicità a dose ripetuta i principali effetti osservati sono stati quelli correlati all’azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione ematica. Negli studi di tossicità è stata riscontrata una tendenza all’aumento del sanguinamento da lieve a nulla. Tuttavia, poiché questo può essere dovuto ad una minore sensibilità della specie non-clinica rispetto all’uomo, questo risultato deve essere interpretato con cautela quando viene estrapolato all’uomo.

Nel latte di ratto è stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (C_max circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina (E460)

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica (E468)

Sodio laurilsolfato

Idrossietilcellulosa

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento:

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PVDC/foglio di PVC trasparente/foglio d’alluminio): 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 e 200 compresse rivestite con film, in una scatola.

Blister divisibile per dose unitaria (PVC/PVDC/foglio di PVC trasparente/foglio d’alluminio): 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1 e 168 x 1 compresse rivestite con film, in una scatola.

Flacone in HDPE con chiusura in PP anti-manomissione a prova di bambino: 168 compresse rivestite con film, in una scatola

La Scheda per il Paziente è inclusa in ciascuna confezione del medicinale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

HCS BV, H Kennisstraat 53, B 2650 Edegem, Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 049683016 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683028 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683030 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683042 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683055 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683067 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683079 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683081 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 168 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683093 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683105 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683117 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683129 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683131 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683143 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683156 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683168 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683170 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 168x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683182 - "2,5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 168 Compresse In Flacone Hdpe

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 08/05/2022

Data dell’ultimo rinnovo:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Apixaban HCS 5 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di apixaban.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 91 mg di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film (compressa)

Compresse di colore giallo-bruno, ovali, biconvesse con impresso 5 su un lato della compressa.

Dimensioni della compressa: lunghezza per larghezza circa 10,5 x 5,5 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA≥ II).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione delle recidive di TEV nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 28 giorni e meno di 18 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

La dose raccomandata di apixaban è 5 mg due volte al giorno per via orale.

Riduzione della dose

La dose raccomandata di apixaban è 2,5 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con FANV ed almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/L).

La terapia deve essere continuata a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) negli adulti

La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP è 10 mg, per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni seguiti da 5 mg, per via orale, due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è 2,5 mg, per via orale, due volte al giorno. Quando la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è indicata, la dose di 2,5 mg, 2 volte al giorno, deve essere iniziata dopo il completamento di sei mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1 (vedere anche paragrafo 5.1)

Tabella 1: raccomandazione della dose (tTEV)

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento della TEV e prevenzione della TEV ricorrente nei pazienti pediatrici

Il trattamento con apixaban nei pazienti pediatrici da 28 giorni a meno di 18 anni di età deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di terapia anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con apixaban nei pazienti pediatrici si basa su un dosaggio in base al peso. La dose raccomandata di apixaban nei pazienti pediatrici di peso ≥ 35 kg è mostrata nella Tabella 2.

Tabella 2: Raccomandazione di dose per il trattamento della TEV e la prevenzione della TEV ricorrente nei pazienti pediatrici di peso ≥ 35 kg

Per i pazienti pediatrici di peso < 35 kg, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto per apixaban granuli in capsule per l'apertura e apixaban granuli rivestiti in bustine. Sulla base delle linee guida per il trattamento della TEV nella popolazione pediatrica, la durata della terapia complessiva deve essere personalizzata dopo un'attenta valutazione del beneficio del trattamento e del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Dimenticanza di una dose negli adulti e nei pazienti pediatrici

Una dose mattutina saltata deve essere assunta immediatamente quando ci si accorge, e può essere assunta insieme alla dose serale. Una dose serale saltata può essere assunta solo la sera stessa, il paziente non deve assumere due dosi la mattina successiva. Il paziente deve continuare con l'assunzione della dose regolare due volte al giorno, come raccomandato, il giorno seguente.

Switching

Il passaggio da una terapia con anticoagulanti parenterali ad Apixaban HCS (e viceversa) può essere effettuato nel momento in cui è prevista la dose successiva (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Apixaban HCS

Quando i pazienti passano da una terapia con gli antagonisti della vitamina K (AVK) ad Apixaban HCS, la terapia con warfarin o con altri AVK deve essere interrotta ed Apixaban HCS deve essere iniziato quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è < 2.

Passaggio da Apixaban HCS ad una terapia con AVK

Quando i pazienti passano da Apixaban HCS ad una terapia con AVK, la somministrazione di Apixaban HCS deve essere continuata per almeno due giorni dopo aver iniziato la terapia con AVK. Dopo 2 giorni di co-somministrazione di Apixaban HCS e terapia con AVK deve essere effettuato un test INR prima della successiva dose programmata di Apixaban HCS. La co-somministrazione di Apixaban HCS e terapia AVK deve essere continuata fino a quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≥ 2.

Anziani

tTEV - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

FANV - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Pazienti adulti

In pazienti adulti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

• per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg, è necessaria una riduzione della dose come descritto sopra. In assenza di un altro criterio per la riduzione della dose (vedere sottoparagrafo Riduzione della dose) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti adulti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2):

• per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela;
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV,i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno.

In pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c’è esperienza clinica e pertanto l’uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati sugli adulti e dei dati limitati sui pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2), non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata. Apixaban non è raccomandato nei pazienti pediatrici con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Apixaban HCS è controindicato in pazienti adulti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Pertanto Apixaban HCS deve essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Apixaban HCS deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione renale.

Peso corporeo

tTEV - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

FANV - Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).

La somministrazione pediatrica di apixaban si basa su un regime a dose fissa in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

Sesso

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere (FANV)

I pazienti possono continuare l’uso di apixaban mentre sono sottoposti ad ablazione transcatetere

(vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Pazienti sottoposti a cardioversione

Apixaban può essere iniziato o continuato nei pazienti adulti con FANV che possono richiedere cardioversione.

Per i pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, prima della cardioversione dovrebbe essere considerata l’esclusione della presenza di un trombo nell’atrio sinistro utilizzando un approccio guidato da esami di immagine (ad esempio, un’ecocardiografia transesofagea (TEE) o una scansione tomografica computerizzata (CT)), in conformità con le linee guida mediche correnti.

Per i pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, devono essere somministrati 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) prima della cardioversione, per garantire un’adeguata terapia anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). Il regime posologico deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban somministrati due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere sopra i paragrafi Riduzione della dose e Compromissione renale).

Se la cardioversione è richiesta prima che possano essere somministrate 5 dosi di apixaban, deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg seguita da 2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere paragrafo Riduzione della dose e Compromissione renale). La somministrazione della dose di carico deve avvenire almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere paragrafo 5.1).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, prima della cardioversione deve essere richiesta al paziente la conferma che abbia assunto apixaban come prescritto. Nel decidere circa l’inizio e la durata del trattamento si dovrebbero prendere in considerazione le raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante in pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con FANV e sindrome coronarica acuta (SCA) e/o intervento coronarico percutaneo (PC) Esiste un’esperienza limitata nel trattamento con apixaban alla dose raccomandata per i pazienti con FANV quando usato in associazione con agenti antiaggreganti piastrinici in pazienti con SCA e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell’emostasi (vedere paragrafi 4.4, 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di apixaban nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni non sono state stabilite in indicazioni diverse dal trattamento della TEV e dalla prevenzione della TEV ricorrente. Non sono disponibili dati nei neonati e per altre indicazioni (vedere anche paragrafo 5.1). Pertanto, apixaban non è raccomandato per l'uso nei neonati e nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni in indicazioni diverse dal trattamento della TEV e dalla prevenzione della TEV ricorrente.

La sicurezza e l’efficacia di apixaban nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per l'indicazione di prevenzione della tromboembolia. I dati attualmente disponibili sulla prevenzione della tromboembolia sono descritti nella sezione 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia.

Modo di somministrazione negli adulti e nei pazienti pediatrici

Uso orale

Apixaban HCS deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Apixaban HCS possono essere frantumate e sospese in acqua, o glucosio al 5% in acqua (G5W), o succo di mela o miscelate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale (vedere paragrafo 5.2). In alternativa, le compresse di Apixaban HCS possono essere frantumate e sospese in 60 ml di acqua o

G5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Apixaban HCS frantumate sono stabili in acqua, G5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
• Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2).
• Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcera gastrointestinale in atto o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran etexilato, ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l’ENF è somministrata durante un’ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. Se si verifica un’emorragia grave, la somministrazione di apixaban deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Benché il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in circostanze eccezionali quando la conoscenza del livello di esposizione ad apixaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d’urgenza (vedere paragrafo 5.1).

Per gli adulti è disponibile uno specifico agente di inversione (andexanet alfa) che antagonizza l'effetto farmacodinamico di apixaban. Tuttavia, la sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). Possono essere prese in considerazione la trasfusione di plasma fresco congelato, la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (PCC) o fattore VIIa ricombinante. Tuttavia, non vi è esperienza clinica con l'uso di prodotti PCC a 4 fattori per invertire il sanguinamento in pazienti pediatrici e adulti che hanno ricevuto apixaban.

Interazione con altri medicinali che influiscono sull’emostasi

A causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante di apixaban con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Occorre prestare attenzione se i pazienti sono trattati in concomitanza con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l’acido acetilsalicilico.

L’uso concomitante di apixaban, a seguito di intervento chirurgico, con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti adulti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antiaggregante, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici potenziali rispetto ai potenziali rischi prima di associare tale terapia ad apixaban.

In uno studio clinico condotto su pazienti con fibrillazione atriale, l’uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore con apixaban dall’1,8% all’anno al 3,4% all’anno ed ha aumentato il rischio di sanguinamento con warfarin dal 2,7% all’ anno al 4,6% all’anno. L’uso concomitante con doppia terapia antiaggregante in questo studio clinico era limitato (2,1%) (vedere paragrafo 5.1).

Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale con SCA e/o sottoposti a PCI e un periodo di trattamento con un inibitore P2Y12, con o senza ASA e anticoagulante orale (apixaban o AVK) pianificato per 6 mesi. L’uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore o CRNM (Clinically Relevant Non-Major, non maggiore clinicamente rilevante) ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) nei soggetti trattati con apixaban dal 16,4% all’anno al 33,1% all’anno (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico su pazienti ad alto-rischio post sindrome coronarica acuta senza fibrillazione atriale, caratterizzata da co-morbilità multiple cardiache e non cardiache, che ricevevano ASA o la combinazione di ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH per apixaban (5,13% all’anno) rispetto al placebo (2,04% all’anno).

Nello studio CV185325, non sono stati segnalati eventi emorragici clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno.

Utilizzo di agenti trombolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto

L’esperienza sull’uso di agenti trombolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto in pazienti ai quali è somministrato apixaban, è molto limitata (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con valvole cardiache protesiche

La sicurezza e l’efficacia di apixaban in pazienti con valvola cardiaca protesica, con o senza fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l’uso di apixaban in tale contesto non è raccomandato.

L'apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con protesi valvolari cardiache; pertanto, l'uso di apixaban non è raccomandato.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Chirurgia e procedure invasive

Apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a rischio di sanguinamento moderato o alto. Questo include gli interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile.

Apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a basso rischio di sanguinamento. Questo include gli interventi per i quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile.

Se l’intervento o le procedure invasive non possono essere rimandate, deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere soppesato rispetto all’urgenza dell’intervento.

Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, apixaban deve essere ricominciato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale, il trattamento con apixaban non necessita di essere interrotto (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Interruzione temporanea

L’interruzione degli anticoagulanti, incluso apixaban, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo, o procedure invasive espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi. Devono essere evitate sospensioni nella terapia e se l’anticoagulazione con apixaban deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi ragione, la terapia deve essere ricominciata il prima possibile.

Anestesia spinale/epidurale o puntura

Quando si impiega l'anestesia neuroassiale (anestesia spinale/epidurale) o la puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono a rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può causare una paralisi a lungo termine o permanente. Il rischio di questi eventi può essere aumentato dall'uso postoperatorio di cateteri epidurali permanenti o dall'uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi. I cateteri epidurali o intratecali permanenti devono essere rimossi almeno 5 ore prima della prima dose di apixaban. Il rischio può anche essere aumentato da punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere monitorati frequentemente per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad esempio, intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, è necessaria una diagnosi e un trattamento urgenti. Prima dell'intervento neurassiale, il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio nei pazienti anticoagulanti o nei pazienti da anticoagulare per tromboprofilassi.

Non vi è esperienza clinica con l'uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali permanenti. In caso di tale necessità e in base alle caratteristiche farmacocinetiche generali di apixaban, deve trascorrere un intervallo di tempo di 20-30 ore (vale a dire 2 x emivita) tra l'ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere e almeno una dose deve essere omessa prima della rimozione del catetere. La dose successiva di apixaban può essere somministrata almeno 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come con tutti i nuovi medicinali anticoagulanti, l'esperienza con il blocco neurassiale è limitata e pertanto si raccomanda estrema cautela quando si usa apixaban in presenza di blocco neurassiale.

Non sono disponibili dati sulla tempistica del posizionamento o della rimozione del catetere neurassiale nei pazienti pediatrici durante la terapia con apixaban. In questi casi, interrompere la terapia con apixaban e prendere in considerazione un anticoagulante parenterale a breve durata d'azione.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare

Apixaban non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Apixaban HCS in queste condizioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo

I pazienti con cancro attivo possono essere ad elevato rischio sia di tromboembolia venosa che di eventi di sanguinamento. Quando apixaban è considerato per il trattamento della TVP o dell’EP nei pazienti con cancro attivo, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici rispetto ai potenziali rischi (vedere anche paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione renale

Pazienti adulti

Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) sono aumentate, il che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Apixaban deve essere usato con cautela, in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) e i pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c’è esperienza clinica e pertanto l’uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Popolazione pediatrica

I pazienti pediatrici con grave compromissione renale non sono stati studiati e pertanto non devono ricevere apixaban (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti anziani

All’aumentare dell’età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Inoltre, la co-somministrazione di apixaban con ASA nei pazienti anziani deve essere usata con cautela a causa di un rischio potenzialmente più elevato di sanguinamento.

Peso corporeo

Negli adulti, un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Apixaban è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati ALT/AST > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Apixaban deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Prima di iniziare il trattamento con apixaban deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

L'apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Interazione con gli inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) sia della glicoproteina-P (P-gp)

L’utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come gli antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e gli inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l’esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5), o più in presenza di fattori addizionali che aumentano l’esposizione ad apixaban (per es. compromissione renale grave).

Non sono disponibili dati clinici nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori sia del CYP 3A4 che della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con gli induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp

L’uso concomitante di apixaban con dei potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp (p. es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione di circa il 50% dell’esposizione ad apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, con la somministrazione concomitante di apixaban e forti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp sono stati osservati una diminuzione dell’efficacia ed un rischio di sanguinamento più elevato, rispetto a quando apixaban è stato somministrato da solo.

Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5):

• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere usato con cautela;
• per il trattamento della TVP e per il trattamento della EP, apixaban non deve essere usato in quanto l’efficacia potrebbe essere compromessa.

Non sono disponibili dati clinici nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP 3A4 che della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Parametri di laboratorio

Come previsto i test di coagulazione [ad es., tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)], sono influenzati dal meccanismo d’azione di apixaban. I cambiamenti osservati in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minimi e soggetti ad un alto grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).

Informazioni sugli eccipienti

Lattosio

Apixaban HCS contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell’AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della C_max media di apixaban.

L’utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come gli antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) e gli inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir) (vedere paragrafo 4.4).

Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per apixaban in caso di terapia concomitante con agenti che non siano forti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp. Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell’AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della C_max. Naprossene (500 mg in dose singola), un inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell’AUC media e della C_max media di apixaban, rispettivamente. Claritromicina (500 mg due volte al giorno), un potente della P-gp e un forte inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,6 e di 1,3 volte dell’AUC media e della C_max media di apixaban, rispettivamente.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell’AUC e della C_max medie di apixaban, rispettivamente. Anche l’uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non è richiesto un aggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. Apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e della EP, nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp in quanto l’efficacia potrebbe essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS

A causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato tranne che in circostanze specifiche di switching della terapia con anticoagulante, quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l’ENF viene somministrata durante l’ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).

A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.

Non ci sono state interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche evidenti nei casi in cui apixaban è stato somministrato in concomitanza con ASA ad una dose di 325 mg una volta al giorno.

In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con l’associazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, o un’ulteriore inibizione dell’aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti nei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT) erano in linea con gli effetti di apixaban da solo.

Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell’AUC e della C_max medie di apixaban, rispettivamente. Un corrispondente aumento nei test di coagulazione è stato osservato per apixaban. Non sono state osservate modifiche dell’effetto di naprossene sull’aggregazione piastrinica indotta dall’acido arachidonico, e non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene.

Nonostante questi risultati, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban. Apixaban deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con SSRI/SNRI, FANS, ASA e/o inibitori del P2Y12, perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento(vedere paragrafo 4.4).

C’è un’esperienza limitata di co-somministrazione con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come antagonisti del recettore GPIIb / IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfinpirazone) o agenti trombolitici. Poiché tali agenti aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di questi medicinali con apixaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio CV185325, non sono stati segnalati eventi emorragici clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno.

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando apixaban è stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l’AUC e la C_max medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull’AUC o la C_max di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinali

Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato effetti inibitori sull’attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull’attività di CYP2C19 (IC50 > 20 µM) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti. Apixaban non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentrazione fino a 20 µM. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei medicinali somministrati in concomitanza che siano metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

In studi condotti su soggetti sani, come descritto di seguito, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina

La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha avuto effetti sull’AUC o sulla C_max della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato dalla P-gp.

Naprossene

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS usato comunemente, non ha avuto alcun effetto sull’AUC o la C_max del naprossene.

Atenololo

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell’atenololo.

Carbone attivo

La somministrazione di carbone attivo riduce l’esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).

Popolazione pediatrica

Non sono stati condotti studi di interazione in pediatria. I dati di interazione sopra menzionati sono stati ottenuti negli adulti e le avvertenze nella sezione 4.4 devono essere prese in considerazione per la popolazione pediatrica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non indicano effetti nocivi diretti o indiretti rispetto alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’utilizzo di apixaban durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati disponibili dagli studi su animali hanno mostrato l’escrezione di apixaban nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali a cui è stato somministrato apixaban non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Apixaban non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli adulti, la sicurezza di apixaban è stata valutata in 4 studi clinici di Fase III che includevano più di 15.000 pazienti: più di 11.000 pazienti negli studi per la FANV e più di 4000 pazienti negli studi per il trattamento della TEV (tTEV) per un’esposizione media totale di 1,7 anni e 221 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse comuni sono state: emorragia, contusione, epistassi ed ematoma (vedere Tabella 3 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Negli studi nella FANV, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio apixaban vs warfarin l’incidenza di sanguinamenti maggiori gastrointestinali ISTH (inclusi sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, del tratto gastrointestinale inferiore e sanguinamento rettale) con apixaban è stato dello 0,76%/anno. L’incidenza di sanguinamento maggiore intraoculare ISTH con apixaban è stato dello 0,18%/anno.

Negli studi per il tTEV, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1).

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La tabella 3 mostra le reazioni avverse classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) negli adulti per la FANV ed il tTEV e nei pazienti pediatrici dai 28 giorni a < 18 anni per la tTEV e la prevenzione delle recidive di TEV.

Le frequenze delle reazioni avverse riportate nella Tabella 3 per i pazienti pediatrici derivano dallo studio CV185325, in cui i pazienti hanno ricevuto apixaban per il trattamento della TEV e la prevenzione della TEV ricorrente.

Tabella 3: tabella delle reazioni avverse

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TEV) non si sono verificati casi di prurito generalizzato

† Il termine “Emorragia cerebrale” comprende tutte le emorragie intracraniche o intraspinali (es., ictus emorragico o putamen, emorragie cerebellari, intraventricolari o subdurali).

^‡ Include reazione anafilattica, ipersensibilità al farmaco e ipersensibilità.

^§ Include sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento intermestruale ed emorragia vaginale.

L’uso di apixaban può essere associato a un maggior rischio di sanguinamento occulto o manifesto in qualsiasi tessuto o organo, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità varieranno in base al sito e al grado o all’entità del sanguinamento (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di apixaban è stata studiata in 1 studio clinico di fase I e 3 studi clinici di fase II/III che hanno coinvolto 970 pazienti. Di questi pazienti, 568 hanno ricevuto una o più dosi di apixaban per un'esposizione totale media di 1, 24, 331 e 80 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso di una formulazione di apixaban appropriata all'età.

Nel complesso, il profilo di sicurezza di apixaban nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni è stato simile a quello degli adulti ed è stato generalmente coerente nei diversi gruppi di età pediatrica.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate nei pazienti pediatrici sono state epistassi ed emorragia vaginale anomala (vedere Tabella 3 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Nei pazienti pediatrici, epistassi (molto comune), emorragia vaginale anomala (molto comune), ipersensibilità e anafilassi (comune), prurito (comune), ipotensione (comune), ematochezia (comune), aumento dell'aspartato aminotransferasi (comune), alopecia (comune) ed emorragia post-procedura (comune) sono stati segnalati più frequentemente rispetto agli adulti trattati con apixaban, ma nella stessa categoria di frequenza dei pazienti pediatrici nel braccio di cura standard (SOC); l'unica eccezione è stata l'emorragia vaginale anomala, che è stata segnalata come comune nel braccio SOC. In tutti i casi tranne uno, sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche nei pazienti pediatrici sottoposti a chemioterapia concomitante per una neoplasia maligna sottostante.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Un sovradosaggio di apixaban può condurre ad un maggior rischio di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l’origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l’istituzione di un trattamento appropriato, es. emostasi chirurgica, trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di un antidoto per gli inibitori del fattore Xa (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti adulti sani a dosi fino a 50 mg al giorno da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mg una volta al giorno (od) per 3 giorni) non ha avuto reazioni avverse clinicamente rilevanti.

Nei soggetti adulti sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l’ingestione di una dose da 20 mg di apixaban ha ridotto l’AUC media del 50% e del 27%, rispettivamente, e non ha avuto impatto sulla C_max. Il tempo di emivita medio di apixaban è diminuito da 13,4 ore quando è stato somministrato da solo, a 5,3 ore e 4,9 ore, quando il carbone attivo è stato somministrato 2 e 6 ore dopo apixaban, rispettivamente. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio o dell’ingestione accidentale di apixaban.

L'emodialisi ha ridotto l'AUC di apixaban del 14% nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando è stata somministrata per via orale una dose singola di apixaban da 5 mg. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un mezzo efficace per gestire il sovradosaggio di apixaban.

Per le situazioni in cui è necessaria l’inattivazione dell’anticoagulazione a causa di un sanguinamento pericoloso o incontrollato, è disponibile un antidoto per gli inibitori del fattore Xa (andexanet alfa) per gli adulti (vedere paragrafo 4.4). Si può anche prendere in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante.

La reversibilità degli effetti farmacodinamici di apixaban, come dimostrato dai cambiamenti nel test di formazione della trombina, è stata evidente alla fine dell’infusione ed ha raggiunto i valori basali entro 4 ore successive all’inizio di una infusione di 30 minuti di un CCP a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, non c’è nessuna esperienza clinica con l’uso di CCP a 4 fattori per fermare il sanguinamento nei soggetti che hanno ricevuto apixaban. Ad oggi non c’è nessuna esperienza con l’uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con apixaban. Si potrebbe considerare un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante, titolato in base al miglioramento del sanguinamento.

Non è stato stabilito un agente di inversione specifico (andexanet alfa) che antagonizzi l'effetto farmacodinamico di apixaban nella popolazione pediatrica (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). Possono essere prese in considerazione anche la trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di concentrati del complesso protrombinico (PCC) o fattore VIIa ricombinante.

Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC:

B01AF02

Meccanismo d’azione

Apixaban è un potente inibitore orale, reversibile, diretto e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa. Non ha bisogno dell’antitrombina III per esercitare l’attività antitrombotica. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo, e l’attività della protrombinasi. Apixaban non ha effetti diretti sull’aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l’inibizione del fattore Xa, apixaban previene la formazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Gli studi preclinici di apixaban nei modelli animali hanno dimostrato efficacia antitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa a dosi che preservavano l’emostasi.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d’azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell’inibizione del FXa, apixaban prolunga i test di coagulazione quali il tempo di protrombina (PT), l’INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Negli adulti, le modifiche osservate in questi test di coagulazione alle dosi terapeutiche previste sono di lieve entità e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi test non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di formazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della formazione di trombina nel plasma umano.

Apixaban dimostra inoltre attività anti-FXa come evidenziato dalla riduzione dell’attività enzimatica del Fattore Xa in molteplici kit commerciali anti-FXa, tuttavia i risultati tra i kit differiscono. Dagli studi clinici sugli adulti sono disponibili solo dati per il metodo cromogenico Rotachrom^® Heparin. L’attività anti-FXa esibisce uno stretto rapporto lineare diretto con la concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento delle concentrazioni di picco plasmatico di apixaban. Il rapporto tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l’attività anti-FXa è approssimativamente lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban. I risultati degli studi pediatrici su apixaban indicano che la relazione lineare tra concentrazione di apixaban e AXA è coerente con la relazione precedentemente documentata negli adulti. Ciò supporta il meccanismo d'azione documentato di apixaban come inibitore selettivo di FXa.

La tabella 4 di seguito mostra l’esposizione attesa allo steady state e l’attività anti-fattore Xa per ciascuna indicazione negli adulti. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che assumono apixaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli da picco a valle inferiore a 1,7 volte. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento della TVP e della EP o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli da picco a valle inferiore a 2,2 volte.

Tabella 4: Esposizione ad apixaban attesa allo steady-state ed attività anti-Fattore Xa

* Dose aggiustata per popolazione secondo 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio routinario dell’esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali nelle quali conoscere l’esposizione ad apixaban può aiutare a supportare le decisioni cliniche, per esempio sovradosaggio e chirurgia d’emergenza.

Popolazione pediatrica

Gli studi pediatrici su apixaban hanno utilizzato il test STA^® Liquid Anti-Xa apixaban. I risultati di questi studi indicano che la relazione lineare tra la concentrazione di apixaban e l'attività anti-fattore Xa (AXA) è coerente con la relazione precedentemente documentata negli adulti. Ciò supporta il meccanismo d'azione documentato di apixaban come inibitore selettivo di FXa.

Nelle fasce di peso da 9 a ≥ 35 kg nello studio CV185155, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max variava tra 27,1 (22,2) ng/mL e 71,9 (17,3) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di C_minss e C_maxss di 30,3 (22) ng/mL e 80,8 (16,8) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli AXA utilizzando il regime di dosaggio pediatrico erano paragonabili a quelle osservate negli adulti che hanno ricevuto una dose di apixaban di 2,5 mg due volte al giorno.

Nelle fasce di peso da 6 a ≥ 35 kg nello studio CV185362, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max variava tra 67,1 (30,2) ng/mL e 213 (41,7) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di C_minss e C_maxss di 71,3 (61,3) ng/mL e 230 (39,5) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli AXA utilizzando il regime di dosaggio pediatrico erano paragonabili a quelle osservate negli adulti che hanno ricevuto una dose di apixaban di 5 mg due volte al giorno.

Nelle fasce di peso da 6 a ≥ 35 kg nello studio CV185325, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max variava tra 47,1 (57,2) ng/mL e 146 (40,2) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di C_minss e C_maxss di 50 (54,5) ng/mL e 144 (36,9) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli AXA utilizzando il regime di dosaggio pediatrico erano paragonabili a quelle osservate negli adulti che hanno ricevuto una dose di apixaban di 5 mg due volte al giorno.

L'esposizione allo stato stazionario prevista e l'attività anti-fattore Xa per gli studi pediatrici suggeriscono che la fluttuazione picco-minimo allo stato stazionario delle concentrazioni di apixaban e dei livelli di AXA era circa 3 volte superiore (min, max: 2,65-3,22) nella popolazione complessiva.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

Un totale di 23.799 pazienti adulti sono stati randomizzati nel programma clinico (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) che includeva 11.927 randomizzati ad apixaban. Il programma è stato disegnato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) ed uno o più fattori di rischio aggiuntivi quali:

• precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)
• età ≥ 75 anni
• ipertensione
• diabete mellito
• insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II)

Studio ARISTOTLE

Nello studio ARISTOTLE un totale di 18.201 pazienti adulti sono stati randomizzati ad un trattamento in doppio cieco con 5 mg di apixaban due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0); i pazienti sono stati esposti al principio attivo in studio in media per 20 mesi. L’età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS₂ medio era 2,1 ed il 18,9 % dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto al warfarin, una superiorità statisticamente significativa nell’obiettivo primario di prevenzione dell’ictus (emorragico o ischemico) e dell’embolia sistemica (vedere Tabella 5).

Tabella 5: risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.

Apixaban ha mostrato una riduzione dell’ictus e dell’embolia sistemica rispetto a warfarin tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, l’hazard ratio per apixaban vs warfarin è stato 0,73 (95% IC, 0,38; 1,40).

Gli endpoint chiave secondari di sanguinamento maggiore e di mortalità da tutte le cause sono stati testati in una strategia di test gerarchica pre-specificata per controllare l’errore complessivo di tipo 1 nello studio. La superiorità statisticamente significativa è stata raggiunta anche negli obiettivi chiave secondari sia di sanguinamento maggiore sia da mortalità da tutte le cause (vedere Tabella 6). Migliorando il monitoraggio dell’INR i benefici osservati con apixaban, rispetto al warfarin, relativamente alla mortalità da tutte le cause diminuiscono.

Tabella 6: obiettivi secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi (ISTH).

† Non-Maggiore Clinicamente Rilevante

Nello studio ARISTOTLE, la percentuale complessiva di interruzione dovuta a reazioni avverse è stata dell’1,8% per apixaban e del 2,6% per warfarin.

I risultati di efficacia per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS_2, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.

L’incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, inferiore e rettale) sono stati dello 0,76%/anno con apixaban e dello 0,86%/anno con warfarin.

I risultati di sanguinamento maggiore per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS₂, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.

Studio AVERROES

Nello studio AVERROES un totale di 5598 pazienti adulti considerati dagli sperimentatori non eleggibili per AVK sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [6,4%], vedere paragrafo 4.2) o ASA. ASA è stato somministrato alla dose singola giornaliera di 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), o 324 mg (6,6%) a discrezione dello sperimentatore. I pazienti sono stati esposti al principio attivo in studio in media per 14 mesi. L’età media era di 69,9 anni, il punteggio CHADS₂ medio era 2,0 ed il 13,6% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio AVERROES, le ragioni comuni per la non eleggibilità a terapia con AVK includevano impossibilità/improbabilità di ottenere un INR agli intervalli richiesti (42,6%), rifiuto del paziente del trattamento con AVK (37,4%), punteggio CHADS2 = 1, AVK non raccomandato dal medico (21,3%), non affidabilità del paziente nel seguire le istruzioni sull’assunzione del medicinale AVK (15,0%), e difficoltà/difficoltà attesa nel contattare il paziente in caso di una modifica urgente della dose (11,7%).

AVERROES è stato interrotto precocemente sulla base di una raccomandazione del Comitato indipendente di Monitoraggio dei Dati a causa di una chiara evidenza della riduzione di ictus ed embolia sistemica con un profilo di sicurezza accettabile.

Nello studio AVERROES il tasso di interruzione complessivo dovuto alle reazioni avverse è stato dell’1,5% per apixaban e dell’1,3% per ASA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto ad ASA, una superiorità statisticamente significativa nell’obiettivo primario di prevenzione dell’ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell’embolia sistemica (vedere Tabella 7).

Tabella 7: principali risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio

AVERROES

*Valutato mediante una strategia di analisi sequenziale disegnata per controllare nello studio l’errore complessivo di tipo I

† Endpoint secondario.

Tra apixaban e ASA c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa nell’incidenza di sanguinamento maggiore (vedere Tabella 8).

Tabella 8: eventi di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES

* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi (ISTH).

† Non Maggiore Clinicamente Rilevante

Pazienti FANV con SCA e/o sottoposti a IPC

AUGUSTUS, uno studio a disegno fattoriale 2 per 2 in aperto, randomizzato, controllato, ha arruolato 4614 pazienti adulti con FANV che avevano una ACS (43%) e/o erano stati sottoposti a IPC (56%). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescritto secondo gli standard di cura locali.

I pazienti sono stati randomizzati fino a 14 giorni dopo l’ACS e/o PCI ad apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se erano soddisfatti due o più criteri di riduzione della dose; il 4,2% ha ricevuto una dose più bassa) o AVK o ad ASA (81 mg una volta al giorno) o placebo. L’età media era di 69,9 anni, il 94% dei pazienti randomizzati aveva un punteggio CHA₂DS₂-VASc> 2 ed il 47% aveva un punteggio HAS-BLED> 3. Per i pazienti randomizzati a AVK, la percentuale di tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 56%, con il 32% del tempo al di sotto del TTR e il 12% al di sopra del TTR.

L’obiettivo primario di AUGUSTUS era valutare la sicurezza, con un endpoint primario di sanguinamento maggiore ISTH o sanguinamento CRNM. Nel confronto tra apixaban e AVK, l’endpoint primario di sicurezza del sanguinamento maggiore ISTH o sanguinamento CRNM al mese 6 si è verificato in 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio AVK, rispettivamente (HR = 0,69, 95% IC: 0,58, 0,82; p bilaterale<0,0001 per la non inferiorità e p <0,0001 per la superiorità). Per i AVK, ulteriori analisi usando sottogruppi per TTR hanno mostrato che il più alto tasso di sanguinamento era associato al quartile più basso di TTR. Il tasso di sanguinamento era simile tra apixaban e il quartile più alto di TTR.

Nel confronto tra ASA e placebo, l’endpoint primario di sicurezza del sanguinamento maggiore ISTH o sanguinamento CRNM al mese 6 si è verificato in 367 (16,1%) e 204 (9,0%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente (HR = 1,88, 95% IC: 1,58, 2,23; p bilaterale <0,0001).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, il sanguinamento maggiore o CRNM si è verificato in 157 (13,7%) e 84 (7,4%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente. Nei pazienti trattati con AVK, il sanguinamento maggiore o CRNM si è verificato in 208 (18,5%) e 122 (10,8%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente.

Gli altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con endpoint compositi.

Nel confronto tra apixaban e AVK, l’endpoint composito di morte o ri-ospedalizzazione si è verificato in 541 (23,5%) e 632 (27,4%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio AVK, rispettivamente. L’endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato in 170 (7,4%) e 182 (7,9%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio AVK, rispettivamente.

Nel confronto tra ASA e placebo, l’endpoint composito di morte o ri-ospedalizzazione si è verificato in 604 (26,2%) e 569 (24,7%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente. L’endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato in 163 (7,1%) e 189 (8,2%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE, uno studio multicentrico in aperto, ha arruolato 1500 pazienti adulti naïve alla terapia anticoagulante orale o trattati da meno di 48 ore, e per i quali era pianificata la cardioversione per FANV. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 ad apixaban o ad eparina e/o AVK per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata condotta dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) se era richiesta una cardioversione anticipata. Nel gruppo apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto la dose da 10 mg e 11 pazienti hanno ricevuto la dose da 5 mg).

Non si sono verificati casi di ictus (0%) nel gruppo apixaban (n = 753) e si sono verificati 6 casi (0,80%) di ictus nel gruppo eparina e/o AVK (n = 747; RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64). La morte per tutte le cause si è verificata in 2 pazienti (0,27%) nel gruppo apixaban e in 1 paziente (0,13%) nel gruppo eparina e/o AVK. Non sono stati segnalati eventi di embolia sistemica.

Eventi di sanguinamento maggiore e sanguinamento CRNM si sono verificati rispettivamente in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti nel gruppo apixaban, rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti nel gruppo eparina e/o AVK.

Questo studio esplorativo ha mostrato efficacia e sicurezza comparabili tra i due gruppi di trattamento apixaban ed eparina e/o AVK nel contesto della cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)

Il programma clinico negli adulti (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) è stato disegnato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP e/o EP (AMPLIFY), e dell’estensione della terapia per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP e/o EP (AMPLIFY-EXT).

Entrambi gli studi erano multinazionali, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, in pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint chiave di efficacia e sicurezza sono stati aggiudicati come tali, in cieco, da un comitato indipendente.

Studio AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 10 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni seguito da apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale per 6 mesi, o enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR≥ 2) e warfarin (INR target nell’intervallo 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L’età media era 56,9 anni e l’89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media di tempo nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) è stata del 60,9. Apixaban ha mostrato una riduzione nelle recidive di TEV sintomatico o di morte correlata a TEV tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, il rischio relativo per apixaban vs enoxaparina/warfarin è stato 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).

Nello studio, apixaban ha mostrato di essere non inferiore ad enoxaparina/warfarin nell’endpoint primario combinato di TEV ricorrenti sintomatici (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV aggiudicati (vedere Tabella 9).

Tabella 9: risultati di efficacia nello studio AMPLIFY

* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (p-value < 0,0001)

L’efficacia di apixaban nel trattamento iniziale del TEV è stata coerente tra i pazienti trattati per l’EP [Rischio Relativo 0,9; 95% IC (0,5; 1,6)] o la TVP [Rischio Relativo 0,8; 95% IC (0,5; 1,3)]. L’efficacia tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (IMC), funzione renale, estensione dell’indice EP, sito del trombo di TVP, ed uso precedente di eparina per via parenterale, è stata generalmente coerente.

L’endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore. Nello studio, apixaban è stato significativamente superiore ad enoxaparina/warfarin nell’endpoint di sicurezza primario [Rischio Relativo 0,31; 95% intervallo di confidenza (0,17; 0,55), p-value <0,0001] (vedere Tabella 10).

Tabella 10: risultati sanguinamento nello studio AMPLIFY

Il sanguinamento maggiore e il sanguinamento CRNM in qualsiasi sito anatomico aggiudicati erano generalmente più bassi nel gruppo apixaban rispetto a quelli nel gruppo enoxaparina/warfarin. Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH, si è verificato in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban ed in 17 (0,6%) pazienti trattati con enoxaparina/warfarin.

Studio AMPLIFY-EXT

Nello studio AMPLIFY-EXT un totale di 2482 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno, per via orale, apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale, o placebo per 12 mesi dopo aver completato da 6 a 12 mesi di trattamento iniziale anticoagulante. Di questi 836 pazienti (33,7%) hanno partecipato all’arruolamento nello studio AMPLIFY prima dell’arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT. L’età media era 56,7 anni ed il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Nello studio, entrambe le dosi di apixaban sono state statisticamente superiori al placebo nell’endpoint primario di TEV sintomatica ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte da tutte le cause (vedere Tabella 11).

Tabella 11: risultati di efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

^¥ p-value < 0,0001

* Per i pazienti con più di un evento contribuente all’endpoint composito è stato riportato solo il primo evento (ad esempio se un soggetto ha riportato TVP e poi anche EP, è stata riportata solo la TVP).

† Singoli soggetti possono riportare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni.

L’efficacia di apixaban nel prevenire le recidive di TEV è stata mantenuta tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, IMC e funzione renale.

L’endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l’incidenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non è stata statisticamente diversa dal placebo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’incidenza di sanguinamento maggiore + CRNM, minore, e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi di trattamento apixaban 2,5 mg due volte al giorno e quelli placebo (vedere Tabella 12).

Tabella 12: risultati sanguinamento nello studio AMPLIFY-EXT

Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH aggiudicato si è verificato in 1 paziente (0,1%) trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed in 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione della TEV ricorrente nei pazienti pediatrici da 28 giorni a < 18 anni di età

Lo studio CV185325 è stato uno studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto, multicentrico su apixaban per il trattamento della TEV nei pazienti pediatrici. Questo studio descrittivo di efficacia e sicurezza ha incluso 217 pazienti pediatrici; che necessitavano di trattamento anticoagulante per TEV e prevenzione della TEV ricorrente; 137 pazienti nel gruppo di età 1 (da 12 a < 18 anni), 44 pazienti nel gruppo di età 2 (da 2 a < 12 anni), 32 pazienti nel gruppo di età 3 (da 28 giorni a < 2 anni) e 4 pazienti nel gruppo di età 4 (dalla nascita a < 28 giorni). La TEV indice è stata confermata tramite imaging ed è stata aggiudicata in modo indipendente. Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati trattati con anticoagulazione SOC fino a 14 giorni (la durata media (DS) del trattamento con anticoagulazione SOC prima dell'inizio della terapia farmacologica in studio era di 4,8 (2,5) giorni e il 92,3% dei pazienti ha iniziato ≤ 7 giorni). I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 a una formulazione di apixaban appropriata all'età (dosi aggiustate per peso equivalenti a una dose di carico di 10 mg due volte al giorno per 7 giorni seguita da 5 mg due volte al giorno negli adulti) o SOC. Per i pazienti di età compresa tra 2 e < 18 anni, la SOC era composta da eparine a basso peso molecolare (LMWH), eparine non frazionate (UFH) o antagonisti della vitamina K (VKA). Per i pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 2 anni, la SOC sarà limitata alle eparine (UFH o LMWH). La fase di trattamento principale è durata da 42 a 84 giorni per i pazienti di età < 2 anni e 84 giorni per i pazienti di età > 2 anni. I pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni che sono stati randomizzati a ricevere apixaban hanno avuto la possibilità di continuare il trattamento con apixaban per 6-12 settimane aggiuntive nella fase di estensione.

L'endpoint primario di efficacia era il composito di tutti i TEV ricorrenti sintomatici e asintomatici confermati e aggiudicati dall'imaging e i decessi correlati a TEV. Nessun paziente in entrambi i gruppi di trattamento ha avuto un decesso correlato a TEV. Un totale di 4 (2,8%) pazienti nel gruppo apixaban e 2 (2,8%) pazienti nel gruppo SOC hanno avuto almeno 1 evento di TEV ricorrente sintomatico o asintomatico aggiudicato.

L'estensione mediana dell'esposizione in 143 pazienti trattati nel braccio apixaban è stata di 84,0 giorni. L'esposizione ha superato gli 84 giorni in 67 (46,9%) pazienti. L'endpoint primario di sicurezza del composito di sanguinamento maggiore e CRNM è stato osservato in 2 (1,4%) pazienti trattati con apixaban rispetto a 1 (1,4%) paziente trattato con SOC, con un RR di 0,99 (95% CI 0,1;10,8). In tutti i casi, si trattava di un sanguinamento CRNM. Sono stati segnalati sanguinamenti minori in 51 (35,7%) pazienti nel gruppo apixaban e in 21 (29,6%) pazienti nel gruppo SOC, con un RR di 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).

L'emorragia maggiore è stata definita come un'emorragia che soddisfa uno o più dei seguenti criteri: (i) emorragia fatale; (ii) emorragia clinicamente manifesta associata a una diminuzione dell'Hgb di almeno 20 g/L (2 g/dL) in un periodo di 24 ore; (iii) emorragia retroperitoneale, polmonare, intracranica o che coinvolge in altro modo il sistema nervoso centrale; e (iv) emorragia che richiede un intervento chirurgico in sala operatoria (inclusa la radiologia interventistica). L'emorragia CRNM è stata definita come un'emorragia che soddisfa uno o entrambi i seguenti criteri: (i) emorragia manifesta per la quale viene somministrato un emoderivato e che non è direttamente attribuibile alle condizioni mediche di base del soggetto e (ii) emorragia che richiede un intervento medico o chirurgico per ripristinare l'emostasi, al di fuori della sala operatoria.

Il sanguinamento minore è stato definito come qualsiasi evidenza palese o macroscopica di sanguinamento che non soddisfa i criteri di cui sopra per sanguinamento maggiore o sanguinamento clinicamente rilevante, non maggiore. Il sanguinamento mestruale è stato classificato come un evento di sanguinamento minore piuttosto che clinicamente rilevante non maggiore.

In 53 pazienti che sono entrati nella fase di estensione e sono stati trattati con apixaban, non è stato segnalato alcun evento di TEV ricorrente sintomatica e asintomatica o mortalità correlata a TEV. Nessun paziente nella fase di estensione ha avuto un evento di sanguinamento maggiore aggiudicato o un CRNM. Otto (8/53; 15,1%) pazienti nella fase di estensione hanno avuto eventi di sanguinamento minore.

Ci sono stati 3 decessi nel gruppo apixaban e 1 decesso nel gruppo SOC, tutti valutati come non correlati al trattamento dall'investigatore. Nessuno di questi decessi è stato dovuto a un TEV o a un evento di sanguinamento secondo l'aggiudicazione eseguita dal comitato indipendente di aggiudicazione degli eventi. Il database di sicurezza per apixaban nei pazienti pediatrici si basa sullo studio CV185325 per il trattamento della TEV e la prevenzione della TEV ricorrente, integrato con lo studio PREVAPIX-ALL e lo studio SAXOPHONE nella profilassi primaria della TEV e lo studio a dose singola CV185118. Include 970 pazienti pediatrici, 568 dei quali hanno ricevuto apixaban.

Non esiste alcuna indicazione pediatrica autorizzata per la profilassi primaria della TEV.

Prevenzione della TEV nei pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (ALL, LL)

Nello studio PREVAPIX-ALL, un totale di 512 pazienti di età compresa tra ≥ 1 e < 18 anni con ALL o LL di nuova diagnosi, sottoposti a chemioterapia di induzione con asparaginasi tramite un dispositivo di accesso venoso centrale permanente, sono stati randomizzati 1:1 a tromboprofilassi in aperto con apixaban o standard di cura (senza anticoagulazione sistemica). Apixaban è stato somministrato secondo un regime a dose fissa, suddiviso in livelli di peso corporeo, progettato per produrre esposizioni paragonabili a quelle osservate negli adulti che hanno ricevuto 2,5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 13). Apixaban è stato fornito come compressa da 2,5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata mediana dell'esposizione nel braccio apixaban è stata di 25 giorni.

Tabella 13: Dosaggio di apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

L'endpoint primario di efficacia era un composito di trombosi venosa profonda sintomatica e asintomatica non fatale, embolia polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale e morte correlata a tromboembolia venosa. L'incidenza dell'endpoint primario di efficacia era 31 (12,1%) nel braccio apixaban rispetto a 45 (17,6%) nel braccio standard di cura. La riduzione del rischio relativo non ha raggiunto la significatività.

Gli endpoint di sicurezza sono stati aggiudicati in base ai criteri ISTH. L'endpoint primario di sicurezza, sanguinamento maggiore, si è verificato nello 0,8% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento. Il sanguinamento CRNM si è verificato in 11 pazienti (4,3%) nel braccio apixaban e in 3 pazienti (1,2%) nel braccio standard di cura. L'evento di sanguinamento CRNM più comune che ha contribuito alla differenza di trattamento è stata l'epistassi di intensità da lieve a moderata. Si sono verificati episodi emorragici minori in 37 pazienti nel braccio apixaban (14,5%) e in 20 pazienti (7,8%) nel braccio trattato con lo standard di cura.

Prevenzione del tromboembolismo (TE) nei pazienti pediatrici con cardiopatia congenita o acquisita SAXOPHONE è stato uno studio comparativo randomizzato 2:1 in aperto, multicentrico su pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni con cardiopatia congenita o acquisita che necessitano di anticoagulazione. I pazienti hanno ricevuto apixaban o tromboprofilassi standard con un antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. Apixaban è stato somministrato secondo un regime a dose fissa, suddiviso in livelli di peso corporeo, progettato per produrre esposizioni paragonabili a quelle osservate negli adulti che hanno ricevuto una dose di 5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 14). Apixaban è stato fornito come compressa da 5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata media dell'esposizione nel braccio apixaban è stata di 331 giorni.

Tabella 14: Dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

L'endpoint primario di sicurezza, un composito di sanguinamento maggiore definito ISTH e CRNM aggiudicato, si è verificato in 1 (0,8%) di 126 pazienti nel braccio apixaban e in 3 (4,8%) di 62 pazienti nel braccio standard di cura. Gli endpoint secondari di sicurezza di eventi emorragici maggiori aggiudicati, CRNM e tutti erano simili in termini di incidenza nei due bracci di trattamento. L'endpoint secondario di sicurezza dell'interruzione del farmaco a causa di evento avverso, intollerabilità o sanguinamento è stato segnalato in 7 (5,6%) soggetti nel braccio apixaban e in 1 (1,6%) soggetto nel braccio standard di cura. Nessun paziente in entrambi i bracci di trattamento ha avuto un evento tromboembolico. Non si sono verificati decessi in entrambi i bracci di trattamento.

Questo studio è stato progettato in modo prospettico per l'efficacia descrittiva e la sicurezza a causa della bassa incidenza prevista di TE ed eventi emorragici in questa popolazione. A causa della bassa incidenza osservata di TE in questo studio non è stato possibile stabilire una valutazione definitiva del rapporto rischio-beneficio.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi per il trattamento della tromboembolia venosa con il medicinale di riferimento contenente apixaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nell’embolismo venoso e arterioso e nella trombosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Negli adulti, la biodisponibilità di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. Apixaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C_max) che si riscontrano da 3 a 4 ore dopo l’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o sulla C_max di apixaban alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Apixaban dimostra farmacocinetiche lineari con incrementi proporzionali alla dose nell’esposizione per dosi orali fino a 10 mg. A dosi ≥ 25 mg apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con una diminuzione della biodisponibilità. I parametri di esposizione ad apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata, che si riflette in una variabilità di circa il 20% CV e circa il 30% CV, nello stesso soggetto e tra soggetti diversi, rispettivamente.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 ml di acqua, l’esposizione è stata paragonabile a quella di una somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumante con 30 g di purea di mela, la C_max e l’AUC sono risultate del 21% e del 16% inferiori, rispettivamente, quando comparate alla somministrazione di 2 compresse intere da 5 mg. La riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa frantumata di apixaban da 5 mg, sospesa in 60 ml di G5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l’esposizione è stata simile a quella osservata in altri studi clinici che avevano coinvolto soggetti sani che avevano ricevuto una singola dose orale di apixaban 5 mg compressa.

Data la prevedibilità del profilo farmacocinetico dose-proporzionale di apixaban, i risultati di biodisponibilità derivanti dagli studi condotti, sono applicabili a più basse dosi di apixaban.

Popolazione pediatrica

L'apixaban viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima (C_max) circa 2 ore dopo la somministrazione di una dose singola.

Distribuzione

Negli adulti, il legame con le proteine plasmatiche nell’uomo è di circa l’87%. Il volume di distribuzione (Vss) è circa 21 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Apixaban ha molteplici vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata negli adulti, circa il 25% è stata rilevata come metaboliti, con la maggioranza riscontrata nelle feci. L’escrezione renale di apixaban rappresenta circa il 27% della clearance totale. Negli studi clinici e non clinici sono stati osservati ulteriori contributi rispettivamente dall’escrezione biliare e da quella intestinale diretta.

Negli adulti, apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 l/h e un’emivita di circa 12 ore.

In pediatria, l'apixaban ha una clearance totale apparente di circa 3,0 L/h.

La O-demetilazione e l’idrossilazione al 3-ossopiperidinil sono i siti principali di biotrasformazione. Apixaban è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4/5 con contributi minori da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, e 2J2. Apixaban immodificato è il maggior componente correlato principio attivo presente nel plasma umano, senza metaboliti attivi in circolazione. Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Non sono disponibili dati specifici per la popolazione pediatrica sul legame dell'apixaban alle proteine plasmatiche.

Anziani

I pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto ai pazienti più giovani, con dei valori medi di AUC di circa il 32% più alti e nessuna differenza nella Cmax.

Compromissione renale

Non c’è stato alcun impatto della funzionalità renale compromessa sul picco plasmatico di apixaban. C’è stato un aumento dell’esposizione ad apixaban correlato ad una diminuzione della funzionalità renale, valutato tramite misurazione della clearance della creatinina. Negli individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate rispettivamente del 16, 29, e 44%, rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sul rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l’attività anti-FXa.

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l’emodialisi, l’AUC di apixaban è aumentata del 36%, rispetto a quella osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. L’emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di apixaban da 5 mg, ha diminuito l’AUC di apixaban del 14% nei soggetti con ESRD, il che corrisponde ad una clearance di dialisi di apixaban di 18 ml/min. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.

Nei pazienti pediatrici di età ≥ 2 anni, la grave compromissione renale è definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 di superficie corporea (BSA). Nello studio CV185325, nei pazienti di età inferiore a 2 anni, le soglie che definiscono la grave compromissione renale in base al sesso e all'età postnatale sono riassunte nella Tabella 15 di seguito; ciascuna corrisponde a una eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 di BSA per i pazienti di età ≥ 2 anni.

Tabella 15: soglie di ammissibilità eGFR per lo studio CV185325

^*Soglia di ammissibilità per la partecipazione allo studio CV185325, in cui la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata in base all'equazione aggiornata di Schwartz al letto del paziente (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Questa soglia per protocollo corrispondeva all'eGFR al di sotto del quale un paziente potenziale era considerato affetto da "funzione renale inadeguata" che precludeva la partecipazione allo studio CV185325. Ogni soglia era definita come eGFR < 30% di 1 deviazione standard (DS) al di sotto dell'intervallo di riferimento GFR per età e sesso. I valori soglia per i pazienti di età < 2 anni corrispondono a un eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, la definizione convenzionale di grave insufficienza renale nei pazienti di età > 2 anni.

I pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare ≤ 55 mL/min/1,73 m² non hanno partecipato allo studio CV185325, sebbene quelli con livelli da lievi a moderati di compromissione renale (eGFR ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m² BSA) fossero eleggibili. Sulla base dei dati degli adulti e dei dati limitati in tutti i pazienti pediatrici trattati con apixaban, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata. Apixaban non è raccomandato nei pazienti pediatrici con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica

In uno studio di confronto tra 8 pazienti con compromissione epatica lieve, punteggio 5 (n = 6) e punteggio 6 (n = 2) della scala Child-Pugh A, e 8 pazienti con compromissione epatica moderata, punteggio 7 (n = 6), e punteggio 8 (n = 2) della scala Child-Pugh B, rispetto a 16 soggetti sani di controllo, le farmacocinetiche e farmacodinamiche di apixaban in dose singola da 5 mg non sono risultate alterate nei pazienti con compromissione epatica. Le modifiche dell’attività anti-Fattore Xa e dell’INR sono risultate paragonabili tra i soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata e i soggetti sani.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Sesso

L’esposizione ad apixaban è risultata superiore del 18% circa nelle donne rispetto agli uomini.

Nei pazienti pediatrici non sono state studiate differenze di genere nelle proprietà farmacocinetiche.

Origine etnica e razza

I risultati di tutti gli studi di fase I non hanno mostrato differenze individuabili delle farmacocinetiche di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afro-americani. I risultati di un’analisi della farmacocinetica di popolazione in pazienti che hanno ricevuto apixaban sono stati generalmente coerenti con i risultati della fase I.

Nei pazienti pediatrici non sono state studiate le differenze nelle proprietà farmacocinetiche legate all'origine etnica e alla razza.

Peso corporeo

Rispetto all’esposizione ad apixaban in soggetti con peso corporeo da 65 a 85 kg, un peso corporeo > 120 kg è stato associato a un’esposizione di circa il 30% inferiore e un peso corporeo < g è stato associato a un’esposizione di circa il 30% più elevata.

La somministrazione di apixaban ai pazienti pediatrici si basa su un regime a dose fissa in base al peso.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Negli adulti, il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e i diversi endpoint di PD (attività anti-FXa, INR, PT, aPTT) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (0,5 – 50 mg). Il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l’attività anti-Fattore Xa è stato illustrato al meglio da un modello lineare. Il rapporto PK/PD osservato nei pazienti è risultato in linea con quello stabilito nei soggetti sani.

Analogamente, i risultati della valutazione PK/PD pediatrica di apixaban indicano una relazione lineare tra la concentrazione di apixaban e AXA. Ciò è coerente con la relazione precedentemente documentata negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico, fertilità, sviluppo embrio-fetale e tossicità su animali giovani, non rivelano rischi particolari per l’uomo.

Negli studi di tossicità a dose ripetuta i principali effetti osservati sono stati quelli correlati all’azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione ematica. Negli studi di tossicità è stata riscontrata una tendenza all’aumento del sanguinamento da lieve a nulla. Tuttavia, poiché questo può essere dovuto ad una minore sensibilità della specie non-clinica rispetto all’uomo, questo risultato deve essere interpretato con cautela quando viene estrapolato all’uomo.

Nel latte di ratto è stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (C_max circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina (E460)

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica (E468)

Sodio laurilsolfato

Idrossietilcellulosa

Magnesio stearato (E470b)

Rivestimento:

Ipromellosa (E464)

Glicole propilenico (E1520)

Biossido di titanio (E171)

Talco (E553b)

Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister (PVC/PVDC/foglio di PVC trasparente/foglio d’alluminio): 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 168 e 200 compresse rivestite con film, in una scatola.

Blister divisibile per dose unitaria (PVC/PVDC/foglio di PVC trasparente/foglio d’alluminio): 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1 e 168 x 1 compresse rivestite con film, in una scatola.

Flacone in HDPE con chiusura in PP anti-manomissione a prova di bambino: 100 e 168 compresse rivestite con film, in una scatola

La Scheda per il Paziente è inclusa in ciascuna confezione del medicinale.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

HCS BV, H Kennisstraat 53, B 2650 Edegem, Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AIC n. 049683206 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683218 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683220 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683232 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683244 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683257 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683269 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683271 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 168 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683283 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse In Blister Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683295 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683307 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683319 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683321 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683333 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683345 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683358 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683360 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 168x1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Pvc/Pvdc/Pvc/Al

AIC n. 049683372 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Flacone Hdpe

AIC n. 049683194 - "5 Mg Compresse Rivestite Con Film" 168 Compresse In Flacone Hdpe

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 08/05/2022

Data dell’ultimo rinnovo:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO