Apixaban Accord – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Apixaban Accord 2,5 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di apixaban.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 51,97 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film (compressa)

Compressa rivestita con film rotonda, di colore giallo, di circa 6,00 mm di diametro, biconvessa, con impresso su un lato “IU1” e liscia sull'altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico elettivo di sostituzione dell'anca o del ginocchio.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II).

Trattamento negli adulti della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione del TEV ricorrente nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione di TEV (pTEV): intervento chirurgico elettivo di sostituzione dell'anca o del ginocchio negli adulti La dose raccomandata di apixaban è di 2,5 mg due volte al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico.

I medici, per decidere la tempistica di somministrazione all'interno di questo intervallo di tempo, possono tenere in considerazione i potenziali benefici di una più precoce anticoagulazione per la profilassi di TEV così come il rischio di sanguinamenti post-chirurgici.

Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione dell'anca

La durata raccomandata del trattamento varia da 32 a 38 giorni.

Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione del ginocchio

La durata raccomandata del trattamento varia da 10 a 14 giorni.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF)

La dose raccomandata di apixaban è di 5 mg due volte al giorno, per via orale.

Riduzione della dose

La dose raccomandata di apixaban è di 2,5 mg due volte al giorno, per via orale, nei pazienti con NVAF ed almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L).

La terapia deve essere continuata a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) negli adulti Per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP, la dose raccomandata di apixaban è di 10 mg, per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni, seguiti da 5 mg, per via orale, due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitori (come ad esempio, recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

Per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la dose raccomandata di apixaban è di 2,5 mg, per via orale, due volte al giorno. Quando è indicata la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la dose giornaliera di 2,5 mg, 2 volte al giorno, deve essere iniziata dopo il completamento di sei mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1 (vedere anche paragrafo 5.1).

Tabella 1: raccomandazione della dose (tTEV)

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento del TEV e prevenzione del TEV ricorrente nei pazienti pediatrici

Il trattamento con apixaban nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di terapia anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con apixaban nei pazienti pediatrici si basa su un dosaggio modulato in rapporto al peso corporeo. La dose raccomandata di apixaban nei pazienti pediatrici di peso ≥ 35 kg è mostrata nella Tabella 2.

Tabella 2: raccomandazione della dose per il trattamento del TEV e la prevenzione del TEV ricorrente nei pazienti pediatrici di peso ≥ 35 kg ( dopo iniziale anticoagulazione parenterale)

Per i pazienti pediatrici di peso < 35 kg, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto per gli altri apixaban granulato in capsule apribili e di apixaban granulato rivestito in bustine commercializzati

In base alle linee guida di trattamento del TEV nella popolazione pediatrica, la durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento e del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4)

Dimenticanza di una dose nei pazienti adulti e pediatrici

Una dose mattutina dimenticata deve essere assunta immediatamente quando ci si accorge e può essere assunta insieme alla dose serale. Una dose serale dimenticata può essere assunta solo la sera stessa, il paziente non deve assumere due dosi la mattina successiva. Il giorno seguente il paziente deve continuare ad assumere la dose regolare due volte al giorno come raccomandato.

Passaggio (ad altra terapia)

Il passaggio da una terapia con anticoagulanti per via parenterale ad Apixaban Accord (e viceversa) può essere effettuato nel momento in cui è prevista la dose successiva (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Apixaban Accord Quando i pazienti passano da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Apixaban Accord, deve essere interrotta la terapia con warfarin o con altri AVK ed Apixaban Accord deve essere iniziato quando il valore del rapporto internazionale normalizzato (INR) è < 2.

Passaggio da Apixaban Accord ad una terapia con AVK

Quando i pazienti passano da Apixaban Accord ad una terapia con antagonisti della vitamina K, la somministrazione di Apixaban Accord deve essere continuata per almeno due giorni dopo aver iniziato la terapia con AVK. Dopo 2 giorni di co-somministrazione di Apixaban Accord e terapia con AVK deve essere effettuato un test INR prima della successiva dose programmata di Apixaban Accord. La co-somministrazione di Apixaban Accord e terapia AVK deve continuare fino a quando il valore del rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≥ 2.

Non sono disponibili dati per pazienti pediatrici.

Anziani

pTEV e tTEV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). FANV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Pazienti adulti

Nei pazienti adulti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

• per la prevenzione di TEV, nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento di TVP, per il trattamento di EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non è necessario alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2);
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, nei pazienti con NVAF e creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L), associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg, è necessaria una riduzione della dose (vedere il sottopragrafo precedente relativo alla riduzione della dose). Per la riduzione della dose, in assenza di altri criteri (età, peso corporeo), non è necessario alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2).

Neipazienti adulti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2):

• per la prevenzione di TEV, apixaban deve essere usato con cautela nell'intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento di TVP, per il trattamento di EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV);
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF, i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixaban, pari a 2,5 mg, due volte al giorno.

Per i pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o per i pazienti sottoposti a dialisi, non vi è esperienza clinica e, pertanto, l'uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

In base ai dati relativi agli adulti e ai dati limitati disponibili sui pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2), non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata. Apixaban non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale severa.

Compromissione epatica

Per i pazienti adulti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, Apixaban Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Per i pazienti con compromissione epatica severa, non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B), deve essere usato con cautela. Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) aumentati (> 2 x ULN) o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN, sono stati esclusi dagli studi clinici. In questa popolazione, Apixaban Accord deve quindi essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Apixaban Accord deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Peso corporeo

pTEV e tTEV: non è necessaria alcuna modifica della dose negli adulti (vedere paragrafi 4.4e 5.2).

NVAF: non è necessaria alcuna modifica della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

La somministrazione di apixaban nei pazienti pediatrici segue un regime a dose fissa in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2)

Sesso

Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti sottoposti ad ablazione con catetere (NVAF)

I pazienti possono continuare l'uso di apixaban mentre sono sottoposti ad ablazione con catetere (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Pazienti sottoposti a cardioversione

Nei pazienti adulti con NVAF che possono richiedere cardioversione, Apixaban può essere iniziato o continuato.

Per i pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti ed in conformità alle linee guida mediche correnti, prima della cardioversione deve essere esclusa la presenza di un trombo nell’atrio sinistro, utilizzando un approccio guidato di diagnostica per immagini [ad esempio, un'ecocardiografia transesofagea (TEE) o una tomografica computerizzata a scansione (CT)],.

Per i pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, prima della cardioversione devono essere somministrati 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole), per garantire un'adeguata terapia anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose, il regime posologico deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban,somministrati due volte al giorno, per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole), (vedere sopra i paragrafi Riduzione della dose e Compromissione renale).

Se la cardioversione è richiesta prima che possano essere somministrate 5 dosi di apixaban, deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg, due volte al giorno. Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose, il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg, seguita da 2,5 mg ,due volte al giorno, (vedere paragrafo Riduzione della dose e Insufficienza renale). La somministrazione della dose di carico deve avvenire almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere paragrafo 5.1).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, prima della cardioversione deve essere richiesta al paziente la conferma che abbia assunto apixaban come prescritto. In pazienti sottoposti a cardioversione, per decidere circa l'inizio e la durata del trattamento, si devono prendere in considerazione le raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante.

Pazienti con NVAF e sindrome coronarica acuta (ACS) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI) Per i pazienti con NVAF, esiste un'esperienza limitata nel trattamento con apixaban, alla dose raccomandata, quando usato in associazione con agenti antiaggreganti piastrinici in pazienti con ACS e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell'emostasi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Apixaban Accord nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni, non sono state stabilite in indicazioni diverse dal trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e dalla prevenzione del TEV ricorrente.Non sono disponibili dati su neonati e per altre indicazioni (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, Apixaban Accord non è raccomandato per l’uso nei neonati e nei pazienti pediatrici di età compresa compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni in indicazioni diverse dal trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e dalla prevenzione del TEV ricorrente.La sicurezza e l’efficacia di Apixaban Accord nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per l’indicazione di prevenzione del tromboembolismo. I dati al momento disponibili sulla prevenzione del tromboembolismo sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione nei pazienti adulti e pediatrici

Uso orale

Apixaban Accord deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Apixaban Accord possono essere frantumate e sospese in acqua, o in acqua con glucosio al 5% (G5W), on in succo di mela o miscelate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale (vedere paragrafo 5.2). In alternativa, le compresse di Apixaban Accord possono essere frantumate e sospese in 60 mL di acqua o G5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse di Apixaban Accord frantumate sono stabili in acqua, G5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
• Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2).
• Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativi per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di tumori maligni ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici dell’esofago accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come, ad esempio, eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, etexilato ecc.), fatta eccezione per circostanze specifiche relative a cambi di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie a mantenere aperto un catetere centrale venoso o arterioso o quando l'ENF è somministrata durante un'ablazione con catetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban devono essere tenuti sotto stretta osservazione per individuare eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usare con cautela il medicinale, in condizioni di aumentato rischio di emorragia. Se si verifica un’emorragia severa, la somministrazione di Apixaban deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Benché il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, in circostanze eccezionali, un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile quando la conoscenza del livello di esposizione ad apixaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d'urgenza (vedere paragrafo 5.1).

È disponibile un antidoto specifico (andexanet alfa) che antagonizza l'effetto farmacodinamico di apixaban. Tuttavia, la sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). Si può prendere in considerazione la trasfusione di plasma fresco congelato, la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (PCB) o di fattore ricombinante VIIa. Tuttavia, non vi è alcuna esperienza clinica sull'uso di PCC a 4 fattori per fermare il sanguinamento in pazienti pediatrici e adulti che hanno ricevuto apixaban.

Interazione con altri medicinali che influiscono sull'emostasi

A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, è controindicato il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante (vedere paragrafo 4.3).

L'uso concomitante di apixaban con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

È necessario prestare attenzione qualora i pazienti siano trattati in concomitanza con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), incluso l’acido acetilsalicilico.

A seguito di intervento chirurgico, non è raccomandato l'uso concomitante di apixaban con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antipiastrinica, prima di associare tale terapia ad Apixaban Accord deve essere effettuata una attenta valutazione dei potenziali benefici rispetto ai potenziali rischi.

In uno studio clinico condotto su pazienti adulti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di acido acetilsalicilico (ASA) con apixaban, ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore dall'1,8% per anno al 3,4% per anno e con warfarin ha aumentato il rischio di sanguinamento dal 2,7% per anno al 4,6% per anno. In questo studio clinico, l'uso concomitante con doppia terapia antiaggregante era limitato (2,1%) (vedere paragrafo 5.1).

Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale con ACS e/o sottoposti a PCI e un periodo di trattamento programmato per 6 mesi con un inibitore P2Y12, con o senza ASA e anticoagulante orale (apixaban o VKA) . Nei soggetti trattati con apixaban l'uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore secondo ISTH (Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi - International Society on Thrombosis and Hemostasis)o CRNM (rilevanza clinica non maggiore) dal 16,4% all’anno al 33,1% all'anno (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico su pazienti dopo sindrome coronarica acuta, ad alto-rischio, senza fibrillazione atriale, caratterizzati da co-morbidità multiple cardiache e non cardiache, che ricevevano ASA o ASA in associazione aclopidogrel, è stato segnalato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH ( per apixaban (5,13% per anno) rispetto al placebo (2,04% per anno).

Nello studio CV185325 non sono stati segnalati eventi di sanguinamento clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno.

Utilizzo di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto

In pazienti ai quali è somministrato apixaban, l’esperienza relativa all'uso di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto è molto limitata.

Pazienti con valvola cardiaca protesica

In pazienti con valvola cardiaca protesica, con o senza fibrillazione atriale, la sicurezza e l'efficacia di Apixaban Accord, non sono state studiate. Pertanto, l'uso di apixaban in tale contesto non è raccomandato. Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con protesi valvolari cardiache; pertanto, l'uso di apixaban non è raccomandato

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Nei pazienti con storia pregressa di trombosi, ai quali è stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi, gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui apixaban, non sono raccomandati. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti, rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Chirurgia e procedure invasive

Apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento chirurgico elettivo o di una procedura invasiva con rischio di sanguinamento moderato o alto. Sono inclusi gli interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile.

Apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico elettivo o di una procedura invasiva con basso rischio di sanguinamento. Sono inclusi gli interventi per i quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile.

Se l'intervento chirurgico o le procedure invasive non possono essere rimandate, deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento.

Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, Apixaban deve essere ripreso il prima possibile, a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti sottoposti ad ablazione con catetere per fibrillazione atriale, il trattamento con Apixaban non necessita di essere interrotto (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Interruzione temporanea

L'interruzione degli anticoagulanti, incluso apixaban, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo o procedure invasive, espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi. Devono essere evitate pause nella terapia e se per qualsiasi ragione l'anticoagulazione con Apixaban deve essere temporaneamente interrotta,, la terapia deve essere ripresa il prima possibile.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

Quando si impiegano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o vertebrale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull'emostasi. I cateteri epidurali o intratecali a permanenza devono essere rimossi almeno 5 ore prima della prima dose di apixaban. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per segni e sintomi di compromissione neurologica (per es., intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si evidenzia una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento urgenti. Prima di un intervento neurassiale, il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi.

Non vi è esperienza clinica relativa all’uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali a permanenza. Nel caso vi fosse questa necessità, e sulla base delle generali caratteristiche farmacocinetiche di apixaban, deve trascorrere un intervallo di tempo di 20-30 ore (cioè 2 volte l’emivita) tra l’ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere e deve essere saltata almeno una dose prima della rimozione del catetere. La dose successiva di apixaban deve essere somministrata almeno 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come con tutti i nuovi medicinali anticoagulanti, è limitata l’esperienza in caso di blocco neuroassiale e quindi, in presenza di blocco neuroassiale, si raccomanda estrema cautela nell’uso di apixaban.

Non sono disponibili dati sui tempi di posizionamento o della rimozione del catetere neurassiale nei pazienti pediatrici in trattamento con apixaban. In questi casi, interrompere il trattamentocon apixaban e considerare un anticoagulante parenterale di breve durata

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare In pazienti con embolia polmonare, che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi o embolectomia polmonare, apixaban non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata, in quanto la sicurezza e l’efficacia di apixaban in queste condizioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo

I pazienti con cancro attivo possono essere ad elevato rischio sia di tromboembolia venosa che di eventi di sanguinamento. Quando apixaban è considerato per il trattamento della TVP o dell'EP nei pazienti con cancro attivo, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici rispetto ai potenziali rischi (vedere anche paragrafo 4.3). Pazienti con compromissione renale

Pazienti adulti

Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), limitati dati clinici indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban sono aumentate, il che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15–29 mL/min), Apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione di TEV nell'intervento chirurgico elettivo di sostituzione dell'anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento di TVP, per il trattamento di EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) e i pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg, devono ricevere la dose più bassa di apixaban, pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o nei pazienti sottoposti a dialisi, non vi è esperienza clinica e pertanto l'uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti pediatrici

I pazienti pediatrici con compromissione renale severa non sono stati studiati, pertanto non devono essere trattati con apixaban (vedere paragrafi 4.2 e 5.2)

Pazienti anziani

All'aumentare dell'età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Inoltre, nei pazienti anziani, la co-somministrazione di Apixaban con ASA deve essere usata con cautela a causa di un rischio potenzialmente più elevato di sanguinamento.

Peso corporeo

Negli adulti, un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, Apixaban è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti con compromissione epatica severa, non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B), deve essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici ALT/AST aumentati (> 2 x ULN) o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN ,sono stati esclusi dagli studi clinici. Apixaban deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Apixaban, deve essere effettuata la prova di funzionalità epatica.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Interazione con gli inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) che della glicoproteina-P (P-gp) L'utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp, come antimicotici azolici (per es., ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (per es., ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5) o più, in presenza di fattori supplementari che aumentano l'esposizione ad apixaban (per es., compromissione renale severa).

Non sono disponibili dati clinici nei pazienti pediatrici che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti inibitori sia del CYP 3A4 sia della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con gli induttori sia del CYP3A4 che della P-gp

L'uso concomitante di apixaban con potenti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp (per es., rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni), può portare a una riduzione di circa il 50% di esposizione ad apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, con la somministrazione concomitante di apixaban e forti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, sono stati osservati una diminuzione dell'efficacia ed un rischio di sanguinamento più elevato rispetto ad apixaban somministrato in monoterapia.

Per i pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp, si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5):

• nei pazienti con NVAF, per la prevenzione di TEV nell'intervento chirurgico elettivo di sostituzione dell'anca o del ginocchio, per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere usato con cautela;
• per il trattamento di TVP ed il trattamento di EP, apixaban non deve essere usato in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa.

Non sono disponibili dati clinici nei pazienti pediatrici che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti induttori sia del CYP 3A4 sia della P-gp (vedere paragrafo 4.5

Chirurgia della frattura dell'anca

In studi clinici su pazienti sottoposti a interventi chirurgici per frattura dell'anca, l’efficacia e la sicurezza di apixaban non sono state valutate. L'uso in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Parametri di laboratorio

Come previsto, i tests della coagulazione [es., tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)] sono influenzati dal meccanismo d’azione di apixaban. Le modifiche osservate in questi tests della coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minime e soggette ad un alto grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).

Informazioni sugli eccipienti

Apixaban contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficit di lattasi o da malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell'AUC media e un aumento di 1,6 volte della C_max media di apixaban.

L'utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (per es., ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (per es., ritonavir) (vedere paragrafo 4.4).

Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio, amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil,) aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. In caso di terapia concomitante con agenti che non siano forti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, per apixaban non è necessaria alcuna modifica della dose . Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della C_max. Naprossene (500 mg, in dose singola), un inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha indotto un aumento, rispettivamente, di 1,5 e di 1,6 volte, dell'AUC media e della C_max media di apixaban. Claritromicina (500 mg, due volte al giorno), un inibitore della P-gp e un forte inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento, rispettivamente, di 1,6 e di 1,3 volte, dell'AUC media e della C_max media di apixaban.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto una diminuzione, rispettivamente, di circa il 54% e il 42%, dell'AUC e della C_max medie di apixaban. Anche l'uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (per es., fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni), può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Durante la terapia concomitante con questi medicinali, non è necessaria una modifica della dose di apixaban, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione di TEV nell'intervento chirurgico elettivo di sostituzione dell'anca o del ginocchio (pTEV), per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp ,Apixaban non è raccomandato per il trattamento di TVP e di EP in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS

A causa dell'aumentato rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato tranne che in circostanze specifiche di passaggio di terapia con anticoagulante, quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie a mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l'ENF viene somministrata durante l'ablazione con catetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).

A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) ,è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa.

Nei casi in cui apixaban è stato somministrato in concomitanza con ASA (325 mg una volta al giorno), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche.

In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg ,una volta al giorno) o con l'associazione formata da clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg, una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg, una volta al giorno), non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento o un'ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Nei test di coagulazione (PT, INR e aPTT) gli aumenti sono stati in linea con gli effetti di apixaban somministrato in monoterapia.

Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento, rispettivamente, di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC e della C_max medie di apixaban. Con apixaban, è stato osservato un corrispondente aumento dei risultati dei tests di coagulazione . Non sono state osservate modifiche dell'effetto di naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico e, a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene, non è stato osservato un prolungamento del tempo di sanguinamento, clinicamente rilevante.

Nonostante questi risultati, quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica più

pronunciata. Apixaban deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con SSRI/SNRI, FANS, ASA e/o inibitori del P2Y12, perché questi medicinali aumentano specificamente il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Vi è un'esperienza limitata di co-somministrazione con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (come gli antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfinpirazone) o agenti trombolitici. Poiché tali agenti aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di questi prodotti con apixaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio CV185325 non sono stati segnalati eventi di sanguinamento clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno.

Altre terapie concomitanti

Quando apixaban è stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto sulla farmacocinetica di apixaban, clinicamente rilevante. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l'AUC e la C_max medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a quando apixaban era somministrato in monoterapia. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull'AUC o la C_max di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinali

Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato effetti inibitori sull'attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull'attività di CYP2C19 (IC50 > 20 µM) ,a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti. Apixaban non ha provocato induzione di CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentrazione fino a 20 µM. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei farmaci somministrati in concomitanza che vengono metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

In studi condotti su soggetti sani, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo, come descritto qui di seguito.

Digossina

La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg, una volta al giorno) e digossina (0,25 mg, una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha avuto effetti sull'AUC o la C_max della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato dalla P-gp.

Naprossene

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS comunemente usato, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o la C_max di naprossene.

Atenololo

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell'atenololo.

Carbone attivo

La somministrazione di carbone attivo riduce l'esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi di interazione nei pazienti pediatrici.

I dati sulle interazioni citate sopra sono stati ottenuti nei pazienti adulti e per la popolazione pediatrica si deve tenere conto delle avvertenze riportate nel paragrafo 4.4

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all’uso di apixaban in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva(vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'utilizzo di apixaban durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se apixaban/o suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati ottenuti dagli studi su animali evidenziano l'escrezione di apixaban nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali che hanno ricevuto dosi di apixaban non hanno evidenziato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Apixaban non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli adulti,la sicurezza di apixaban è stata valutata in 7 studi clinici di Fase III che includevano più di 21.000 pazienti: più di 5000 pazienti negli studi nella pTEV, più di 11.000 pazienti negli studi di NVAF e più di 4000 pazienti negli studi nel trattamento di TEV (tTEV) per un'esposizione media totale, rispettivamente, di 20 giorni 1,7 anni e 221 giorni (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse comuni sono state: emorragie, contusioni, epistassi ed ematoma (vedere Tabella 3 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Negli studi di pTEV, in totale, l’11% dei pazienti trattati con apixaban, 2,5 mg, due volte al giorno, ha manifestato reazioni avverse. Negli studi di apixaban vs enoxaparina, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 10%.

Negli studi di NVAF, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio di apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio di apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio di apixaban vs warfarin, l'incidenza di sanguinamento gastrointestinale maggiore ISTH (incluso sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, tratto gastrointestinale inferiore e sanguinamento rettale), con apixaban, è stato dello 0,76%/anno. L'incidenza di sanguinamento intraoculare maggiore ISTH, con apixaban, è stato dello 0,18%/anno.

Negli studi di tTEV, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1).

Tabella delle reazioni avverseLa tabella 3 mostra le reazioni avverse classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000,< 1/100); raro (≥ 1/10.000,< 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) negli adulti per la pTEV, la FANV ed il tTEV e nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni per il tTEV e la prevenzione del TEV ricorrente. Le frequenze delle reazioni avverse riportate nella Tabella 3 derivano dallo studio CV185325, nel quale i pazienti pediatrici hanno ricevuto apixaban per il trattamento del TEV e la prevenzione del TEV ricorrente.

Tabella 3 tabella delle reazioni avverse

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine dei TEV) non si sono verificati casi di prurito generalizzato †Il termine “Emorragia cerebrale” comprende tutte le emorragie intracraniche o intraspinali (es., ictus emorragico o putamen, emorragie cerebellari, intraventricolari o subdurali).

‡ Include reazione anafilattica, ipersensibilità a farmaci e ipersensibilità.

§ Include flusso mestruale abbondante, sanguinamento intermestruale ed emorragia vaginale

L'uso di Apixaban può essere associato a un maggiore rischio di sanguinamento occulto o manifesto in tessuti od organi, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la severità potranno variare in base al sito e al grado o all'entità del sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di apixaban è stata valutata in 1 studio clinico di fase I e 3 studi clinici di fase II/III in cui sono stati inclusi 970 pazienti. Di questi, 568 pazienti hanno ricevuto una o più dosi di apixaban per un’esposizione totale media rispettivamente di 1, 24, 331 e 80 giorni (vedere paragrafo 5.1). I pazienti hanno ricevuto dosi adattate al peso corporeo di una formulazione di apixaban adatta all'età.

Complessivamente, il profilo di sicurezza di apixaban nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni era simile a quello osservato negli adulti ed è stato generalmente costante tra le diverse fasce di età pediatrica.

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti pediatrici sono state epistassi ed emorragia vaginale anomala (vedere Tabella 3 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Nei pazienti pediatrici, epistassi (molto comune), emorragia vaginale anomala (molto comune), ipersensibilità e anafilassi (comune), prurito (comune), ipotensione (comune), ematochezia (comune), aumento dell’aspartato aminotransferasi (comune), alopecia (comune) ed emorragia post-procedurale (comune) sono state segnalate con maggiore frequenza rispetto agli adulti trattati con apixaban, ma nella stessa categoria di frequenza dei pazienti pediatrici nel braccio standard di cura (SOC); l’unica eccezione è stata l’emorragia vaginale anomala, che è stata segnalata come comune nel braccio SOC. In tutti i casi eccetto uno, sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche nei pazienti pediatrici trattati in concomitanza con chemioterapia per una neoplasia maligna sottostante.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Un sovradosaggio di apixaban può condurre ad un aumento del rischio di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l'origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l'istituzione di un trattamento appropriato, come ad esempio, emostasi chirurgica, trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di un antagonista degli inibitori del fattore Xa (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati in soggetti adulti sani, la somministrazione di apixaban per via orale con dosi fino a 50 mg al giorno, per un periodo da 3 a 7 giorni (25 mg, due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mg, una volta al giorno (od) per 3 giorni), non ha avuto effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Nei soggetti adulti sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l'ingestione di una dose da 20 mg di apixaban ha ridotto l'AUC media, rispettivamente, del 50% e del 27% e non ha avuto impatto sulla C_max. L’emivita media di apixaban è diminuita da 13,4 ore, in caso di somministrazione in monoterapia, a 5,3 ore e 4,9 ore quando il carbone attivo è stato somministrato, rispettivamente, 2 e 6 ore dopo apixaban. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio o dell'ingestione accidentale di apixaban.

Quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata per via orale, nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), l’emodialisi ha diminuito l’AUC di apixaban del 14%. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un mezzo efficace per gestire il sovradosaggio di apixaban

Per le situazioni in cui è necessario favorire la coagulazione a causa di un sanguinamento potenzialmente letale o incontrollato, per gli adulti è disponibile un antidoto per gli inibitori del fattore Xa (andexanet alfa) (vedere paragrafo 4.4). Si può anche prendere in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante. In soggetti sani, come dimostrato dalle modifiche del test di generazione della trombina, la reversibilità degli effetti farmacodinamici di apixaban, , è stata evidente alla fine dell'infusione ed ha raggiunto i valori basali entro le 4 ore successive dall'inizio di una infusione di 30 minuti di un CCP a 4 fattori. Tuttavia, nei soggetti che hanno ricevuto apixaban non vi è alcuna esperienza clinica con l'uso di farmaci CCP a 4 fattori per antagonizzare il sanguinamento. Ad oggi, nei soggetti trattati con apixaban, non vi è alcuna esperienza con l'uso del fattore VIIa ricombinante. Si potrebbe considerare un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante e titolarlo sulla base del miglioramento del sanguinamento.

Nella popolazione pediatrica non è stabilito l’uso di un antidoto specifico (andexanet alfa) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di apixaban (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). Si possono anche prendere in considerazione la trasfusione di plasma fresco congelato, la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o di fattore VIIa ricombinante.

Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamento maggiore, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione.

.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa,

codice ATC: B01AF02

Meccanismo d'azione

Apixaban è un potente inibitore reversibile, orale, diretto e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa. Per esercitare l'attività antitrombotica, non richiede la presenza di antitrombina III. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo e l'attività della protrombinasi. Apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione piastrinica, ma, indirettamente, inibisce l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l'inibizione del fattore Xa, apixaban previene la formazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Gli studi preclinici di apixaban nei modelli animali, a dosi che preservavano l'emostasi, hanno dimostrato efficacia antitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa,.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d'azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell'inibizione del FXa, apixaban prolunga i tests di coagulazione quali, il tempo di protrombina (PT), l'INR (International Normalized Ratio) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Negli adulti, le modifiche osservate in questi tests di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono di lieve entità e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi tests non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di formazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della formazione di trombina nel plasma umano.

Inoltre, Apixaban dimostra attività anti-FXa ,come evidenziato dalla riduzione dell'attività enzimatica del Fattore Xa in molteplici kit commerciali anti-FXa, tuttavia, i risultati tra i kit differiscono. Dagli studi clinici sugli adulti sono disponibili solo dati per il metodo cromogenico Rotachrom^® Heparin. L'attività anti-FXa mostra uno stretto rapporto lineare diretto con la concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento del picco massimo della concentrazione plasmatica di apixaban. La relazione tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l’attività anti-FXa è approssimativamente lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban. I risultati degli studi pediatrici su apixaban indicano che la correlazione lineare tra la concentrazione di apixaban e AXA è coerente con la correlazione documentata in precedenza negli adulti. Questo supporta il meccanismo d’azione documentato di apixaban come inibitore selettivo di FXa

La Tabella 4 di seguito mostra, per ogni indicazione negli adulti, l'esposizione attesa allo stato stazionario (steady state) e l'attività anti-fattore Xa. Nei pazienti che assumono apixaban per la prevenzione di TEV, a seguito di intervento di sostituzione dell'anca o del ginocchio, i risultati dimostrano una fluttuazione fra i livelli massimi e minimi inferiore a 1,6 volte. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che assumono apixaban per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione fra i livelli massimi e minimi inferiore a 1,7 volte. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento di TVP e di EP o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i risultati dimostrano una fluttuazione fra i livelli massimi e minimi inferiore a 2,2 volte.

* Nello studio ARISTOTLE: dose aggiustata per popolazione secondo 2 dei 3 criteri di riduzione della dose.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio regolare dell'esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali nelle quali conoscere l'esposizione ad apixaban può aiutare a supportare le decisioni cliniche, per esempio, sovradosaggio e chirurgia d’emergenza.

Popolazione pediatrica

Negli studi pediatrici su apixaban è stato utilizzato il saggio STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. I risultati di questi studi indicano che la correlazione lineare tra la concentrazione di apixaban e l’attività anti-fattore Xa (AXA) è coerente con la correlazione documentata in precedenza negli adulti. Questo supporta il meccanismo d’azione documentato di apixaban come inibitore selettivo di FXa.

Nei diversi livelli di peso da 9 a ≥ 35 kg nello studio CV185155, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max era compresa tra 27,1 (22,2) ng/mL e 71,9 (17,3) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di Cminss e Cmaxss tra 30,3 (22) ng/mL e 80,8 (16,8) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli di AXA a regimi posologici pediatrici erano simili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di apixaban di 2,5 mg due volte al giorno.

Nei diversi livelli di peso da 6 a ≥ 35 kg nello studio CV185362, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max era compresa tra 67,1 (30,2) ng/mL e 213 (41,7) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di Cminss e Cmaxss tra 71,3 (61,3) ng/mL e 230 (39,5) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli di AXA a regimi posologici pediatrici erano simili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di apixaban di 5 mg due volte al giorno.

Nei diversi livelli di peso da 6 a ≥ 35 kg nello studio CV185325, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max era compresa tra 47,1 (57,2) ng/mL e 146 (40,2) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di Cminss e Cmaxss tra 50 (54,5) ng/mL e 144 (36,9) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli di AXA a regimi posologici pediatrici erano simili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di apixaban di 5 mg due volte al giorno.

L’esposizione attesa allo steady state e l’attività anti-fattore Xa per gli studi pediatrici suggeriscono che la fluttuazione picco-valle allo steady state delle concentrazioni di apixaban e dei livelli di AXA erano di circa 3 Agenzia Italiana del Farmaco volte (min, max: 2,65-3,22) nella popolazione generale.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione di TEV (pTEV): intervento chirurgico elettivo di sostituzione dell'anca o del ginocchio Il programma clinico di apixaban è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi in una larga popolazione di pazienti adulti sottoposti a sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio. In totale, 8.464 pazienti sono stati randomizzati in due studi pilota, multinazionali ,in doppio cieco, di confronto tra apixaban 2,5 mg, somministrato per via orale due volte al giorno (4.236 pazienti) ed enoxaparina 40 mg una volta al giorno (4.228 pazienti). Nel totale erano compresi 1.262 pazienti (618 nel gruppo con apixaban) di 75 anni o più, 1.004 pazienti (499 nel gruppo con apixaban) con peso corporeo basso (≤ 60 kg), 1.495 pazienti (743 nel gruppo con apixaban) con IMC ≥ 33 kg/m², e 415 pazienti (203 nel gruppo con apixaban) con compromissione renale moderata.

Lo studio ADVANCE-3 comprendeva 5.407 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva dell'anca, mentre lo studio ADVANCE-2 comprendeva 3.057 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva del ginocchio. I soggetti hanno ricevuto apixaban 2,5 mg, somministrati per via orale due volte al giorno (per os bid) o enoxaparina 40 mg somministrati per via sottocutanea una volta al giorno (sc od). La prima dose di apixaban è stata somministrata da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico, mentre enoxaparina è stata iniziata da 9 a 15 ore prima dell'intervento. Nello studio ADVANCE-3, sia apixaban che enoxaparina sono stati somministrati per 32-38 giorni, mentre nello studio ADVANCE-2 per 10-14 giorni.

Sulla base della storia clinica dei pazienti nella popolazione in studio di ADVANCE-3 e ADVANCE-2 (8.464 pazienti), il 46% aveva ipertensione, il 10% aveva iperlipidemia, il 9% aveva diabete, ed l'8% aveva coronaropatia.

Nella chirurgia elettiva di sostituzione sia dell'anca sia del ginocchio, per l’obiettivo clinico (end point) primario, costituito dall’insieme di eventi TEV/decessi per qualunque causa, apixaban ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa rispetto a enoxaparina, , e per l’obiettivo clinico (end point) TEV maggiore, costituito dall'insieme di TVP prossimale, embolia polmonare (EP) non fatale, e decesso correlato a TEV (vedere Tabella 5).

Tabella 5: risultati di efficacia degli studi pilota di Fase III

Gli obiettivi clinici (endpoint) di sicurezza di sanguinamento maggiore, l’insieme di sanguinamento maggiore e di sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante (CRNM) e di tutti i sanguinamenti hanno mostrato tassi simili per i pazienti trattati con apixaban 2,5 mg, rispetto a enoxaparina 40 mg (vedere Tabella 6). Tutti i parametri di sanguinamento includevano il sanguinamento in sede di intervento chirurgico.

Tabella 6: risultati sul sanguinamento degli studi pilota di Fase III*

* Tutti i parametri di sanguinamento includevano i sanguinamenti in sede di intervento chirurgico

¹ Include gli eventi manifestatisi dopo la prima dose di enoxaparina (pre-chirurgia)

² Include gli eventi manifestatisi dopo la prima dose di apixaban (post-chirurgia)

Negli studi clinici di fase II e III, nella chirurgia elettiva sostitutiva dell'anca e del ginocchio, le incidenze totali delle reazioni avverse di sanguinamento, anemia e alterazioni delle transaminasi (es., i livelli di ALT), sono state numericamente inferiori nei pazienti trattati con apixaban rispetto ad enoxaparina.

Nello studio clinico sulla chirurgia di sostituzione del ginocchio, durante il periodo di trattamento previsto, nel braccio apixaban sono stati diagnosticati 4 casi di EP e nessun caso nel braccio con enoxaparina. Non è possibile fornire alcuna spiegazione per questo maggior numero di casi di EP.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) Nel programma clinico (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) sono stati randomizzati in totale 23.799 pazienti adulti, compresi 11.927 randomizzati per apixaban. Il programma è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) ed uno o più fattori di rischio aggiuntivi quali:

• precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)
• età ≥ 75 anni
• ipertensione
• diabete mellito
• insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II)

STUDIO ARISTOTLE

Nello studio ARISTOTLE, un totale di 18.201 pazienti adulti sono stati randomizzati per un trattamento in doppio cieco con apixaban 5 mg, due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0); i pazienti sono stati esposti al farmaco in studio in media per 20 mesi. L'età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS₂ medio era di 2,1 ed il 18,9% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto una superiorità statisticamente significativa, rispetto al warfarin, per l'obiettivo primario (primary endopint) di prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere Tabella 7).

Tabella 7: Studio ARISTOTLE: risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale

Per i pazienti randomizzati con warfarin, la mediana della percentuale del tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.

Apixaban, rispetto a warfarin, ha mostrato una riduzione dell'ictus e dell'embolia sistemica tra i diversi livelli del TTR di centrale; nel quartile superiore di TTR correlato al centro, il rapporto tra rischi (hazard ratio) per apixaban vs warfarin è stato di 0,73 (95% IC, 0,38; 1,40).

L'obiettivo clinico secondario (secondary endopint) di sanguinamento maggiore e di morteper qualunque causa è stato testato in una strategia gerarchizzata pre-specificata nello studio, per controllare l'errore complessivo di tipo 1. Una superiorità statisticamente significativa è stata raggiunta anche negli obiettivi clinici chiave secondari (secondary endopints) sia di sanguinamento maggiore che di morte per qualunque causa (vedere Tabella 8). Con riferimento alla mortalità per qualunque causa, con il miglioramento del monitoraggio dell'INR, il beneficio osservato con apixaban rispetto a warfarin diminuisce.

Tabella 8: Studio ARISTOTLE: obiettivi clinci secondari (secondary endpoints) nei pazienti con fibrillazione atriale

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e Emostasi (ISTH). † Non maggiore clinicamente rilevante

Nello studio ARISTOTLE, la percentuale di interruzione complessiva dovuta a reazioni avverse è stata dell'1,8% per apixaban e del 2,6% per warfarin.

I risultati di efficacia per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS_2, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva esaminata nello studio.

L'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, inferiore e rettale) sono stati dello 0,76%/anno con apixaban e dello 0,86%/anno con warfarin.

I risultati di sanguinamento maggiore per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS₂, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva esaminata nello studio.

STUDIO AVERROES

Nello studio AVERROES, un totale di 5.598 pazienti adulti considerati dagli sperimentatori non eleggibili per AVK, sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 5 mg, due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [6,4%], vedere paragrafo 4.2) o ASA. ASA è stato somministrato alla dose singola giornaliera di 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) o 324 mg (6,6%), a discrezione degli sperimentatori. I pazienti sono stati esposti al farmaco in studio in media per 14 mesi. L'età media era di 69,9 anni, il punteggio CHADS₂ medio era di 2,0 ed il 13,6% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio AVERROES, le ragioni comuni per la non eleggibilità a terapia con AVK includevano impossibilità/improbabilità a ottenere un INR agli intervalli richiesti (42,6%), rifiuto da parte del paziente del trattamento con AVK (37,4%), punteggio CHADS2 = 1, AVK non raccomandato dal medico (21,3%), non affidabilità del paziente nel seguire le istruzioni sull'assunzione del medicinale AVK (15,0%) e difficoltà/difficoltà prevista nel contattare il paziente in caso di una modifica urgente della dose (11,7%).

AVERROES è stato interrotto precocemente sulla base di una raccomandazione del Comitato indipendente sul Monitoraggio dei Dati, a causa di una chiara evidenza di riduzione di ictus ed embolia sistemica, con un profilo di sicurezza accettabile.

Nello studio AVERROES, il tasso di interruzione complessivo dovuto alle reazioni avverse è stato dell'1,5% per apixaban e dell'1,3% per ASA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto ad ASA, una superiorità statisticamente significativa per l'obiettivo clinico primario (primary endpoint) di prevenzione dell'ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell'embolia sistemica (vedere Tabella 9).

Tabella 9: Studio AVERROES: principali risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale

* Valutato mediante una strategia di analisi sequenziale nello studio, disegnata per controllare l'errore complessivo di tipo I. † Obiettivo secondario.

Tra apixaban e ASA non vi sono state differenze statisticamente significative nell'incidenza di sanguinamento maggiore (vedere Tabella 10).

Tabella 10: Studio AVERROES: eventi di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale

* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e Emostasi (ISTH). † Non maggiore clinicamente rilevante

Pazienti NVAF con ACS e/o sottoposti a PCI

AUGUSTUS, uno studio a disegno fattoriale, 2 per 2 in aperto, randomizzato, controllato, ha arruolato 4614 pazienti adulti con NVAF che avevano una ACS (43%) e/o erano stati sottoposti a PCI (56%). Tutti i pazienti ricevevano una terapia di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3%), prescritto secondo gli standard di cura locali.

I pazienti sono stati randomizzati fino a 14 giorni dopo ACS e/o PCI con apixaban 5 mg, due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se erano soddisfatti due o più criteri di riduzione della dose; il 4.2% ha ricevuto una dose più bassa) o VKA oppure con ASA (81 mg una volta al giorno) o con placebo. L'età media era di 69,9 anni, il 94% dei pazienti randomizzati aveva un punteggio CHA2DS2-VASc >2 ed il 47% aveva un punteggio HAS-BLED >3. Per i pazienti randomizzati con VKA, la percentuale di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 56%, con il 32% del tempo al di sotto del TTR e il 12% al di sopra del TTR.

L'obiettivo primario di AUGUSTUS era di valutare la sicurezza, con l’obiettivo primario (primary endpoint) del sanguinamento maggiore ISTH o CRNM. Nel confronto tra apixaban e VKA, al 6° mese, l’obiettivo primario di sicurezza del sanguinamento maggiore ISTH o CRNM si è verificato in 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pazienti, rispettivamente, nel braccio apixaban e nel braccio VKA (HR = 0,69, 95% IC: 0,58, 0,82; p < 0,0001 bilaterale per non inferiorità e p < 0,0001 per superiorità). Per il VKA, analisi addizionali che hanno utilizzato sottogruppi per TTR hanno mostrato che il tasso più elevato di sanguinamento era associato al quartile inferiore di TTR. Il tasso di sanguinamento era simile tra apixaban e il quartile superiore di TTR.

Nel confronto tra ASA e placebo, al 6° mese, l'obiettivo primario di sicurezza (primary endopoint) del sanguinamento maggiore ISTH o CRNM si è verificato in 367 (16,1%) pazienti nel braccio ASA e in 204 (9,0%) pazienti nel braccio placebo (HR = 1,88, 95% IC: 1,58, 2,23; p < 0,0001 bilaterale).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, si sono verificati sanguinamenti maggiori o CRNM, rispettivamente, in

157 (13,7%) pazienti nel braccio ASA e in 84 (7,4%) pazienti nel braccio placebo,. Nei pazienti trattati con VKA, sanguinamenti maggiori o CRNM si sono verificati, rispettivamente, in 208 (18,5%) pazienti nel braccio ASA e in 122 (10,8%) pazienti nel braccio placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con obiettivi compositi (composite endpoints). .

Nel confronto tra apixaban e VKA, l’obiettivo composito (composite endpoint) di morte o riospedalizzazione si è verificato, rispettivamente, in 541 (23,5%) pazienti nel braccio apixaban e in 632 (27,4%) pazienti nel braccio VKA.

L'obiettivo composito (composite endpoint) di morte o evento ischemico (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o urgente rivascolarizzazione) si è verificato, rispettivamente, in 170 (7,4%) pazienti nel braccio apixaban e in 182 (7,9%) pazienti nel braccio VKA.

Nel confronto tra ASA e placebo, l'obiettivo composito (composite endpoint) di morte o riospedalizzazione si è Verificato, rispettivamente, in 604 (26,2%) pazienti nel braccio ASA e in 569 (24,7%) pazienti nel braccio placebo. L'endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o urgente rivascolarizzazione) si è verificato, rispettivmente, in 163 (7,1%) pazienti nel braccio ASA e in 189 (8,2%) pazienti nel braccio placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE, uno studio multicentrico, in aperto, ha arruolato 1500 pazienti adulti naïve alla terapia anticoagulante orale o trattati da meno di 48 ore, e per i quali era pianificata la cardioversione per NVAF. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 con apixaban o con eparina e/o VKA per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata condotta dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) se era necessaria una cardioversione anticipata. Nel gruppo apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto la dose da 10 mg e 11 pazienti hanno ricevuto la dose da 5 mg).

Nel gruppo apixaban (n = 753), non si sono verificati casi di ictus (0%), mentre nel gruppo eparina e/o VKA si sono verificati 6 casi (0,80%) di ictus (n = 747; RR 0,00, 95% IC 0,00, 0,64). Nel gruppo apixaban, la morte per tutte le cause si è verificata in 2 pazienti (0,27%) e ,nel gruppo eparina e/o VKA,i n 1 paziente (0,13%) . Non sono stati segnalati eventi di embolia sistemica.

Eventi di sanguinamento maggiore e sanguinamento CRNM si sono verificati, rispettivamente, in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti nel gruppo apixaban, rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti nel gruppo eparina e/o VKA.

Nel contesto della cardioversione, questo studio esplorativo ha mostrato efficacia e sicurezza comparabili tra i due gruppi di trattamento, apixaban ed eparina e/o VKA.

Trattamento di TVP, trattamento di EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) Il programma clinico negli adulti (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento di TVP ed/o EP (AMPLIFY), e dell'estensione della terapia per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP ed/o EP (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi erano multicentrici, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, in pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli obiettivi (endpoints) chiave di efficacia e sicurezza sono stati aggiudicati come tali, in cieco, da un comitato indipendente.

STUDIO AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 10 mg ,due volte al giorno, per via orale per 7 giorni, seguito da apixaban 5 mg, due volte al giorno, per via orale per 6 mesi, o enoxaparina 1 mg/kg, due volte al giorno, per via sottocutanea ,per almeno 5 giorni (fino a INR≥ 2) e warfarin (obiettivo INR nell'intervallo 2,0-3,0), per via orale per 6 mesi.

L'età media era di 56,9 anni e l'89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Per i pazienti randomizzati con warfarin, la percentuale media del tempo nell'intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) è stata del 60,9. Apixaban ha mostrato una riduzione nelle recidive di TEV sintomatico o di morte correlata a TEV tra i diversi livelli del TTR centrale; nel quartile superiore del TTR correlato centrale, il rischio relativo per apixaban vs enoxaparina/warfarin è stato di 0,79 (95% IC; 0,39; 1,61).

Nello studio, apixaban ha mostrato di essere non inferiore ad enoxaparina/warfarin per l’obiettivo clinico primario combinato aggiudicato di TEV ricorrenti sintomatici (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV aggiudicati (vedere Tabella 11).

Tabella 11: Studio AMPLIFY: risultati di efficacia

* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (p-value < 0,0001)

L'efficacia di apixaban nel trattamento iniziale di TEV è stata coerente tra i pazienti trattati per l'EP [Rischio Relativo 0,9; 95% IC (0,5; 1,6)] o TVP [Rischio Relativo 0,8; 95% IC (0,5; 1,3)]. È stata generalmente coerente l'efficacia tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea, funzione renale, estensione dell'indice EP, localizzazione del trombo di TVP ed uso precedente di eparina per via parenterale,.

L'obiettivo primario di sicurezza (primary safety endpoint) era il sanguinamento maggiore. Nello studio, apixaban è stato statisticamente superiore ad enoxaparina/warfarin per l’obiettivo primario di sicurezza [Rischio Relativo 0,31; 95% intervallo di confidenza (0,17; 0,55), p-value <0,0001] (vedere Tabella 12).

Tabella 12: Studio AMPLIFY: risultati sul sanguinamento

Il sanguinamento maggiore e il sanguinamento CRNM aggiudicati, per qualsiasi sito anatomico, erano generalmente più bassi nel gruppo apixaban rispetto a quelli nel gruppo enoxaparina/warfarin. Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH si è verificato in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban ed in 17 (0,6%) pazienti trattati con enoxaparina/warfarin.

STUDIO AMPLIFY-EXT

Nello studio AMPLIFY-EXT un totale 2.482 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg, due volte al giorno, per via orale, apixaban 5 mg, due volte al giorno, per via orale o placebo per 12 mesi, dopo aver completato, da 6 a 12 mesi, un trattamento anticoagulante iniziale. Di questi pazienti, 836 (33,7%) hanno partecipato all'arruolamento nello studio AMPLIFY prima dell'arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT.

L'età media era di 56,7 anni e il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Nello studio, per l’obiettivo primario (primary endpoint) di TEV sintomatica ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte per qualunque casua, entrambe le dosi di apixaban sono state statisticamente superiori al placebo (vedere Tabella 13).

Tabella 13: Studio AMPLIFY-EXT: risultati di efficacia

^¥ p-value < 0,0001

* Per i pazienti con più di un evento che contribuisce all'obiettivo finale composito (composite endpoint), è stato riportato solo il primo evento (ad esempio, se un soggetto ha manifestato TVP e poi anche EP, è stata considerata solo la TVP)

† Singoli soggetti possono ma nifestare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni

L'efficacia di apixaban per la prevenzione delle recidive di TEV è stata mantenuta tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI) e funzione renale.

L'obiettivo primario di sicurezza (safety primary endpoint) era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l'incidenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non è stata statisticamente diversa dal placebo. Tra i gruppi di trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e quelli placebo, non vi è stata una differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamento maggiore + CRNM, minore e per tutti i sanguinamenti (vedere Tabella 14).

Tabella 14: Studio AMPLIFY-EXT: risultati sul sanguinamento

Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH aggiudicato si è verificato in 1 paziente (0,1%) trattato con apixaban 5 mg, due volte al giorno, in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg, due volte al giorno e in 1 paziente (0,1%) trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione del TEV ricorrente nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni

Lo studio CV185325 era uno studio randomizzato, controllato con principio attivo, in aperto, multicentrico, su apixaban per il trattamento del TEV nei pazienti pediatrici. Questo studio descrittivo di efficacia e sicurezza ha incluso 217 pazienti pediatrici con necessità di trattamento anticoagulante per la TEV e la prevenzione del TEV ricorrente; 137 pazienti nella fascia di età 1 (da 12 a < 18 anni), 44 pazienti nella fascia di età 2 (da 2 a < 12 anni), 32 pazienti nella fascia di età 3 (da 28 giorni a < 2 anni) e 4 pazienti nella fascia di età 4 (dalla nascita a < 28 giorni). La TEV indice è stata confermata mediante imaging ed è stata aggiudicata in modo indipendente. Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati trattati con SOC anticoagulante per un massimo di 14 giorni (la durata media (DS) del trattamento con SOC anticoagulante prima dell’inizio del farmaco in studio è stata di 4,8 (2,5) giorni e il 92,3% dei pazienti ha iniziato il trattamento ≤ 7 giorni). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a una formulazione di apixaban appropriata per l’età (dosi aggiustate per il peso corporeo equivalenti a una dose di carico degli adulti di 10 Agenzia Italiana del Farmaco mg BID per 7 giorni, seguita da 5 mg BID) o SOC. Per i pazienti di età compresa tra 2 e < 18 anni, il SOC era costituito da eparine a basso peso molecolare (EBPM), eparine non frazionate (ENF) o antagonisti della vitamina K (AVK). Per i pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 2 anni, il SOC era limitato alle eparine (ENF o EBPM). La fase di trattamento principale è durata da 42 a 84 giorni per i pazienti di età < 2 anni e 84 giorni per i soggetti di età > 2 anni. I soggetti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni che sono stati randomizzati al trattamento con apixaban hanno avuto la possibilità di continuare il trattamento con apixaban per altre 6-12 settimane nella fase di estensione.

L’endpoint primario di efficacia era il composito di tutte le recidive sintomatiche e asintomatiche di TEV aggiudicate e confermate da imaging e morte correlata a TEV. Nessun paziente in ciascun gruppo di trattamento è deceduto per TEV. Un totale di 4 (2,8%) pazienti nel gruppo apixaban e 2 (2,8%) pazienti nel gruppo SOC hanno avuto almeno 1 evento aggiudicato di recidiva sintomatica o asintomatica di TEV.

L’estensione dell’esposizione mediana per i 143 pazienti trattati nel braccio apixaban è stata di 84,0 giorni. L’esposizione ha superato gli 84 giorni per 67 (46,9%) pazienti. L’endpoint primario di sicurezza composito di sanguinamento maggiore e CRNM è stato osservato in 2 (1,4%) pazienti trattati con apixaban rispetto a 1 (1,4%) paziente trattato con SOC, con un RR di 0,99 (95% IC 0,1; 10,8). In tutti i casi si è trattato di un sanguinamento CRNM. È stato segnalato un sanguinamento minore in 51 (35,7%) pazienti nel gruppo apixaban e 21 (29,6%) pazienti nel gruppo SOC, con un RR di 1,19 (95% IC 0,8; 1,8).

Il sanguinamento maggiore era definito come un sanguinamento che soddisfa uno o più dei seguenti criteri: (i) sanguinamento fatale; (ii) sanguinamento clinicamente manifesto associato a una riduzione dell’Hb di almeno 20 g/L (2 g/dL) in un periodo di 24 ore; (iii) sanguinamento retroperitoneale, polmonare, intracranico o che interessa il sistema nervoso centrale; e (iv) sanguinamento che richiede un intervento chirurgico in sala operatoria (inclusa radiologia interventistica).

Il sanguinamento CRNM era definito come un sanguinamento che soddisfa uno o più dei seguenti criteri: (i) sanguinamento manifesto per il quale viene somministrato un prodotto ematico e che non è direttamente attribuibile alla condizione medica sottostante del soggetto e (ii) sanguinamento che richiede un intervento medico o chirurgico per ripristinare l’emostasi, da non eseguirsi in sala operatoria.

Il sanguinamento minore era definito come qualsiasi evidenza manifesta o macroscopica di sanguinamento che non soddisfa i criteri sopra indicati di sanguinamento maggiore o di sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante. Il sanguinamento mestruale era classificato come un sanguinamento minore invece che come un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante.

Nei 53 pazienti che sono entrati nella fase di estensione e sono stati trattati con apixaban, non è stato riportato alcun evento di TEV ricorrente sintomatico e asintomatico o di mortalità correlata a TEV. Nessun paziente nella fase di estensione ha sperimentato un evento emorragico maggiore o CRNM giudicato. Otto (8/53; 15,1%) pazienti nella fase di estensione hanno sperimentato eventi emorragici minori.

Si sono verificati 3 decessi nel gruppo apixaban e 1 decesso nel gruppo SOC, tutti valutati dallo sperimentatore come non correlati al trattamento. Nessuno di questi decessi è stato dovuto a TEV o evento di sanguinamento in base alla valutazione condotta dal comitato indipendente di valutazione degli eventi.

Il database sulla sicurezza di apixaban nei pazienti pediatrici si basa sullo studio CV185325 per il trattamento del TEV e la prevenzione del TEV ricorrente, integrato dallo studio PREVAPIX-ALL e dallo studio SAXOPHONE per la profilassi primaria del TEV, e dallo studio monodose CV185118. Include 970 pazienti pediatrici, 568 dei quali hanno ricevuto apixaban. Non esiste alcuna indicazione pediatrica approvata per la profilassi primaria.

Non esiste alcuna indicazione pediatrica approvata per la profilassi primaria del TEV.

Prevenzione del TEV nei pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (LLA, LL)

Nello studio PREVAPIX-ALL, un totale di 512 pazienti di età da ≥ 1 a < 18 anni, con nuova diagnosi di LLA o LL, trattati con chemioterapia di induzione contenente asparaginasi, somministrata mediante un dispositivo di accesso venoso centrale a permanenza, sono stati randomizzati in rapporto 1:1, in aperto, alla tromboprofilassi con apixaban

o standard di cura (senza anticoagulazione sistemica). Apixaban è stato somministrato secondo un regime di trattamento a dose fissa, in base al peso corporeo, concepito per produrre esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con 2,5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 15). Apixaban è stato fornito sotto forma di compressa da 2,5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata di esposizione mediana, nel braccio apixaban, è stata di 25 giorni.

Tabella 15: dosaggio di apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

L’endpoint primario di efficacia era un endpoint composito di eventi aggiudicati sintomatici e asintomatici non fatali comprendente trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale e morte correlata a tromboembolia venosa. L’incidenza dell’endpoint primario di efficacia è stata di 31 (12,1%) nel braccio apixaban rispetto a 45 (17,6%) nel braccio standard di cura. La riduzione del rischio relativo non ha raggiunto la significatività.

Gli endpoint di sicurezza sono stati aggiudicati secondo i criteri ISTH. L’endpoint primario di sicurezza, il sanguinamento maggiore, si è verificato nello 0,8% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento. Si è verificato sanguinamento CRNM in 11 pazienti (4,3%) nel braccio apixaban e in 3 pazienti (1,2%) nel braccio standard di cura. L’evento di sanguinamento CRNM più comune che ha contribuito alla differenza tra i trattamenti è stato l’epistassi di intensità da lieve a moderata. Si sono verificati eventi di sanguinamento minore in 37 pazienti (14,5%) nel braccio apixaban e in 20 pazienti (7,8%) nel braccio standard di cura.

Prevenzione della tromboembolia (TE) nei pazienti pediatrici con cardiopatia congenita o acquisita SAXOPHONE era uno studio comparativo, randomizzato in rapporto 2:1, in aperto, multicentrico, condotto in pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni con cardiopatia congenita o acquisita che necessitavano di terapia anticoagulante. I pazienti sono stati trattati con apixaban o tromboprofilassi standard con un antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. Apixaban è stato somministrato secondo un regime di trattamento a dose fissa, in base al peso corporeo, concepito per produrre esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di 5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 16). Apixaban è stato fornito sotto forma di compressa da 5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata diesposizione media nel braccio apixaban è stata di 331 giorni.

Tabella 16: dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

L’endpoint primario di sicurezza, un endpoint composito, aggiudicato, comprendente sanguinamento maggiore e CRNM, definiti secondo i criteri ISTH, si è verificato in 1 (0,8%) dei 126 pazienti nel braccio apixaban e in 3 (4,8%) dei 62 pazienti nel braccio standard di cura. Gli endpoint secondari di sicurezza relativi a eventi di sanguinamento maggiore, di sanguinamento CRNM e tutti i sanguinamenti aggiudicati, presentavano incidenza simile tra i due bracci di trattamento. L’endpoint secondario di sicurezza che includeva interruzione del farmaco per evento avverso, intollerabilità o sanguinamento, è stato riportato in 7 (5,6%) soggetti nel braccio apixaban e in 1 (1,6%) soggetto nel braccio standard di cura. Nessuno dei pazienti nei due bracci di trattamento ha manifestato un evento tromboembolico. Non si è verificato alcun decesso nei due bracci di trattamento.

Lo studio aveva un disegno prospettico per una valutazione descrittiva dell’efficacia e della sicurezza, in considerazione del basso livello di incidenza di eventi tromboembolici ed emorragici atteso in questa popolazione. In considerazione della bassa incidenza di tromboembolia osservata in questo studio, non è stato possibile stabilire un rapporto rischio/beneficio definitivo

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi per il trattamento della tromboembolia venosa con Apixaban, contenente apixaban, in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Negli adulti, la biodisponibilità assoluta di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. Apixaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C_max) che si riscontrano da 3 a 4 ore dopo l'assunzione della compressa. Alla dose di 10 mg, l'assunzione con il cibo non modifica l'AUC o la C_max di apixaban. Apixaban può essere assunto indipendentemente dal cibo.

Apixaban dimostra proprietà farmacocinetiche lineari con aumenti proporzionali alla dose a seguito di esposizione con dosi orali fino a 10 mg. A dosi ≥ 25 mg, apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con una diminuzione della biodisponibilità. I parametri dell’esposizione ad apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata, che si riflette in una variabilità di circa il 20% CV e circa il 30% CV, rispettivamente, nello stesso soggetto e tra soggetti diversi.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse da 5 mg frantumate e disciolte in 30 mL di acqua, l'esposizione è stata paragonabile a quella di una somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse da 5 mg frantumante con 30 g di purea di mela, la C_max e l'AUC sono risultate inferiori, rispettivamente, del 21% e del 16% se paragonatealla somministrazione di 2 compresse intere da 5 mg. La riduzione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa frantumata di apixaban da 5 mg, disciolta in 60 mL di G5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l'esposizione è stata simile a quella osservata in altri studi clinici condotti su soggetti sani che ricevevano una singola dose orale di apixaban 5 mg, in compressa.

Data la prevedibilità del profilo farmacocinetico di apixaban, proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità derivanti dagli studi condotti sono applicabili a dosi più basse di apixaban.

Popolazione pediatrica

Apixaban è rapidamente assorbito e raggiunge concentrazioni massime (Cmax) circa 2 ore dopo la somministrazione della dose singola

Distribuzione

Negli adulti, il legame con le proteine plasmatiche nell'uomo è di circa l'87%. Il volume di distribuzione (Vss) è di circa 21 litri.

Non sono disponibili dati specifici nella popolazione pediatrica sul legame di apixaban alle proteine plasmatiche

Biotrasformazione ed eliminazione

Apixaban ha molteplici vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata negli adulti, circa il 25% è stata rilevata come metaboliti di cui la maggior parte è stata ritrovata nelle feci. Negli adulti,l'escrezione renale di apixaban ha rappresentato circa il 27% della clearance totale. Negli studi clinici e non clinici ulteriori contributi osservati sono stati, rispettivamente, l'escrezione biliare e quella intestinale diretta.

Negli adulti, apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 L/h e un'emivita di circa 12 ore. Nei pazienti pediatrici, apixaban ha una clearance totale apparente di circa 3,0 L/h.

La O-demetilazione e l'idrossilazione al 3-ossopiperidinil sono i siti principali di biotrasformazione. Apixaban è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4/5 con contributi minori da parte di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Apixaban immodificato è il maggiore componente prinicipio attivo-correlato presente nel plasma umano, senza metaboliti attivi circolanti. Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della resistenza alla proteina del cancro della mammella (BCRP).

Anziani

I pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate dei pazienti più giovani, con dei valori medi di AUC di circa il 32% più alti e nessuna differenza nella Cmax.

Compromissione renale

Sul picco plasmatico di apixaban, non si è osservato alcun impatto relativo alla compromissione della funzionalità renale.. Vi è stato un aumento dell'esposizione ad apixaban correlato ad una diminuzione della funzionalità renale, valutato tramite misurazione della clearance della creatinina. Negli individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 mL/min) e severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate, rispettivamente, del 16, 29 e 44%, rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sul rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l'attività anti-FXa.

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l'emodialisi, l'AUC di apixaban è aumentata del 36% rispetto a quella osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. Nei soggetti con ESRD, l'emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di apixaban da 5 mg ha diminuito l'AUC di apixaban del 14%, il che corrisponde ad una clearance di dialisi di apixaban di 18 mL/min. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.

Nei pazienti pediatrici di ≥ 2 anni di età, la compromissione renale severa è definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 di superficie corporea (BSA). Nello studio CV185325, nei pazienti di età inferiore a 2 anni, le soglie che definiscono la compromissione renale severa in base al sesso e all’età post-natale sono riassunte nella seguente Tabella 17; ciascuna corrisponde a una eGFR < 30 mL/min/1,73 m² BSA per i pazienti di ≥ 2 anni di età.

Tabella 17: soglie di idoneità dell’eGFR per lo studio CV185325

*Soglia di idoneità per la partecipazione allo studio CV185325, dove la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata con l’equazione aggiornata di Bedside Schwartz (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Questa soglia per protocollo corrispondeva all’eGFR al di sotto della quale si considerava che un paziente candidato avesse una “funzionalità renale inadeguata” che ne precludeva la partecipazione allo studio CV185325. Ogni soglia era definita come eGFR < 30% di 1 deviazione standard (DS) al di sotto dell’intervallo di riferimento della GFR per età e sesso. I valori di soglia per i pazienti di età < 2 anni corrispondono a un’eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 , la definizione convenzionale di insufficienza renale severa nei pazienti di > 2 anni di età.

I pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare ≤ 55 mL/min/1,73 m2 non hanno partecipato allo studio CV185325, sebbene quelli con livelli da lievi a moderati di compromissione renale (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m2 BSA) fossero idonei. In base ai dati relativi agli adulti e ai dati limitati disponibili in tutti i pazienti pediatrici trattati con apixaban, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata. Apixaban non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2. e 4.4)

Compromissione epatica

In uno studio di confronto tra 8 pazienti con compromissione epatica lieve, punteggio 5 (n = 6) e punteggio 6 (n = 2) della scala Child-Pugh A, e 8 pazienti con compromissione epatica moderata, punteggio 7 (n = 6), e punteggio 8 (n = 2) della scala Child-Pugh B, rispetto a 16 soggetti sani di controllo, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di apixaban in dose singola da 5 mg non sono risultate alterate nei pazienti con compromissione epatica. Le modifiche dell'attività anti-Fattore Xa e dell'INR sono risultate paragonabili tra i soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata e i soggetti sani.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Sesso

L’esposizione ad apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agli uomini.

Le differenze di sesso nelle proprietà farmacocinetiche non sono state studiate nei pazienti pediatrici.

Origine etnica e razza

I risultati di tutti gli studi di fase I non hanno mostrato differenze distinguibili delle proprietà farmacocinetiche di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afro-americani. I risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, in pazienti che hanno ricevuto apixaban, sono stati generalmente coerenti con i risultati della fase I.

Le differenze nelle proprietà farmacocinetiche per quanto riguarda l’origine etnica e la razza non sono state studiate nei pazienti pediatrici

Peso corporeo

In soggetti con peso corporeo da 65 a 85 kg ,Rrspetto all'esposizione ad apixaban, un peso corporeo > 120 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% inferiore, mentre un peso corporeo < 50 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% più elevata.

La somministrazione di apixaban ai pazienti pediatrici segue un regime a dose fissa in base al peso corporeo

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Negli adulti,il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e i vari obiettivi clinici (endpoints) PD (attività anti-FXa [AXA], INR, PT, aPTT) sono stati valutati dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (0,5 – 50 mg). Il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l'attività anti-Fattore Xa è stato illustrato al meglio da un modello lineare. Il rapporto PK/PD osservato nei pazienti è risultato in linea con quello stabilito nei soggetti sani.

Analogamente, i risultati della valutazione PK/PD nei pazienti pediatrici indicano una correlazione lineare tra la concentrazione di apixaban e AXA. Questa osservazione è coerente con la correlazione documentata in precedenza negli adulti

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, fertilità, sviluppo embrio-fetale e tossicità su animali giovani.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti maggiori osservati sono stati quelli correlati all'azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione ematica. Negli studi di tossicità è stata riscontrata una tendenza all'aumento del sanguinamento da lieve a nulla. Tuttavia, poiché questo può essere dovuto ad una minore sensibilità della specie non-clinica rispetto all'uomo, il risultato deve essere interpretato con cautela quando viene estrapolato all'uomo.

Nel latte di ratto è stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (C_max circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Sodio laurilsolfato

Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa

Lattosio monoidrato

Titanio diossido (E171)

Triacetina

Ferro ossido giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio-PVC/PVdC. Confezioni da 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 112, 168 e 200 compresse rivestite con film.

Blister alluminio-PVC/PVdC, divisibile per dose singola da 10x1, 20x1, 28x1, 56x1,60x1, 100x1e 168x1 compresse rivestite con film.

Flacone in HDPE con chiusura filettata in poliprolene a prova di bambino contenente 60, 100, 168, 180, 200, e 1000 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est, 6^a Planta,

Barcellona, 08039

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1458/001

EU/1/20/1458/003

EU/1/20/1458/004

EU/1/20/1458/006

EU/1/20/1458/008

EU/1/20/1458/010

EU/1/20/1458/012

EU/1/20/1458/014

EU/1/20/1458/041

EU/1/20/1458/043

EU/1/20/1458/002

EU/1/20/1458/005

EU/1/20/1458/007

EU/1/20/1458/009

EU/1/20/1458/011

EU/1/20/1458/013

EU/1/20/1458/042

EU/1/20/1458/015

EU/1/20/1458/016

EU/1/20/1458/017

EU/1/20/1458/018

EU/1/20/1458/019

EU/1/20/1458/020

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 23 luglio 2020 Data del rinnovo più recente: 23 aprile 2025

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Apixaban Accord 5 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di apixaban.

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 103,95 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film (compressa)

Compressa ovale, di colore rosa, di circa 9,8 mm di lunghezza, 5,2 mm di larghezza, biconvessa, con impresso su un lato “IU2” e liscia sull'altro..

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA≥ II).

Trattamento negli adulti della trombosi venosa profonda (TVP) e dell'embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione del TEV ricorrente nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF)

La dose raccomandata di apixaban è di 5 mg due volte al giorno per via orale.

Riduzione della dose

La dose raccomandata di apixaban è di 2,5 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con NVAF ed almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L).

La terapia deve essere continuata a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) negli adulti La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP è di 10 mg, per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni seguiti da 5 mg, per via orale, due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitori (come ad esempio, recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

Per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la dose raccomandata di apixaban è di 2,5 mg, per via orale, due volte al giorno. Quando la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, la dose giornaliera di 2,5 mg, 2 volte al giorno, deve essere iniziata dopo il completamento di sei mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1 (vedere anche paragrafo 5.1)

Tabella 1: raccomandazione della dose (tTEV)

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di TEV e prevenzione di TEV recidive nei pazienti pediatrici

Il trattamento con Apixaban nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di terapia anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1)

Il trattamento con apixaban nei pazienti pediatrici si basa su un dosaggio modulato in rapporto al peso corporeo. La dose raccomandata di apixaban nei pazienti pediatrici di peso ≥ 35 kg è mostrata nella tabella 2

Tabella 2: : raccomandazione della dose per il trattamento del TEV e la prevenzione del TEV ricorrente nei pazienti pediatrici di peso ≥ 35 kg (dopo iniziale anticoagulazione parenterale)

Per i pazienti pediatrici di peso < 35 kg, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto per gli altri apixaban granulato in capsule apribili e di apixaban granulato rivestito in bustine commercializzati

In base alle linee guida di trattamento del TEV nella popolazione pediatrica, la durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento e del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4)

Dimenticanza di una dose nei pazienti adulti e pediatrici

Una dose mattutina dimenticata deve essere assunta immediatamente quando ci si accorge e può essere assunta insieme alla dose serale, Una dose serale dimenticata può essere assunta solo la sera stessa; il paziente non deve assumere due dosi la mattina successiva. Il giorno seguente il paziente deve continuare ad assumere la dose regolare due volte al giorno come raccomandato.

Una dose mattutina dimenticata deve essere assunta immediatamente quando ci si accorge e può essere assunta insieme alla dose serale, Una dose serale dimenticata può essere assunta solo la sera stessa; il paziente non deve assumere due dosi la mattina successiva. Il giorno seguente il paziente deve continuare ad assumere la dose regolaroe due volte al giorno come raccomandato.

Passaggio (ad altra terapia)

Il passaggio da una terapia con anticoagulanti per via parenterale ad Apixaban Accord (e viceversa) può essere effettuato nel momento in cui è prevista la dose successiva (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Apixaban Accord Quando i pazienti passano da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Apixaban Accord, deve essere interrotta la terapia con warfarin o con altri AVK ed Apixaban Accord deve essere iniziato quando il valore del rapporto internazionale normalizzato (INR) è < 2.

Passaggio da Apixaban Accord ad una terapia con AVK

Quando i pazienti passano da Apixaban Accord ad una terapia con antagonisti della vitamina K, la somministrazione di Apixaban Accord deve essere continuata per almeno due giorni dopo aver iniziato la terapia con AVK. Dopo 2 giorni di cosomministrazione di Apixaban Accord e terapia con AVK deve essere effettuato un test INR prima della successiva dose programmata di Apixaban Accord. La co-somministrazione di Apixaban Accord e terapia AVK deve continuare fino a quando il valore del rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≥ 2.

Non sono disponibili dati nei pazienti pediatrici

Anziani

tTEV - Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). FANV - Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Pazienti adulti

Nei pazienti adulti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

• per il trattamento di TVP, per il trattamento della EP e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non è necessario alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2);
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg, è necessaria una riduzione della dose (vedere il sottoparagrafo precedente relativo alla riduzione della dose). Per la riduzione della dose, in assenza di altri criteri (età, peso corporeo), non è necessario alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti adulti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2):

• per il trattamento di TVP, apixaban deve essere usato con cautela per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV);
• per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF,i pazienti devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno.

Per i pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o per i pazienti sottoposti a dialisi, non vi è esperienza clinica e pertanto l'uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

In base ai dati relativi agli adulti e ai dati limitati disponibili nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2), non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata. Apixaban non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.4)

Compromissione epatica

Per i pazienti adulti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, Apixaban Accord è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Per i pazienti con compromissione epatica severa non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B), deve essere usato con cautela . Per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) aumentati (> 2 x ULN) o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. In questa popolazione, Apixaban Accord deve quindi essere usato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Apixaban Accord deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Peso corporeo

tTEV: non è necessaria alcuna modifica della dose negli adulti(vedere paragrafi 4.4 e 5.2). NVAF: non è necessaria alcuna modifica della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all'inizio del paragrafo 4.2).

La somministrazione di apixaban nei pazienti pediatrici segue un regime a dose fissa in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2)

Sesso

Non è necessaria alcuna modifica della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti sottoposti ad ablazione con catetere (NVAF)

I pazienti possono continuare l'uso di apixaban mentre sono sottoposti ad ablazione con catetere (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Pazienti sottoposti a cardioversione

Nei pazienti adulti con NVAF che possono richiedere cardioversione, Apixaban può essere iniziato o continuato.

Per i pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti ed in conformità alle linee guida mediche correnti, prima della cardioversione deve essere esclusa la presenza di un trombo nell’atrio sinistro, utilizzando un approccio guidato di diagnostica per immagini [ad esempio, un'ecocardiografia transesofagea (TEE) o una tomografica computerizzata a scansione (CT)].

Per i pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, prima della cardioversione devono essere somministrati 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole), per garantire un'adeguata terapia anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose, il regime posologico deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban somministrati due volte al giorno, per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) (vedere sopra i paragrafi Riduzione della dose e Compromissione renale).

Se la cardioversione è richiesta prima che possano essere somministrate 5 dosi di apixaban, deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose, il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg seguita da 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo Riduzione della dose e Insufficienza renale). La somministrazione della dose di carico deve avvenire almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere paragrafo 5.1).

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, prima della cardioversione deve essere richiesta al paziente la conferma che abbia assunto apixaban come prescritto. In pazienti sottoposti a cardioversione, per decidere circa l'inizio e la durata del trattamento si devono prendere in considerazione le raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante.

Pazienti con NVAF e sindrome coronarica acuta (ACS) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI) Per i pazienti con NVAF esiste un'esperienza limitata nel trattamento con apixaban, alla dose raccomandata quando usato in associazione con agenti antiaggreganti piastrinici in pazienti con ACS e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell'emostasi (vedere paragrafi 4.4, 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Apixaban Accord nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni non sono state stabilite in indicazioni diverse dal trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e dalla prevenzione del TEV ricorrente. Non sono disponibili dati su neonati e per altre indicazioni (vedere anche paragrafo 5.1). Pertanto, Apixaban Accord non è raccomandato per l’uso nei neonati e nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni in indicazioni diverse dal trattamento del TEV e dalla prevenzione del TEV ricorrente.

La sicurezza e l'efficacia di Apixaban Accord nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per l’indicazione di prevenzione del tromboembolismo. I dati al momento disponibili sulla prevenzione del tromboembolismo sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia

Modo di somministrazione negli adulti e nei pazienti pediatrici

Uso orale

Apixaban deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di apixaban possono essere frantumate e sospese in acqua, o glucosio al 5% in acqua (G5W), o succo di mela o miscelate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale (vedere paragrafo 5.2). In alternativa, le compresse di apixaban possono essere frantumate e sospese in 60 mL di acqua o G5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse di apixaban frantumate sono stabili in acqua, G5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
• Malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 5.2).
• Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativ per sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di tumori maligni ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici dell’esofago accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell'eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran, etexilato ecc.) fatta eccezione per circostanze specifiche relative a cambi di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), o quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie a mantenere aperto un catetere centrale venoso o arterioso o quando l'ENF è somministrata durante un'ablazione con catetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Apixaban devono essere tenuti sotto stretta osservazione per individuare eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usare con cautela il medicinale in condizioni di aumentato rischio di emorragia. Se si verifica un’emorragia severa, la somministrazione di Apixaban deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Benchè il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, in circostanze eccezionali un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile quando la conoscenza del livello di esposizione ad apixaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d'urgenza (vedere paragrafo 5.1).

Per gli adulti è disponibile un antidoto specifico (andexanet alfa) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di apixaban. Tuttavia, la sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). Si possono anche prendere in considerazione la trasfusione di plasma fresco congelato, la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o di fattore VIIa ricombinante. Tuttavia, non c’è alcuna esperienza clinica con l’uso di CCP a 4 fattori per fermare il sanguinamento nei pazienti pediatrici e adulti che hanno ricevuto apixaban

Interazione con altri medicinali che influiscono sull'emostasi

A causa dell'aumento del rischio di sanguinamento, è controindicato il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante (vedere paragrafo 4.3).

L'uso concomitante di Apixaban con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

È necessario prestare attezione qualora i pazienti siano trattati in concomitanza con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), incluso l’acido acetilsalicilico.

A seguito di intervento chirurgico, non è raccomandato l'uso concomitante di Apixaban con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antipiastrinica, prima di associare tale terapia ad apixaban deve essere effettuata una attenta valutazione dei potenziali benefici rispetto ai potenziali rischi.

In uno studio clinico condotto su pazienti adulti con fibrillazione atriale, l'uso concomitante di acido acetilsalicilico (ASA) con apixaban ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore dall'1,8% per anno al 3,4% per anno e con warfarin ha aumentato il rischio di sanguinamento dal 2,7% per anno al 4,6% per anno. In questo studio l'uso concomitante con doppia terapia antiaggregante clinico era limitato (2,1%) (vedere paragrafo 5.1).

Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale con ACS e/o sottoposti a PCI e un periodo di trattamento programmato per 6 mesi con un inibitore P2Y12, con o senza ASA e anticoagulante orale (apixaban o VKA). Nei soggetti trattati con apixaban, l'uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore secondo ISTH (Società internazionale di Trombosi ed Emostasi – International society on Thrombosis and Hemostasis) o CRNM (rilevanza clinica non maggiore) dal 16,4% all’anno al 33,1% all'anno (vedere paragrafo 5.1).

In uno studio clinico su pazienti dopo sindrome coronarica acuta, ad alto rischio, senza fibrillazione atriale, caratterizzati da co-morbidità multiple cardiache e non cardiache, che ricevevano ASA o ASA in associazione a clopidogrel, è stato segnalato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH per apixaban (5,13% per anno) rispetto al placebo (2,04% per anno).

Nello studio CV185325 non sono stati segnalati eventi di sanguinamento clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno in concomitanza.

Utilizzo di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto

In pazienti ai quali è somministrato apixaban, l'esperienza relativa all'uso di agenti trombolitici per il trattamento dell'ictus ischemico acuto, è molto limitata.

Pazienti con valvola cardiaca protesica

In pazienti con valvola cardiaca protesica, con o senza fibrillazione atriale, la sicurezza e l'efficacia di Apixaban non sono state studiate. Pertanto, l'uso di Apixaban in tale contesto non è raccomandato.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con valvola cardiaca protesica, pertanto l’uso di apixaban non è raccomandato.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi, gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui apixaban, non sono raccomandati. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Chirurgia e procedure invasive

Apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento chirurgico elettivo o di una procedura invasiva con rischio di sanguinamento moderato o alto. Sono inclusi gli interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile.

Apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento chirurgico elettivo o di una procedura invasiva con basso rischio di sanguinamento. Sono inclusi gli interventi per i quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile.

Se l'intervento chirurgico o le procedure invasive non possono essere rimandate, deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all'urgenza dell'intervento.

Dopo la procedura invasiva o l'intervento chirurgico, Apixaban deve essere ripreso il prima possibile, a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti sottoposti ad ablazione con catetere per fibrillazione atriale, il trattamento con Apixaban non necessita di essere interrotto (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Interruzione temporanea

L'interruzione degli anticoagulanti, incluso Apixaban, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo o procedure invasive, espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi. Devono essere evitate pause nella terapia e se per qualsiasi ragione l'anticoagulazione con Apixaban deve essere temporaneamente interrotta, la terapia deve essere ripresa il prima possibile.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

Quando si usano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi. I cateteri epidurali o intratecali devono essere rimossi almeno 5 ore prima della prima dose di apixaban. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (p.es. intorpidimento

o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale, il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi.

Non c’è esperienza clinica con l’uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali. Nel caso ci fosse questa necessità, ed in base ai dati generali di farmacocinetica caratteristici di apixaban, deve trascorrere un intervallo di tempo di 20-30 ore (cioè 2 volte l’emivita) tra l’ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere, e deve essere omessa almeno una dose prima della rimozione del catetere. La dose successiva di apixaban deve essere somministrata almeno 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come con tutti i nuovi medicinali anticoagulanti, l’esperienza in caso di blocco neuroassiale è limitata, e si raccomanda quindi estrema cautela nell’uso di apixaban in presenza di blocco neuroassiale.

Non sono disponibili dati sui tempi di posizionamento o della rimozione del catetere neurassiale nei pazienti pediatrici in trattamento con apixaban. In questi casi, interrompere il trattamentocon apixaban e considerare un anticoagulante parenterale di breve durata

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare In pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, apixaban non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata, in quanto la sicurezza e l’efficacia di apixaban in queste condizioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo

I pazienti con cancro attivo possono essere ad elevato rischio sia di tromboembolia venosa che di eventi di sanguinamento. Quando apixaban è considerato per il trattamento della TVP o dell'EP nei 37 pazienti con cancro attivo, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici rispetto ai potenziali rischi (vedere anche paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione renale

Pazienti adulti

Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), limitati dati clinici indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban sono aumentate, il che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), Apixaban deve essere usato con cautela per il trattamento di TVP, per il trattamento di EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) e i pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o nei pazienti sottoposti a dialisi, non vi è esperienza clinica e pertanto l'uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti pediatrici

I pazienti pediatrici con compromissione renale severa non sono stati studiati, pertanto non devono essere trattati con apixaban (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti anziani

All'aumentare dell'età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Inoltre, nei pazienti anziani, la co-somministrazione di Apixaban con ASA deve essere usata con cautela a causa di un rischio potenzialmente più elevato di sanguinamento.

Peso corporeo

Negli adulti, un basso peso corporeo (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante apixaban è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti con compromissione epatica severa, non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B) deve essere usato con cautela(vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici ALT/AST aumentati (> 2 x ULN) o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Apixaban deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Prima di iniziare il trattamento con apixaban deve essere effettuata la prova di funzionalità epatica.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Interazione con gli inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) che della glicoproteina-P (P-gp) L'utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con potenti inibitori sia del CYP3A4 che della P-gp, come antimicotici azolici (per es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l'esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5), o più in presenza di fattori supplementari che aumentano l'esposizione ad apixaban (per es. compromissione renale severa). Non sono disponibili dati clinici nei pazienti pediatrici che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti inibitori sia del CYP 3A4 sia della P-gp (vedere paragrafo 4.5)

Interazione con gli induttori sia del CYP3A4 che della P-gp

L'uso concomitante di apixaban con potenti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp (per es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) può portare a una riduzione di circa il 50% di esposizione a apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, con la somministrazione concomitante di apixaban e forti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp sono stati osservati una diminuzione dell'efficacia ed un rischio di sanguinamento più elevato, rispetto ad apixaban somministrato in monoterapia.

Per i pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 che della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5):

• nei pazienti con NVAFper la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere usato con cautela;
• per il trattamento di TVP ed il trattamento di EP, apixaban non deve essere usato in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa.

Non sono disponibili dati clinici nei pazienti pediatrici che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti induttori sia del CYP 3A4 sia della P-gp (vedere paragrafo 4.5)

Parametri di laboratorio

Come previsto, i tests della coagulazione [es., tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)], sono influenzati dal meccanismo d’azione di apixaban. Le modifiche osservate in questi tests della coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minime e soggette ad un alto grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).

Informazioni sugli eccipienti

Apixaban contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell'AUC media e un aumento di 1,6 volte della C_max media di apixaban.

L'utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (per es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (per es. ritonavir) (vedere paragrafo 4.4).

Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil,), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. In caso di terapia concomitante con agenti che non siano forti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-g, per apixaban non è necessaria alcuna modifica della dose p. Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell'AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della C_max. Naprossene (500 mg in dose singola), un inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha indotto un aumento rispettivamente di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC media e della C_max media di apixaban,. Claritromicina (500 mg due volte al giorno), un inibitore della P-gp e un forte inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento rispettivamente di 1,6 e di 1,3 volte dell'AUC media e della C_max media di apixaban.

Induttori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione rispettivamente di circa il 54% e il 42% dell'AUC e della C_max medie di apixaban,. Anche l'uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (per es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Durante la terapia concomitante non è necessario un aggiustamento della dose di apixaban con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con NVAF e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, Apixaban non è raccomandato per il trattamento di TVP e di EP, in quanto l'efficacia potrebbe essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS

A causa dell'aumentato rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato tranne che in circostanze specifiche di passaggio di terapia con anticoagulante, quando l'ENF è somministrata alle dosi necessarie a mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l'ENF viene somministrata durante l'ablazione con catetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).

A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa.

Nei casi in cui apixaban è stato somministrato in concomitanza con ASA (325 mg una volta al giorno), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche.

In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con l'associazione formata da clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, o un'ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Nei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT) gli aumenti sono stati in linea con gli effetti di apixaban somministrato in monoterapia.

Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento rispettivamente di 1,5 e di 1,6 volte dell'AUC e della C_max medie di apixaban,. Con apixaban è stato osservato un corrispondente aumento dei risultati dei tests di coagulazione. Non sono state osservate modifiche dell'effetto di naprossene sull'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico, e a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene non è stato osservato un prolungamento del tempo di sanguinamentoclinicamente rilevante .

Nonostante questi risultati, quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban possono esserci individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata. Apixaban deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con SSRI/SNRI, FANS, ASA e/o inibitori del P2Y12 , perché questi medicinali aumentano specificamente il rischio di sanguinamento(vedere paragrafo 4.4).

Vi è un'esperienza limitata di co-somministrazione con altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (come gli antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfinpirazone) o agenti trombolitici. Poiché tali agenti aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di questi prodotti con apixaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Nello studio CV185325 non sono stati segnalati eventi di sanguinamento clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno in concomitanza.

Altre terapie concomitanti

Quando apixaban è stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto sulla farmacocinetica di apixaban, clinicamente rilevante. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l'AUC e la C_max medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a quando apixaban era somministrato in monoterapia. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull'AUC o la C_max di apixaban.

Effetto di apixaban su altri medicinali

Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato effetti inibitori sull'attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 µM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull'attività di CYP2C19 (IC50 > 20 µM) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti. Apixaban non ha provocato induzione di CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentrazione fino a 20 µM. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei farmaci somministrati in concomitanza che vengono metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

In studi condotti su soggetti sani, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo come descritto qui di seguito.

Digossina

La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha avuto effetti sull'AUC o la C_max della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato dalla P-gp.

Naprossene

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS comunemente usato, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o la C_max di naprossene.

Atenololo

La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell'atenololo.

Carbone attivo

La somministrazione di carbone attivo riduce l'esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi di interazione nei pazienti pediatrici. I dati sulle interazioni citate sopra sono stati ottenuti nei pazienti adulti e per la popolazione pediatrica si deve tenere conto delle avvertenze riportate nel paragrafo 4.4

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all'uso di apixaban in donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l'utilizzo di apixaban durante la gravidanza

Allattamento

Non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati ottenuti dagli studi su animali evidenziano l'escrezione di apixaban nel latte materno. (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Gli studi condotti sugli animali che hanno ricevuto dosi di apixaban non hanno evidenziato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Apixaban non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Negli adulti, la sicurezza di apixaban è stata valutata in 7 studi clinici di Fase III che includevano più di 21.000 pazienti: più di 50000 negli studi pTEV, più di 11.000 pazienti negli studi di NVAF e più di 5000 pazienti negli studi nel trattamento di TEV (tTEV) per un'esposizione media totale rispettivamente di 20 giorni, 1,7 anni e 221 giorni, (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse comuni sono state: emorragie, contusioni, epistassi ed ematoma (vedere Tabella 3 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Negli studi di NVAF, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio di apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio di apixaban vs warfarin l'incidenza di sanguinamento gastrointestinale maggiore ISTH (incluso sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, tratto gastrointestinale inferiore e sanguinamento rettale) con apixaban è stato dello 0,76%/anno. L'incidenza di sanguinamento intraoculare maggiore ISTH con apixaban è stato dello 0,18%/anno.

Negli studi di tTEV, l'incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1).

Tabella delle reazioni avverse

La tabella 3 mostra le reazioni avverse classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) negli adulti per la pTEV, la FANV o il tTEV e nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni per il tTEV e la prevenzione del TEV ricorrente.

Le frequenze delle reazioni avverse riportate nella Tabella 3 derivano dallo studio CV185325, nel quale i pazienti pediatrici hanno ricevuto apixaban per il trattamento del TEV e la prevenzione del TEV ricorrente

Tabella 3: tabella delle reazioni avverse

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine del TEV) non si sono verificati casi di prurito generalizzato. †Il termine “Emorragia cerebrale” comprende tutte le emorragie intracraniche o intraspinali (es., ictus emorragico o putamen, emorragie cerebellari, intraventricolari o subdurali).

‡ Include reazione anafilattica, ipersensibilità a farmaci e ipersensibilità.

§ Include flusso mestruale abbondante, sanguinamento intermestruale ed emorragia vaginale

L'uso di apixaban può essere associato a un maggiore rischio di sanguinamento occulto o manifesto in tessuti od organi, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la severità potranno variare in base al sito e al grado o all'entità del sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

La sicurezza di apixaban è stata valutata in 1 studio clinico di fase I e 3 studi clinici di fase II/III in cui sono stati inclusi 970 pazienti. Di questi, 568 pazienti hanno ricevuto una o più dosi di apixaban per un’esposizione totale media rispettivamente di 1, 24, 331 e 80 giorni (vedere paragrafo 5.1). I pazienti hanno ricevuto dosi adattate al peso corporeo di una formulazione di apixaban adatta all'età.

Complessivamente, il profilo di sicurezza di apixaban nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni era simile a quello osservato negli adulti ed è stato generalmente costante tra le diverse fasce di età pediatrica.

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti pediatrici sono state epistassi ed emorragia vaginale anomala (vedere Tabella 3 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione). Nei pazienti pediatrici, epistassi (molto comune), emorragia vaginale anomala (molto comune), ipersensibilità e anafilassi (comune), prurito (comune), ipotensione (comune), ematochezia (comune), aumento dell’aspartato aminotransferasi (comune), alopecia (comune) ed emorragia post-procedurale (comune) sono state segnalate con maggiore frequenza rispetto agli adulti trattati con apixaban, ma nella stessa categoria di frequenza dei pazienti pediatrici nel braccio standard di cura (SOC); l’unica eccezione è stata l’emorragia vaginale anomala, che è stata segnalata come comune nel braccio SOC. In tutti i casi eccetto uno, sono stati segnalati aumenti delle transaminasi epatiche nei pazienti pediatrici trattati in concomitanza con chemioterapia per una neoplasia maligna sottostante.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Un sovradosaggio di apixaban può condurre ad un un aumento del rischio di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l'origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l'istituzione di un trattamento appropriato, come ad esempio, emostasi chirurgica, trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di un antagonista degli inibitori del fattore Xa (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici controllati in soggetti adulti sani, la somministrazione di apixaban per via orale con dosi fino a 50 mg al giorno, per un periodo da 3 a 7 giorni (25 mg, due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mg, una volta al giorno (od) per 3 giorni), non ha avuto effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Nei soggetti adulti sani, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l'ingestione di una dose da 20 mg di apixaban ha ridotto l'AUC media, rispettivamente, del 50% e del 27% e non ha avuto impatto sulla C_max. L’emivita media di apixaban è diminuita da 13,4 ore, in caso di somministrazione in monoterapia, a 5,3 ore e 4,9 ore quando il carbone attivo è stato somministrato, rispettivamente, 2 e 6 ore dopo apixaban. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio o dell'ingestione accidentale di apixaban.

Quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata per via orale, nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), l’emodialisi ha diminuito l’AUC di apixaban del 14%. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un mezzo efficace per gestire il sovradosaggio di apixaban

Per le situazioni in cui è necessario favorire la coagulazione a causa di un sanguinamento potenzialmente letale o incontrollato, è disponibile un antagonista degli inibitori del fattore Xa (andexanet alfa) (vedere paragrafo 4.4). Si può anche prendere in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante. In soggetti sani, come dimostrato dalle modifiche del test di generazione della trombina, la reversibilità degli effetti farmacodinamici di apixaban, , è stata evidente alla fine dell'infusione ed ha raggiunto i valori basali entro le 4 ore successive dall'inizio di una infusione di 30 minuti di un CCP a 4 fattori. Tuttavia, nei soggetti che hanno ricevuto apixaban non vi è alcuna esperienza clinica con l'uso di farmaci CCP a 4 fattori per antagonizzare il sanguinamento. Ad oggi, nei soggetti trattati con apixaban, non vi è alcuna esperienza con l'uso del fattore VIIa ricombinante. Si potrebbe considerare un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante e titolarlo sulla base del miglioramento del sanguinamento.

Nella popolazione pediatrica non è stabilito l’uso di un antidoto specifico (andexanet alfa) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di apixaban (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). Si possono anche prendere in considerazione la trasfusione di plasma fresco congelato, la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o di fattore VIIa ricombinante.

Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamento maggiore, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC: B01AF02

Meccanismo d'azione

Apixaban è un potente inibitore reversibile, orale, diretto e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa. Per esercitare l'attività antitrombotica, non richiede la presenza di antitrombina III. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo e l'attività della protrombinasi. Apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione piastrinica, ma, indirettamente, inibisce l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l'inibizione del fattore Xa, apixaban previene la formazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Gli studi preclinici di apixaban nei modelli animali, a dosi che preservavano l'emostasi, hanno dimostrato efficacia antitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa,.

Effetti farmacodinamici

Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d'azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell'inibizione del FXa, apixaban prolunga i tests di coagulazione quali, il tempo di protrombina (PT), l'INR (International Normalized Ratio) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Negli adulti,le modifiche osservate in questi tests di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono di lieve entità e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi tests non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di formazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della formazione di trombina nel plasma umano.

Inoltre, Apixaban dimostra attività anti-FXa ,come evidenziato dalla riduzione dell'attività enzimatica del Fattore Xa in molteplici kit commerciali anti-FXa, tuttavia, i risultati tra i kit differiscono. Dagli studi clinici sugli adulti sono disponibili solo dati per il metodo cromogenico Rotachrom^® Heparin. L'attività anti-FXa mostra uno stretto rapporto lineare diretto con la concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento del picco massimo della concentrazione plasmatica di apixaban. La relazione tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l’attività anti-FXa è approssimativamente lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban.

I risultati degli studi pediatrici su apixaban indicano che la correlazione lineare tra la concentrazione di apixaban e AXA è coerente con la correlazione documentata in precedenza negli adulti. Questo supporta il meccanismo d’azione documentato di apixaban come inibitore selettivo di FXa

La tabella 4 di seguito mostra l'esposizione attesa allo stato stazionario (steady state) e l'attività anti-fattore Xa per ogni indicazione nell’adulto. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che assumono apixaban per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione fra i livelli massimi e minimi inferiore a 1,7 volte. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento di TVP e di EP o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i risultati dimostrano una fluttuazione fra i livelli massimi e minimi inferiore a 2,2 volte.

* Nello studio ARISTOTLE: dose aggiustata per popolazione secondo 2 dei 3 criteri di riduzione della dose.

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio regolare dell'esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali nelle quali conoscere l'esposizione ad apixaban può aiutare a supportare le decisioni cliniche, per esempio, sovradosaggio e chirurgia d’emergenza.

Popolazione pediatrica

Negli studi pediatrici su apixaban è stato utilizzato il saggio STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. I risultati di questi studi indicano che la correlazione lineare tra la concentrazione di apixaban e l’attività anti-fattore Xa (AXA) è coerente con la correlazione documentata in precedenza negli adulti. Questo supporta il meccanismo d’azione documentato di apixaban come inibitore selettivo di FXa.

Nei diversi livelli di peso da 9 a ≥ 35 kg nello studio CV185155, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max era compresa tra 27,1 (22,2) ng/mL e 71,9 (17,3) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di Cminss e Cmaxss tra 30,3 (22) ng/mL e 80,8 (16,8) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli di AXA a regimi posologici pediatrici erano simili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di apixaban di 2,5 mg due volte al giorno.

Nei diversi livelli di peso da 6 a ≥ 35 kg nello studio CV185362, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max era compresa tra 67,1 (30,2) ng/mL e 213 (41,7) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di Cminss e Cmaxss tra 71,3 (61,3) ng/mL e 230 (39,5) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli di AXA a regimi posologici pediatrici erano simili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di apixaban di 5 mg due volte al giorno.

Nei diversi livelli di peso da 6 a ≥ 35 kg nello studio CV185325, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max era compresa tra 47,1 (57,2) ng/mL e 146 (40,2) ng/mL, corrispondente alla media geometrica (%CV) di Cminss e Cmaxss tra 50 (54,5) ng/mL e 144 (36,9) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi intervalli di AXA a regimi posologici pediatrici erano simili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di apixaban di 5 mg due volte al giorno.

L’esposizione attesa allo steady state e l’attività anti-fattore Xa per gli studi pediatrici suggeriscono che la fluttuazione picco-valle allo steady state delle concentrazioni di apixaban e dei livelli di AXA erano di circa 3 Agenzia Italiana del Farmaco volte (min, max: 2,65-3,22) nella popolazione generale

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) Nel programma clinico (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) sono stati randomizzati in totale 23.799 pazienti adulti, compresi 11.927 randomizzati per apixaban. Il programma è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (NVAF) ed uno o più fattori di rischio aggiuntivi quali:

• precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)
• età ≥ 75 anni
• ipertensione
• diabete mellito
• insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II)

STUDIO ARISTOTLE

Nello studio ARISTOTLE, un totale di 18.201 pazienti adulti sono stati randomizzati per un trattamento in doppio cieco con apixaban 5 mg, due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0); i pazienti sono stati esposti al farmaco in studio in media per 20 mesi. L'età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS₂ medio era di 2,1 ed il 18,9% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto una superiorità statisticamente significativa, rispetto al warfarin, per l'obiettivo primario (primary endopint) di prevenzione dell'ictus (emorragico o ischemico) e dell'embolia sistemica (vedere Tabella 5).

Tabella 5: Studio ARISTOTLE: risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale

Per i pazienti randomizzati con warfarin, la mediana della percentuale del tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.

Apixaban, rispetto a warfarin, ha mostrato una riduzione dell'ictus e dell'embolia sistemica tra i diversi livelli del TTR di centrale; nel quartile superiore di TTR correlato al centro, il rapporto tra rischi (hazard ratio) per apixaban vs warfarin è stato di 0,73 (95% IC, 0,38; 1,40).

L'obiettivo clinico secondario (secondary endopint) di sanguinamento maggiore e di morteper qualunque causa è stato testato in una strategia gerarchizzata pre-specificata nello studio, per controllare l'errore complessivo di tipo 1. Una superiorità statisticamente significativa è stata raggiunta anche negli obiettivi clinici chiave secondari (secondary endopints) sia di sanguinamento maggiore che di morte per qualunque causa (vedere Tabella 6). Con riferimento alla mortalità per qualunque causa, con il miglioramento del monitoraggio dell'INR, il beneficio osservato con apixaban rispetto a warfarin diminuisce.

Tabella 6: Studio ARISTOTLE: obiettivi clinci secondari (secondary endpoints) nei pazienti con fibrillazione atriale

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e Emostasi (ISTH). † Non-Maggiore Clinicamente Rilevante

Nello studio ARISTOTLE, la percentuale di interruzione complessiva dovuta a reazioni avverse è stata dell'1,8% per apixaban e del 2,6% per warfarin.

I risultati di efficacia per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS_2, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva esaminata nello studio.

L'incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, inferiore e rettale) sono stati dello 0,76%/anno con apixaban e dello 0,86%/anno con warfarin.

I risultati di sanguinamento maggiore per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS₂, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva esaminata nello studio.

STUDIO AVERROES

Nello studio AVERROES, un totale di 5.598 pazienti adulti considerati dagli sperimentatori non eleggibili per AVK, sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 5 mg, due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [6,4%], vedere paragrafo 4.2) o ASA. ASA è stato somministrato alla dose singola giornaliera di 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) o 324 mg (6,6%), a discrezione degli sperimentatori. I pazienti sono stati esposti al farmaco in studio in media per 14 mesi. L'età media era di 69,9 anni, il punteggio CHADS₂ medio era di 2,0 ed il 13,6% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio AVERROES, le ragioni comuni per la non eleggibilità a terapia con AVK includevano impossibilità/improbabilità a ottenere un INR agli intervalli richiesti (42,6%), rifiuto da parte del paziente del trattamento con AVK (37,4%), punteggio CHADS2 = 1, AVK non raccomandato dal medico (21,3%), non affidabilità del paziente nel seguire le istruzioni sull'assunzione del medicinale AVK (15,0%) e difficoltà/difficoltà prevista nel contattare il paziente in caso di una modifica urgente della dose (11,7%).

AVERROES è stato interrotto precocemente sulla base di una raccomandazione del Comitato indipendente sul Monitoraggio dei Dati, a causa di una chiara evidenza di riduzione di ictus ed embolia sistemica, con un profilo di sicurezza accettabile.

Nello studio AVERROES, il tasso di interruzione complessivo dovuto alle reazioni avverse è stato dell'1,5% per apixaban e dell'1,3% per ASA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto ad ASA, una superiorità statisticamente significativa per l'obiettivo clinico primario (primary endpoint) di prevenzione dell'ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell'embolia sistemica (vedere Tabella 7).

Tabella 7: Studio AVERROES: principali risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale

* Valutato mediante una strategia di analisi sequenziale nello studio, disegnata per controllare l'errore complessivo di tipo I. † Obiettivo secondario.

Tra apixaban e ASA non vi sono state differenze statisticamente significative nell'incidenza di sanguinamento maggiore (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Studio AVERROES: eventi di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale

* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e Emostasi (ISTH).† Non Maggiore Clinicamente Rilevante

Pazienti NVAF con ACS e/o sottoposti a PCI

AUGUSTUS, uno studio a disegno fattoriale, 2 per 2 in aperto, randomizzato, controllato, ha arruolato 4614 pazienti adulti con NVAF che avevano una ACS (43%) e/o erano stati sottoposti a PCI (56%). Tutti i pazienti ricevevano una terapia di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3%), prescritto secondo gli standard di cura locali.

I pazienti sono stati randomizzati fino a 14 giorni dopo ACS e/o PCI con apixaban 5 mg, due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se erano soddisfatti due o più criteri di riduzione della dose; il 4.2% ha ricevuto una dose più bassa) o VKA oppure con ASA (81 mg una volta al giorno) o con placebo. L'età media era di 69,9 anni, il 94% dei pazienti randomizzati aveva un punteggio CHA2DS2-VASc >2 ed il 47% aveva un punteggio HAS-BLED >3. Per i pazienti randomizzati con VKA, la percentuale di tempo nell'intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 56%, con il 32% del tempo al di sotto del TTR e il 12% al di sopra del TTR.

L'obiettivo primario di AUGUSTUS era di valutare la sicurezza, con l’obiettivo primario (primary endpoint) del sanguinamento maggiore ISTH o CRNM. Nel confronto tra apixaban e VKA, al 6° mese, l’obiettivo primario di sicurezza del sanguinamento maggiore ISTH o CRNM si è verificato in 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pazienti, rispettivamente, nel braccio apixaban e nel braccio VKA (HR = 0,69, 95% IC: 0,58, 0,82; p bilaterale < 0,0001 per non inferiorità e p < 0,0001 per superiorità). Per il VKA, analisi addizionali che hanno utilizzato sottogruppi per TTR hanno mostrato che il tasso più elevato di sanguinamento era associato al quartile inferiore di TTR. Il tasso di sanguinamento era simile tra apixaban e il quartile superiore di TTR.

Nel confronto tra ASA e placebo, al 6° mese, l'obiettivo primario di sicurezza (primary endopoint) del sanguinamento maggiore ISTH o CRNM si è verificato in 367 (16,1%) pazienti nel braccio ASA e in 204 (9,0%) pazienti nel braccio placebo (HR=1,88, 95% IC: 1,58, 2,23; p <0,0001 bilaterale).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, si sono verificati sanguinamenti maggiori o CRNM, rispettivamente, in

157 (13,7%) pazienti nel braccio ASA e in 84 (7,4%) pazienti nel braccio placebo,. Nei pazienti trattati con VKA, sanguinamenti maggiori o CRNM si sono verificati, rispettivamente, in 208 (18,5%) pazienti nel braccio ASA e in 122 (10,8%) pazienti nel braccio placebo.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con obiettivi compositi (composite endpoints). .

Nel confronto tra apixaban e VKA, l’obiettivo composito (composite endpoint) di morte o riospedalizzazione si è verificato, rispettivamente, in 541 (23,5%) pazienti nel braccio apixaban e in 632 (27,4%) pazienti nel braccio VKA.

L'obiettivo composito (composite endpoint) di morte o evento ischemico (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o urgente rivascolarizzazione) si è verificato, rispettivamente, in 170 (7,4%) pazienti nel braccio apixaban e in 182 (7,9%) pazienti nel braccio VKA.

Nel confronto tra ASA e placebo, l'obiettivo composito (composite endpoint) di morte o riospedalizzazione si è Verificato, rispettivamente, in 604 (26,2%) pazienti nel braccio ASA e in 569 (24,7%) pazienti nel braccio placebo. L'endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o urgente rivascolarizzazione) si è verificato, rispettivmente, in 163 (7,1%) pazienti nel braccio ASA e in 189 (8,2%) pazienti nel braccio placebo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

EMANATE, uno studio multicentrico, in aperto, ha arruolato 1500 pazienti adulti naïve alla terapia anticoagulante orale o trattati da meno di 48 ore, e per i quali era pianificata la cardioversione per NVAF. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 con apixaban o con eparina e/o VKA per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata condotta dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) se era necessaria una cardioversione anticipata. Nel gruppo apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto la dose da 10 mg e 11 pazienti hanno ricevuto la dose da 5 mg).

Nel gruppo apixaban (n = 753), non si sono verificati casi di ictus (0%), mentre nel gruppo eparina e/o VKA si sono verificati 6 casi (0,80%) di ictus (n = 747; RR 0,00, 95% IC 0,00, 0,64). Nel gruppo apixaban, la morte per tutte le cause si è verificata in 2 pazienti (0,27%) e ,nel gruppo eparina e/o VKA,i n 1 paziente (0,13%) . Non sono stati segnalati eventi di embolia sistemica.

Eventi di sanguinamento maggiore e sanguinamento CRNM si sono verificati, rispettivamente, in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti nel gruppo apixaban, rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti nel gruppo eparina e/o VKA.

Nel contesto della cardioversione, questo studio esplorativo ha mostrato efficacia e sicurezza comparabili tra i due gruppi di trattamento, apixaban ed eparina e/o VKA.

Trattamento di TVP, trattamento di EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) Il programma clinico negli adulti(AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) è stato disegnato per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento di TVP ed/o EP (AMPLIFY), e dell'estensione della terapia per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP ed/o EP (AMPLIFY-EXT). Entrambi gli studi erano multicentrici, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, in pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli obiettivi (endpoints) chiave di efficacia e sicurezza sono stati aggiudicati come tali, in cieco, da un comitato indipendente.

STUDIO AMPLIFY

Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 10 mg ,due volte al giorno, per via orale per 7 giorni, seguito da apixaban 5 mg, due volte al giorno, per via orale per 6 mesi, o enoxaparina 1 mg/kg, due volte al giorno, per via sottocutanea ,per almeno 5 giorni (fino a INR≥ 2) e warfarin (obiettivo INR nell'intervallo 2,0-3,0), per via orale per 6 mesi.

L'età media era di 56,9 anni e l'89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Per i pazienti randomizzati con warfarin, la percentuale media del tempo nell'intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) è stata del 60,9. Apixaban ha mostrato una riduzione nelle recidive di TEV sintomatico o di morte correlata a TEV tra i diversi livelli del TTR centrale; nel quartile superiore del TTR correlato centrale, il rischio relativo per apixaban vs enoxaparina/warfarin è stato di 0,79 (95% IC; 0,39; 1,61).

Nello studio, apixaban ha mostrato di essere non inferiore ad enoxaparina/warfarin per l’obiettivo clinico primario combinato aggiudicato di TEV ricorrenti sintomatici (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV aggiudicati (vedere Tabella 9).

Tabella 9: Studio AMPLIFY: risultati di efficacia

* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (p-value < 0,0001)

L'efficacia di apixaban nel trattamento iniziale di TEV è stata coerente tra i pazienti trattati per l'EP [Rischio Relativo 0,9; 95% IC (0,5; 1,6)] o TVP [Rischio Relativo 0,8; 95% IC (0,5; 1,3)]. È stata generalmente coerente l'efficacia tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea, funzione renale, estensione dell'indice EP, localizzazione del trombo di TVP ed uso precedente di eparina per via parenterale,.

L'obiettivo primario di sicurezza (primary safety endpoint) era il sanguinamento maggiore. Nello studio, apixaban è stato statisticamente superiore ad enoxaparina/warfarin per l’obiettivo primario di sicurezza [Rischio Relativo 0,31; 95% intervallo di confidenza (0,17; 0,55), p-value < 0,0001] (vedere Tabella 10).

Tabella 10: Studio AMPLIFY: risultati sul sanguinamento

Il sanguinamento maggiore e il sanguinamento CRNM aggiudicati, per qualsiasi sito anatomico, erano generalmente più bassi nel gruppo apixaban rispetto a quelli nel gruppo enoxaparina/warfarin. Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH si è verificato in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban ed in 17 (0,6%) pazienti trattati con enoxaparina/warfarin.

STUDIO AMPLIFY-EXT

Nello studio AMPLIFY-EXT un totale 2.482 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg, due volte al giorno, per via orale, apixaban 5 mg, due volte al giorno, per via orale o placebo per 12 mesi, dopo aver completato, da 6 a 12 mesi, un trattamento anticoagulante iniziale. Di questi pazienti, 836 (33,7%) hanno partecipato all'arruolamento nello studio AMPLIFY prima dell'arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT.

L'età media era di 56,7 anni e il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Nello studio, per l’obiettivo primario (primary endpoint) di TEV sintomatica ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte per qualunque casua, entrambe le dosi di apixaban sono state statisticamente superiori al placebo (vedere Tabella 11).

Tabella 11: Studio AMPLIFY-EXT: risultati di efficacia

* Per i pazienti con più di un evento che contribuisce all'obiettivo finale composito (composite endpoint), è stato riportato solo il primo evento (ad esempio, se un soggetto ha manifestato TVP e poi anche EP, è stata considerata solo la TVP)

† Singoli soggetti possono ma nifestare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni

L'efficacia di apixaban per la prevenzione delle recidive di TEV è stata mantenuta tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI) e funzione renale.

L'obiettivo primario di sicurezza (safety primary endpoint) era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l'incidenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non è stata statisticamente diversa dal placebo. Tra i gruppi di trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno e quelli placebo, non vi è stata una differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamento maggiore + CRNM, minore e per tutti i sanguinamenti (vedere Tabella 12).

Tabella 12: Studio AMPLIFY-EXT: risultati sul sanguinamento

Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH aggiudicato si è verificato in 1 paziente (0,1%) trattato con apixaban 5 mg, due volte al giorno, in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg, due volte al giorno e in 1 paziente (0,1%) trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione del TEV ricorrente nei pazienti pediatrici di età compresa tra 28 giorni e meno di 18 anni

Lo studio CV185325 era uno studio randomizzato, controllato con principio attivo, in aperto, multicentrico, su apixaban per il trattamento del TEV nei pazienti pediatrici. Questo studio descrittivo di efficacia e sicurezza ha incluso 217 pazienti pediatrici con necessità di trattamento anticoagulante per la TEV e la prevenzione del TEV ricorrente; 137 pazienti nella fascia di età 1 (da 12 a < 18 anni), 44 pazienti nella fascia di età 2 (da 2 a < 12 anni), 32 pazienti nella fascia di età 3 (da 28 giorni a < 2 anni) e 4 pazienti nella fascia di età 4 (dalla nascita a < 28 giorni). La TEV indice è stata confermata mediante imaging ed è stata aggiudicata in modo indipendente. Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati trattati con SOC anticoagulante per un massimo di 14 giorni (la durata media (DS) del trattamento con SOC anticoagulante prima dell’inizio del farmaco in studio è stata di 4,8 (2,5) giorni e il 92,3% dei pazienti ha iniziato il trattamento ≤ 7 giorni). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a una formulazione di apixaban appropriata per l’età (dosi aggiustate per il peso corporeo equivalenti a una dose di carico degli adulti di 10 mg BID per 7 giorni, seguita da

5 mg BID) o SOC. Per i pazienti di età compresa tra 2 e < 18 anni, il SOC era costituito da eparine a basso peso molecolare (EBPM), eparine non frazionate (ENF) o antagonisti della vitamina K (AVK). Per i pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 2 anni, il SOC era limitato alle eparine (ENF o EBPM). La fase di trattamento principale è durata da 42 a 84 giorni per i pazienti di età < 2 anni e 84 giorni per i soggetti di età > 2 anni. I soggetti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni che sono stati randomizzati al trattamento con apixaban hanno avuto la possibilità di continuare il trattamento con apixaban per altre 6-12 settimane nella fase di estensione.

L’endpoint primario di efficacia era il composito di tutte le recidive sintomatiche e asintomatiche di TEV aggiudicate e confermate da imaging e morte correlata a TEV. Nessun paziente in ciascun gruppo di trattamento è deceduto per TEV. Un totale di 4 (2,8%) pazienti nel gruppo apixaban e 2 (2,8%) pazienti nel gruppo SOC hanno avuto almeno 1 evento aggiudicato di recidiva sintomatica o asintomatica di TEV.

L’estensione dell’esposizione mediana per i 143 pazienti trattati nel braccio apixaban è stata di 84,0 giorni. L’esposizione ha superato gli 84 giorni per 67 (46,9%) pazienti.

L’endpoint primario di sicurezza composito di sanguinamento maggiore e CRNM è stato osservato in 2 (1,4%) pazienti trattati con apixaban rispetto a 1 (1,4%) paziente trattato con SOC, con un RR di 0,99 (95% IC 0,1; 10,8). In tutti i casi si è trattato di un sanguinamento CRNM. È stato segnalato un sanguinamento minore in 51 (35,7%) pazienti nel gruppo apixaban e 21 (29,6%) pazienti nel gruppo SOC, con un RR di 1,19 (95% IC 0,8; 1,8).

Il sanguinamento maggiore era definito come un sanguinamento che soddisfa uno o più dei seguenti criteri: (i) sanguinamento fatale; (ii) sanguinamento clinicamente manifesto associato a una riduzione dell’Hb di almeno 20 g/L (2 g/dL) in un periodo di 24 ore; (iii) sanguinamento retroperitoneale, polmonare, intracranico o che interessa il sistema nervoso centrale; e (iv) sanguinamento che richiede un intervento chirurgico in sala operatoria (inclusa radiologia interventistica).

Il sanguinamento CRNM era definito come un sanguinamento che soddisfa uno o più dei seguenti criteri: (i) sanguinamento manifesto per il quale viene somministrato un prodotto ematico e che non è direttamente attribuibile alla condizione medica sottostante del soggetto e (ii) sanguinamento che richiede un intervento medico o chirurgico per ripristinare l’emostasi, da non eseguirsi in sala operatoria.

Il sanguinamento minore era definito come qualsiasi evidenza manifesta o macroscopica di sanguinamento che non soddisfa i criteri sopra indicati di sanguinamento maggiore o di sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante. Il sanguinamento mestruale era classificato come un sanguinamento minore invece che come un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante. Nei 53 pazienti che sono entrati nella fase di estensione e sono stati trattati con apixaban, non è stato riportato alcun evento di TEV ricorrente sintomatico e asintomatico o di mortalità correlata a TEV. Nessun paziente nella fase di estensione ha sperimentato un evento emorragico maggiore o CRNM giudicato. Otto (8/53; 15,1%) pazienti nella fase di estensione hanno sperimentato eventi emorragici minori.

Si sono verificati 3 decessi nel gruppo apixaban e 1 decesso nel gruppo SOC, tutti valutati dallo sperimentatore come non correlati al trattamento. Nessuno di questi decessi è stato dovuto a TEV o evento di sanguinamento in base alla valutazione condotta dal comitato indipendente di valutazione degli eventi.

Il database sulla sicurezza di apixaban nei pazienti pediatrici si basa sullo studio CV185325 per il trattamento del TEV e la prevenzione del TEV ricorrente, integrato dallo studio PREVAPIX-ALL e dallo studio SAXOPHONE per la profilassi primaria del TEV, e dallo studio monodose CV185118. Include 970 pazienti pediatrici, 568 dei quali hanno ricevuto apixaban.

Non esiste alcuna indicazione pediatrica approvata per la profilassi primaria del TEV.

Non esiste alcuna indicazione pediatrica approvata (vedere paragrafo 4.2).

Prevenzione del TEV nei pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (LLA, LL)

Nello studio PREVAPIX-ALL, un totale di 512 pazienti di età da ≥ 1 a < 18 anni, con nuova diagnosi di LLA o LL, trattati con chemioterapia di induzione contenente asparaginasi, somministrata mediante un dispositivo di accesso venoso centrale a permanenza, sono stati randomizzati in rapporto 1:1, in aperto, alla tromboprofilassi con apixaban o standard di cura (senza anticoagulazione sistemica). Apixaban è stato somministrato secondo un regime di trattamento a dose fissa, in base al peso corporeo, concepito per produrre esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con 2,5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 13). Apixaban è stato fornito sotto forma di compressa da 2,5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata di esposizione mediana nel braccio apixaban è stata di 25 giorni.

Tabella 13: dosaggio di apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

L’endpoint primario di efficacia era un endpoint composito di eventi aggiudicati sintomatici e asintomatici non fatali comprendente trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale e morte correlata a tromboembolia venosa. L’incidenza dell’endpoint primario di efficacia è stata di 31 (12,1%) nel braccio apixaban rispetto a 45 (17,6%) nel braccio standard di cura. La riduzione del rischio relativo non ha raggiunto la significatività.

Gli endpoint di sicurezza sono stati aggiudicati secondo i criteri ISTH. L’endpoint primario di sicurezza, il sanguinamento maggiore, si è verificato nello 0,8% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento. Si è verificato sanguinamento CRNM in 11 pazienti (4,3%) nel braccio apixaban e in 3 pazienti (1,2%) nel braccio standard di cura. L’evento di sanguinamento CRNM più comune che ha contribuito alla differenza tra i trattamenti è stato l’epistassi di intensità da lieve a moderata. Si sono verificati eventi di sanguinamento minore in 37 pazienti (14,5%) nel braccio apixaban e in 20 pazienti (7,8%) nel braccio standard di cura.

Prevenzione della tromboembolia (TE) nei pazienti pediatrici con cardiopatia congenita o acquisita SAXOPHONE era uno studio comparativo, randomizzato in rapporto 2:1, in aperto, multicentrico, condotto in pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni con cardiopatia congenita o acquisita che necessitavano di terapia anticoagulante. I pazienti sono stati trattati con apixaban o tromboprofilassi standard con un antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. Apixaban è stato somministrato secondo un regime di trattamento a dose fissa, in base al peso corporeo, concepito per produrre esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di 5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 14). Apixaban è stato fornito sotto forma di compressa da 5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata diesposizione media nel braccio apixaban è stata di 331 giorni.

Tabella 14: dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

L’endpoint primario di sicurezza, un endpoint composito, aggiudicato, comprendente sanguinamento maggiore e CRNM, definiti secondo i criteri ISTH, si è verificato in 1 (0,8%) dei 126 pazienti nel braccio apixaban e in 3 (4,8%) dei 62 pazienti nel braccio standard di cura. Gli endpoint secondari di sicurezza relativi a eventi di sanguinamento maggiore, di sanguinamento CRNM e tutti i sanguinamenti aggiudicati, presentavano incidenza simile tra i due bracci di trattamento. L’endpoint secondario di sicurezza che includeva interruzione del farmaco per evento avverso, intollerabilità o sanguinamento, è stato riportato in 7 (5,6%) soggetti nel braccio apixaban e in 1 (1,6%) soggetto nel braccio standard di cura. Nessuno dei pazienti nei due bracci di trattamento ha manifestato un evento tromboembolico. Non si è verificato alcun decesso nei due bracci di trattamento.

Lo studio aveva un disegno prospettico per una valutazione descrittiva dell’efficacia e della sicurezza, in considerazione del basso livello di incidenza di eventi tromboembolici ed emorragici atteso in questa popolazione. In considerazione della bassa incidenza di tromboembolia osservata in questo studio, non è stato possibile stabilire un rapporto rischio/beneficio definitivo

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi per il trattamento della tromboembolia venosa con apixaban in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Negli adulti la biodisponibilità assoluta di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. Apixaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C_max) che si riscontrano da 3 a 4 ore dopo l'assunzione della compressa. Alla dose di 10 mg, l'assunzione con il cibo non modifica l'AUC o la C_max di apixaban. Apixaban può essere assunto indipendentemente dal cibo.

Apixaban dimostra proprietà farmacocinetiche lineari con aumenti proporzionali alla dose a seguito di esposizione con dosi orali fino a 10 mg. A dosi ≥ 25 mg, apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con una diminuzione della biodisponibilità. I parametri dell’esposizione ad apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata, che si riflette in una variabilità di circa il 20% CV e circa il 30% CV, rispettivamente, nello stesso soggetto e tra soggetti diversi.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse da 5 mg frantumate e disciolte in 30 mL di acqua, l'esposizione è stata paragonabile a quella di una somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse da 5 mg frantumante con 30 g di purea di mela, la C_max e l'AUC sono risultate inferiori, rispettivamente, del 21% e del 16% se paragonatealla somministrazione di 2 compresse intere da 5 mg. La riduzione dell'esposizione non è considerata clinicamente rilevante.

Dopo somministrazione di una compressa frantumata di apixaban da 5 mg, disciolta in 60 mL di G5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l'esposizione è stata simile a quella osservata in altri studi clinici condotti su soggetti sani che ricevevano una singola dose orale di apixaban 5 mg, in compressa.

Data la prevedibilità del profilo farmacocinetico di apixaban, proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità derivanti dagli studi condotti sono applicabili a dosi più basse di apixaban.

Popolazione pediatrica

Apixaban è rapidamente assorbito e raggiunge concentrazioni massime (C_max) circa 2 ore dopo la somministrazione della dose singola

Distribuzione

Negli adulti, il legame con le proteine plasmatiche nell'uomo è di circa l'87%. Il volume di distribuzione (Vss) è circa 21 litri.

Non sono disponibili dati specifici nella popolazione pediatrica sul legame di apixaban alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione

Apixaban ha molteplici vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata negli adulti , circa il 25% è stata rilevata come metaboliti di cui la maggior parte è stata ritrovata nelle feci. Negli adulti, l’escrezione renale di apixaban rappresenta circa il 27% della clearance totale. Negli studi clinici e non clinici ulteriori contributi osservati sono stati, rispettivamente, l'escrezione biliare e quella intestinale diretta.

Apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 L/h e un'emivita di circa 12 ore. Nei pazienti pediatrici, apixaban ha una clearance totale apparente di circa 3,0 L/h.

La O-demetilazione e l'idrossilazione al 3-ossopiperidinil sono i siti principali di biotrasformazione. Apixaban è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4/5 con contributi minori da parte di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Apixaban immodificato è il maggiore componente prinicipio attivo -correlato presente nel plasma umano, senza metaboliti attivi circolanti. Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della resistenza alla proteina del cancro della mammella (BCRP).

Anziani

I pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate dei pazienti più giovani, con dei valori medi di AUC di circa il 32% più alti e nessuna differenza nella Cmax.

Compromissione renale

Sul picco plasmatico di apixaban, non si è osservato alcun impatto relativo alla compromissione della funzionalità renale.. Vi è stato un aumento dell'esposizione ad apixaban correlato ad una diminuzione della funzionalità renale, valutato tramite misurazione della clearance della creatinina. Negli individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 mL/min) e severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate rispettivamente del 16, 29, e 44%, rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sul rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l'attività anti-FXa.

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l'emodialisi, l'AUC di apixaban è aumentata del 36%, rispetto a quella osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. Nei soggetti con ESRD, l'emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di apixaban da 5 mg ha diminuito l'AUC di apixaban del 14%, il che corrisponde ad una clearance di dialisi di apixaban di 18 mL/min. Pertanto, è improbabile che l'emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban.

Nei pazienti pediatrici di ≥ 2 anni di età, la compromissione renale severa è definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 mL/min/1,73 m² di superficie corporea (BSA). Nello studio CV185325, nei pazienti di età inferiore a 2 anni, le soglie che definiscono la compromissione renale severa in base al sesso e all’età post-natale sono riassunte nella seguente Tabella 15; ciascuna corrisponde a una eGFR < 30 mL/min/1,73 m² BSA per i pazienti di ≥ 2 anni di età.

Tabella 15: soglie di idoneità dell’eGFR per lo studio CV185325

*Soglia di idoneità per la partecipazione allo studio CV185325, dove la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata con l’equazione aggiornata di Bedside Schwartz (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Questa soglia per protocollo corrispondeva all’eGFR al di sotto della quale si considerava che un paziente candidato avesse una “funzionalità renale inadeguata” che ne precludeva la partecipazione allo studio CV185325. Ogni soglia era definita come eGFR < 30% di 1 deviazione standard (DS) al di sotto dell’intervallo di riferimento della GFR per età e sesso. I valori di soglia per i pazienti di età < 2 anni corrispondono a un’eGFR < 30 mL/min/1,73 m², la definizione convenzionale di insufficienza renale severa nei pazienti di > 2 anni di età.

I pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare ≤ 55 mL/min/1,73 m² non hanno partecipato allo studio CV185325, sebbene quelli con livelli da lievi a moderati di compromissione renale (eGFR da ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m² BSA) fossero idonei. In base ai dati relativi agli adulti e ai dati limitati disponibili in tutti i pazienti pediatrici trattati con apixaban, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata. Apixaban non è raccomandato nei pazienti pediatrici con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2. e 4.4).

Compromissione epatica

In uno studio di confronto tra 8 pazienti con compromissione epatica lieve, punteggio 5 (n = 6) e punteggio 6 (n = 2) della scala Child-Pugh A, e 8 pazienti con compromissione epatica moderata, punteggio 7 (n = 6), e punteggio 8 (n = 2) della scala Child-Pugh B, rispetto a 16 soggetti sani di controllo, le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di apixaban in dose singola da 5 mg non sono risultate alterate nei pazienti con compromissione epatica. Le modifiche dell'attività anti-Fattore Xa e dell'INR sono risultate paragonabili tra i soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata e i soggetti sani.

Apixaban non è stato studiato nei pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Sesso.L’esposizione ad apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agli uomini.

Le differenze di sesso nelle proprietà farmacocinetiche non sono state studiate nei pazienti pediatrici.

Origine etnica e razza

I risultati di tutti gli studi di fase I non hanno mostrato differenze individuabili delle farmacocinetiche I risultati di tutti gli studi di fase I non hanno mostrato differenze distinguibili delle proprietà farmacocinetiche di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afro-americani. I risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, in pazienti che hanno ricevuto apixaban, sono stati generalmente coerenti con i risultati della fase I.

Le differenze nelle proprietà farmacocinetiche per quanto riguarda l’origine etnica e la razza non sono state studiate nei pazienti pediatrici.

Peso corporeo

In soggetti con peso corporeo da 65 a 85 kg ,Rrspetto all'esposizione ad apixaban, un peso corporeo > 120 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% inferiore, mentre un peso corporeo < 50 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% più elevata.

La somministrazione di apixaban ai pazienti pediatrici segue un regime a dose fissa in base al peso corporeo.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Negli adulti il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e i vari obiettivi clinici (endpoints) PD (attività anti-FXa [AXA], INR, PT, aPTT) sono stati valutati dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (0,5 – 50 mg). Il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l'attività anti-Fattore Xa è stato illustrato al meglio da un modello lineare. Il rapporto PK/PD osservato nei pazienti è risultato in linea con quello stabilito nei soggetti sani.

Analogamente, i risultati della valutazione PK/PD nei pazienti pediatrici indicano una correlazione lineare tra la concentrazione di apixaban e AXA. Questa osservazione è coerente con la correlazione documentata in precedenza negli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale carcinogeno, fertilità, sviluppo embrio-fetale e tossicità su animali giovani.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute, gli effetti maggiori osservati sono stati quelli correlati all'azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione ematica. Negli studi di tossicità è stata riscontrata una tendenza all'aumento del sanguinamento da lieve a nulla. Tuttavia, poiché questo può essere dovuto ad una minore sensibilità della specie non-clinica rispetto all'uomo, il risultato deve essere interpretato con cautela quando viene estrapolato all'uomo.

Nel latte di ratto è stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (Cmax circa 8, AUC circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio

Cellulosa microcristallina

Croscarmellosa sodica

Sodio laurilsolfato

Magnesio stearato

Rivestimento:

Ipromellosa

Lattosio monoidrato

Titanio diossido (E171)

Triacetina

Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister alluminio-PVC/PVdC. Confezioni da 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 112, 168 e 200 compresse rivestite con film.

Blister alluminio-PVC/PVdC divisibile per dose singola da 10x1, 20x1, 28x1, 56x1, 60x1, 100x1e 168x1 compresse rivestite con film.

Flacone in HDPE con chiusura filettata in poliprolene a prova di bambino contenente 60, 100, 168, 180, 200, e 1.000 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n,

Edifici Est, 6^a Planta,

Barcellona, 08039

Spagna

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1458/021

EU/1/20/1458/023

EU/1/20/1458/024

EU/1/20/1458/026

EU/1/20/1458/028

EU/1/20/1458/030

EU/1/20/1458/032

EU/1/20/1458/034

EU/1/20/1458/044

EU/1/20/1458/046

EU/1/20/1458/022

EU/1/20/1458/025

EU/1/20/1458/027

EU/1/20/1458/029

EU/1/20/1458/031

EU/1/20/1458/033

EU/1/20/1458/045

EU/1/20/1458/035

EU/1/20/1458/036

EU/1/20/1458/037

EU/1/20/1458/038

EU/1/20/1458/039

EU/1/20/1458/040

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 23 luglio 2020 Data del rinnovo più recente: 23 aprile 2025

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali, https://www.ema.europa.eu

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

LABORATORI FUNDACIÓ DAU

C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona,

08040 Barcellona, Spagna

Accord Healthcare Polska Sp. z.o.o.

ul.Lutomierska 50,

95-200, Pabianice,

Polonia

Pharmadox Healthcare Limited

KW20A Kordin Industrial Park,

Paola PLA 3000, Malta

Accord Healthcare single member S.A.

64th Km National Road Athens, Lamia,

Schimatari, 32009,

Grecia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
• Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che venga fornito il seguente materiale educazionale a tutti i medici che ci si aspetta possano prescrivere apixaban:

• Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
• Guida per il prescrittore
• Scheda di allerta per il paziente

A tutti i pazienti e/o caregiver di pazienti pediatrici che ricevono Apixaban Accord deve essere fornita una Scheda di Allerta per il Paziente (in dotazione in ciascuna confezione di medicinale).

Elementi chiave della guida per il prescrittore:

• dettagli sulla popolazione potenzialmente a più alto rischio di sanguinamento
• dosaggi raccomandati ed istruzioni sulla posologia per le diverse indicazioni
• raccomandazioni per la modifica della dose nelle popolazioni a rischio, inclusi i pazienti con compromissione epatica o renale
• istruzioni relative al passaggio da o a un trattamento con Apixaban Accord
• istruzioni su interventi chirurgici o procedure invasive ed interruzione temporanea
• gestione delle situazioni di sovradosaggio ed emorragia
• uso dei tests sulla coagulazione ed interpretazione dei loro risultati

• informazione che tutti i pazienti e/o caregiver di pazienti pediatrici devono ricevere una scheda di allerta per il paziente e devono essere sensibilizzati su:

  • segni o sintomi di sanguinamento, e quando è necessario rivolgersi ad un operatore sanitario
  • importanza dell’aderenzaal trattamento
  • necessità di portare sempre con sé la scheda di allerta per il paziente

  • importanza di informare gli operatori sanitari che si sta assumendo Apixaban Accord

    ,nel caso in cui ci si debba sottoporre ad un intervento chirurgico o ad una procedura invasiva.

Elementi chiave della scheda di allerta per il paziente:

• segni o sintomi di sanguinamento e, quando è necessario, rivolgersi ad un operatore sanitario
• importanza dell’aderenza al trattamento
• necessità di portare sempre con sé la scheda di allerta per il paziente
• importanza di informare gli operatori sanitari che si sta assumendo Apixaban Accord, nel caso in cui ci si debba sottoporre ad un intervento chirurgico o ad una procedura invasiva.