Darunavir Tillomed 400, 600, 800 mg – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Darunavir Tillomed 400 mg compresse rivestite con film

Darunavir Tillomed 800 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Darunavir Tillomed 400 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 400 mg di darunavir.

Darunavir Tillomed 800 mg compresse rivestite con film

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Darunavir Tillomed 400 mg compresse rivestite con film

Compressa di colore beige, ovale, biconvessa, con impresso “D” su un lato e “400” sull’altro.

Darunavir Tillomed 800 mg compresse rivestite con film

Compressa di colore marrone, ovale, biconvessa, con impresso “D” su un lato e “800” sull’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1. Indicazioni terapeutiche

Darunavir Tillomed, somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1).

Darunavir Tillomed, somministrato in concomitanza con cobicistat è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e peso corporeo di almeno 40 kg) con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).

Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per stabilire un regime posologico appropriato per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che sono:

• naïve alla terapia antiretrovirale (ART) (vedere paragrafo 4.2)
• precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/L. Nel decidere di iniziare un trattamento con Darunavir Tillomed in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve fungere da guida per l’utilizzo di Darunavir Tillomed (vedere sezioni 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

4.2. Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con darunavir, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e

raccomandazioni per i medicinali somministrati in concomitanza in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Posologia

Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica di età inferiore a 12 anni e peso inferiore a 40 kg.

Darunavir può essere disponibile anche come sospensione orale in pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse di darunavir.

Pazienti adulti naïve alla ART

La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno assunta con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

• In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/L (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato un regime posologico da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno.
• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno assunti con il cibo. Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Tillomed 600 mg compresse.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

Il regime posologico raccomandato è 800 mg una volta al giorno associato a ritonavir 100 mg una volta al giorno da assumere con il cibo o 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta giorno da assumere con il cibo (in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni). Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavir nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg)

Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Tillomed nei bambini di età inferiore a 12 anni.

I regimi posologici raccomandati sono i seguenti:

• In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/L (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato un regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo o 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno con il cibo (in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni). Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Tillomed nei bambini di età inferiore a 12 anni.
• In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Tillomed 600 mg compresse.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose giornaliera di darunavir e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano non appena possibile la dose di Darunavir Tillomed e cobicistat o ritonavir prescritta insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di Darunavir Tillomed con cobicistat o ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessari che il paziente assuma un’altra dose di Darunavir Tillomed con cobicistat o ritonavir fino all’orario abitualmente previsto per la dose successiva.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia, Darunavir Tillomed deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario apportare alcun aggiustamento posologico per darunavir/ritonavir nei pazienti affetti da compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e, pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e ciò può provocare un modesto aumento della creatinina sierica e una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene somministrato in concomitanza con qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil. Per maggiori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Popolazione pediatrica

Darunavir Tillomed non deve essere utilizzato nei bambini

• sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3) o
• con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Darunavir Tillomed con cobicistat non deve essere usato nei bambini da 3 a 11 anni di età con peso < 40 kg dal momento che la dose di cobicistat da usare in questi bambini non è stata stabilita (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Le compresse di Darunavir Tillomed 400 mg e 800 mg non sono adatte per questa popolazione di pazienti. Sono disponibili altre formulazioni,

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Tillomed 600 mg compresse.

Gravidanza e post partum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il post partum. Darunavir Tillomed/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat devono passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). La somministrazione di Darunavir Tillomed/ritonavir può essere considerata un’alternativa.

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Tillomed con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati, a causa dell’attesa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat:

• Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
• Rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Si prevede che la somministrazione concomitante con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare a una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir:

• Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori del CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Darunavir potenziato sia con ritonavir sia con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A, il che determina un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o cobicistat). Questi principi attivi comprendono, ad esempio:

• alfuzosina
• amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina
• astemizolo, terfenadina
• colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5)
• derivati della segale cornuta (ad.es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
• elbasvir/grazoprevir
• cisapride
• dapoxetina
• domperidone
• naloxegol
• lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5)
• triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)
• sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil
• simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5)
• ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir Tillomed 400 mg o 800 mg deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla α₁-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α₁-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

Darunavir Tillomed in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen, OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir Tillomed non è raccomandato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir Tillomed/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza in trattamento con farmaci concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di C_min (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e potrebbero non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare un fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat devono passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.6). La somministrazione di Darunavir Tillomed con ritonavir a basso dosaggio può essere considerata un’alternativa.

Anziani

Poiché le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Tillomed deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir Tillomed deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di combinazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con Darunavir Tillomed usato in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir usato in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e Darunavir Tillomed è pertanto controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, Darunavir Tillomed deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano eliminati in modo significativo attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat non

è stato studiato nei pazienti in dialisi e, pertanto, non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. Ciò deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato a pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP di cobicistat).

Al momento vi sono dati non adeguati per determinare se la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto ai regimi che includono tenofovir disoproxil senza cobicistat.

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione di causalità, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (compresi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere istruiti a mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da immuno-ricostituzione

Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati somministrati in concomitanza darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali

Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate. Quindi, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.

Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti

Darunavir ha differenti profili di interazione in base al fatto che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat:

• Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori del CYP3A è quindi controindicato (vedere paragrafo 4.3), e non è raccomandato l’uso concomitante di induttori del CYP3A deboli o moderati (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con induttori forti del CYP3A4 quali lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni, Hypericum perforatum, è controindicato (vedere paragrafo 4.5).
• Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si cambia il potenziatore farmacologico passando da ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale somministrato in concomitanza sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacologico. In questi casi potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del farmaco co-somministrato.

Efavirenz in associazione a darunavir potenziato può determinare C_min subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Tillomed 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il profilo di interazione di darunavir può differire a seconda che venga utilizzato ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacologico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir e altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4), e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacologico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore farmacologico)

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Si prevede che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, causando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir, portando a una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, Erba di San Giovanni e lopinavir.

La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella sotto riportata (es. indinavir, antifungini azolici come il clotrimazolo).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore farmacologico)

Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A può determinare un’esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A (ad es. Erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di darunavir/cobicistat con induttori del CYP3A deboli/moderati (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle interazioni sotto riportata).

Per la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione precedente).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati dalla P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento dell’esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

La co-somministrazione di darunavir potenziato con farmaci che hanno uno o più metaboliti attivi formati dal CYP3A può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi metaboliti attivi, portando potenzialmente alla perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione a 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione a un potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato un aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e un’inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.

Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la somministrazione concomitante con i substrati di questi trasportatori può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la tabella delle interazioni sotto riportata).

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat

Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir sono simili alle raccomandazioni per darunavir potenziato con cobicistat per quanto riguarda i substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere le controindicazioni e le raccomandazioni presentate nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2).

Diversamente da ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle interazioni

Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto negli adulti.

Diversi studi di interazione (indicati con ^# nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). Quindi, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”).

Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir sia con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”.

Il seguente elenco di esempi di interazioni tra farmaci non è esaustivo e pertanto è necessario consultare la documentazione di ciascun farmaco somministrato in associazione a darunavir per informazioni relative alla via del metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle misure specifiche da adottare per quanto riguardo la somministrazione concomitante.

4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti a carico della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir Tillomed somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e a un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. La terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Tillomed/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Allattamento

Non è noto se darunavir venga escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico per la prole.

A causa di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo Darunavir Tillomed.

Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda che le donne con infezione da HIV si astengano dall’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativi all’effetto di darunavir sulla fertilità. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Darunavir in associazione a cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in somministrazione concomitante con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8. Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea, che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Durante lo studio clinico di fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N=313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati), il 66,5% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%), ed eruzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, eruzione cutanea e vomito.

Per maggiori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e in base alla categoria di frequenza. All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono così definite: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000 e <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

^§ reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo le linee guida relatie al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto post-marketing è stata determinata utilizzando la “Regola del 3”.

Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi, consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a braccio singolo che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anni (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato a una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico

Aumento della CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immuno-ricostituzione

Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumentato sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza di darunavir con ritonavir in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 5.1):

• 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.
• 21 pazienti pediatrici di età da 3 a <6 anni, di peso corporeo da 10 a <20 kg (16 partecipanti da 15 a <20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.
• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

La valutazione di sicurezza di darunavir con cobicistat in pazienti pediatrici è stata effettuata in adolescenti di età compresa tra 12 anni e meno di 18 anni di peso pari o superiore a 40 kg nello studio clinico GS-US-216-0128 (soggetti precedentmente trattati, virologicamente soppressi, N=7). Le analisi di sicurezza di questo studio in soggetti adolescenti non hanno identificato nuovi profili di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir e cobicistat in soggetti adulti.

Altre popolazioni speciali

Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9. Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in somministrazione concomitante con cobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1. Proprietà farmacodinamiche

Classe farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (K_D 4,5 x 10^-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC₅₀ che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC₅₀ che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC₅₀ sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a >100 μM.

Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo HIV-1 wild type è risultata protratta nel tempo (>3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (intervallo: 23-50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC₅₀ al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤10 sono suscettibili; isolati con FC >10 fino a 40 hanno una suscettibilità diminuita; isolati con FC >40 sono resistenti (vedere “Risultati clinici”).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che manifestavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altre ART.

La tabella seguente mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e la perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano darunavir/cobicistat in combinazione con altre ART. La tabella seguente mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e la resistenza ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216-130.

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi. Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV.

Risultati clinici

L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg o con cobicistat 150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat rispetto a ritonavir. Per maggiori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Pazienti adulti

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno somministrato in concomitanza con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART GS-US-216-130 è uno studio di fase III, in aperto, a braccio singolo che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve al trattamento e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi.

I pazienti infetti da HIV-1 eleggibili per questo studio non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening e avevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA ≥1.000 copie/ml. La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130:

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno somministrato in concomitanza con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART

La prova di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio, randomizzato, controllato, in aperto, di fase II ARTEMIS, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso composto da tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno.

La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia delle analisi a 48 e 96 settimane dello studio ARTEMIS:

La non-inferiorità nella risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) in entrambe le popolazioni Intent-To-Treat (ITT) e On Protocol (OP) nell’analisi a 48 settimane. Tali risultati sono stati confermati dalle analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS.

Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno somministrato in concomitanza con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

ODIN è uno studio di fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA >1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto riportata). In entrambi i bracci è stato utilizzato un regime di base ottimizzato (OBR) ≥2 NRTI.

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) rispetto a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B.

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART di età compresa tra 12 e <18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg DIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento antiretrovirale, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale plasmatica di HIV-1 RNA di almeno 1,0 log₁₀ rispetto al basale.

Lo studio in aperto, di fase II/III GS-US-216-0128 ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di darunavir 800 mg e cobicistat 150 mg (somministrati come compresse separate) e almeno 2 NRTI in 7 adolescenti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati, virologicamente soppressi, di peso corporeo pari o superiore a 40 kg. I pazienti erano in terapia con un regime antiretrovirale stabile (da almeno 3 mesi), costituito da darunavir somministrato con ritonavir, associato a 2 NRTI. I pazienti sono passati da ritonavir a cobicistat 150 mg una volta al giorno e hanno proseguito l’assunzione di darunavir (N = 7) e 2 NRTI

Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Tillomed 600 mg compresse.

Gravidanza e post partum

La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di base è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel post partum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

5.2. Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α₁-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e, quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Per maggiori informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat.

Assorbimento Darunavir è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5-4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37%, aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione a una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente alla ₁-glicoproteina acida.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Biotrasformazione Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes, HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir ¹⁴C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg era dovuta al principio attivo originale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore rispetto a quella di darunavir.

Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir ¹⁴C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir ¹⁴C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di basse dosi di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo ha determinato un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg e <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo hanno determinato un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, hanno mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno determina un’esposizione a darunavir paragonabile a quella ottenuta negli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, lo stesso dosaggio giornaliero può essere usato negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg e <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo hanno determinato un’esposizione di darunavir paragonabile a quella ottenuta negli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e <18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir in base al peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono naïve alla terapia con antiretrovirali o precedentemente trattati senza DRV-RAM* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La farmacocinetica di darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg in pazienti pediatrici è stata studiata in 7 adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, di peso pari o superiore a 40 kg nell’ambito dello studio GS-US-216-0128. La media geometrica dell’esposizione dell’adolescente (AUC_tau) era simile per darunavir e maggiore del 19% per cobicistat rispetto alle esposizioni ottenute negli adulti trattati con darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg nello studio GS-US-216-0130. La differenza osservata per cobicistat non è stata ritenuta clinicamente rilevante.

Anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è particolarmente differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti di età superiore a 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Compromissione renale I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir ¹⁴C con ritonavir hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata è escreta immodificata nelle urine.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30-60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8) erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Tuttavia, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, pertanto, darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e post partum L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno e darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza rispetto al post partum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (ossia, attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al post partum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al post partum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_12h e C_min di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_12h e C_min relativi a darunavir totale erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2%, rispettivamente, se comparati con il post partum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_24h e C_min di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_24h e C_min relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e 50%, rispettivamente, se comparati con il post partum.

Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir. In donne che hanno ricevuto darunavir/cobicistat durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_24h e C_min di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 49%, 56% e 92% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_24h e C_min relativi a darunavir totale erano inferiori del 37%, 50% e 89%, rispettivamente, se comparati con il post partum. Anche la frazione libera è risultata sostanzialmente ridotta, incluse riduzioni dei livelli di C_min di circa il 90%. La causa principale di queste basse esposizioni è una marcata riduzione dell’esposizione a cobicistat come conseguenza dell’induzione enzimatica associata alla gravidanza (vedere di seguito).

L’esposizione a cobicistat è risultata inferiore durante la gravidanza, portando potenzialmente a un potenziamento subottimale di darunavir. Durante il secondo trimestre di gravidanza, C_max, AUC_24h e C_min di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 50%, 63% e 83%, se comparati con il post partum. Durante il terzo trimestre di gravidanza, C_max, AUC_24h e C_min di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 27%, 49% e 83%, se comparati con il post partum.

5.3. Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità condotti sugli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile seppur limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico del fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e della tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi) rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore od organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Diversamente, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC-0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli in caso di monosomministrazione e nemmeno nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano inferiori rispetto a quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la somministrazione concomitante di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli al principio attivo attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, nel fegato e nel cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente all’immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani a cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni e il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti per un periodo fino a 104 settimane. Sono state somministrate dosi giornaliere di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza per gli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici e aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo; ciò è predittivo nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, le esposizioni sistemiche (calcolate come AUC) a darunavir erano comprese tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, e 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quelle osservate negli uomini alle dosi terapeutiche raccomandate.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non è risultato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1. Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa monocristallina silicificata Crospovidone Idrossipropilcellulosa Cloruro di sodio Silice colloidale anidro Magnesio stearato Potassio poliacrilato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico, parzialmente idrolizzato

Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) Talco Ossido di ferro giallo (E172) – solamente per Darunavir Tillomed 400 mg compresse rivestite con film

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2. Incompatibilità

Non pertinente.

6.3. Periodo di validità

Prodotto chiuso: 36 mesi.

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5. Natura e contenuto del contenitore

Darunavir Tillomed 400 mg compresse rivestite con film

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) opaco, di colore bianco, contenente 30 compresse dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Confezioni: confezioni multiple contenenti 60 (2 confezioni da 30) compresse rivestite con film.

Darunavir Tillomed 800 mg compresse rivestite con film

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) opaco, di colore bianco, contenente 30 compresse dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Confezioni: 30 compresse rivestite con film o confezioni multiple contenenti 90 (3 confezioni da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Tillomed Italia S.r.l. viale Richard 1, Torre A 20143, Milano Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

048365011 - "400 mg Compresse Rivestite Con Film" 60 (2x30) Compresse In Flacone Hdpe

048365035 - "800 mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Flacone Hdpe

048365047 - "800 mg Compresse Rivestite Con Film" 90 (3X30) Compresse In Flacone Hdpe

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 1° settembre 2020

Data del rinnovo più recente: 27 novembre 2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

02/2025

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Darunavir Tillomed 600 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Compresse di colore beige, ovali, biconvesse, rivestite con film con impresso “D” su un lato e “600” sull’altro.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1. Indicazioni terapeutiche

Darunavir Tillomed, somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir è indicato in associazione ad altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2).

Darunavir Tillomed 600 mg compresse può essere utilizzato per stabilire un regime posologico appropriato (vedere paragrafo 4.2)

• Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza.
• Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg.

La scelta di iniziare un trattamento con darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e l’anamnesi farmacologica devono fungere da guida nell’impiego di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

4.2. Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.

Dopo l’inizio della terapia con darunavir, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico.

Posologia

Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.

Darunavir può essere disponibile anche come sospensione orale in pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse di darunavir.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART

Il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno associato a ritonavir 100 mg due volte al giorno da assumere con il cibo.

Pazienti adulti naïve alla ART

Per le raccomandazioni posologiche nei pazienti naïve al trattamento antiretrovirale, vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg compresse.

Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

La dose di darunavir e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg)

È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Tillomed due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo.

Può essere usato il regime di darunavir una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione associata a resistenza a darunavir (DRV RAM)* e con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106/L.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

La dose di Darunavir Tillomed e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di darunavir con basse dosi di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno).

Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate

Se viene dimenticata una dose di darunavir e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, i pazienti devono essere istruiti affinché assumano non appena possibile la dose di darunavir e ritonavir prescritta insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta e il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.

Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore di darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore.

In caso di vomito entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di darunavir con ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di darunavir con ritonavir fino all’orario abituale della dose successiva.

Popolazioni speciali

Anziani

Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), tuttavia, darunavir deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Pertanto, darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Darunavir Tillomed/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Darunavir Tillomed/ritonavir non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3).

Il regime posologico di darunavir e ritonavir calcolato sulla base del peso corporeo è indicato nella tabella sottostante.

Gravidanza e post partum

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il post partum. Darunavir Tillomed/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2).

Modo di somministrazione

I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Tillomed con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.3. Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).

Associazione di induttori forti del CYP3A4 come la rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5).

Somministrazione concomitante di darunavir e basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio:

• alfuzosina
• amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina chinidina, ranolaziona
• astemizolo, terfenadina
• colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5)
• derivati della segale cornuta (ad.es. diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergonovina)
• elbasvir/grazoprevir
• cisapride
• dapoxetina
• domperidone
• naloxegol
• lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5)
• triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)
• sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil
• simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5)
• ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir Tillomed deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a basse dosi di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir, come appropriato.

L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir.

Darunavir si lega in modo predominante alla α₁-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione-dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α₁-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera

Darunavir in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen, OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1).

Popolazione pediatrica

Darunavir Tillomed non è raccomandato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni o con peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).

Gravidanza

Darunavir/ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza in trattamento con farmaci concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Anziani

Poiché le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti di età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Reazioni cutanee gravi

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate nello 0,4% dei pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (eruzione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici) e sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Tillomed deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere, ma non essere limitate a, eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia.

L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8).

Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.

Epatotossicità

Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite nello 0,5% dei pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di combinazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.

Prima di iniziare la terapia con darunavir/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di AST e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir.

Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir/ritonavir, deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con condizioni cliniche concomitanti

Compromissione epatica

Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinate per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti e Darunavir Tillomed è pertanto controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero, Darunavir Tillomed deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano eliminati in modo significativo attraverso l’emodialisi o la dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti emofiliaci

Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione di causalità, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (compresi concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere istruiti a mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati somministrati in concomitanza darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.

Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Interazioni con altri medicinali

Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate. Pertanto, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5.

Efavirenz in associazione a darunavir potenziato una volta al giorno può determinare C_min subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in combinazione con darunavir, il regime darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè, è essenzialmente “senza sodio”.

4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir

Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La somministrazione concomitante di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati dalla P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica a tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.

La co-somministrazine di darunavir/ritonavir con medicinali che hanno metabiliti attivi formati dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, con conseguente potenziale perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito).

Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento dell’esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3).

L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione a 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione a ritonavir a basse dosi come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato un aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e un’inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.

Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione dell’esposizione sistemica a tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento del loro effetto terapeutico.

Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3, e la somministrazione concomitante con i substrati di questi trasportatori può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la tabella delle interazioni sotto riportata).

Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir/ritonavir

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Si prevede che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, causando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad es. rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).

La somministrazione concomitante di darunavir e ritonavir e altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad es. indinavir, antifungini azolici come il clotrimazolo). Queste interazioni sono descritte nella tabella sotto riportata.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”).

Diversi studi di interazione (indicati con ^# nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). Quindi, gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.

Il seguente elenco di esempi di interazioni tra farmaci non è esaustivo e pertanto è necessario consultare la documentazione di ciascun farmaco somministrato in associazione a darunavir per informazioni relative alla via del metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle misure specifiche da adottare per quanto riguardo la somministrazione concomitante.

4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza.

Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti a carico della gravidanza, dello sviluppo embrionale/fetale, del parto o dello sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale.

Allattamento

Non è noto se darunavir venga escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/die) è risultato tossico per la prole.

A causa di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo darunavir.

Al fine di evitare la trasmissione dell’HIV al lattante, si raccomanda che le donne con infezione da HIV di astengano dall’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli esseri umani relativi all’effetto di darunavir sulla fertilità. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Darunavir in associazione a ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in somministrazione concomitante con basse dosi di ritonavir ed è necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8. Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia.

Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea, che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane.

Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e in base alla categoria di frequenza. All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. Le categorie di frequenza sono così definite: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1.000 e <1/100); raro (≥1/10.000 e <1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

^§ reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo le linee guida relative al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa relazione avversa nel contesto post-marketing è stata determinata utilizzando la “Regola del 3”.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Eruzione cutanea

Negli studi clinici, l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi, consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4.

Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza di trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9, 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anni (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4, 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato a una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento della CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e, raramente, rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.

Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti affetti da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumentato sanguinamento spontaneo in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni di pazienti (vedere paragrafo 5.1):

• 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.
• 21 pazienti pediatrici di età da 3 a <6 anni, di peso corporeo da 10 a <20 kg (16 partecipanti da 15 a <20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali.
• 12 pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).

Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Altre popolazioni speciali Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati rispetto ai pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9. Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in somministrazione concomitante con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1. Proprietà farmacodinamiche

Classe farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10.

Meccanismo d’azione

Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (K_D 4,5 x 10^-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive.

Attività antivirale in vitro

Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate del sangue periferico umano e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC₅₀ che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC₅₀ che variano da < 0,1 a 4,3 nM.

Questi valori di EC₅₀ sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a >100 μM.

Resistenza

La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo HIV-1 wild type è risultata protratta nel tempo (>3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (intervallo: 23-50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi.

I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir somministrato in concomitanza con basse dosi di ritonavir era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o se queste mutazioni comparivano durante il trattamento.

Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC₅₀ al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale ≤10 sono suscettibili; isolati con FC >10 fino a 40 hanno una suscettibilità diminuita; isolati con FC >40 sono resistenti (vedere “Risultati clinici”).

Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che manifestavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi.

I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altre ART.

La tabella seguente mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e la perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN.

Resistenza crociata

Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir.

Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi.

Risultati clinici

Pazienti adulti

Per i risultati degli studi clinici nei pazienti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale.

Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno somministrato in concomitanza con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART

La prova di efficacia di darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza ai PI.

TITAN è uno studio clinico di fase III, controllato, randomizzato, in aperto che confronta darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI).

La tabella sottostante mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN.

Alla settimana 48 la non-inferiorità nella risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA <400 copie/ml e <50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) in entrambe le popolazioni Intent-To-Treat (ITT) e On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir/ritonavir con HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 96 rispetto al 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, IC 95% (-2,8; 13,1)].

ODIN è uno studio di fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV-1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA >1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto riportata). In entrambi i bracci è stato utilizzato un regime di base ottimizzato (OBR) ≥2 NRTI.

A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) rispetto a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV-1 diversi dal B.

POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che confrontano darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un gruppo di controllo esposto a un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.

La tabella seguente mostra i dati di efficacia delle analisi a 48 e 96 settimane degli studi combinati POWER 1 e POWER 2.

^a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR.

^b Imputazioni Last Observation Carried Forward.

^c Intervalli di confidenza al 95%.

Le analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER hanno dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico.

Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (<50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.

Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico

Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si sono dimostrati essere un fattore predittivo del risultato virologico.

Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA <50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) per genotipo basale^a, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): analisi as treated degli studi POWER e DUET.

^a Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F,

I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

^b Variazione di EC₅₀

^c “Pazienti che non hanno utilizzato o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta

^d “Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta

Popolazione pediatrica

Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici naïve al trattamento antiretrovirale, di età compresa tra 12 e 17 anni, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse o darunavir 100 mg/ ml sospensione orale.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART di età compresa tra 6 e <18 anni di età e peso corporeo di almeno 20 kg DELPHI è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni posologiche riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale plasmatica di HIV-1 RNA di almeno 1,0 log₁₀ rispetto al basale.

Nello studio, ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule e hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.

^a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR.

^b Imputazione: non-completati uguale fallimento: i pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0.

In base all’algoritmo TLOVR, che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; dei quali 17 (21,3%) erano rebounder e 7 (8,8%) non-responder.

Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART di età compresa tra 3 e <6 anni

La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in

associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di fase II in aperto, ARIEL, condotto su 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo da 10 kg a <20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i < 15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a < 20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. A 48 settimane, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata valutata in 16 pazienti pediatrici con peso corporeo compreso tra 15 kg e <20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso corporeo compreso tra 10 kg e <15 kg in terapia darunavir/ritonavir in combinazione con altri agenti antiretrovirali, (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni

sulla dose in base al peso corporeo).

^a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR.

^c NC=F

Sono disponibili dati limitati relativi all’efficacia nei pazienti pediatrici di peso inferiore a 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia.

Gravidanza e post partum La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di base è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel post partum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

5.2. Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α₁-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e, quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.

Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.

Assorbimento Darunavir è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5-4,0 ore.

La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37%, aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione a una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).

Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente alla ₁-glicoproteina acida.

Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al giorno.

Biotrasformazione Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes, HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir ¹⁴C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg era dovuta al principio attivo originale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore rispetto a quella di darunavir.

Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir ¹⁴C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir ¹⁴C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.

La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di basse dosi di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo ha determinato un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg e <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo hanno determinato un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, hanno mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno determina un’esposizione a darunavir paragonabile a quella ottenuta negli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, lo stesso dosaggio giornaliero può essere usato negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg e <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo hanno determinato un’esposizione di darunavir paragonabile a quella ottenuta negli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e <18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir in base al peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono naïve alla terapia con antiretrovirali o precedentemente trattati senza DRV-RAM* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 10⁶/L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V.

Anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è particolarmente differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti di età superiore a 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Sesso L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Compromissione renale I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir ¹⁴C con ritonavir hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata è escreta immodificata nelle urine.

Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30-60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir somministrato in concomitanza con ritonavir (600/100 mg) due volte al giorno, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8) erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Tuttavia, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, pertanto, darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Gravidanza e post partum L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno e darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza rispetto al post partum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (ossia, attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al post partum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al post partum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_12h e C_min di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_12h e C_min relativi a darunavir totale erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2%, rispettivamente, se comparati con il post partum.

In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di C_max, AUC_24h e C_min di darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il post partum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di C_max, AUC_24h e C_min relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e 50%, rispettivamente, se comparati con il post partum.

5.3. Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità condotti sugli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.

Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile seppur limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata.

Sono state osservate variazioni a carico del fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e della tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi) rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore od organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Diversamente, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC-0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli in caso di monosomministrazione e nemmeno nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano inferiori rispetto a quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la somministrazione concomitante di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli al principio attivo attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, nel fegato e nel cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente all’immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani a cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni e il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.

A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici di età inferiore a 3 anni.

Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti per un periodo fino a 104 settimane. Sono state somministrate dosi giornaliere di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dell’incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza per gli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici e aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo; ciò è predittivo nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, le esposizioni sistemiche (calcolate come AUC) a darunavir erano comprese tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, e 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quelle osservate negli uomini alle dosi terapeutiche raccomandate.

Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).

Darunavir non è risultato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1. Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa monocristallina silicificata Crospovidone Idrossipropilcellulosa Cloruro di sodio Silice colloidale anidro Magnesio stearato Potassio poliacrilato

Rivestimento della compressa

Alcol polivinilico, parzialmente idrolizzato

Macrogol 4000 Titanio diossido (E171) Talco Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2. Incompatibilità

Non pertinente.

6.3. Periodo di validità

Prodotto chiuso: 36 mesi.

6.4. Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

6.5. Natura e contenuto del contenitore

Flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) opaco, di colore bianco, contenente 30 compresse dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.

Confezioni: confezioni multiple contenenti 60 (2 confezioni da 30) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Tillomed Italia S.r.l. viale Richard 1, Torre A 20143, Milano Italia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

048365023 - "600 Mg Compresse Rivestite Con Film" 60 (2x30) Compresse In Flacone Hdpe

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 1 settembre 2020

Data del rinnovo più recente: 27 novembre 2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

02/2025