Riassunto delle caratteristiche del prodotto - Zokovea
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
Zokovea 125 mg compresse
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Ogni compressa contiene ensitrelvir acido fumarico equivalente a 125 mg di ensitrelvir.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa
Compresse rotonde di circa 9 mm, di colore da bianco a giallo chiaro, con impresso il logo aziendale e “711” su un lato e “125” sull’altro lato.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
Zokovea è indicato per profilassi post-esposizione di COVID-19 in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.
Zokovea deve essere utilizzato in conformità con le raccomandazioni ufficiali.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni
La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni è di 375 mg di ensitrelvir per via orale una volta al giorno il Giorno 1 e 125 mg una volta al giorno dal Giorno 2 al Giorno 5 per un totale di 5 giorni.
Si raccomanda di iniziare la somministrazione non appena possibile ed entro 72 ore dopo un contatto stretto con un individuo affetto da infezione da SARS‐CoV‐2 (vedere paragrafo 5.1).
Dose dimenticata
In caso di una dose dimenticata, occorre assumerla il prima possibile e riprendere il normale schema di somministrazione. Se è quasi ora di assumere la dose successiva, la dose dimenticata deve essere ignorata e si deve assumere invece la dose successiva all’orario regolarmente programmato. Il paziente non deve assumere una dose doppia per compensare la dose dimenticata.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Zokovea non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).
Anziani
Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Zokovea nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Questo medicinale può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere masticate, spezzate o frantumate.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
I medicinali elencati di seguito sono solo alcuni esempi e non sono considerati un elenco completo di tutti i possibili medicinali che sono controindicati con ensitrelvir.
Medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni plasmatiche elevate sono associate a reazioni gravi e/o potenzialmente letali:
- Antianginosi: ranolazina
- Antiaritmici: dronaderone, chinidina
- Agenti antitumorali: venetoclax (all’inizio della dose e durante la fase di incremento graduale in pazienti con leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti)
- Agenti antigotta: colchicina (in pazienti con insufficienza renale e/o epatica)
- Antistaminici: terfenadina
- Antipsicotici: lurasidone, pimozide, quetiapina
- Agenti antitrombotici: ticagrelor
- Medicinali cardiovascolari: eplerenone, ivabradina
- Inibitore della miosina cardiaca: mavacamten (in pazienti con fenotipo di metabolizzatore lento del CYP2C19 o con fenotipo CYP2C19 non determinato)
- Derivati dell’ergotina: diidroergotamina, ergotamina, metilergometrina
- Agenti pro-motilità GI: cisapride
- Immunosoppressori: voclosporina
- Agenti modificanti i lipidi: simvastatina, lovastatina, lomitapide
- Antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi: finerenone
- Agenti neuropsichiatrici: cariprazina
- Antagonisti degli oppioidi: naloxegol
Inibitori della PDE5: avanafil, tadalafil quando utilizzato per l’ipertensione arteriosa polmonare
(IAP), vardenafil
- Sedativi/ipnotici: daridorexant, midazolam orale, triazolam
A causa della lunga emivita di ensitrelvir e di un meccanismo tempo-dipendente, l’effetto di inibizione enzimatica sul CYP3A può essere mantenuto per 1-2 settimane dopo il trattamento con ensitrelvir.
Medicinali che sono potenti induttori del CYP3A in cui concentrazioni plasmatiche significativamente ridotte di ensitrelvir possono essere associate alla potenziale perdita di risposta virologica e alla potenziale resistenza:
- Antibiotici: rifampicina
- Agenti antitumorali: apalutamide, enzalutamide, mitotano
- Anticonvulsivanti: carbamazepina, fenitoina
Potenziatori del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica:
lumacaftor/ivacaftor
- Prodotti erboristici: iperico (Hypericum perforatum)
Il trattamento con Zokovea non deve essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione dei potenti induttori del CYP3A a causa della cessazione ritardata dell’induttore del CYP3A recentemente interrotto (vedere paragrafo 4.5).
Deve essere preso in considerazione un approccio multidisciplinare (ad es. coinvolgere medici e specialisti in farmacologia clinica) per determinare la tempistica adeguata per l’inizio del trattamento con Zokovea tenendo conto della cessazione ritardata dell’induttore del CYP3A recentemente interrotto e della necessità di avviare il trattamento con Zokovea entro 72 ore dopo un contatto stretto con un individuo affetto da infezione da SARS‐CoV‐2 (vedere paragrafo 4.2).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci. Si deve escludere qualsiasi gravidanza prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Interazioni con altri medicinali
Poiché ensitrelvir può interagire con induttori del CYP3A o con medicinali che sono substrati di CYP3A, P‐gp o BCRP, i medicinali concomitanti devono essere valutati attentamente quando si prescrive Zokovea (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Reazioni di ipersensibilità
Sono state segnalate anafilassi e shock anafilattico in associazione con l’assunzione di ensitrelvir (vedere paragrafo 4.8). Se si manifestano segni e sintomi di anafilassi clinicamente significativa, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e devono essere assunti farmaci e/o fornite cure di supporto appropriati.
Severa compromissione epatica
Non sono disponibili dati farmacocinetici e clinici in pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, Zokovea non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa.
Eccipienti con effetti noti
Sodio
Le compresse di ensitrelvir contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente 'senza sodio'.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Effetti di altri medicinali su ensitrelvir
Ensitrelvir è un substrato di CYP3A, P-gp e BCRP.
Induzione del CYP
Il potente induttore del CYP3A carbamazepina (100 mg due volte al giorno [Giorni da 1 a 3], 200 mg due volte al giorno [Giorni da 4 a 6], 300 mg due volte al giorno [Giorni da 7 a 18]) ha ridotto l’AUC di ensitrelvir del 46%.
Si prevede che l’effetto di un induttore moderato sia inferiore, ma non è possibile escludere un effetto clinicamente rilevante.
Pertanto, la somministrazione concomitante di ensitrelvir con medicinali che inducono il CYP3A può ridurre le concentrazioni plasmatiche di ensitrelvir e il suo effetto terapeutico.
L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A e di ensitrelvir è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l’uso concomitante di moderati induttori del CYP3A e di ensitrelvir non è raccomandato, ma se fosse necessario, il medico prescrittore deve essere consapevole che può determinare una ridotta esposizione a ensitrelvir e una potenziale perdita di risposta virologica.
Inibizione del CYP
Il potente inibitore del CYP3A itraconazolo (200 mg due volte al giorno il Giorno 1 e successivamente 200 mg una volta al giorno) ha aumentato l’AUC di ensitrelvir di 1,31 volte. Questo effetto non è considerato clinicamente rilevante ed ensitrelvir può essere utilizzato con inibitori del CYP3A. Poiché l’itraconazolo è anche un inibitore di P-gp e BCRP, ensitrelvir può essere utilizzato anche con inibitori di questi trasportatori.
Effetti di ensitrelvir su altri medicinali
Ensitrelvir è un forte inibitore del CYP3A4.
Substrati del CYP3A4
Zokovea è un forte inibitore del CYP3A, dal momento che ensitrelvir 375/125 mg ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam di 2,80 e 6,77 volte, rispettivamente, e aumenta le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A. La somministrazione concomitante di ensitrelvir con medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni plasmatiche elevate sono associate a eventi gravi e/o potenzialmente letali è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di altri substrati del CYP3A che possono portare a interazioni potenzialmente significative (vedere Tabella 1) deve essere presa in considerazione solo se il beneficio supera il rischio.
Substrati della glicoproteina P
Ensitrelvir (dose singola da 500 mg) ha aumentato la Cmax e l’AUC0‐inf del substrato di P-gp digossina di 2,17 e 1,31 volte, pertanto ensitrelvir è un inibitore di P‐gp. Occorre cautela in caso di trattamento concomitante con substrati sensibili di P-gp con finestra terapeutica ristretta (ad es. digossina, dabigatran). Deve essere eseguito un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia del farmaco e la dose può essere regolata di conseguenza.
Substrati di BCRP
Ensitrelvir (dose singola da 500 mg) ha aumentato la Cmax e l’AUC0‐inf del substrato di BCRP rosuvastatina di 1,97 e 1,65 volte, pertanto ensitrelvir è un inibitore di BCRP. Occorre cautela in caso di trattamento concomitante con substrati sensibili di BCRP con finestra terapeutica ristretta.
Substrati di OAT3
Sulla base di studi in vitro, ensitrelvir può potenzialmente inibire OAT3 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Non sono stati condotti studi in vivo. Occorre cautela in caso di trattamento concomitante con substrati di OAT3 con finestra terapeutica ristretta (ad es. metotrexato).
Contraccettivi orali
Sono stati studiati gli effetti della dose clinica di ensitrelvir sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali combinati (etinilestradiolo e drospirenone). Ensitrelvir non ha influenzato la farmacocinetica di etinilestradiolo e ha aumentato l’AUC di drospirenone di 1,81 volte. Ciò non è considerato clinicamente rilevante.
Corticosteroidi
È stato studiato l’effetto di ensitrelvir (750 mg il Giorno 1 e 250 mg i Giorni da 2 a 5) sulla farmacocinetica di desametasone e prednisolone (entrambi substrati del CYP3A4). L’esposizione di desametasone è aumentata con la somministrazione concomitante di ensitrelvir e questo effetto è diminuito nel tempo dopo l’ultima dose di ensitrelvir. La Cmax e l’AUC0-inf di desametasone al Giorno 5 sono aumentate di 1,47 e 3,47 volte, quelle al Giorno 9 sono aumentate di 1,24 e 2,38 volte e quelle al Giorno 14 (10 giorni dopo l’ultima dose di ensitrelvir) sono aumentate di 1,17 e 1,58 volte, rispetto a quella dopo la somministrazione di una dose singola di desametasone in monoterapia. È consigliata cautela in caso di trattamento concomitante con desametasone. La somministrazione di ensitrelvir non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del prednisolone.
Substrati di CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19
Studi in vitro con ensitrelvir hanno mostrato effetti inibitori su CYP2C8 ed effetti induttivi su CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. Non sono stati condotti studi in vivo. Ensitrelvir potrebbe ridurre l’esposizione ai substrati di CYP2B6 (ad es. buprione), CYP2C9 (ad es. S-warfarin) e CYP2C19 (ad es. omeprazolo). Inoltre, ensitrelvir potrebbe aumentare o diminuire l’esposizione ai substrati del CYP2C8 (ad es. repaglinide).
I medicinali elencati nella Tabella 1 sono una guida e non sono considerati un elenco completo di tutti i possibili medicinali controindicati o che possono interagire con ensitrelvir.
Tabella 1. Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| Antagonista del recettore alfa1-adrenergico | ↑ Alfuzosina | L’uso concomitante con ensitrelvir non è raccomandato, poiché i livelli ematici di alfuzosina possono aumentare. |
| Antagonista degli alfa-adrenorecettori | Silodosina | L’uso concomitante con ensitrelvir non è raccomandato, poiché i livelli ematici di silodosina possono aumentare. |
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| Analgesici (narcotici) | ↑ Buprenorfina ↑ Fentanil ↑ Metadone ↑ Ossicodone | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici narcotici. Se è necessario l’uso concomitante di ensitrelvir, prendere in considerazione una riduzione della dose di questi analgesici narcotici e monitorare attentamente gli effetti terapeutici e avversi (compresa la depressione respiratoria). Fare riferimento al singolo RCP per ulteriori informazioni. |
| Antianginosi | ↑ Ranolazina | È probabile che la somministrazione concomitante determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Antiaritmici | ↑ Dronedarone ↑ Chinidina | È probabile che la somministrazione concomitante determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dronedarone e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ↑ Disopiramide | Ensitrelvir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di disopiramide, il che potrebbe comportare un aumento del rischio di eventi avversi come aritmie cardiache. È necessaria cautela e si raccomanda il monitoraggio della concentrazione terapeutica per la disopiramide, se disponibile. | |
| Antibiotici | ↑ Eritromicina | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di eritromicina. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando l’eritromicina viene somministrata in concomitanza con ensitrelvir. |
| Farmaci antitumorali | ↑ Apalutamide | La somministrazione concomitante è controindicata a causa della potenziale perdita di risposta virologica di ensitrelvir, poiché apalutamide è un induttore da moderato a forte del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, ensitrelvir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di apalutamide, il che potrebbe comportare potenziali eventi avversi gravi, comprese convulsioni. |
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| ↑ Neratinib | Ensitrelvir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di neratinib. Pertanto, la somministrazione concomitante di neratinib con ensitrelvir non è raccomandata. Fare riferimento all’RCP di neratinib per ulteriori informazioni. | |
| Enzalutamide | Enzalutamide è un forte induttore del CYP3A4 e la somministrazione concomitante è controindicata a causa della potenziale perdita di risposta virologica (vedere paragrafo 4.3). | |
| Farmaci antitumorali | ↑ Axitinib ↑ Bortezomib ↑ Bosutinib ↑ Cabazitaxel ↑ Crizotinib ↑ Dasatinib ↑ Docetaxel ↑ Erlotinib ↑ Gefitinib ↑ Imatinib ↑ Irinotecan ↑ Lapatinib ↑ Nilotinib ↑ Panobinostat ↑ Ponatinib ↑ Ruxolitinib ↑ Sunitinib ↑ Temsirolimus | Ensitrelvir può aumentare le concentrazioni plasmatiche, con conseguente potenziale aumento dell’incidenza di eventi avversi. Fare riferimento ai singoli RCP per ulteriori informazioni. |
| Mitotano | La somministrazione concomitante è controindicata a causa della potenziale perdita di risposta virologica (vedere paragrafo 4.3). | |
| ↑ Ibrutinib | Le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ensitrelvir, con conseguente aumento del rischio di tossicità, incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La somministrazione concomitante di ibrutinib ed ensitrelvir deve essere evitata. Se si ritiene che il beneficio sia superiore al rischio e si deve utilizzare ensitrelvir, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per la tossicità. |
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| ↑ Venetoclax | Le concentrazioni plasmatiche possono essere aumentate a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ensitrelvir, con conseguente aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio della dose e durante la fase di incremento graduale ed è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3). Per i pazienti che hanno completato la fase di incremento graduale e sono in trattamento con una dose giornaliera stabile di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax a 100 mg o meno (o di almeno il 75% se già modificata per altri motivi) quando utilizzato con forti inibitori del CYP3A. | |
| ↑ Ivosidenib | Ensitrelvir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ivosidenib, con conseguente possibile aumento del rischio di tossicità, compreso il rischio di eventi avversi gravi, come il prolungamento dell’intervallo QT. Ivosidenib è anche un induttore del CYP3A e ciò può portare a una riduzione dell’esposizione di ensitrelvir e a una potenziale perdita di risposta virologica. La somministrazione concomitante deve essere evitata (fare riferimento all’RCP di ivosidenib per ulteriori informazioni). | |
| ↑ Vincristina, ↑ Vinblastina | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare in caso di somministrazione concomitante con ensitrelvir, con conseguente potenziale aumento dell’incidenza di eventi avversi. | |
| Anticoagulanti | ↑ Apixaban | La combinazione di P-gp e forti inibitori del CYP3A4 aumenta i livelli ematici di apixaban e aumenta il rischio di sanguinamento. Le raccomandazioni posologiche per la somministrazione concomitante di apixaban ed ensitrelvir dipendono dalla dose di apixaban. Per le dosi di apixaban da 5 mg o 10 mg due volte al giorno, ridurre la dose di apixaban del 50%. Nei pazienti che già assumono apixaban 2,5 mg due volte al giorno, evitare la somministrazione concomitante con ensitrelvir. |
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| ↑ Cilostazolo | Le concentrazioni plasmatiche di cilostazolo possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ensitrelvir. Si raccomanda un adeguamento della dose di cilostazolo. Fare riferimento all’RCP di cilostazolo per ulteriori informazioni. | |
| ↑ Warfarin | Si raccomanda di monitorare i parametri di anticoagulazione quando warfarin viene somministrato in concomitanza con ensitrelvir. | |
| ↑ Dabigatran | Si prevede che la somministrazione concomitante di ensitrelvir aumenti le concentrazioni di dabigatran (a causa dell’inibizione di P-gp) con conseguente aumento del rischio di sanguinamento. Ridurre la dose di dabigatran o evitare l’uso concomitante. | |
| ↑ Rivaroxaban | L’inibizione di CYP3A e P-gp determina un aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici di rivaroxaban, che può portare a un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di ensitrelvir non è raccomandato nei pazienti trattati con rivaroxaban. | |
| Anticonvulsivanti | Carbamazepina | La carbamazepina riduce l’AUC e la Cmax di ensitrelvir fino al 46% e 38%, rispettivamente. La carbamazepina è un forte induttore del CYP3A4 e la somministrazione concomitante è controindicata a causa della potenziale perdita di risposta virologica (vedere paragrafo 4.3). |
| Fenitoina | La fenitoina è un forte induttore del CYP3A4 e la somministrazione concomitante è controindicata a causa della potenziale perdita di risposta virologica (vedere paragrafo 4.3). | |
| Fenobarbital Primidone | Fenobarbital e primidone sono induttori moderati del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione di ensitrelvir e a una potenziale perdita di risposta virologica. |
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| Antimicotici | ↑ Itraconazolo | L’itraconazolo è un forte inibitore del CYP3A4 e aumenta l’AUC e la Cmax di ensitrelvir rispettivamente del 31% e del 24%, aumenti che non considerati clinicamente rilevanti. Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo. Si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e avversi quando l’itraconazolo viene somministrato in concomitanza con ensitrelvir. |
| Agenti antigotta | ↑ Colchicina | Si prevede che le concentrazioni di colchicina aumentino in caso di somministrazione concomitante con ensitrelvir, a causa dell’inibizione del CYP3A4. La somministrazione concomitante è controindicata nei pazienti con insufficienza renale e/o epatica a causa di potenziali reazioni gravi e/o potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.3). Per i pazienti con funzionalità renale normale fare riferimento all’RCP della colchicina. |
| Antistaminici | ↑ Terfenadina | Aumento delle concentrazioni plasmatiche di terfenadina, con conseguente aumento del rischio di gravi aritmie a causa di questo agente. L’uso concomitante con ensitrelvir è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Antimicobatterici | Rifampicina | La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e la somministrazione concomitante è controindicata a causa della potenziale perdita di risposta virologica (vedere paragrafo 4.3). |
| ↑ Rifabutina | Si prevede un aumento dell’esposizione della rifabutina a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ensitrelvir. | |
| Antipsicotici | ↑ Lurasidone ↑ Pimozide ↑ Quetiapina | La somministrazione concomitante determina probabilmente un aumento delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone, pimozide e quetiapina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Antipsicotici | ↑ Aripiprazolo | Si raccomanda un adeguamento della dose di aripiprazolo, perché si prevede che ensitrelvir aumenti le concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo a causa dell’inibizione del CYP3A. Fare riferimento agli RCP dell’aripiprazolo per ulteriori informazioni. |
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| ↑ Aloperidolo | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo. | |
| Antitrombotici | ↑ Ticagrelor | La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Agonisti dei beta-adrenorecettori (a lunga durata d’azione) | ↑ Salmeterolo | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede un aumento pronunciato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo, con conseguente aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari associati a salmeterolo, tra cui prolungamento dell’intervallo QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. Pertanto, evitare l’uso concomitante con ensitrelvir. |
| Bloccanti dei canali del calcio | ↑ Amlodipina ↑ Felodipina ↑ Nifedipina ↑ Verapamil | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche degli antagonisti dei canali del calcio. Se assunti insieme, i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti terapeutici e avversi durante la somministrazione concomitante. Fare riferimento agli RCP dei singoli antagonisti del canale del calcio per ulteriori informazioni. |
| Glicosidi cardiaci | ↑ Digossina (31%; 117%) | Questa interazione è dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato da P-gp da parte di ensitrelvir. Monitorare i livelli di digossina, se possibile, e la sicurezza e l’efficacia della digossina. |
Farmaci cardiovascolari | ↑ Eplerenone ↑ Ivabradina | La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ↑ Guanfacina | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di guanfacina. Si raccomanda un adeguamento della dose, fare riferimento all’RCP di guanfacina. | |
| ↑ Mavacamten | La somministrazione concomitante in pazienti con fenotipo di metabolizzatore lento del CYP2C19 o con fenotipo CYP2C19 non determinato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). | |
| ↑ Riociguat | Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ensitrelvir. La somministrazione concomitante di riociguat ed ensitrelvir non è raccomandata. |
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| Corticosteroidi | ↑ Budesonide ↑ Ciclesonide ↑ Desametasone (247%; 47%) ↑ Metilprednisolone | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e aumenta le concentrazioni plasmatiche di desametasone. Si prevede inoltre che aumenti le concentrazioni plasmatiche di budesonide, ciclesonide e metilprednisolone. Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante; fare riferimento ai singoli RCP. |
Potenziatori del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica | Lumacaftor/ivacaftor | Lumacaftor/ivacaftor è un potente induttore del CYP3A4 e la somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Farmaco antireumatico modificante la malattia | ↑ Metotrexato | Ensitrelvir può inibire l’OAT3 e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di metotrexato. Occorre cautela in caso di trattamento concomitante. |
| Agonisti della dopamina | ↑ Bromocriptina | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di bromocriptina. |
| Derivati dell’ergot | ↑ Diidroergotamina ↑ Ergotamina ↑ Metilergometrina | La somministrazione concomitante è controindicata a causa della potenziale tossicità acuta di ergot, caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.3). |
Farmaci gastrointestinali | ↑ Aprepitant ↑ Loperamide | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di aprepitant e loperamide. |
| Agente pro-motilità GI | ↑ Cisapride | Ensitrelvir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di cisapride, aumentando pertanto il rischio di gravi aritmie causate da questo agente; l’uso concomitante con ensitrelvir è pertanto controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Prodotti erboristici (per la depressione) | Iperico | A causa del rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione degli effetti clinici di ensitrelvir, l’uso concomitante delle preparazioni erboristiche contenenti iperico (Hypericum perforatum) e di ensitrelvir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| Antagonista del recettore CCR5 per l’HIV | ↑ Maraviroc | Si prevede che ensitrelvir aumenti i livelli plasmatici di maraviroc a seguito dell’inibizione del CYP3A. Per ulteriori informazioni, fare riferimento all’RCP di maraviroc. |
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa per l’HIV | Efavirenz Etravirina | Efavirenz ed etravirina sono induttori moderati del CYP3A4 e ciò può portare a una ridotta esposizione a ensitrelvir e a una potenziale perdita di risposta virologica. |
| Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) | ↑ Lovastatina ↑ Simvastatina | La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ↑ Atorvastatina | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (fare riferimento all’RCP di atorvastatina). | |
| ↑ Rosuvastatina (65%; 97%) | Ensitrelvir inibisce la BCRP e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina (fare riferimento all’RCP di rosuvastatina). | |
Terapie per l’iperparatiroidismo | ↑ Cinacalcet | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di cinacalcet. Potrebbero essere necessari adeguamenti della dose. |
| Immunosoppressori | ↑ Voclosporina | La somministrazione concomitante è controindicata a causa del potenziale di nefrotossicità acuta e/o cronica (vedere paragrafo 4.3). |
Inibitori della calcineurina: ↑ Ciclosporina ↑ Tacrolimus | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina e tacrolimus. Questa somministrazione concomitante deve essere presa in considerazione solo con un attento e regolare monitoraggio delle concentrazioni ematiche di immunosoppressori, per ridurre la dose dell’immunosoppressore in conformità alle ultime linee guida ed evitare una sovraesposizione e il successivo aumento delle reazioni avverse serie dell’immunosoppressore. È importante che il monitoraggio attento e regolare sia eseguito non solo durante la somministrazione concomitante con ensitrelvir, ma anche dopo il trattamento con ensitrelvir. |
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| ↑ Everolimus ↑ Sirolimus | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di everolimus e sirolimus. Questa somministrazione concomitante deve essere presa in considerazione solo con un attento e regolare monitoraggio delle concentrazioni ematiche di immunosoppressori, per ridurre la dose dell’immunosoppressore in conformità alle ultime linee guida ed evitare una sovraesposizione e il successivo aumento delle reazioni avverse serie dell’immunosoppressore. È importante che il monitoraggio attento e regolare sia eseguito non solo durante la somministrazione concomitante con ensitrelvir, ma anche dopo il trattamento con ensitrelvir. | |
| Inibitori della Janus chinasi (JAK) | ↑ Tofacitinib | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di tofacitinib. Si raccomanda un adeguamento della dose di tofacitinib. Fare riferimento all’RCP di tofacitinib per ulteriori informazioni. |
| Inibitori della proteina di trasferimento dei trigliceridi microsomici (MTTP) | ↑ Lomitapide | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di lomitapide. La somministrazione concomitante è controindicata a causa della potenziale epatotossicità (vedere paragrafo 4.3). |
| Farmaci per l’emicrania | ↑ Eletriptan | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di eletriptan. Ensitrelvir non deve essere usato con eletriptan. |
Antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi | ↑ Finerenone | La somministrazione concomitante è controindicata a causa di potenziali reazioni avverse serie, tra cui iperkaliemia, ipotensione e iponatriemia (vedere paragrafo 4.3). |
Agenti neuropsichiatrici | ↑ Cariprazina | La somministrazione concomitante è controindicata a causa dell’aumento dell’esposizione plasmatica a cariprazina e ai suoi metaboliti attivi (vedere paragrafo 4.3). |
| Antagonisti degli oppioidi | ↑ Naloxegol | La somministrazione concomitante è controindicata a causa della possibilità di sintomi da astinenza da oppioidi (vedere paragrafo 4.3). |
| Classe del medicinale | Medicinale all’interno della classe (variazione AUC, variazione Cmax) | Commenti clinici |
| Inibitori della PDE5 per l’ipertensione arteriosa polmonare | ↑ Tadalafil | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di tadalafil. La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Inibitori della PDE5 per la disfunzione erettile | ↑ Avanafil ↑ Sildenafil ↑ Tadalafil ↑ Vardenafil | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di avanafil, sildenafil, tadalafil e vardenafil. La somministrazione concomitante con avanafil e vardenafil è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Sedativi | ↑ Triazolam | La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Sedativi/ipnotici | ↑ Daridorexant | La somministrazione concomitante è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ↑ Zopiclone | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di zopiclone. Potrebbero essere necessari adeguamenti della dose. | |
| ↑ Midazolam orale (577%; 180%) | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, aumenta le concentrazioni plasmatiche di midazolam. La somministrazione concomitante di midazolam orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Occorre cautela in caso di somministrazione concomitante con midazolam per via parenterale. | |
| Antagonisti selettivi del recettore V2 della vasopressina | ↑ Tolvaptan | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan. È raccomandata la riduzione della dose di tolvaptan per i pazienti. Fare riferimento all’RCP di tolvaptan per ulteriori informazioni. |
| Farmaci urologici | ↑ Ossibutinina | Ensitrelvir inibisce il CYP3A e, di conseguenza, si prevede che aumenti le concentrazioni plasmatiche di ossibutinina. |
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con ensitrelvir e per 2 settimane dopo l’ultima dose di ensitrelvir (vedere paragrafi 5.2 e 5.3). Si deve escludere qualsiasi gravidanza prima di iniziare il trattamento.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di ensitrelvir in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Ensitrelvir è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se ensitrelvir sia escreto nel latte materno. Uno studio non clinico condotto sui ratti ha dimostrato che ensitrelvir viene escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Pertanto, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose di ensitrelvir (vedere paragrafo 5.2).
Fertilità
L’effetto di ensitrelvir sulla fertilità umana non è stato studiato. In base ai dati dello studio sugli animali, non vi è alcuna evidenza che ensitrelvir abbia un effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Zokovea non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono ipertrigliceridemia (5,4%), cefalea (2,7%), diarrea (1,9%) e nausea (1,1%).
Le reazioni avverse più gravi sono anafilassi e shock anafilattico (frequenza non nota).
Tabella con l’elenco delle reazioni avverse
Il profilo di sicurezza del prodotto si basa sulle reazioni avverse individuate nelle sperimentazioni cliniche e sulle segnalazioni spontanee.
Le reazioni avverse riportate nella Tabella 2 di seguito sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2. Reazioni avverse
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Frequenza non nota* | |
Disturbi del sistema immunitario | Anafilassi, shock anafilattico | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipertrigliceridemia | Dislipidemia | |||
| Patologie epatobiliari | Iperbilirubinemi a | ||||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea |
| Molto comune | Comune | Non comune | Raro | Frequenza non nota* | |
Patologie gastrointestinali | Diarrea Nausea | Vomito, Fastidio addominale, Dispepsia | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, eczema Orticaria, Prurito | Eruzione da farmaci |
*Dati post-marketing
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
4.9 Sovradosaggio
Non esiste un antidoto specifico per Zokovea. In caso di sovradosaggio, devono essere avviate misure di supporto generali in base ai segni e ai sintomi del paziente.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE16.
Meccanismo d’azione
Ensitrelvir inibisce selettivamente la proteasi 3C-like (3CL) del SARS-CoV-2, un enzima essenziale per l’elaborazione della poliproteina codificata dal gene SARS‐CoV-2, inibendo così la replicazione di SARS‐CoV‐2. La concentrazione inibente (IC50) al 50% di ensitrelvir per l’attività proteasica di SARS‐CoV‐2 3CL è stata di 0,0132 μmol/l.
Attività antivirale
L’attività antivirale di ensitrelvir contro isolati clinici di SARS‐CoV‐2, compresi ceppi virali con mutazioni nella proteina spike come Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Theta (P.3), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) e Omicron (B.1.1.529), è stata determinata utilizzando le cellule VeroE6/TMPRSS2. La concentrazione efficace al 50% (EC50) di ensitrelvir per SARS‐CoV‐2 variava da 0,20 a 0,99 μmol/l.
Sono state identificate sostituzioni amminoacidiche di D48G, M49L, P52S, S144A e M49L/S144A della regione SARS‐CoV‐2 nsp5 dopo il passaggio del virus in presenza di ensitrelvir in vitro. I valori del Fold Change di ensitrelvir rispetto a SARS-CoV-2 ricombinante portatore di D48G, M49L, P52S, S144A e M49L/S144A sono stati rispettivamente 4,3, 17, 3,7, 9,2 e 100.
Nello studio 2206T1331, un totale di 51 partecipanti presentava dei dati della sequenza nsp5 al post-dose su 243 partecipanti con PCR post-dose positiva (laboratorio centrale) nel gruppo con ensitrelvir della popolazione mITT, pari a 1 030 partecipanti. Su 51 partecipanti, le TEAAS di ensitrelvir nella nsp5 sono state rilevate in 19 partecipanti: M49L in 10 partecipanti, T25A in 4 partecipanti, M49I in 3 partecipanti e P52S in 3 partecipanti (compreso 1 partecipante con M49L e T25A).
I valori Fold Change di ensitrelvir rispetto a SARS-CoV-2 ricombinante portatore di T25A, M49I, M49L e P52S sono stati rispettivamente 14,4; 5,3; 17 e 3,7.
Definizione di TEAAS di ensitrelvir: sostituzione amminoacidica confermata in ≥ 3 partecipanti che hanno subito sostituzioni amminoacidiche emergenti dal trattamento con una frequenza di mutazione ≥ 15% e ≥ 2,5 volte (rispetto al placebo) nella percentuale di partecipanti con sostituzione amminoacidica emergente dal trattamento con frequenza di mutazione ≥ 15% in uno dei gruppi con ensitrelvir nella popolazione ITT.
Effetti farmacodinamici
Non è stato osservato alcun prolungamento del QTc nell’intervallo di concentrazione plasmatica di ensitrelvir utilizzando l’analisi della concentrazione QTc basata sui dati ottenuti dopo dosi singole di ensitrelvir da 20 a 2 000 mg.
Efficacia clinica
Studio 2206T1331
Studio di fase 3, multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza di ensitrelvir nella prevenzione dell’infezione sintomatica da SARS‐CoV‐2 in contatti domestici di un individuo entro 72 ore con COVID‐19 sintomatico. Lo studio è stato condotto nei seguenti Paesi: Argentina, Giappone, Sudafrica, Stati Uniti e Vietnam. I partecipanti idonei (di età pari o superiore a 12 anni) sono stati assegnati casualmente al gruppo con ensitrelvir o al gruppo con placebo (1:1).
Gruppo con ensitrelvir:
Come dose di carico sono stati somministrati 375 mg il Giorno 1. Successivamente, come dose di mantenimento, sono stati somministrati 125 mg nei Giorni da 2 a 5.
Gruppo con placebo:
Il placebo corrispondente è stato somministrato una volta al giorno per 5 giorni.
Un totale di 2 387 partecipanti è stato randomizzato e 2 041 partecipanti sono stati inclusi nel set mITT. La serie mITT è stata definita come l’insieme di tutti i partecipanti randomizzati e sottoposti a somministrazione che presentavano allo screening un risultato negativo confermato alla RT-PCR per SARS-CoV-2 (laboratorio centrale).
La percentuale di maschi era pari al 43,3% con ensitrelvir e al 38,0% con placebo e la percentuale di femmine era pari al 56,7% con ensitrelvir e al 62,0% con placebo. La percentuale di soggetti di età compresa tra 12 e < 18 anni era del 6,2% con ensitrelvir e del 5,3% con placebo; la percentuale di soggetti di età compresa tra 18 e 64 anni era dell’84,2% con ensitrelvir e dell’85,8% con placebo; e la percentuale di soggetti di età pari o superiore a 65 anni era del 9,6% con ensitrelvir e dell’8,9% con placebo.
Il COVID‐19 sintomatico è stato definito come un test RT‐PCR positivo confermato dal laboratorio centrale e l’insorgenza (o il peggioramento [aumentando il punteggio dei sintomi rispetto al basale] in caso di sintomi simili a COVID‐19 preesistenti) di ≥1 dei 14 sintomi specifici di COVID-19 per almeno 48 ore.
L’endpoint primario, la percentuale di partecipanti con COVID-19 sintomatico fino al Giorno 10 (IC al 95%) nella popolazione mITT era del 2,9% (30/1 030; IC al 95%: 1,97%; 4,13%) nel gruppo con ensitrelvir e del 9,0% (91/1 011; IC al 95%: 7,31%; 10,94%) nel gruppo con placebo. Il rapporto di rischio di COVID-19 sintomatico nei partecipanti randomizzati a ensitrelvir rispetto ai partecipanti randomizzati al placebo era 0,33 (0,22; 0,49) (p < 0,0001).
In un’analisi di un sottogruppo descrittivo non aggiustato per regione geografica, il COVID-19 sintomatico al Giorno 10 si è manifestato in 11 partecipanti su 266 (4,1%; IC al 95%: 2,08%, 7,28%) nel gruppo con ensitrelvir e in 62 partecipanti su 270 (23,0%; IC al 95%: 18,08%, 28,45%) nel gruppo con placebo in Giappone, corrispondente a un rapporto di rischio di 0,18 (IC al 95%: 0,10; 0,33). In Nord America, il COVID-19 sintomatico al Giorno 10 si è manifestato 15 partecipanti su 692 (2,2%; IC al 95%: 1,22%, 3,55%) nel gruppo con ensitrelvir e in 25 partecipanti su 683 (3,7%; IC al 95%: 2,38%, 5,36%) nel gruppo con placebo, corrispondente a un fattore di rischio di 0,60 (IC al 95%: 0,32; 1,12). Nel sottogruppo Resto del mondo (Argentina, Sudafrica e Vietnam), il COVID-19 sintomatico al Giorno Day 10 si è manifestato in 4 partecipanti su 72 (5,6%; IC al 95%: 1,53%, 13,62%) nel gruppo con ensitrelvir e in 4 partecipanti su 58 (6,9%; IC al 95%: 1,91%, 16,73%) nel gruppo con placebo, corrispondente a un fattore di rischio di 0,84 (IC al 95%: 0,27; 2,61).
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Zokovea in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la profilassi post-esposizione da COVID‐19 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale di ensitrelvir una volta al giorno con una dose di carico di 375 mg il Giorno 1 e una dose di mantenimento di 125 mg nei Giorni da 2 a 5, la media geometrica (CV%) della Cmax e dell'AUC0-τ di ensitrelvir il Giorno 1 è stata rispettivamente di 19,7 μg/ml (21,1%) e 325,0 μg ora/ml (15,7%) e quelle del Giorno 5 sono state rispettivamente di 24,8 μg/ml (13,4%)e 475,5 μg ora/ml (15,0%). Il tempo mediano alla Cmax (Tmax) è di 2,75-3,25 ore. La biodisponibilità assoluta di ensitrelvir non è stata stabilita.
Effetto del cibo sull’assorbimento orale
Negli adulti sani che hanno ricevuto una singola somministrazione orale di ensitrelvir 375 mg a stomaco pieno (dopo una colazione ad alto contenuto calorico di grassi), l’AUC è aumentata di circa il 25% e il Tmax mediano è stato ritardato da 2,50 ore (a digiuno) a 6,00 ore (a stomaco pieno), ma non ha influenzato la Cmax di ensitrelvir. Non vi è stata alcuna differenza clinicamente significativa nell’esposizione di ensitrelvir tra gli stati a digiuno e a stomaco pieno, sebbene il Tmax sia ritardato nello stato a stomaco pieno rispetto allo stato a digiuno.
Distribuzione
Il rapporto di legame delle proteine sieriche umane è compreso tra il 97,7% e il 98,7%.
Il volume di distribuzione apparente della media geometrica nella fase di eliminazione terminale è stato da 13,5 a 20,6 L dopo la somministrazione orale singola di ensitrelvir (sospensione) da 20 a 2 000 mg a digiuno a partecipanti adulti giapponesi sani di sesso maschile.
Biotrasformazione
Uno studio in vitro ha rivelato che più enzimi CYP, incluso il CYP3A, hanno contribuito a formare ensitrelvir triazolo N-desmetil.
Quando ensitrelvir è stato somministrato per via orale con una dose singola a digiuno per adulti sani, è stato rilevato principalmente ensitrelvir immodificato nel plasma e il metabolita clorurato di ensitrelvir è stato rilevato come metabolita nel plasma. Metaboliti minori sono stati osservati nelle urine (ensitrelvir triazolo N‐desmetil, ensitrelvir indazolo N‐desmetil e un metabolita sconosciuto1) e nelle feci (forma N‐deindazolata di ensitrelvir, ensitrelvir triazolo N‐desmetil, ensitrelvir indazolo N‐desmetil, ensitrelvir 3-indazolinone, ensitrelvir indazolo 4‐Cl e un altro metabolita 2 sconosciuto). Eliminazione
La maggior parte dell’eliminazione di ensitrelvir avviene per via biliare, con il contributo dell’eliminazione renale. A seguito della somministrazione orale di [14C]-ensitrelvir (sospensione) per via orale a una dose 375 mg a partecipanti sani, circa il 65% e il 26% di ensitrelvir è stato recuperato nelle feci e nelle urine. Ensitrelvir immodificato è stato rilevato principalmente nel plasma, ovvero circa il 90% della radioattività totale nel plasma.
Dopo la somministrazione orale di ensitrelvir una volta al giorno con una dose di carico di 375 mg il Giorno 1 e una dose di mantenimento di 125 mg nei Giorni da 2 a 5, l’emivita di eliminazione terminale media geometrica il Giorno 5 è stata di 58 ore.
Linearità/non linearità
Ensitrelvir ha mostrato una farmacocinetica quasi lineare a digiuno nell’intervallo di dosaggio compreso tra 20 mg e 2 000 mg (sospensione) in volontari adulti sani.
Popolazioni speciali
Da analisi di dati farmacocinetici sulla popolazione, non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di ensitrelvir in base all’età (da 12 a 91 anni di età), al sesso o alla razza/etnia.
Anziani
L’esposizione nei partecipanti anziani di età ≥ 65 anni era paragonabile a quella dei partecipanti adulti sani.
Peso corporeo
È stata osservata una tendenza verso una maggiore esposizione in caso di peso corporeo inferiore, ma ciò non è stato considerato clinicamente rilevante.
Popolazione pediatrica
Non sono stati condotti studi farmacocinetici con ensitrelvir in neonati e bambini di età inferiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.2).
Gli adolescenti che hanno ricevuto ensitrelvir variavano in peso da 32 kg a 112 kg. Le analisi farmacocinetiche hanno confermato che le esposizioni a ensitrelvir negli adolescenti erano paragonabili a quelle degli adulti.
Compromissione renale
Sono stati condotti studi farmacocinetici con ensitrelvir in pazienti con compromissione renale . Rispetto ai controlli su soggetti sani senza compromissione renale, la Cmax e l’AUCinf di ensitrelvir sono aumentate rispettivamente di 1,32 e 1,44 volte nei pazienti con compromissione renale lieve, di 1,33 e 1,49 volte nei pazienti con compromissione renale moderata e di 1,11 e 1,60 volte nei pazienti con compromissione renale severa.
L’insufficienza renale non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ensitrelvir (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Sono stati condotti studi farmacocinetici con ensitrelvir in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.
Rispetto ai controlli sui soggetti sani senza insufficienza epatica, la Cmax e l’AUCinf di ensitrelvir sono risultate rispettivamente pari a 0,89 e 1,03 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve e 0,74 e 0,87 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata. Pertanto, l’insufficienza epatica lieve e moderata non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di ensitrelvir (vedere paragrafo 4.2).
Non sono stati condotti studi farmacocinetici con ensitrelvir in pazienti con insufficienza epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
Sulla base dei risultati di studi di tossicità generale non clinici, gli effetti avversi di ensitrelvir includono ridotto consumo di cibo, diminuzione dei parametri eritrocitari, alterazioni infiammatorie in più organi, diminuzione della conta piastrinica e vomito. I risultati sono osservati a un’esposizione da 2 a 3 volte superiore rispetto alla dose di esposizione clinica. Nello studio di tossicità orale di 2 e 4 settimane sulle scimmie, è stata osservata infiltrazione da parte di cellule infiammatorie, principalmente cellule mononucleate, nella vena porta epatica, nella cistifellea, nel polmone/bronco a una dose equivalente a 8,0 volte o più la dose di esposizione clinica).
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con ensitrelvir.
Ensitrelvir non ha influito sulla fertilità maschile e femminile e sullo sviluppo precoce dell’embrione nei ratti a dosi fino a una dose equivalente da 8,2 a 10 volte la dose di esposizione clinica.
In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale nei ratti, ensitrelvir non ha indotto malformazioni o letalità embrio-fetale fino a una dose equivalente a 6,6 volte la dose di esposizione clinica. Tuttavia, sono stati osservati un basso consumo di cibo e ridotto peso corporeo nelle madri e un lieve ritardo della crescita fetale e un’alta frequenza di costole sovrannumerarie corte con una somministrazione di 1 000 mg/kg/die, una dose equivalente a 6,6 volte la dose di esposizione clinica.
In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale condotto sui conigli, ensitrelvir ha indotto una letalità o malformazione embrio-fetale con severa tossicità materna mediante somministrazione continua a dosi rispettivamente equivalenti a 5,0 e 7,4 volte la dose di esposizione clinica, durante l’organogenesi del coniglio. Le variazioni osservate a dosi equivalenti rispettivamente a 5,0 e 7,4 volte la dose di esposizione clinica, erano malformazioni dello scheletro assiale, le variazioni associate a malformazioni vertebrali come variazioni scheletriche del centro toracico e della coda corta, e alte frequenze della costola sovrannumeraria completa e/o della vertebra lombare sovrannumeraria come variazione scheletrica. Inoltre, l’aborto associato a tossicità materna è stato osservato in 1 genitrice a dosi equivalenti a 5,0 volte la dose di esposizione clinica.
In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale e sulla funzione materna nei ratti è stata osservata una diminuzione del tasso di sopravvivenza il giorno 4 post-natale e un ritardo della crescita nei cuccioli a una dose equivalente a 6,6 volte la dose di esposizione clinica.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Mannitolo (E421)
Croscarmellosa sodica (E468)
Idrossipropilcellulosa (E463)
Silice colloidale anidra (E551)
Cellulosa microcristallina (E460)
Stearato di magnesio (E470b)
6.2 Incompatibilità
Non pertinente.
6.3 Periodo di validità
3 anni.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Blister in PVC/PCTFE con foglio di alluminio.
Scatola contenente una striscia blister con un totale di 7 compresse.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
Shionogi B.V.
Herengracht 464,
1017 CA,
Amsterdam,
Paesi Bassi
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
EU/1/26/2062/001
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione:
10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali https://www.ema.europa.eu.