Riassunto delle caratteristiche del prodotto - ATAZANAVIR SANDOZ
1. denominazione del medicinale
Atazanavir Sandoz 200 mg capsule rigide
Atazanavir Sandoz 300 mg capsule rigide
2. composizione qualitativa e quantitativa
Atazanavir Sandoz 200 mg capsule rigide:
Ogni capsula contiene 200 mg di atazanavir (come solfato).
Eccipiente con effetto noto:
92,00 mg di lattosio monoidrato per capsula.
Atazanavir Sandoz 300 mg capsule rigide:
Ogni capsula contiene 300 mg di atazanavir (come solfato).
Eccipiente con effetto noto:
138,00 mg di lattosio monoidrato per capsula
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. forma farmaceutica
Capsula rigida
Atazanavir Sandoz 200 mg capsule rigide:
Capsula opaca, blu, formato 0, con “200” stampato sulla testa con inchiostro bianco
Atazanavir Sandoz 300 mg capsule rigide:
Capsula opaca, blu e rossa, formato 00, con “300” stampato sulla testa con inchiostro bianco
4. informazioni cliniche
4.1 indicazioni terapeutiche
Atazanavir Sandoz capsule, somministrato in associazione con ritonavir a basso dosaggio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 e di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni in associazione con altri antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2).
Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione da pazienti adulti, non è atteso alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI).
La scelta di Atazanavir Sandoz in pazienti adulti e pediatrici sottoposti a precedente trattamento deve essere basata sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
4.2 posologia e modo di somministrazione
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.
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Posologia
Adulti
Il dosaggio raccomandato di Atazanavir Sandoz capsule è di 300 mg una volta al giorno assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo. Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). (Vedere anche paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir in determinate condizioni restrittive).
Pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni e almeno 15 kg di peso corporeo)
La dose di atazanavir capsule per i pazienti pediatrici si basa sul peso corporeo, come mostrato nella Tabella 1, e non deve superare la dose raccomandata per gli adulti. Atazanavir Sandoz capsule deve essere assunto con ritonavir e deve essere assunto con il cibo.
Tabella 1: Atazanavir Sandoz capsule con ritonavir: dose per pazienti pediatrici (età compresa tra 6 e 18 anni e peso almeno 15 kg)
Da 15 a meno di 35 200 mg 100 mg
Almeno 35 300 mg 100 mg
a Ritonavir capsule, compresse o soluzione orale.
Pazienti pediatrici (almeno 3 mesi di età e almeno 5 kg di peso corporeo): per i pazienti pediatrici che abbiano almeno 3 mesi di età e pesino almeno 5 kg possono essere disponibili altre formulazioni di atazanavir (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per tali formulazioni alternative).
Si suggerisce il passaggio da formulazioni alternative di atazanavir alle capsule appena i pazienti siano in grado di deglutire regolarmente le capsule.
Nel passaggio tra le formulazioni può essere necessaria una modifica del dosaggio. Consultare la tabella del dosaggio per la specifica formulazione (vedere il relativo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto).
Popolazioni speciali
Danno renale
Non è necessario alcun aggiustamento posologico. Atazanavir Sandoz con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica
Atazanavir con ritonavir non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Atazanavir Sandoz con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Atazanavir Sandoz con ritonavir non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
In caso di sospensione di ritonavir dal regime iniziale raccomandato potenziato con ritonavir (vedere paragrafo 4.4), Atazanavir Sandoz depotenziato può essere mantenuto in pazienti con insufficienza epatica lieve alla dose di 400 mg, e in pazienti con insufficienza epatica moderata alla dose ridotta di 300 mg una volta al giorno con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Atazanavir Sandoz depotenziato non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica grave.
Gravidanza e Post-parto
Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza:
Atazanavir Sandoz 300 mg con ritonavir 100 mg può non garantire una sufficiente esposizione ad atazanavir, specialmente quando l’attività di atazanavir o di tutto il regime terapeutico può essere compromessa a causa di farmacoresistenza. A causa della disponibilità di dati limitati e della
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variabilità tra pazienti durante la gravidanza, si deve prendere in considerazione il Monitoraggio Terapeutico del Farmaco (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) per garantire una esposizione adeguata.
Il rischio di una ulteriore riduzione della esposizione ad atazanavir è atteso quando atazanavir è somministrato con medicinali noti per ridurne l’esposizione (ad esempio tenofovir disoproxil o antagonisti dei recettori H2).
Se è necessario tenofovir disoproxil o un antagonista dei recettori H2, può essere preso in considerazione un incremento del dosaggio ad atazanavir 400 mg con ritonavir 100 mg con TDM (vedere paragrafi 4.6 e 5.2).
Non è raccomandato l’uso di Atazanavir Sandoz con ritonavir in pazienti in gravidanza alle quali sono somministrati sia tenofovir disoproxil sia un antagonista dei recettori H2.
(Vedere paragrafo 4.4 Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive).
Post-parto:
Successivamente ad una possibile riduzione della esposizione ad atazanavir durante il secondo e terzo trimestre, l'esposizione ad atazanavir può aumentare durante i primi due mesi dopo il parto (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, le pazienti in post-parto devono essere strettamente monitorate per le reazioni avverse.
Durante questo periodo, le pazienti in post-parto devono seguire le stesse raccomandazioni sul dosaggio delle pazienti non in gravidanza, incluse quelle relative alla co-somministrazione di medicinali noti per avere un effetto sull’esposizione ad atazanavir (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti pediatrici (età inferiore a 3 mesi)
Atazanavir Sandoz non deve essere usato in bambini di età inferiore a 3 mesi a causa di problemi di sicurezza, specialmente tenendo in considerazione il rischio di kernicterus.
Modo di somministrazione
Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere.
4.3 controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Atazanavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Atazanavir con ritonavir è controindicato in pazienti con insufficienza epatica moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Co-somministrazione con simvastatina o lovastatina (vedere paragrafo 4.5).
Associazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).
Associazione con l'inibitore della PDE5 sildenafil quando utilizzato solamente per il trattamento dell'ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) (vedere paragrafo 4.5). Per la co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile vedere paragrafi 4.4 e 4.5.
Co-somministrazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir (utilizzata per trattare l'infezione cronica da epatite C) (vedere paragrafo 4.5).
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Co-somministrazione con prodotti che contengono l'Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum ) (vedere paragrafo 4.5).
4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Devono essere prese precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L'uso di dosaggi più elevati di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di ritonavir a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è consigliato un attento controllo clinico (vedere più avanti Interazioni con altri medicinali).
Pazienti con condizioni concomitanti
Insufficienza epatica: Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La sicurezza e l'efficacia di atazanavir non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento.
Insufficienza renale: Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza renale. Comunque, Atazanavir Sandoz non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Prolungamento dell'intervallo QT: Negli studi clinici con atazanavir, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell'intervallo PR. Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell'intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), Atazanavir Sandoz deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere Atazanavir Sandoz in associazione con medicinali che hanno la capacità potenziale di aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
Pazienti emofiliaci: Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.
Peso e parametri metabolici
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Documento reso disponibile da AIFA il 20/07/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Negli studi clinici, atazanavir (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto.
Iperbilirubinemia
Nei pazienti trattati con atazanavir si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Devono essere considerate eziologie diverse per i pazienti in terapia con Atazanavir Sandoz che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa a Atazanavir Sandoz se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di Atazanavir Sandoz in quanto ciò può causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.
Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT. L'associazione di atazanavir ed indinavir non è stata studiata e la co-somministrazione di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Sospensione di ritonavir solo in determinate condizioni restrittive
Il trattamento standard raccomandato è Atazanavir Sandoz potenziato con ritonavir, che assicura parametri farmacocinetici e livello di soppressione virologica ottimali.
La sospensione di ritonavir dal regime potenziato di Atazanavir Sandoz non è raccomandata, ma può essere considerata in pazienti adulti alla dose di 400 mg una volta al giorno con il cibo solo se presenti contemporaneamente le seguenti condizioni restrittive:
assenza di precedente fallimento virologico
carica virale non rilevabile durante gli ultimi 6 mesi con il regime attuale
ceppi virali non portatori di mutazioni associate alla resistenza HIV (RAMs) al regime attuale.
La somministrazione di Atazanavir Sandoz senza ritonavir non deve essere considerata in pazienti trattati con un regime di backbone contenente tenofovir disoproxil e con altri medicinali concomitanti che riducono la biodisponibilità di atazanavir (vedere paragrafo 4.5 In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato) o nel caso in cui si sospetti un problema di aderenza alla terapia.
Atazanavir Sandoz senza ritonavir non deve essere usato in pazienti in gravidanza, dato che questo può determinare un'esposizione subottimale che è particolarmente problematica per l'infezione materna e il rischio di trasmissione verticale.
Colelitiasi
In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, può essere considerata la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.
Malattia renale cronica
Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un’associazione tra un’aumentata incidenza di malattia renale cronica e un’esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con eGFR inizialmente normale. Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil. Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Nefrolitiasi
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Documento reso disponibile da AIFA il 20/07/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
In pazienti trattati con atazanavir è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione ulteriore, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, può essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l'interruzione del trattamento.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Osteonecrosi
Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Rash e sindromi associate
I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.
In pazienti trattati con atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con Atazanavir Sandoz deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash grave.
I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all'uso di atazanavir, il trattamento con Atazanavir Sandoz non può essere ripreso.
Interazioni con altri medicinali
La co-somministrazione di atazanavir e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di atazanavir e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se è richiesta la co-somministrazione di atazanavir con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), può essere considerato un incremento del dosaggio sia di Atazanavir Sandoz che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.
Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La co-somministrazione di Atazanavir Sandoz e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3.e 4.5).
Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono Atazanavir Sandoz. Si prevede che la co-somministrazione di Atazanavir Sandoz con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro
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concentrazioni e possa portare a reazioni avverse PDE5-associate quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo.
Nella maggioranza dei pazienti, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir. In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di atazanavir/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di salmeterolo e di atazanavir può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo. La co-somministrazione di salmeterolo e Atazanavir Sandoz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
L'assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.
La co-somministrazione di atazanavir con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l'assunzione di atazanavir in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati.
La co-somministrazione di atazanavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato o noretindrone non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
Sicurezza
Il prolungamento dell'intervallo PR asintomatico è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di branca atrioventricolare o complesso di secondo grado o più), Atazanavir Sandoz deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di osservazioni cliniche (per es.: bradicardia).
Efficacia
Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza.
Eccipienti
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Quando atazanavir e ritonavir sono somministrati in associazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4
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più potente dell'atazanavir. Prima di iniziare la terapia con Atazanavir Sandoz e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore. Perciò, atazanavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: quetiapina, lurasidone, alfuzosina, astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina, (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di atazanavir con medicinali contenenti grazoprevir, inclusa la combinazione in dose fissa di elbasvir/grazoprevir (utilizzata per trattare l'infezione cronica da epatite C) è controindicata a causa dell'aumento delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir ed elbasvir e per il potenziale incremento del rischio di elevazione delle ALT associato all'aumento delle concentrazioni di grazoprevir (vedere paragrafo 4.3).
Altre interazioni
Le interazioni tra atazanavir ed altri medicinali sono elencate nella tabella che segue (l'incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”). Se disponibili, gli intervalli di confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella 2 sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. Importante, molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, che non è il regime di atazanavir raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Se la sospensione di ritonavir è necessaria da un punto di vista clinico in determinate condizioni restrittive (vedere paragrafo 4.4), si deve prestare particolare attenzione alle interazioni di atazanavir che possono essere differenti in assenza di ritonavir (vedere le informazioni sotto la Tabella 2).
| Medicinali suddivisi per area terapeutica | Interazione | Raccomandazioni per la co-somministrazione |
| ANTI-EPATITE C | ||
| Grazoprevir 200 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno) | Atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%) Atazanavir Cmax ↑12% (↑1% ↑24%) Atazanavir Cmin ↑23% (↑13% ↑134%) Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% ↑1339%) Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% ↑781%) Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696% ↑1602%) Le concentrazioni di grazoprevir sono risultate notevolmente aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir | La co-somministrazione di atazanavir ed elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa di un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di grazoprevir e per un potenziale incremento del rischio di elevazione delle ALT (vedere paragrafo 4.3). |
| Elbasvir 50 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg una volta al giorno) | Atazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%) Atazanavir Cmax ↑2% (↓4% ↑8%) Atazanavir Cmin ↑15% (↑2% ↑29%) | |
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Documento reso disponibile da AIFA il 20/07/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%) Le concentrazioni di elbasvir sono risultate aumentate quando co-somministrato con atazanavir/ritonavir | ||
| ANTI-RETROVIRALI | ||
| Inibitori delle proteasi: La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell'esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale co-somministrazione non è raccomandata. | ||
| Ritonavir 100 mg una volta al giorno (atazanavir 300 mg una volta al giorno) Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV. | Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% ↑403%) Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% ↑211%) Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359% ↑1339%) In una analisi combinata, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg (n= 33) è stato comparato ad atazanavir 400 mg senza ritonavir (n= 28). Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e ritonavir è l'inibizione del CYP3A4. | Ritonavir 100 mg una volta al giorno è usato come amplificatore della farmacocinetica di atazanavir |
| Indinavir | Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all'inibizione di UGT. | La co-somministrazione di atazanavir e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTIs) | ||
| Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg QD) | Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina. | Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la co-somministrazione di questi medicinali e atazanavir alteri significativamente l'esposizione dei medicinali co-somministrati |
| Abacavir | Non si ritiene che la co-somministrazione di abacavir e atazanavir alteri significativamente l'esposizione di abacavir. | |
| Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose (atazanavir 400 mg QD) | Atazanavir, somministrazione simultanea con ddI+ d4T (a digiuno) Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) | Didanosina deve essere presa a digiuno 2 ore dopo atazanavir preso con il cibo. Non si ritiene che la co-somministrazione di stavudina e atazanavir alteri |
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Documento reso disponibile da AIFA il 20/07/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| Atazanavir Cmax ↓89% (↓94% ↓82%) Atazanavir Cmin ↓84% (↓90% ↓73%) Atazanavir, dosato 1 ora dopo ddI+d4T (a digiuno) Atazanavir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin ↔3% (↓39% ↑73%) Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite quando è stato co-somministrato con didanosina (compresse tamponate) e stavudina. Il meccanismo dell'interazione è una ridotta solubilità di atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell'anti acido nelle compresse tamponate di didanosina. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina. | significativamente l'esposizione di stavudina. | |
| Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in unica dose (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | Didanosina (con cibo) Didanosina AUC ↓34% (↓41% ↓27%) Didanosina Cmax ↓38% (↓48% ↓26%) Didanosina Cmin ↑25% (↓8% ↑69%) Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina | |
| Tenofovir disoproxil 245 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Studi condotti in pazienti infetti dal virus dell'HIV | Atazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) Atazanavir Cmax ↓16% (↓30% ↔0%) Atazanavir Cmin ↓23% (↓43% ↑2%) | In caso di co-somministrazione con tenofovir disoproxil fumarato, si raccomanda che atazanavir 300 mg sia somministrato con ritonavir 100 mg e tenofovir disoproxil 245 mg (tutti come dose singola con |
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| In una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n= 39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n= 33). L'efficacia di atazanavir/ritonavir in associazione con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naive nello studio clinico 138 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il meccanismo dell'interazione tra atazanavir e tenofovir disoproxil fumarato non è noto. | cibo). | |
| Tenofovir disoproxil 245 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | Tenofovir disoproxil AUC ↑37% (↑30% ↑45%) Tenofovir disoproxil Cmax ↑34% (↑20% ↑51%) Tenofovir disoproxil Cmin ↑29% (↑21% ↑36%) | I pazienti devono essere attentamente controllati per le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil fumarato, incluse le patologie renali. |
| Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs) | ||
| Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo Atazanavir AUC ↔0% (↓9% ↑10%) Atazanavir Cmax ↑17% (↑8% ↑27%) Atazanavir Cmin ↓42% (↓51% ↓31%) | La co-somministrazione di efavirenz e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) |
| Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 200 mg QD) | Atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%) / Atazanavir Cmax ↔9% (↓5% ↑26%) / Atazanavir Cmin ↔12% (↓16% ↑49%) / Comparati a atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della C min di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. Il meccanismo dell'interazione efavirenz/atazanavir è l'induzione metabolica del | |
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| CYP3A4. Sulla base di confronti storici. | ||
| Nevirapina 200 mg BID (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) Studio condotto su pazienti infetti dal virus dell'HIV | Nevirapina AUC ↑26% (↑17% ↑36%) Nevirapina Cmax ↑21% (↑11% ↑32%) Nevirapina Cmin ↑35% (↑25% ↑47%) Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) Atazanavir Cmax ↔2% (↓15% ↑24%) Atazanavir Cmin ↓59% (↓73% ↓40%) Comparati a atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati senza nevirapina. Questa diminuzione della C min di atazanavir può contrastare negativamente l'efficacia di atazanavir. Il meccanismo dell'interazione nevirapina/atazanavir è l'induzione metabolica del CYP3A4. | La co-somministrazione di nevirapina e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) |
| Inibitori dell'integrasi | ||
| Raltegravir 400 mg BID (atazanavir/ritonavir) | Raltegravir AUC ↑41% Raltegravir Cmax ↑24% Raltegravir C12hr ↑77% Il meccanismo è l'inibizione dell'UGT1A1. | Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per raltegravir. |
| Inibitori della proteasi HCV | ||
| Boceprevir 800 mg tre volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) | boceprevir AUC ↔5% boceprevir Cmax ↔7% boceprevir Cmin ↔18% atazanavir AUC ↓ 35% atazanavir Cmax ↓ 25% atazanavir Cmin ↓ 49% ritonavir AUC ↓ 36% ritonavir Cmax ↓ 27% ritonavir Cmin ↓ 45% | La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con boceprevir ha determinato una riduzione della esposizione ad atazanavir che può essere associata ad una minore efficacia e perdita del controllo dell'infezione da HIV. Se ritenuta necessaria, questa co-somministrazione può essere presa in considerazione caso per caso in pazienti con carica virale da HIV soppressa e con un ceppo di HIV senza alcuna sospetta resistenza al regime di trattamento per l'HIV. E' richiesto un aumento del monitoraggio clinico e di laboratorio per la soppressione dell'HIV. |
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ANTIBIOTICI
| Clarithromicina 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD) | Claritromicina AUC ↑94% (↑75% ↑116%) Claritromicina Cmax ↑50% (↑32% ↑71%) Claritromicina Cmin ↑160% (↑135% ↑188%) 14-OH claritromicina 14-OH claritromicina AUC ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH claritromicina Cmax ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH c claritromicina Cmin ↓62% (↓66% ↓58%) Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir Cmax ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir Cmin ↑91% (↑66% ↑121%) Una riduzione del dosaggio di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14-idrossi claritromicina. Il meccanismo dell'interazione claritromicina/atazanavir è l'inibizione del CYP3A4. | Non è possibile fare raccomandazioni riguardo alla riduzione del dosaggio; pertanto, è necessario prestare attenzione nel caso atazanavir venga co-somministrato con claritromicina. |
| ANTIFUNGINI | ||
| Ketoconazolo 200 mg QD (atazanavir 400 mg QD) | Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir | Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con atazanavir/ritonavir,alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/giorno) non sono raccomandate. |
| Itraconazolo | Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato del CYP3A4. | |
| In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento dell'AUC pari a 3 volte, ci si aspetta che atazanavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo. | ||
| Voriconazolo 200 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) Soggetti con almeno un allele CYP2C19 funzionante. | Voriconazolo AUC ↓33% (↓42% ↓22%) Voriconazolo Cmax ↓10% (↓22% ↓4%) Voriconazolo Cmin ↓39% (↓49% ↓28%) Atazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%) | La co-somministrazione di voriconazolo e atanavir con ritonavir non è raccomandata a meno che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). Nel momento in cui è richiesto |
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| Atazanavir Cmax ↓13% (↓20% ↓4%) Atazanavir Cmin ↓ 20 % (↓28 % ↓10%) Ritonavir AUC ↓12% (↓17% ↓7%) Ritonavir Cmax ↓9% (↓17% ↔0%) Ritonavir Cmin ↓25% (↓35% ↓14%) Nella maggioranza dei pazienti con almeno un allelle CYP2C19 funzionante, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir. | un trattamento con voriconazolo, deve essere effettuata una tipizzazione del genotipo CYP2C19 del paziente, se fattibile. Pertanto se la combinazione non può essere evitata, valgono le seguenti raccomandazioni in base allo status del CYP2C19: – in pazienti con almeno un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico per la perdita di efficacia sia di voriconazolo (segni clinici) sia di atazanavir (risposta virologica). – in pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, si raccomanda uno stretto monitoraggio clinico e di laboratorio degli eventi avversi associati a voriconazolo. Se la genotipizzazione non è fattibile, deve essere effettuato un monitoraggio completo della sicurezza e dell'efficacia. | |
| Voriconazolo 50 mg due volte al giorno (atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno) Soggetti senza un allele CYP2C19 funzionante. | Voriconazolo AUC ↑561% (↑451% ↑699%) Voriconazolo Cmax ↑438% (↑355% ↑539%) Voriconazolo Cmin ↑765% (↑571% ↑1,020%) Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%) Atazanavir Cmax ↓19% (↓34% ↔0.2%) Atazanavir Cmin ↓31% (↓46 % ↓13%) Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%) Ritonavir Cmax ↓11% (↓24% ↑4%) Ritonavir Cmin ↓19% (↓35% ↑1%) In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell'esposizione a voriconazolo | |
| Fluconazolo 200 mg QD (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD) | Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando atazanavir/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo. | Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per fluconazolo e atazanavir. |
| ANTIMICOBATTERICI | ||
| Rifabutina 150 mg due volte a settimana (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg una volta al giorno) | Rifabutina AUC ↑48% (↑19% ↑84%) Rifabutina Cmax ↑149% (↑103% ↑206%) ** Rifabutina Cmin ↑40% (↑5% | Quanto somministrata con atazanavir, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg 3 volte a settimana a giorni stabiliti (per esempio: |
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| ↑87%) ** 25-O-desacetil-rifabutina AUC ↑990% (↑714% ↑1361%) ** 25-O-desacetil-rifabutina Cmax ↑677% (↑513% ↑883%) ** 25-O-desacetil-rifabutina Cmin ↑1045% (↑715% ↑1510%) ** Quando paragonata a rifabutina 150 mg QD da sola. L'AUC totale di rifabutina e 25-O-desacetil-rifabutina ↑119% (↑78% ↑169%). In studi precedenti, la farmacocinetica di atazanavir non è stata alterata dalla rifabutina. | lunedì, mercoledì e venerdì). Un monitoraggio più attento degli eventi avversi associati a rifabutina, incluse neutropenia e uveite, è giustificato da un atteso aumento di esposizione alla rifabutina. Si raccomanda una ulteriore riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg due volte a settimana a giorni stabiliti per quei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg 3 volte a settimana. Si deve ricordare che il dosaggio di 150 mg due volte a settimana può fornire una esposizione non ottimale alla rifabutina, generando così un possibile rischio di resistenza alla rifamicina ed al fallimento del trattamento. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per atazanavir. | |
| Rifampicina | La rifampicina è un forte induttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare una riduzione della AUC di atazanavir del 72% che può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio di atazanavir o degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate reazioni epatiche con elevata frequenza. | L'associazione di rifampicina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTIPSICOTICI | ||
| Quetiapina | Poichè atazanavir inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento delle concentrazioni di quetiapina. | La co-somministrazione di quetiapina e atazanavir è controindicata in quanto atazanavir può aumentare la tossicità legata a quetiapina. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3). |
| Lurasidone | Poichè atazanavir inibisce il CYP3A4, è atteso un aumento dei livelli plasmatici di lurasidone | La co-somministrazione di lurasidone e atazanavir è controindicata in quanto questo può aumentare la tossicità del lurasidone (vedere paragrafo 4.3) |
| ANTIACIDI | ||
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| Antagonisti dei Recettori-H2 | ||
| Senza Tenofovir | ||
| In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD | Per pazienti che non assumono tenofovir, atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg deve essere somministrato con antagonisti del recettore H2 senza superare una dose equivalente a 20 mg di famotidina BID. Se è richiesto un dosaggio superiore di un antagonista del recettore H2 (per es.: famotidina 40 mg BID o equivalente) può essere considerato un aumento del dosaggio di atazanavir/ritonavir da 300/100 mg a 400/100 mg. | |
| Famotidina 20 mg BID | Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) Atazanavir Cmax ↓20% (↓32% ↓7%) Atazanavir Cmin ↔1% (↓16% ↑18%) | |
| Famotidina 40 mg BID | Atazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%) Atazanavir Cmax ↓23% (↓33% ↓12%) Atazanavir Cmin ↓20% (↓31% ↓8%) | |
| In volontari sani con atazanavir/ritonavir ad un dosaggio aumentato di 400/100 mg QD | ||
| Famotidina 40 mg BID | Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%) Atazanavir Cmax ↔2% (↓13% ↑8%) Atazanavir Cmin ↓14% (↓32% ↑8%) | |
| Con tenofovir disoproxil 245 mg QD | ||
| In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose raccomandata di 300/100 mg QD | Per pazienti che assumono tenofovir disoproxil, se sono co-somministrati atazanavir/ritonavir con tenofovir disoproxil ed un antagonista del recettore H2, si raccomanda un incremento del dosaggio di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir. Non bisogna superare una dose equivalente a famotidina 40 mg BID. | |
| Famotidina 20 mg BID | Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) Atazanavir Cmax ↓21% (↓36% ↓4%) Atazanavir Cmin ↓19% (↓37% ↑5%) | |
| Famotidina 40 mg BID | Atazanavir AUC ↓24% (↓36% ↓11%) Atazanavir Cmax ↓23% (↓36% ↓8%) Atazanavir Cmin ↓25% (↓47% ↑7%) * | |
| In pazienti con infezione da HIV con atazanavir/ritonavir alla dose aumentata di 400/100 mg QD | ||
| Famotidina 20 mg BID | Atazanavir AUC ↑18% (↑6.5% ↑30%) Atazanavir Cmax ↑18% (↑6.7% ↑31%) Atazanavir Cmin ↑24 % (↑10% ↑39%) | |
| Famotidina 40 mg BID | Atazanavir AUC ↔2.3% (↓13% ↑10%) Atazanavir Cmax ↔5% (↓17% ↑8.4%) Atazanavir Cmin ↔1.3% (↓10% ↑15) | |
| Quando comparato ad atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD e | ||
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| tenofovir disoproxil 245 mg, tutti in dose singola con il cibo. Quando comparato ad atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg senza tenofovir disoproxil , è attesa una ulteriore diminuzione delle concentrazioni di atazanavir di circa il 20%. Il meccanismo dell'interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH gastrico. | ||
| Inibitori della pompa protonica | ||
| Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | Atazanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%) Atazanavir Cmax ↓66% (↓62% ↓49%) Atazanavir Cmin ↓65% (↓71% ↓59%) | La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir ed inibitori della pompa protonica non è raccomandata. Se la associazione è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4). |
| Omeprazolo 20 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | Atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * Atazanavir Cmax ↓31% (↓42% ↓17%) * Atazanavir Cmin ↓31% (↓46% ↓12%) * Quando paragonato a atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD. La diminuzione dell'AUC, della Cmax, e della Cmin non è stata mitigata quando una dose aumentata di atazanavir/ritonavir (400/100 mg QD) è stata distanziata di 12 ore da omeprazolo. Sebbene non studiati, sono attesi risultati simili con altri inibitori della pompa protonica. Questa diminuzione dell'esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficacia. Il meccanismo dell'interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico. | |
| Antiacidi | ||
| Antiacidi e medicinali contenenti tamponi | La riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir può essere causata | Atazanavir deve essere somministrato 2 ore prima o 1 ora dopo l'assunzione di |
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| dall'aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con atazanavir. | antiacidi o di medicinali tamponati | |
| ANTAGONISTA DELL'ADRE | NORECETTORE ALFA 1 | |
| Alfuzosina | Potenziale aumento delle concentrazioni della alfuzosina che può causare ipotensione. Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir. | La co-somministrazione di alfuzosina e atazanavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| ANTICOAGULANTI | ||
| Warfarin | La co-somministrazione con atazanavir /ritonavir ha il potenziale di ridurre o, meno spesso, aumentare l'INR (International Normalised Ratio). | Si raccomanda di controllare attentamente l'INR durante il trattamento con atazanavir /ritonavir, soprattutto all'inizio della terapia |
| ANTIEPILETTICI | ||
| Carbamazepina | Atazanavir può aumentare i livelli plasmatici di carbamazepina a causa dell'inibizione del CYP3A4. A causa dell'effetto induttore di carbamazepina, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione a atazanavir. | Carbamazepina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir. Se necessario, monitorare le concentrazioni sieriche di carbamazepina e aggiustare la dose di conseguenza. Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente. |
| Fenitoina, fenobarbital | Ritonavir può ridurre i livelli plasmatici di fenitoina e/o fenobarbital a causa dell'induzione del CYP2C9 e del CYP2C19. A causa dell'effetto induttore di fenitoina/fenobarbital, non può essere esclusa una riduzione dell'esposizione a atazanavir. | Fenobarbital e fenitoina devono essere usati con cautela in combinazione con atazanavir /ritonavir. Quando atazanavir /ritonavir è co-somministrato con fenitoina o fenobarbital, può essere richiesto un aggiustamento della dose di fenitoina o fenobarbital. Deve essere effettuato uno stretto monitoraggio della risposta virologica del paziente. |
| Lamotrigina | La co-somministrazione di lamotrigina e atazanavir/ritonavir può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina a causa dell'induzione del UGT1A4. | Lamotrigina deve essere usata con cautela in combinazione con atazanavir/ritonavir. Se necessario, monitorare le concentrazioni di lamotrigina ed aggiustare la dose di conseguenza. |
| ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI | ||
| Antineoplastici | ||
| Irinotecan | Atazanavir inibisce l'UGT e può interferire con il | Se atazanavir è co-somministrato con irinotecan, i |
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| metabolismo di irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan. | pazienti devono essere attentamente controllati per gli eventi avversi correlati all'irinotecan. | |
| Immunosoppressori | ||
| Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus | Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con atazanavir a causa dell'inibizione del CYP3A4. | Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi medicinali |
| CARDIOVASCOLARI | ||
| Antiaritmici | ||
| Amiodarone, Lidocaina sitemica, Chinidina | Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in associazione con atazanavir. Il meccanismo dell'interazione amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir è l'inibizione del CYP3A. La chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicata a causa della potenziale inibizione del CYP3A da parte di atazanavir. | Deve essere prestata cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile. E' controindicato l'uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3). |
| Calcio antagonisti | ||
| Bepridil | Atazanavir non deve essere usato in associazione con medicinali substrati dell'isoenzima CYP3A4 che hanno un indice terapeutico stretto. | La co-somministrazione con bepridil è controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD) | Diltiazem AUC ↑125% (↑109% ↑141%) Diltiazem Cmax ↑98% (↑78% ↑119%) Diltiazem Cmin ↑142% (↑114% ↑173%) Desacetil-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%) Desacetil-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%) Desacetil-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%) Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di atazanavir. E' stato osservato un aumento del massimo intervallo PR rispetto a atazanavir somministrato da solo. La co-somministrazione di diltiazem e atazanavir/ritonavir non è stata studiata. Il meccanismo dell'interazione diltiazem/atazanavir è | Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale, con successiva titolazione al bisogno e controllo ECG. |
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| l'inibizione del CYP3A4. | ||
| Verapamil | Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate da atazanavir a causa dell'inibizione del CYP3A4. | Deve essere prestata cautela nella co-somministrazione di verapamil con atazanavir. |
| CORTICOSTEROIDI | ||
| Fluticasone propionato intranasale 50 μg 4 volte al giorno per 7 giorni (ritonavir 100 mg capsule BID) | I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l'86% (intervallo di confidenza al 90%: 82–89%). E' possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò può accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Gli effetti dell'elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4. | La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e tali glucocorticoidi non è raccomandata, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi, la riduzione progressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo |
| DISFUNZIONE ERETTILE | ||
| Inibitori della PDE5 | ||
| Sildenafil, tadalafil, vardenafil | Sildenafil, tadalafil e vardenafil sono metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con atazanavir può causare aumenti delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 ed un aumento delle reazioni avverse PDE5-associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. Il meccanismo di questa interazione è l'inibizione del CYP3A4. | I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati quando usano gli inibitori della PDE5 con atazanavir per la disfunzione erettile (vedere paragrafo 4.4). Vedere anche IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE in questa tabella per ulteriori informazioni sulla co-somministrazione di con sildenafil. |
| FITOTERAPICI | ||
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Con l'uso concomitante dell'Erba di san Giovanni con atazanavir si può verificare una | La co-somministrazione di atazanavir con prodotti contenenti l'Erba di San |
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
| significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir. L'effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4. C'è il rischio di una perdita dell'effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3). | Giovanni è controindicata | ||
| CONTRACCETTIVI ORMON | ALI | ||
| Etinilestradiolo 25 μg + norgestimato (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | Etinilestradiolo AUC ↓19% (↓25% ↓13%) Etinilestradiolo Cmax ↓16% (↓26% ↓5%) Etinilestradiolo Cmin ↓37% (↓45% ↓29%) Norgestimato AUC ↑85% (↑67% ↑105%) Norgestimato Cmax ↑68% (↑51% ↑88%) Norgestimato Cmin ↑102% (↑77% ↑131%) Mentre la concentrazione di etinilestradiolo aumentava con la somministrazione di atazanavir da solo, a causa dell'inibizione dell'UGT e del CYP3A4 da parte di atazanavir, l'effetto netto di atazanavir/ritonavir è una diminuzione dei livelli di etinilestradiolo a causa dell'effetto induttivo di ritonavir. L'aumento dell'esposizione progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l'aderenza alla terapia | Se un contraccettivo orale è somministrato con atazanavir/ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga almeno 30 μg di etinilestradiolo e che la paziente si attenga strettamente al regime posologico del contraccettivo. La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata. Si raccomanda un metodo alternativo affidabile per la contraccezione. | |
| Etinilestradiolo 35 μg + noretindrone (atazanavir 400 mg una volta al giorno) | Etinilestradiolo AUC ↑48% (↑31% ↑68%) Etinilestradiolo Cmax ↑15% (↓1% ↑32%) Etinilestradiolo Cmin ↑91% (↑57% ↑133%) Noretindrone AUC ↑110% (↑68% ↑162%) Noretindrone Cmax ↑67% (↑42% ↑196%) Noretindrone Cmin ↑262% (↑157% ↑409%) L'aumento dell'esposizione | ||
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| progestinica può portare ad effetti indesiderati correlati (per esempio: resistenza insulinica, dislipidemia, acne e perdite di sangue) tali da poter compromettere l'aderenza alla terapia | ||
| AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI | ||
| Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi | ||
| Simvastatina Lovastatina | Simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la co-somministrazione con atazanavir può causare un aumento delle concentrazioni | La co-somministrazione di simvastatina o lovastatina con atazanavirè controindicata a causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3). |
| Atorvastatina | Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4. | La co-somministrazione di atorvastatina e atazanavir non è raccomandata. Se l'uso di atorvastatina è considerato strettamente necessario, deve essere somministata la più bassa dose possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza (vedere paragrafo 4.4). |
| Pravastatina Fluvastatina | Sebbene non studiata, esiste la possibilità di un incremento della esposizione a pravastatina o fluvastatina quando co-somministrate con inibitori delle proteasi. La pravastatina non è metabolizzata dal CYP3A4. La fluvastatina è parzialmente metabolizzata dal CYP2C9. | Usare cautela. |
| BETA-AGONISTI PER USO INALATORIO | ||
| Salmeterolo | La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni di salmeterolo ed ad un aumento degli eventi avversi associati al salmeterolo. Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir. | La co-somministrazione di salmeterolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) |
| OPPIOIDI | ||
| Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | Buprenorfina AUC ↑67% Buprenorfina Cmax ↑37% Buprenorfina Cmin ↑69% Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax ↑61% Norbuprenorfina Cmin ↑101% | La co-somministrazione con atazanavire ritonavir richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina |
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| Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 e dell'UGT1A1. Le concentrazioni di atazanavir (quando somministrato con ritonavir) non sono state significativamente influenzate. | ||
| Metadone, dose stabile di mantenimento (atazanavir 400 mg QD) | Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone. Sulla base di questi dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg BID) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con atazanavir. | Se il metadone è co-somministrato con atazanavir, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. |
| IPERTENSIONE DELL'ARTERIA POLMONARE | ||
| Inibitori della PDE5 | ||
| Sildenafil | La co-somministrazione con atazanavir può portare ad un aumento delle concentrazioni dell'inibitore della PDE5 ed ad un aumento degli eventi avversi associati all'inibitore della PDE5. Il meccanismo dell'interazione è l'inibizione del CYP3A4 da parte di atazanavir e/o ritonavir. | Non è stata stabilita la dose sicura ed efficace per sildenafil quando utilizzato in associazione con atazanavir per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare. Sildenafil, quando utilizzato per il trattamento dell'ipertensione dell'arteria polmonare, è controindicato (vedere paragrafo 4.3). |
| SEDATIVI | ||
| Benzodiazepine | ||
| Midazolam Triazolam | Midazolam e triazolam sono abbondantemente metabolizzati dal CYP3A4. La co-somministrazione con atazanavir può causare un elevato aumento della concentrazione di queste benzodiazepine. Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co-somministrazione di atazanavir con le benzodiazepine. Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni di midazolam significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam. Dati sull'uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3–4 volte dei | La co-somministrazione di atazanavir con triazolam o midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co-somministrazione di atazanavir con midazolam per via parenterale. Se atazanavir viene co-somministrato con midazolam per via parenterale, questo deve essere fatto presso una unità di terapia intensiva o simile che assicuri un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l'aggiustamento del dosaggio di midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose |
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| livelli plasmatici di midazolam. | di midazolam |
In caso di eliminazione di ritonavir dal regime raccomandato di atazanavir potenziato (vedere paragrafo 4.4)
Si applicano le stesse raccomandazioni per le interazioni farmacologiche, eccetto:
la co-somministrazione con tenofovir, boceprevir, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitale, inibitori della pompa protonica e buprenorfina non è raccomandata.
la co-somministrazione con famotidina non è raccomandata ma, se necessario, atazanavir senza ritonavir deve essere somministrato 2 ore dopo famotidina o 12 ore prima. La dose singola di famotidina non deve superare 20 mg, e la dose giornaliera totale di famotidina non deve superare 40 mg.
è necessario considerare che:
la co-somministrazione di voriconazolo e atazanavir senza ritonavir può influenzare le concentrazioni di atazanavir
la co-somministrazione di fluticasone e atazanavir senza ritonavir può aumentare le concentrazioni di fluticasone rispetto a fluticasone somministrato da solo
se un contraccettivo orale è somministrato con atazanavir senza ritonavir, si raccomanda che il contraccettivo orale contenga non più di 30 μg di etinilestradiolo
non è richiesto aggiustamento del dosaggio di lamotrigina.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.
4.6 fertilità, gravidanza e allattamento
Gravidanza
Un moderato numero di dati in donne in gravidanza (tra 300 e 1.000 gravidanze esposte) indica che atazanavir non causa malformazioni. Gli studi sugli animali non mostrano una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L'uso di atazanavir con ritonavir durante la gravidanza può essere considerato solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.
Nello studio clinico AI424–182 atazanavir /ritonavir (300/100 mg o 400/100 mg) in combinazione con zidovudina/lamivudina è stato somministrato a 41 donne in gravidanza durante il secondo o il terzo trimestre. In sei delle 20 (30%) donne trattate con atazanavir /ritonavir 300/100 mg ed in 13 delle 21 (62%) donne trattate con atazanavir /ritonavir 400/100 mg si è verificata iperbilirubinemia di grado da 3 a 4. Non sono stati osservati casi di acidosi lattica nello studio clinico AI424–182.
Lo studio ha valutato 40 neonati che hanno ricevuto trattamento antiretrovirale profilattico (che non includeva atazanavir) ed erano negativi per HIV-1 DNA al momento del parto e/o durante i primi 6 mesi post-parto. In tre dei 20 neonati (15%) nati da madri trattate con atazanavir /ritonavir 300/100 mg ed in quattro dei 20 neonati (20%) nati da madri trattate con atazanavir /ritonavir 400/100 mg è stata rilevata iperbilirubinemia di grado 3–4. Non c'è stata evidenza di ittero patologico, e sei dei 40 neonati in questo studio hanno ricevuto fototerapia per un massimo di 4 giorni. Non sono stati riportati casi di kernicterus nei neonati.
Per le raccomandazioni sul dosaggio vedere il paragrafo 4.2, e per i dati di farmacocinetica vedere il paragrafo 5.2.
Non è noto se atazanavir con ritonavir somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, deve essere considerato un ulteriore controllo.
Allattamento
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Atazanavir è stato rilevato nel latte materno. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell'HIV.
Fertilità
In uno studio non clinico di fertilità e sviluppo embrionale precoce sui ratti, atazanavir ha alterato l'estro senza effetti sull'accoppiamento e la fertilità (vedere paragrafo 5.3).
4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti atazanavir (vedere paragrafo 4.8).
4.8 effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza di atazanavir è stato valutato in terapia di associazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti trattati con atazanavir 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 96 settimane e per una durata massima di 108 settimane).
Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano atazanavir 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con atazanavir più ritonavir.
Tra i pazienti che hanno ricevuto atazanavir 400 mg, una volta al giorno, o atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse di una certa gravità, riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti atazanavir ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (13%). Tra i pazienti che hanno ricevuto atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 19%. Nella maggior parte dei casi, ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Durante la sorveglianza post-marketing è stata riportata malattia renale cronica in pazienti con infezione da HIV trattati con atazanavir, con o senza ritonavir. Un ampio studio osservazionale prospettico ha mostrato un’associazione tra un’aumentata incidenza di malattia renale cronica e un’esposizione cumulativa al regime contenente atazanavir/ritonavir in pazienti con infezione da HIV con eGFR inizialmente normale. Tale associazione è stata osservata indipendentemente dall’esposizione a tenofovir disoproxil. Un monitoraggio regolare della funzione renale dei pazienti deve essere mantenuto durante tutto il periodo di trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse
La valutazione delle reazioni avverse per atazanavir è basata sui dati di sicurezza da studi clinici ed esperienza post-marketing. La frequenza è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Disturbi del sistema immunitario | non comune: ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell'appetito |
| Disturbi psichiatric: | non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia, disturbi del sonno, sogni anormali |
| Patologie del sistema nervoso | comune: cefalea; |
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| non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, capogiri, sonnolenza, disgeusia | |
| Patologie dell'occhio: | comune: ittero oculare |
| Patologie cardiache: | non comune: torsioni di puntaa raro: prolungamento dell'intervallo QTca, edema, palpitazione |
| Patologie vascolari: | non comune: ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: | non comune: dispnea |
| Patologie gastrointestinali: | comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza della bocca |
| Patologie epatobiliari: | comune: ittero; non comune: epatite, colelitiasia, colestasia raro: epatosplenomegalia, colecistitea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: | comune: rash non comune: eritema multiformea,b, eruzioni cutanee tossichea,b, rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) a,b, angioedema a, orticaria, alopecia, prurito raro: sindrome di Stevens-Johnsona,b, rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: | non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia raro: miopatia |
| Patologie renali e urinarie: | non comune: nefrolitiasi,a ematuria, proteinuria, pollachiuria, nefrite interstiziale, malattia renale cronicaa; raro: dolore renale |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: | non comune: ginecomastia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: | comune: affaticabilità non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia raro: disturbi dell'andatura |
a Queste reazioni avverse sono state identificate durante la sorveglianza post-marketing, tuttavia le frequenze sono state stimate tramite un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti esposti a atazanavir in studi clinici randomizzati controllati o altri studi clinici disponibili (n = 2321).
bPer maggiori dettagli, vedere Descrizione di eventi avversi selezionati
Descrizione di eventi avversi selezionati
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
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Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Parametri metabolici
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Rash e sindromi associate
I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall'inizio della terapia con atazanavir.
In pazienti che assumevano atazanavir sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni di laboratorio
L'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (87% grado 1, 2, 3 o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 37% (6% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3–4. Tra i pazienti naive trattati con atazanavir 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 96 settimane, il 48% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3–4 (vedere paragrafo 4.4).
Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti atazanavir ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT) (5%), bassi livelli di neutrofili (5%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT) (3%) ed elevata lipasi (3%).
Il 2% dei pazienti trattati con atazanavir ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3–4 di ALT/AST e della bilirubina totale.
Popolazione pediatrica
Nello studio clinico AI424–020, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che hanno ricevuto la formulazione in capsule o polvere orale hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir di 115 settimane. In tale studio il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato negli adulti. Nei pazienti pediatrici sono stati riportati sia blocco atrioventricolare asintomatico di primo grado (23%) che di secondo grado (1%). L'alterazione di laboratorio riportata più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir è stata l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3–4) nel 45% dei pazienti.
Negli studi clinici AI424–397 e AI424–451, pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 11 anni hanno avuto una durata media di trattamento con atazanavir polvere orale di 80 settimane. Non sono stati riportati decessi. In questi studi il profilo di sicurezza nel complesso era paragonabile a quello osservato in precedenti studi pediatrici e negli adulti. Le alterazioni di laboratorio riportate più frequentemente nei pazienti pediatrici che ricevevano atazanavir polvere orale sono state l'aumento della bilirubina totale (≥ 2,6 volte il limite massimo della norma, grado 3–4; 16%) e l'aumento dell'amilasi (grado 3–4; 33%), generalmente di origine non pancreatica. In questi studi gli innalzamenti dei livelli delle ALT sono stati riportati più frequentemente nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Altre popolazioni speciali
Pazienti co-infettati con virus dell'epatite B e/o epatite C
Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano coinfettati con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi
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epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non è stata osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti atazanavir e quelli con i medicinali di confronto (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo, http://
4.9 sovradosaggio
L'esperienza nell'uomo di un sovradosaggio acuto con atazanavir è limitata. Dosi singole fino a 1.200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che conducono ad elevate esposizioni al medicinale, possono essere osservate ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Il trattamento del sovradosaggio da atazanavir deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell'elettrocardiogramma (ECG) e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, l'eliminazione dell'atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l'induzione del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo. Non c'è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da atazanavir. Dato che l'atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in quantità significative.
5. proprietà farmacologiche
5.1 proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi, codice ATC: J05A E08
Meccanismo d'azione
Atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente l'elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule.
Attività antivirale in vitro: l'atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (inclusi tutti i ceppi virali testati) ed una attività anti HIV-2 in colture cellulari.
Pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
Durante studi clinici su pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir non potenziato, la sostituzione I50L, a volte in associazione con una modificazione in A71V, è la sostituzione della resistenza tipica per l'atazanavir. I livelli di resistenza ad atazanavir sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte senza evidenza di resistenza crociata fenotipica ad altri PI. Durante studi clinici su pazienti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, trattati con atazanavir potenziato, la sostituzione I50L non è emersa in alcun paziente senza sostituzioni PI al basale. La sostituzione N88S è stata osservata raramente in pazienti con fallimento virologico con atazanavir (con o senza ritonavir). Mentre può contribuire alla diminuita suscettibilità all'atazanavir quando si verifica con altre sostituzioni della proteasi, negli studi clinici N88S da sola non sempre provoca resistenza fenotipica all'atazanavir o ha un impatto consistente sull'efficacia clinica
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>20% nessuno
10–20% nessuno
a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ≥ 400 copie/ml).
La sostituzione M184I/V è emersa rispettivamente in 5/26 pazienti con fallimento virologico trattati con atazanavir/ritonavir e in 7/26 trattati con lopinavir/ritonavir.
Pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
In pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale, studi 009, 043 e 045, 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir+ritonavir, o atazanavir+ saquinavir hanno mostrato sviluppo di resistenza all'atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir +ritonavir 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50L precedentemente descritto in pazienti non precedentemente trattati.
>20% M36, M46, I54, A71, V82
10–20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90
a Numero di pazienti con genotipo disponibile sia al basale che al fallimento virologico (HIV RNA ≥ 400 copie/ml).
b Dieci pazienti hanno mostrato resistenza fenotipica al basale a atazanavir + ritonavir (fold change [FC]> 5.2). L'FC della suscettibilità nella coltura cellulare relativa al wild-type di riferimento è stata misurata utilizzando PhenoSenseTM (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA)
Nello studio 045, su una popolazione sottoposta a precedente trattamento, nessuna delle sostituzioni de novo (vedere Tabella 4) è specifica per atazanavir e può riflettere riemergenza di vecchia resistenza ad atazanavir+ritonavir.
La resistenza in pazienti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo di sostituzioni di resistenza maggiori e minori precedentemente descritte in quanto coinvolte nella resistenza agli inibitori delle proteasi.
In pazienti adulti non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
Lo studio 138 è uno studio internazionale randomizzato, in aperto, multicentrico, in pazienti non sottoposti a precedente trattamento, che confronta atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina in dose fissa (300 mg/200 mg compresse, una volta al giorno). I pazienti trattati con atazanavir/ritonavir hanno mostrato che l’efficacia era simile (non inferiore) a quella osservata nei pazienti trattati con il trattamento di confronto lopinavir/ritonavir, come dimostrato dalla proporzione di pazienti con valori di HIV RNA < 50 copie/ml alla 48° settimana di trattamento (Tabella 5).
L'analisi dei dati durante 96 settimane di trattamento ha dimostrato la durata dell'attività antivirale (Tabella 5)
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| Parametro | Atazanavir/ritonavirb (300 mg/100 mg una volta al giorno ) n=440 | Lopinavir/ritonavirc (400 mg/100 mg due volte al giorno) n=443 | ||
| Settimana 48 | Settimana 96 | Settimana 48 | Settimana 96 | |
| HIV RNA <50 copies/ml, % | ||||
| Tutti i pazientid | 78 | 74 | 76 | 68 |
| Differenza stimata [95% CI]d | Settimana 48: Settimana 96: 6 | .7% [-3.8%, 7.1%].1% [0.3%, 12.0%] | ||
| Analisi per protocolloe | 86 (n=392f) | 91 (n=352) | 89 (n=372) | 89 (n=331) |
| Differenza stimata e [95% CI] | Settimana 48: –3% [-7.6%, 1.5%] Settimana 96: 2.2% [-2.3%, 6.7%] | |||
| HIV RNA < 50 copie/ml, % a seconda delle caratteristiche al basal | ed | |||
| HIV RNA <100,000 copie/ml | 82 (n=217) | 75 (n=217) | 81 (n=218) | 70 (n=218) |
| ≥100,000 copie/ml | 74 (n=223) | 74 (n=223) | 72 (n=225) | 66 (n=225) |
| Conta dei CD4 <50 cell/mm3 | 78 (n=58) | 78 (n=58) | 63 (n=48) | 58 (n=48) |
| 50 to <100 cell/mm3 | 76 (n=45) | 71 (n=45) | 69 (n=29) | 69 (n=29) |
| 100 to <200 ce3ll/mm3 | 75 (n=106) | 71 (n=106) | 78 (n=134) | 70 (n=134) |
| ≥ 200 cell/mm | 80 (n=222) | 76 (n=222) | 80 (n=228) | 69 (n=228) |
| HIV RNA variazione media rispetto al basale, log10 copie/ml | ||||
| Tutti i pazienti | –3.09 (n=397) | –3.21 (n=360) | –3.13 (n=379) | –3.19 (n=340) |
| CD4 variazione media dal | basale, cell/mm3 | |||
| Tutti i pazienti | 203 (n=370) | 268 (n=336) | 219 (n=363) | 290 (n=317) |
| Variazione media dei CD4 d | al basale, cell/mm3 | a seconda delle caratteristiche al basale | ||
| HIV RNA <100,000 copie/ml | 179 (n=183) | 243 (n=163) | 194 (n=183) | 267 (n=152) |
| ≥100,000 copie/ml | 227 (n=187) | 291 (n=173) | 245 (n=180) | 310 (n=165) |
a La media della conta delle cellule dei CD4 al basale è stata di 214 cell/mm3 (da 2 a 810 cell/mm3) e il livello plasmatico medio dell'HIV-1 RNA al basale è stato di 4,94 log10 copie/ml (da 2,6 a 5,88 log10 copie/ml).
b Atazanavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).
c Lopinavir/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).
d Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.
e Analisi per protocollo: escludendo i pazienti che non hanno completato lo studio e quelli con deviazioni maggiori dal protocollo.
f
Numero di pazienti valutabili.
Dati sulla eliminazione di ritonavir dal regime di atazanavir potenziato (vedere anche paragrafo 4.4) Studio 136 (INDUMA)
In uno studio comparativo in aperto, randomizzato, in seguito ad una fase di induzione da 26 a 30 settimane con atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg una volta al giorno e due NRTIs, atazanavir depotenziato 400 mg una volta al giorno e due NRTIs somministrati durante una fase di mantenimento di 48 settimane (n= 87) ha avuto efficacia antivirale simile rispetto a atazanavirZ + ritonavir e due NRTIs (n= 85) in soggetti HIV infetti con replicazione virale completamente soppressa, come risulta dalla proporzione di soggetti con HIV RNA < 50 copie/ml: 78% dei soggetti con atazanavir depotenziato e due NRTIs rispetto a 75% con atazanavir + ritonavir e due NRTIs.
Undici soggetti (13%) nel gruppo atazanavir depotenziato e 6 soggetti (7%) nel gruppo atazanavir + ritonavir hanno presentato rebound virologico. Quattro soggetti nel gruppo
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Documento reso disponibile da AIFA il 20/07/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
atazanavir depotenziato e 2 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir avevano HIV RNA > 500 copie/ml durante la fase di mantenimento. Nessun soggetto in entrambi i gruppi ha mostrato l'emergenza di resistenza agli inibitori della proteasi. La sostituzione M184V nella trascrittasi inversa, che conferisce resistenza a lamivudina ed emtricitabina, è stata riscontrata in 2 soggetti nel gruppo atazanavir depotenziato ed in 1 soggetto nel gruppo atazanavir + ritonavir.
Si sono verificate meno interruzioni del trattamento nel gruppo atazanavir depotenziato (1 soggetto rispetto a 4 soggetti nel gruppo atazanavir + ritonavir). Si è verificata meno iperbilirubinemia ed ittero nel gruppo atazanavir depotenziato rispetto al gruppo atazanavir + ritonavir (18 e 28 soggetti, rispettivamente).
In pazienti adulti sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale
Lo studio 045 è uno studio multicentrico, randomizzato che confronta atazanavir /ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) e atazanavir/saquinavir (400/1.200 mg una volta al giorno) a lopinavir+ritonavir (400/100 mg, in associazione a dosaggio fisso, due volte al giorno), ognuno in associazione con tenofovir disoproxil fumarato (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) ed un NRTI, in pazienti in fallimento virologico in due o più precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti randomizzati, il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale è stato di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il 34% dei pazienti assumeva un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI. Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con atazanavir+ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con lopinavir+ritonavir avevano 4 o più delle mutazioni da PI L10, M46, I54, V82, I84 e L90. Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI.
L'endpoint primario era la differenza tempo-mediata della variazione rispetto al basale nell'HIV-RNA in un periodo di 48 settimane (Tabella 6).
Tabella 6: Risultati di efficacia alla 48a settimana e alla 96a settimana (Studio 045)
| Parametro | ATV/RTVb (300 mg/ 100 mg una volta al giorno) n=120 | LPV/RTVc (400 mg/ 100 mg due volte al giorno n=123 | Differenza tempo-mediata ATV/RTV-LPV/RTV [97.5% CId] | |||
| Settimana 48 | Settimana 96 | Settimana 48 | Settimana 96 | Settimana 48 | Settimana 96 | |
| HIV RNA variazione media dal basale, log10 copie/ml | ||||||
| Tutti i pazienti | –1.93 (n=90 | –2.29 (n=64) | –1.87 (n=99) | –2.08 (n=65) | 0.13 [-0.12, 0.39] | 0.14 [-0.13, 0.41] |
| HIV RNA < 50 copie )/ml, %f (responder/valutabile) | ||||||
| Tutti i pazienti | 36 (43/120) | 32 (38/120) | 42 (52/123) | 35 (41/118) | NA | NA |
| HIV RNA < 50 copie/ml in base alle sostituzioni dei PI selezionate al basale,f, g % (responder/valutabile) | ||||||
| 0–2 | 44 (28/63) | 41 (26/63) | 56 (32/57) | 48 (26/54) | NA | NA |
| 3 | 18 (2/11) | 9 (1/11) | 38 (6/16) | 33 (5/15) | NA | NA |
| ≥ 4 | 27 (12/45) | 24 (11/45) | 28 (14/50) | 20 (10/49) | NA | NA |
| CD4 variazione media dal basale, cell/mm3 | ||||||
| Tutti i pazienti | 110 (n=83) | 122 (n=60) | 121 (n=94) | 154 (n=60) | NA | NA |
a La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm3 (intervallo: 14–1.543 cellule/mm3) e il livello plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml (intervallo: 2,6–5,9 log10copie/ml).
b ATV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).
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c
c LPV/RTV con tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta la giorno).
d Intervallo di confidenza.
e Numero dei pazienti valutabili. f
Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti. I responders alla terapia con LPV/RTV che hanno completato il trattamento prima della 96a settimana sono esclusi dall'analisi della 96a settimana. Le percentuali dei pazienti con HIV RNA < 400 copie/ml sono state del 53% e 43% per il braccio ATV/RTV e del 54% e 46% per il braccio LPV/RTV, alle settimane 48 e 96, rispettivamente.
g Mutazioni selezionate includono ogni variazione alle posizioni L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84,e L90 (0–2, 3, 4 o più) al basale.
NA = non applicabile.
Durante 48 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV RNA rispetto al basale per atazanavir + ritonavir e lopinavir + ritonavir sono risultate simili (non inferiori). Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell'ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,11, intervallo di confidenza del 97,5% -0,15; 0,36). All'analisi „as-treated“, escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 55% (40%) e del 56% (46%).
Durante 96 settimane di trattamento, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale per atazanavir + ritonavir e lopinavir + ritonavir hanno rispettato i criteri di non inferiorità. Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell'ultima osservazione effettuata. All'analisi „as-treated“, escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio atazanavir + ritonavir sono state dell'84% (72%) e in quello lopinavir+ ritonavir dell'82% (72%). E' importante notare che al momento delle analisi alla settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto nello studio. atazanavir + saquinavir ha mostrato di essere inferiore a lopinavir+ritonavir.
Popolazione pediatrica
La valutazione della farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di atazanavir si basa sui dati dello studio clinico multicentrico AI424–020, open-label, condotto su pazienti con età compresa tra 3 mesi e 21 anni. In questo studio, nel complesso, 182 pazienti pediatrici (81 non sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale e 101 sottoposti a precedente trattamento antiretrovirale) hanno ricevuto atazanavir (capsule o polvere orale) una volta al giorno, con o senza ritonavir, in associazione con due NRTI.
I dati clinici derivati da questo studio sono inadeguati a sostenere l'uso di atazanavir (con o senza ritonavir) in bambini di età inferiore ai 6 anni.
I dati di efficacia osservati nei 41 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 anni e meno di 18 anni che hanno ricevuto atazanavir capsule con ritonavir, sono riportati nella Tabella 7. Per i pazienti pediatrici non sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 344 cellule/mm3 (range: da 2 a 800 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di HIV 1 RNA è stato di 4,67 log10 copie/ml (range da 3,70 a 5,00 log10 copie/ml). Per i pazienti pediatrici sottoposti a precedente trattamento, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 522 cellule/mm3 (range: da 100 a 1157 cellule/mm3) e il valore plasmatico medio al basale di HIV 1 RNA è stato di 4,09 log10 copie/ml (range da 3,28 a 5,00 log10 copie/ml).
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| Parametro | Non sottoposti a precedente trattamento atazanavir capsule/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) n=16 | Sottoposti a precedente trattamento atazanavir capsule/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) n=25 |
| HIV RNA <50 copies/ml, % a | ||
| Tutti i pazienti | 81 (13/16) | 24 (6/25) |
| HIV RNA <400 copie/ml, % a | ||
| Tutti i pazienti | 88 (14/16) | 32 (8/25) |
| CD4 Mean Change from Baseline, cells/mm3 | ||
| Tutti i pazienti | 293 (n=14b) | 229 (n=14b) |
| HIV RNA <50 copie/ml stratificati in base alla presenza al basale di mutazioni per PIc % (responder/valutabilid) | ||
| 0–2 | NA | 27 (4/15) |
| 3 | NA | – |
| ≥ 4 | NA | 0 (0/3) |
a Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.
b Numero dei pazienti valutabili.
c mutazioni maggiori per PI e L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV,
F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; mutazioni minori per PI e L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.
d Include pazienti con dati di resistenza al basale.
NA = non applicabile.
5.2 proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica dell'atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; sono osservate significative differenze tra i due gruppi. La farmacocinetica dell’atazanavir mostra una disposizione non lineare.
Assorbimento: Su pazienti con infezione da HIV (n = 33 studi combinati), dosi multiple di atazanavir 300 mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, con cibo ha determinato una media geometrica (CV%) per atazanavir, Cmax di 4466 (42%) ng/ml, con il tempo della Cmax di approssimativamente 2,5 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC era 654 (76%) ng/ml e 44185 (51%) ng·h/ml, rispettivamente. In pazienti HIV infetti (n= 13), dosi multiple di atazanavir 400 mg (senza ritonavir) una volta al giorno con il cibo hanno prodotto una media geometrica (CV%) per atazanavir Cmax di 2298 (71) ng/ml, con un tempo a Cmax di circa 2.0 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC è stata 120 (109) ng/ml e 14874 (91) ngh/ml, rispettivamente.Effetto del cibo: la co-somministrazione di atazanavir e ritonavir con cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir. La co-somministrazione di una singola dose di atazanavir 300 mg e una dose di 100 mg di ritonavir con un pasto leggero ha determinato un incremento del 33% dell’AUC e un incremento del 40% sia della Cmax che della concentrazione di atazanavir nelle 24 ore rispetto ad uno stato di digiuno. La co-somministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi non ha influenzato l’AUC di atazanavir rispetto a condizioni di digiuno e la Cmax era compresa entro l’11% dei valori a digiuno. La concentrazione nelle 24 ore in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi era aumentata approssimativamente del 33% a causa di un ritardato assorbimento; la Tmax mediana era aumentata da 2 a 5 ore. La somministrazione di atazanavir con ritonavir sia con un pasto leggero o con un pasto ad alto contenuto di grassi produceva un decremento del coefficiente di variazione dell’AUC e della Cmax
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Documento reso disponibile da AIFA il 20/07/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
approssimativamente del 25% se confrontato con lo stato di digiuno. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, atazanavir deve essere assunto con il cibo.
Distribuzione: l'atazanavir è risultato legato approssimativamente per l'86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. L'atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all'albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml). In uno studio a dosi ripetute su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.
Metabolismo: studi nell'uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che l'atazanavir è metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori vie metaboliche minori consistono nel N-dealchilazione e nell'idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell'atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un'attività antivirale.
Eliminazione: dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultata dovuta al medicinale immodificato rispettivamente nelle feci e nell'urina. L'escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. In pazienti adulti infettati dal virus dell'HIV (n= 33, studi combinati) l'emivita media entro gli intervalli di dosaggio per atazanavir è stata di 12 ore allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero.
Popolazioni speciali
Insufficienza renale : nei soggetti sani, l'eliminazione renale dell'atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili per atazanavir con ritonavir in pazienti con insufficienza renale. Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in pazienti adulti con insufficienza renale grave (n= 20), inclusi quelli in emodialisi, in trattamento con dosi multiple di 400 mg una volta al giorno. Sebbene questo studio presentasse alcuni limiti (non sono state studiate le concentrazioni del farmaco libero), i risultati hanno suggerito che i parametri farmacocinetici di atazanavir nei pazienti in emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale erano diminuiti dal 30% al 50%. Il meccanismo di questa diminuzione non è noto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4.).
Insufficienza epatica : l'atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Atazanavir (senza ritonavir) è stato studiato in soggetti adulti con insufficienza epatica da moderata a severa (14 soggetti Child-Pugh Classe B e 2 soggetti Child-Pugh Classe C) dopo una dose singola di 400 mg. L'AUC(0-∞) media è stata 42% maggiore nei soggetti con funzione epatica compromessa rispetto ai soggetti sani. L'emivita media di atazanavir nei soggetti con funzione epatica compromessa è stata di 12,1 ore rispetto a 6,4 ore nei soggetti sani. Non sono stati studiati gli effetti dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir. Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza ritonavir siano aumentate in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Età/sesso: uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29 giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull'età o sul sesso.
Razza: un'analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente dai campioni degli studi clinici di fase II non ha indicato effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell'atazanavir.
Gravidanza:
I dati di farmacocinetica di donne in gravidanza infette da HIV trattate con atazanavir capsule con ritonavir sono presentati nella Tabella 8.
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| atazanavir 300 mg con ritonavir 100 mg | |||
| Parametro farmacocinetico | 2° Trimestre (n=9) | 3°Trimestre (n=20) | Post-partoa (n=36) |
| Cmax ng/mL | 3729.09 | 3291.46 | 5649.10 |
| Media geometrica (CV%) | (39) | (48) | (31) |
| AUC ngh/mL | 34399.1 | 34251.5 | 60532.7 |
| Media geometrica (CV%) | (37) | (43) | (33) |
| Cmin ng/mLb | 663.78 | 668.48 | 1420.64 |
| Media geometrica (CV%) | (36) | (50) | (47) |
Popolazione pediatrica
C'è una tendenza ad una maggiore clearance nei bambini più piccoli quando normalizzata per il peso corporeo. Come risultato, sono stati osservati rapporti più elevati tra il picco e la concentrazione minima, tuttavia, ai dosaggi raccomandati, ci si aspetta che la media geometrica delle esposizioni ad atazanavir (Cmin, Cmax ed AUC) nei pazienti pediatrici sia simile a quella osservata negli adulti.
5.3 dati preclinici di sicurezza
In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all'atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L'esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell'uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di topo, l'esposizione all'atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell'esposizione che si ha nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.
Nel corso di studi in vitro , una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG) è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 μM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmaxnell'uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d'azione (APD90). Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo PR, prolungamento dell'intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull'uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell'intervallo PR (vedere paragrafo 4.9).
In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, l'atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell'intestino nell'animale morto o moribondo a dosi per la madre di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell'embrione. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l'atazanavir ha
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determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L'esposizione sistemica all'atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.
L'atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza e che in presenza di attivazione metabolica. In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.
In studi a lungo termine di cancerogenicità dell'atazanavir in topi e ratti, è stata osservata un'aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L'aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l'uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.
Atazanavir ha aumentato l'opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull'irritabilità oculare, indicando che può essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l'occhio.
6. informazioni farmaceutiche
6.1 elenco degli eccipienti
Atazanavir Sandoz 200 mg capsule rigide
Contenuto della capsula:
Lattosio monoidrato
Crospovidone (tipo A) (E1202)
Silice colloidale anidra (E551)
Magnesio stearato (E470b)
Involucro della capsula:
Gelatina
Titanio diossido (E171)
Indigotina (E132)
Inchiostro di stampa, bianco:
Gomma lacca
Titanio diossido (E171)
Glicole propilenico (E1520)
Atazanavir Sandoz 300 mg capsule rigide
Contenuto della capsula:
Lattosio monoidrato
Crospovidone (tipo A) (E1202)
Silice colloidale anidra (E551)
Magnesio stearato (E470b)
Involucro della capsula:
Gelatina
Titanio diossido (E171)
Indigotina (E132)
Ossido di ferro rosso (E172)
Inchiostro di stampa, bianco:
Gomma lacca
Titanio diossido (E171)
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Documento reso disponibile da AIFA il 20/07/2019
Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).
Glicole propilenico (E1520)
6.2 incompatibilità
Non pertinente.
6.3 periodo di validità
2 anni
Per flaconi:
Dopo prima apertura:
Per 200 mg: 2 mesi
Per 300 mg: 1 mese
6.4 precauzioni particolari per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
6.5 natura e contenuto del contenitore
Atazanavir Sandoz 200 mg capsule rigide:
Blister Alluminio-OPA/Alu/PVC a dose unitaria divisibile contenente 60 × 1 capsule rigide; 10 blister ciascuno da 6 × 1 capsule rigide.
Flacone in HDPE chiuso con tappo in polipropilene con apertura a prova di bambino. Ogni flacone contiene 60 capsule rigide.
Atazanavir Sandoz 300 mg capsule rigide:
Blister Alluminio-OPA/Alu/PVC a dose unitaria divisibile contenente 30 × 1 capsule rigide; 5 blister ciascuno da 6 × 1 capsule rigide.
Confezione multiscatola contenente 90 × 1 (3 confezioni da 30 x1) capsule rigide in blister Alluminio-OPA/Alu/PVC a dose unitaria divisibile.
Flacone in HDPE chiuso con tappo in polipropilene con apertura a prova di bambino. Ogni flacone contiene 30 capsule rigide
Confezione multiscatola contenente 90 (3 confezioni da 30) capsule rigide.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Nessuna istruzione particolare.
Il prodotto non utilizzato o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sandoz S.p.A.
L.go U. Boccioni 1 21040 Origgio (VA) Italia
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8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
047067018 – „200 Mg Capsule Rigide“ 60×l Capsule In Blister Divisibile Per
Dose Unita ria AL-O pa/AL/Pvc
047067020 – „200 Mg Capsule Rigide“ 60 Capsule In Flacone Hdpe
047067032 – „300 Mg Capsule Rigide“ 30×l Capsule In Blister Divisibile Per
Dose Unitaria AL-Opa/AL/Pvc
047067044 – „300 Mg Capsule Rigide“ 90×l Capsule In Blister Divisibile Per
Dose Unitaria AL-Opa/AL/Pvc
047067057 – „300 Mg Capsule Rigide“ 30 Capsule In Flacone Hdpe
047067069 – „300 Mg Capsule Rigide“ 90 Capsule In Flacone Hdpe
9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione
Data della prima autorizzazione: