NORVIR – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Norvir 100 mg polvere per sospensione orale

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni bustina di polvere per sospensione orale contiene 100 mg di ritonavir.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per sospensione orale.

Polvere di colore da beige/giallo chiaro a giallo.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ritonavir è indicato come potenziatore farmacocinetico di inibitori della proteasi co-somministrati nell’ambito della terapia antiretrovirale di associazione (Anti-Retroviral Therapy, ART) in pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 (Human Immunodeficiency Virus, HIV-1) (adulti e bambini di età pari o superiore a 2 anni) (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ritonavir deve essere prescritto da medici con esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.

Posologia

Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per quel particolare inibitore della proteasi.

I seguenti inibitori della proteasi di HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note.

Adulti

Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno Lopinavir co-formulato con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg. Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno (tipranavir con ritonavir non deve essere usato in pazienti naïve al trattamento).

Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART. Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno può essere utilizzato in alcuni pazienti precedentemente trattati con ART. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni sulla posologia “una volta al giorno” in pazienti precedentemente trattati con ART. Darunavir 800mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in pazienti ART-naïve.

Bambini e adolescenti

Ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore a 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo agli altri inibitori della proteasi approvati in co-somministrazione con ritonavir.

Fare riferimento al paragrafo Modo di Somministrazione riportato sotto e al paragrafo 6.6 per i dettagli sulla preparazione delle dosi.

Popolazioni speciali

Anziani

I dati di farmacocinetica hanno indicato che non è necessario un aggiustamento della dose di ritonavir per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione Renale

Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, potrebbe essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da compromissione renale, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti affetti da compromissione renale non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale.

Compromissione Epatica

Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3). In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con compromissione epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare estrema cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, perchè si potrebbe verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Le raccomandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti affetti da compromissione epatica sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. È necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio in questa popolazione di pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Norvir nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Norvir polvere per sospensione orale è somministrato per via orale, versato su cibo morbido (purea di mela oppure budino alla vaniglia) o miscelato con liquidi (acqua, latte al cioccolato, oppure latte artificiale). Per i dettagli sulla preparazione e somministrazione di Norvir polvere per sospensione orale, vedere paragrafo 6.6. Qualsiasi miscelazione al di fuori dalle raccomandazioni è di responsabilità del medico o dell’utilizzatore.

Norvir polvere per sospensione orale deve essere assunto con il cibo. Il retrogusto amaro della polvere per sospensione orale di Norvir può essere ridotto se viene preso poco prima dell’assunzione di burro di noccioline, cioccolato alle nocciole spalmabile oppure sciroppo di ribes.

La dose prescritta di Norvir polvere per sospensione orale può essere somministrata attraverso un sondino di alimentazione dopo che è stata miscelata con acqua, come riportato al paragrafo 6.6. Seguire le istruzioni del sondino per l’alimentazione per somministrare il medicinale.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ritonavir non deve essere somministrato ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata.

Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. L’effetto di ritonavir come modulatore enzimatico può essere dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). L’impiego dei seguenti medicinali in associazione a ritonavir è controindicato e, se non diversamente specificato, la controindicazione è basata sulla potenziale inibizione da parte di ritonavir del metabolismo del medicinale co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co-somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Classe Farmacologica

del Medicinale

Medicinali inclusi

nella Classe

Farmacologica

Razionale

Concomitante incremento o diminuzione del livello del medicinale

Antagonista

α₁-Adrenorecettore

Alfuzosina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina, che può determinare ipotensione severa (vedere paragrafo 4.5).

Analgesici Petidina, propoxifene Aumento delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina e propoxifene. Di conseguenza, aumento del rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali.

Antianginosi Ranolazina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5). Antitumorali Neratinib Aumento delle concentrazioni plasmatiche di neratinib, che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.5). Venetoclax Aumento delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax. Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafo 4.5)

Antiaritmici Amiodarone, bepridil,

dronedarone,

encainide, flecainide,

propafenone, chinidina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o di altre reazioni avverse gravi dovuti all’uso di questi medicinali.

Antibiotici Acido Fusidico Aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico e ritonavir.

Antigottosi Colchicina Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Antistaminici Astemizolo,

terfenadina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali.

Classe Farmacologica

del Medicinale

Medicinali inclusi

nella Classe

Farmacologica

Razionale

Antipsicotici/

Neurolettici

Lurasidone Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5) Clozapina, pimozide Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina e pimozide. Di conseguenza aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti a questi medicinali.

Quetiapina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che potrebbe portare al coma. La somministrazione concomitante con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Derivati dell’Ergot Diidroergotamina,

ergonovina,

ergotamina,

metilergonovina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergot che danno luogo a tossicità acuta da ergotina, tra cui vasospasmo ed ischemia.

Agenti della motilità

gastrointestinale

Cisapride Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali. Farmaci che

modificano il profilo

lipidico

Inibitori della HMG

Co-A-Reduttasi

Lovastatina,

simvastatina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Inibitore della proteina

microsomiale di

trasporto dei

trigliceridi (MTTP)

Lomitapide Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lomitapide (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori della PDE5 Avanafil Aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Sildenafil Controindicato quando usato solo per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare . Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento potenziale degli eventi avversi associati al sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e 4.5 per la co-somministrazione di sildenafil in pazienti con disfunzione erettile.

Vardenafil Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Sedativi/ipnotici Clorazepato,

diazepam, estazolam,

flurazepam,

midazolam orale e

triazolam

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi medicinali. (Per le avvertenze su midazolam

Classe Farmacologica

del Medicinale

Medicinali inclusi

nella Classe

Farmacologica

Razionale

somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5).

Diminuzione dei livelli di ritonavir

Prodotti a base di

piante medicinali

erba di San Giovanni Preparati a base di piante medicinali contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Generali

Ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri inibitori della proteasi. Devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni di impiego riguardanti quel particolare inibitore della proteasi, pertanto si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi.

Ritonavir non è una cura per l’infezione da HIV-1 o per la sindrome da immunodeficienza acquisita (Acquired ImmunoDeficiency Sindrome, AIDS). I pazienti che assumono ritonavir o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale (ART) potrebbero continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazioni legate all’infezione da HIV-1. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto attenta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

Pazienti con patologie concomitanti

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento

Quando si manifestano casi di diarrea è consigliato un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir puo’ compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (per minore aderenza alla terapia) di ritonavir o di altre terapie concomitanti. Vomito profuso persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir potrebbero compromettere anche la funzione renale. In pazienti con funzionalità renale compromessa è consigliato il monitoraggio della funzionalità renale.

Emofilia

Sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi. In alcuni pazienti è stato somministrato fattore VIII supplementare. In oltre la metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici

Durante ART si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio, fare riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’infezione da HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Pancreatite

Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatite nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi o dell’amilasi nel siero) suggestivi di pancreatite. I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Norvir deve essere sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti in proposito sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della immunoricostituzione è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Patologia epatica

Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti con malattia epatica scompensata (vedere il paragrafo 4.2). I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con CART sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi medicinali.

I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti – quali l’epatite cronica attiva – presentano con maggiore frequenza alterazioni della funzionalità epatica, in corso di CART e devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.

Patologie renali

La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non sono attese riduzioni della clearance corporea totale di ritonavir nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere anche il paragrafo 4.2).

Con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato (DF) nella pratica clinica sono stati riportati funzionalità renale compromessa, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo a CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

E’ stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani, ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano medicinali già noti per

determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir). Ritonavir deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni con altri medicinali

Inibitori della proteasi di HIV co-somministrati con ritonavir

I profili di interazione degli inibitori della proteasi di HIV, co-somministrati con ritonavir a basse dosi dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato.

Per una descrizione dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che contribuiscono al profilo di interazione degli inibitori della proteasi, vedere il paragrafo 4.5. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato.

Tipranavir

La co-somministrazione di tipranavir con 200 mg di ritonavir è stata associata a casi clinici di epatite e a scompenso epatico, inclusi alcuni casi ad esito fatale. Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessario un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità.

Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno poiché potrebbero alterare il profilo di efficacia della associazione.

Fosamprenavir

La co-somministrazione di fosamprenavir con ritonavir a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza dell’associazione e pertanto non è raccomandato.

Atazanavir

La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir viene co-somministrato con efavirenz, può essere preso in considerazione un incremento della dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è necessario uno stretto monitoraggio clinico. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir per ulteriori dettagli.

Altri medicinali non antiretrovirali co-somministrati con ritonavir

Se ritonavir viene utilizzato come ART devono essere prese in considerazione le seguenti avvertenze e precauzioni. Non si può supporre che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico a 100 mg ed a 200 mg. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico inibitore della proteasi utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’inibitore della proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide.

Inibitori della PDE5

Particolare cautela deve essere usata nel caso in cui si prescriva sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile ai pazienti sottoposti a terapia con ritonavir. È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di reazioni

avverse come ipotensione ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di avanafil o vardenafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante di sildenafil con ritonavir è controindicato in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi

Gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi simvastatina e lovastatina presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi. Deve essere prestata molta cautela e deve essere considerata una riduzione della dose, qualora ritonavir debba essere utilizzato in concomitanza con atorvastatina, che viene metabolizzata in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come antiretrovirale, è necessario somministrare il dosaggio più basso possibile di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A, e non sono attese interazioni con ritonavir.

Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Colchicina

Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Digossina

Deve essere prestata particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina, dal momento che è atteso un aumento dei livelli di digossina in caso di co-somministrazione di ritonavir e digossina. L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, la dose di digossina deve essere ridotta della metà rispetto a quella normalmente indicata per il paziente il quale deve essere sottoposto ad un controllo più scrupoloso del normale per molte settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir.

Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina deve essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito. Durante questo periodo, i livelli di digossina devono essere controllati più frequentemente del solito, con aggiustamenti della dose, se necessari, basati sul quadro clinico, elettrocardiografico e sui livelli di digossina osservati.

Etinil-estradiolo

Nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere ad anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali, in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga co-somministrato a contraccettivi contenenti estradiolo.

Glicocorticoidi

L’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glicocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Trazodone

Bisogna prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento con trazodone. Trazodone è un substrato del CYP3A4 ed è atteso un aumento dei livelli di trazodone quando co-somministrato con ritonavir. In studi di interazione a dose singola eseguiti su volontari sani sono state osservate varie reazioni avverse come nausea, capogiri, ipotensione e sincope (vedere paragrafo 4.5).

Rivaroxaban

L’uso di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban a causa dell’aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Riociguat

L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5).

Vorapaxar

L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a vorapaxar (vedere paragrafo 4.5).

Bedaquilina

Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina, che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina).

Delamanid

La somministrazione concomitante di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc. Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).

Errore nella somministrazione del farmaco

Si deve fare particolare attenzione al calcolo preciso della dose di ritonavir, alla trascrizione della prescrizione del medico, alle informazioni sulla dispensazione e alle istruzioni sul dosaggio per minimizzare il rischio di errori terapeutici e di sottodosaggio. Questo è importante specialmente per i lattanti e i bambini piccoli.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6. La co-somministrazione di ritonavir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro medicinale, con potenziale incremento o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore. L’effetto inibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della glicoproteina P (P-gp) può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata “Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretrovirali”). Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e potrebbe determinare una minore

esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico.

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir

I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni a base di piante medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinale da parte dell’erba di S. Giovanni. Pertanto preparazioni a base di piante medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interromperne l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3).

I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati dalla somministrazione concomitante di particolari medicinali (per esempio fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle tabelle sulle interazioni farmacologiche, a seguire.

Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir.

L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti. Questo elenco non intende essere inclusivo o completo. Devono essere consultati i singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Interazioni con Altri Medicinali – Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi Medicinale

Co-somministrato

Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Medicinale Valutato Area

Sotto

la

Curva

(AUC)

Concentrazione plasmatica minima (Cmin)

Atazanavir 300 q24h 100 q24h Atazanavir ↑ 86% ↑11 volte Atazanavir¹ ↑

2 volte

↑3-7 volte

Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.

Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir.

Darunavir 600 singola 100 q12h Darunavir ↑ 14 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A.

Darunavir deve essere somministrato con ritonavir per assicurare il suo effetto terapeutico. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in associazione a darunavir. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir.

Fosamprenavir 700 q12h 100 q12h Amprenavir ↑2,4 volte ↑11 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico. I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Non sono state studiate dosi di Ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fosamprenavir.

Indinavir 800 q12h 100 q12h Indinavir² ↑ 178% ND Ritonavir ↑ 72% ND Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa combinazione di medicinali, in relazione all’efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir. Nei casi in cui si co-somministrino ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre prestare molta cautela poiché il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare. Nelfinavir 1 250 q12h 100 q12h Nelfinavir ↑ 20-39% ND Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir come conseguenza dell’inibizione del

CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione di medicinali, in relazione ad efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir.

Tipranavir 500 q12h 200 q12h Tipranavir ↑ 11 volte ↑ 29 volte Ritonavir ↓ 40% ND Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir in seguito all’inibizione del CYP3A.

Tipranavir deve essere co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poiché potrebbero alterare l’efficacia di tale associazione. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tipranavir.

ND: Non determinato.

1. 1. In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.
2. 2. In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.

Interazioni con altri medicinali – Ritonavir con agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi

Medicinale

Co-somministrato

Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR

(mg)

Medicinale

Valutato

Area

Sotto la Curva

(AUC)

Concentrazione plasmatica minima (C_min)

Maraviroc 100 q12h 100 q12h Maraviroc ↑ 161% ↑ 28% Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’inibizione del CYP3A.

Maraviroc potrebbe essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni in merito, fare a riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc.

Raltegravir 400 singola 100 q12h Raltegravir ↓ 16% ↓ 1% La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir porta ad una riduzione minore dei livelli di raltegravir

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato Antagonisti Alfa₁-Adrenorecettori

Alfuzosina È’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Derivati dell’Amfetamina

Amfetamina È’ probabile che ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6;

come conseguenza è atteso un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come antiretrovirale (vedere il paragrafo 4.4). Analgesici

Buprenorfina 16 q24h 100 q12h ↑ 57% ↑ 77% Norbuprenorfina ↑ 33% ↑ 108% Metaboliti glucuronidi ↔ ↔

Gli incrementi nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti gli oppiacei. L’aggiustamento della dose di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme. Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio.

Petidina, propoxifene È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di norpetidina e propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere il paragrafo 4.3).

Fentanil Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come conseguenza di tale interazione ci si attendono incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse (inclusa la depressione respiratoria) qualora fentanil venga co-somministrato con ritonavir. Metadone¹ 5, dose singola 500 q12h, ↓ 36% ↓ 38% Potrebbe essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale a causa dell’induzione della glicuronidazione. Deve essere considerato un eventuale aggiustamento della dose in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Effetto sull’AUC del

Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato

Morfina I livelli di morfina – se co-somministrata con ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale – potrebbero ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione.

Antianginosi

Ranolazina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare. La concomitante somministrazione di ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Antiaritmici

Amiodarone, bepridil,

dronedarone, encainide,

flecainide, propafenone,

chinidina

È’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Digossina 0,5 dose singola

somministrata per

endovena

300 q12h,3

giorni

↑ 86% ND

0,4 dose orale

singola 200 q12h,13

giorni

↑ 22% ↔

Tale interazione potrebbe essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale. I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4).

Antiasmatico

Teofillina¹ 3 mg/kg q8h 500 q12h ↓ 43% ↓ 32% Potrebbe essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2. Agenti Antitumorali e Inibitori

della Chinasi

Afatinib 20 mg, dose singola

40 mg, dose singola

40 mg, dose singola

200 q12h/1h prima 200 q12h/ co-

somministrato 200 q12h/6h dopo

↑ 48%

↑ 19%

↑ 11%

↑ 39%

↑ 4%

↑ 5%

Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) e dell’inibizione acuta della P-gp da parte di ritonavir. L’entità degli aumenti della AUC e della C_max dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir. È necessario prestare estrema cautela quando afatinib viene somministrato con ritonavir (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di afatinib). Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad afatinib.

Abemaciclib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A4 da parte di ritonavir.

La co-somministrazione di abemaciclib e ritonavir deve essere evitata. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di abemaciclib sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad abemaciclib.

Apalutamide Apalutamide è un induttore del CYP3A4 da moderato a forte e questo può portare a una ridotta esposizione di ritonavir e alla potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche possono aumentare in caso di co-somministrazione con ritonavir, con conseguenti potenziali eventi avversi gravi, comprese crisi convulsive.

L’uso concomitante di ritonavir con apalutamide non è raccomandato.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato

Ceritinib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. È necessario prestare estrema cautela quando ceritinib viene somministrato con ritonavir. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento del dosaggio. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib.

Dasatinib, nilotinib, vincristina,

vinblastina

Quando co-somministrati con ritonavir le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare, determinando un potenziale incremento dell’incidenza degli eventi avversi.

Encorafenib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare in caso di co-somministrazione con ritonavir che può aumentare il rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell’intervallo QT. La co-somministrazione di encorafenib e ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e ritonavir deve essere utilizzato, monitorare attentamente i pazienti per garantirne la sicurezza.

Fostamatinib La co-somministrazione di fostamatinib con ritonavir può aumentare l’esposizione al metabolita di fostamatinib R406, causando eventi avversi dose-correlati quali epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fostamatinib per le raccomandazioni sulla riduzione della dose nel caso in cui si verifichino tali eventi.

Ibrutinib Le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib possono aumentare a causa

dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, determinando un aumento del rischio di tossicità incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La co-somministrazione di ibrutinib e ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e ritonavir deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità. Neratinib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A4 da parte di ritonavir.

L’uso concomitante di neratinib con ritonavir è controindicato a causa di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.3). Venetoclax Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A da parte di ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di aumento della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax).

Per i pazienti che hanno completato la fase di aumento della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75 % quando co-somministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio).

Anticoagulanti

Dabigatran etexilato

Edoxaban

Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione della P-gp da parte di ritonavir. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose degli anticoagulanti orali diretti (DOAC) quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, è co-somministrato con ritonavir.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato

Rivaroxaban 10, dose singola 600 q12h ↑ 153% ↑ 55% L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta all’aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici del rivaroxaban che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Di conseguenza, l’utilizzo di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban.

Vorapaxar Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A da parte di ritonavir. La co-somministrazione di vorapaxar con ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di vorapaxar).

Warfarin

S-Warfarin

R-Warfarin

5, dose singola 400 q12h

↑ 9%

↓ 33%

↓ 9%

↔

L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di

R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir. La diminuzione dei livelli dell’R-warfarin potrebbe determinare una riduzione degli effetti anticoagulati. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione.

Anticonvulsivanti

Carbamazepina Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui la carbamazepina venga co-somministrata con ritonavir.

Divalproex, lamotrigina,

fenitoina

Ritonavir , usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi medicinali qualora siano co-somministrati con ritonavir. Fenitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir.

Antidepressivi

Amitriptilina, fluoxetina,

imipramina, nortriptilina,

paroxetina, sertralina

Ritonavir usato come agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi di questi medicinali qualora vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4). Desipramina 100 dose orale singola 500 q12h ↑ 145% ↑ 22% L’AUC e la C_max del 2-idrossimetabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente. Si raccomanda di effettuare una riduzione del dosaggio di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavir usato come agente antiretrovirale.

Trazodone 50, dose singola 200 q12h ↑ 2,4volte ↑ 34% Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate a trazodone. Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due medicinali deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone al dosaggio più basso, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato Trattamenti anti-gotta

Colchicina Si prevede un aumento delle concentrazioni di colchicina quando co-somministrata con ritonavir.

Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e ritonavir (inibizione di CYP3A4 e P-gp) in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di colchicina.

Antistaminici

Astemizolo, terfenadina É probabile che la co-somministrazione con Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Fexofenadina Ritonavir – usato come agente antiretrovirale o come potenziatore

farmacocinetico - può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione.

Loratadina Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antriretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora loratadina venga co-somministrata con ritonavir.

Antinfettivi

Acido fusidico É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Rifabutina¹

Metabolita attivo 25-O-desacetil

rifabutina

150 al giorno 500 q12h, ↑ 4 volte

↑ 38 volte

↑ 2,5 volte

↑ 16 volte

Nel caso di co-somministrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana. E’ necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per le raccomandazioni specifiche. Si devono inoltre tenere in considerazione le linee guida ufficiali per il trattamento della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi.

Rifampicina Sebbene la rifampicina può indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono co-somministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alto dosaggio. L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto.

Voriconazolo 200 q12h 100 q12h ↓ 39% ↓ 24% La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir come potenziatore

farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo.

Atovaquone

Ritonavir, usato come antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga co-somministrato con ritonavir.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato

Bedaquilina Nessuno studio di interazione solo con ritonavir è disponibile. In uno studio di interazione di bedaquilina monodose e dose multipla con lopinavir/ritonavir, l’AUC di bedaquilina risultava aumentata del 22%. Tale incremento è probabilmente dovuto al ritonavir e un effetto più pronunciato può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata. A causa del rischio di eventi avversi correlati alla bedaquilina, la co-somministrazione deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina). Claritromicina

Metabolita attivo 14-OH

claritromicina

500 q12h, 200 q8h ↑ 77%

↓ 100%

↑ 31%

↓ 99%

Vista l’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni della dose di questo medicinale nei pazienti con funzionalità renale normale. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1 g al giorno in concomitanza a ritonavir, sia come agente antiretrovirale che come potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti affetti con funzionalità renale compromessa, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 mL/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, la dose deve essere ridotta del 75%.

Delamanid

Eritromicina, itraconazolo

Non sono disponibili studi di interazione con il solo ritonavir. In uno studio di interazione del farmaco su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l’esposizione del metabolita di delamanid, DM-6705, era aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).

Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 e come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora eritromicina o itraconazolo vengano co-somministrati con ritonavir.

Chetoconazolo 200 al giorno 500 q12h ↑ 3,4 volte ↑ 55% Ritonavir inibisce il metabolismo di chetoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza delle reazioni avverse a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo quando questo medicinale è co-somministrato con ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico.

Sulfametossazolo/Trimetoprim ² 800/160, dose singola 500 q12h ↓ 20% / ↑ 20% ↔ Non è necessario un aggiustamento della dose di sulfametossazolo/trimetoprim in corso di concomitante terapia con ritonavir.

Antipsicotici/Neurolettici

Clozapina, pimozide É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato

Aloperidolo, risperidone,

tioridazina

Lurasidone

Quetiapina

Ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisce probabilmente il CYP2D6; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale.

A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare. La concomitante somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, è previsto un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La somministrazione concomitante di ritonavir e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina (vedere paragrafo 4.3).

Agonisti-β2 (lunga durata d’azione)

Salmeterolo Ritonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto non ne è raccomandato un uso concomitante.

Calcio-antagonisti

Amlodipina, diltiazem, nifedipina Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti. Si raccomanda pertanto un attento controllo degli effetti terapeutici ed avversi in caso di co-somministrazione di questi medicinali e ritonavir.

Antagonisti dell’endotelina

Bosentan La co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare la C_max di bosentan allo stato stazionario e l’AUC.

Riociguat Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. La co-somministrazione di riociguat con ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di riociguat).

Derivati della Segale Cornuta o Ergotina

Diidroergotamina, ergonovina,

ergotamina, metilergonovina

La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta. E’ pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Agenti della motilità gastrointestinale

Cisapride La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. E’ pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Antivirali ad azione diretta contro HCV

Glecaprevir/pibrentasvir Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione della glicoproteina-P, del BCRP e del OATP1B da parte di ritonavir.

La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e ritonavir non è raccomandata a causa di un aumentato rischio di innalzamenti delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir.

HCV Inibitori della Proteasi

Simeprevir 200 una volta al

giorno

100 q12h ↑ 7,2 volte ↑ 4,7 volte

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di simeprevir come risultato dell’inibizione del CYP3A4. Non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir con simeprevir.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Effetto sull’AUC del

Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato Inibitori della HMG Co-A - Reduttasi

Atorvastatina, Fluvastatina,

Lovastatina, Pravastatina,

Rosuvastatina, Simvastatina

E’ atteso un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA- reduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, quando co-somministrati con ritonavir, usato sia come agente antiretrovirale sia come potenziatore farmacocinetico. Poiché gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali e ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir è stato osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto.

Qualora atorvastatina o rosuvastatina vengano utilizzate insieme a ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosovustatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi medicinali ed il ritonavir. Nei casi in cui sia necessario effettuare una terapia con un inibitore della HMG-CoA- reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina. Contraccettivi ormonali

Etinil-estradiolo 50 microgrammi dose

singola

500 q12h ↓ 40% ↓ 32%

Poichè ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinil-estradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali. È probabile che ritonavir alteri il profilo emorragico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4).

Immunosoppressori

Ciclosporina, tacrolimus,

everolimus

Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus o everolimus. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir. Farmaci che modificano il

profilo lipidico

Lomitapide Gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione di lomitapide, causando un forte aumento dell’esposizione pari a circa 27 volte. A causa dell’inibizione del CYP3A da provocata da ritonavir, ci si aspetta che le concentrazioni di lomitapide aumentino. L’uso concomitante di ritonavir con lomitapide è controindicato (far riferimentoal Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di lomitapide) (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della fosfodiesterasi

(PDE 5)

Avanafil 50 singola dose 600 q12h ↑ 13 volte ↑

2,4 volt e

L’uso concomitante di avanafil con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3) Sildenafil 100, dose singola 500 q12h ↑ 11 volte ↑ 4 volt e

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Effetto sull’AUC del

Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato

La co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – deve essere usata con cautela e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4). La co-somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata nei pazienti che presentano ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3).

Tadalafil 20, dose singola 200 q12h ↑ 124% ↔ La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir-come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Quando tadalafil è co-somministrato con ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tadalafil Vardenafil 5, dose singola 600 q12h ↑ 49 volte ↑ 13 vo lte

L’uso concomitante di vardenafil con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3)

Sedativi/ipnotici

Clorazepato, diazepam,

estazolam, flurazepam,

midazolam somministrato per via

orale e parenterale

É probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione di midazolam e ritonavir potrebbe causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla co-somministrazione di ritonavir e benzodiazepine. In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Di conseguenza, ritonavir non deve essere co-somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela in caso di co-somministrazione di ritonavir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale. I dati derivanti dalla co-somministrazione con midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3 - 4 volte. Nel caso in cui ritonavir venga co-somministrato con midazolam per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam, soprattutto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.

Triazolam 0,125 dose singola 200, 4 dosi ↑ >20 volte ↑ 87% É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Petidina

metabolita Norpetidina

50 dose orale singola 500 q12h ↓ 62%

↑ 47%

↓ 59%

↑ 87% L’uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita, la norpetidina, che esplica sia un’azione analgesica sia una funzione stimolante del SNC. Concentrazioni elevate di norpetidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti avversi a carico del SNC (ad esempio, crisi convulsive ), vedere il paragrafo 4.3. Alprazolam 1, dose singola 200 q12h,

2 giorni

↑ 2,5 volte ↔

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato

500 q12h,

10 giorni

↓ 12% ↓ 16%

Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir. Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir. Pertanto è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di co-somministrazione di alprazolam e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam.

Buspirone Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; di conseguenza, è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui buspirone venga co-somministrato con ritonavir.

Medicinali ipnoinduttori

Zolpidem 5 200, 4 dosi ↑ 28% ↑ 22% Zolpidem e ritonavir possono essere co-somministrati monitorandone attentamente gli eccessivi effetti sedativi.

Prodotti per smettere di fumare

Bupropione 150

100 q12h

600 q12h

↓22% ↓66%

↓21%

↓62%

Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. E’ attesa una diminuzione delle concentrazioni di bupropione quando co-somministrato con dosi ripetute di ritonavir. Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione. Comunque, poichè ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Diversamente da quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il bupropione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir.

Steroidi

Fluticasone propionato,

budesonide, triamcinolone per

via inalatoria, iniettabile o

intranasale

Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir co-somministrato con fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell’86%); potrebbero verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come ad esempio, budesonide e triamcinolone. Di conseguenza, non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, e di questi glicocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia combinata non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).

Si deve considerare la possibilità di una riduzione della dose del glicocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici. In alternativa, si potrebbe passare all’uso di un altro glicocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come ad esempio, il beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glicocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministra

to (mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale

Co-somministrato

Desametasone Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; di conseguenza, è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche del desametasone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora tale medicinale venga co-somministrato con ritonavir.

Prednisolone 20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9% Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse in caso di cosomministrazione di prednisolone e ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone è aumentata del 37 e del 28%, rispettivamente dopo 4 e 14 giorni con ritonavir.

Terapia sostitutiva a base

di ormone tiroideo

Levotiroxina Sono stati segnalati casi post-marketing indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. Si deve monitorare l’ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di ritonavir. ND: Non determinato

1. 1. In base ad un confronto con un gruppo parallelo
2. 2. Sulfametossazolo è stato somministrato contemporaneamente a trimetoprim.

Sono stati segnalati eventi cardiaci e neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazodone. Non si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni farmacologiche.

Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poichè ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, deve essere considerata la possibilità di un aumento degli effetti terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri medicinali assunti in concomitanza a ritonavir.

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che si possono verificare con ritonavir impiegato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Inibitori di pompa protonica ed antagonisti del recettore istaminergico H₂

Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore H₂ (ad es. omeprazolo o ranitidina) potrebbero diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministrati. Per le specifiche informazioni riguardanti l’impatto degli antiacidi co-somministrati, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Sulla base dei risultati di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), è emerso che la co-somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6-18 %).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Un grande numero di donne in gravidanza (6 100 nati vivi) è stato esposto a ritonavir nel corso della gravidanza; tra queste, 2 800 nati vivi sono stati esposti a ritonavir nel corso del primo trimestre. Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi. Questi dati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi di difetti alla nascita osservati nei sistemi di controllo di popolazione. I dati sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Norvir può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Di conseguenza, nel corso del trattamento, si deve ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.

Allattamento

Un numero limitato di dati indica che ritonavir è presente nel latte materno.

Non ci sono informazioni sugli effetti di ritonavir nei bambini allattati al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione del latte. A causa della possibilità di: (1) trasmissione di HIV (in bambini HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza virale (in bambini HIV-positivi) e (3) gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno, le donne che convivono con l’infezione da HIV non devono allattare al seno se stanno assumendo Norvir.

Fertilità

Non ci sono dati disponibili sull’effetto che ritonavir ha sulla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di ritonavir sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare o di usare macchinari. Il capogiro è un effetto indesiderato noto di questo medicinale che deve essere tenuto in considerazione durante la guida o l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse associate all’impiego di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per informazioni sulle reazioni avverse fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato.

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing nei pazienti adulti

Le reazioni avverse più frequentemente riportate tra i pazienti trattati con ritonavir da solo o in combinazione con altri medicinali antiretrovirali sono state quelle gastrointestinali (tra cui diarrea, nausea, vomito, dolore addominale (superiore e inferiore), disturbi neurologici (compresa parestesia e parestesia orale) ed affaticamento/astenia.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse di intensità variabile da moderata a severa, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥ 1/10); comune

(≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, <1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli eventi riportati aventi una frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Incrementi nelle transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore della norma, epatite clinicamente manifesta ed ittero sono stati riscontrati in pazienti in trattamento con ritonavir da solo o in associazione con altri antiretrovirali.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale. Pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo a CART. La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di Norvir nei bambini dai 2 anni di età è simile a quello visto negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

L’esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, risolta dopo la diminuzione della dose. È stato segnalato un caso di compromissione renale con eosinofilia.

I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attività, atassia, dispnea e tremori.

Gestione

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l’intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, e’ improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi, codice ATC: J05AE03

Il potenziamento farmacocinetico realizzato da ritonavir si basa sull’attività esercitata da questo medicinale quale potente inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A. L’entità del potenziamento è correlata al ciclo metabolico dell’inibitore della proteasi co-somministrato e all’impatto che l’inibitore della proteasi co-somministrato ha sul metabolismo di ritonavir. L’inibizione massima del metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato viene raggiunta più comunemente somministrando ritonavir a dosi comprese tra 100 mg e 200 mg al giorno e dipende dall’inibitore della proteasi co-somministrato.

Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi di HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L’inibizione della proteasi di HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle di HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Ritonavir ha un’affinità selettiva per la proteasi di HIV ed ha una bassa attività inibente nei confronti delle aspartil proteasi dell’uomo.

Per ulteriori informazioni sull’effetto di ritonavir sul metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato, vedere il paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli specifici inibitori della proteasi co-somministrati.

Effetti sull’Elettrocardiogramma

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) e crossover, condotto su 45 soggetti sani adulti, nel

corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco delle 12 ore nel Giorno 3. La differenza media massima (margine superiore di confidenza al 95%) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo per il ritonavir 400 mg due volte al giorno è risultata pari a 5,5 (7,6). Nel Giorno 3 l’esposizione di ritonavir è risultata approssimativamente 1,5 volte più elevata di quella osservata allo stato stazionario con 600 mg due volte al dì. Nessun soggetto ha presentato un aumento del QTcF ≥ 60 msec rispetto al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia, potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico, di 500 msec.

Nel Giorno 3 dello stesso studio è stato osservato un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano ritonavir. Le variazioni medie rispetto al basale nell’intervallo PR erano comprese tra 11,0 e 24,0 msec nell’intervallo di 12 h post-dose. La misurazione massima dell’intervallo PR è stata di 252 msec e non sono stati osservati blocchi cardiaci di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Resistenza

Sono stati selezionati ceppi di HIV-1 resistenti a ritonavir in vitro e sono stati isolati a partire dai pazienti trattati con dosi terapeutiche di ritonavir.

La riduzione dell’attività antiretrovirale di ritonavir è principalmente associata alle mutazioni della proteasi V82A/F/T/S e I84V. Anche l’accumulo di altre mutazioni nel gene della proteasi (comprese quelle in posizione 20, 33, 36, 46, 54, 71, e 90) può contribuire alla resistenza a ritonavir. In genere, con l’accumularsi delle mutazioni associate a resistenza al ritonavir, si può verificare una riduzione della sensibilità agli altri inibitori della proteasi per il fenomeno della resistenza crociata. Per avere informazioni specifiche sulle mutazioni del gene della proteasi associate a ridotta risposta a questi medicinali si consultino il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi e gli aggiornamenti continui della letteratura sull’argomento.

Dati clinici farmacodinamici

Ritonavir è stato inizialmente sviluppato e approvato con una dose giornaliera massima di 1 200 mg al giorno come agente antiretrovirale in monoterapia. Le linee guida attuali relative al trattamento raccomandano l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi a dosi giornaliere inferiori; ritonavir è usato più comunemente a dosi comprese tra 100 e 200 mg/giorno. Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli inibitori della proteasi co-somministrati descrivono lo sviluppo clinico dell’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Popolazione pediatrica

In uno studio in aperto conclusosi nel 1998, su bambini infetti da HIV, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c’è stata una differenza significativa (p = 0,03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un regime triplo (ritonavir, zidovudina e lamivudina).

In uno studio completato nel 2003, 50 bambini infetti da HIV-1, di età compresa tra 4 settimane e 2 anni, che non erano mai stati precedentemente trattati con inibitori della proteasi e con lamivudina, hanno assunto ritonavir a dosaggio pari a 350 o a 450 mg/m² ogni 12 ore, somministrato in associazione a 160 mg/m² di zidovudina ogni 8 ore ed a 4 mg/kg di lamivudina ogni 12 ore. All’analisi intent-to-treat, il 72% e 36% dei soggetti hanno raggiunto rispettivamente valori di RNA di HIV-1 ≤ 400 copie/mL alla 16^a settimana ed alla 104^a settimana. La risposta è risultata simile per entrambi i regimi di dosaggio e per le diverse classi di età.

In uno studio completato nel 2000, 76 bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 12 anni, infetti da HIV-1 che non erano stati precedentemente trattati con inibitore della proteasi nè con lamivudina e/o stavudina hanno assunto ritonavir a dosaggio pari a 350 o 450 mg/m² ogni 12 ore somministrato in associazione a lamivudina e stavudina. All’analisi intent-to-treat il 50% e il 57% dei soggetti nei gruppi di dosaggio di 350 e 450 mg/m² rispettivamente, ha raggiunto valori di RNA di HIV-1 ≤ 400 copie/mL alla 48^a settimana.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Poichè non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non è stata determinata l’entità di assorbimento e la biodisponibilità del farmaco. La farmacocinetica di ritonavir durante regimi a dosaggio multiplo è stata studiata in volontari adulti infetti da HIV non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple, l’accumulo di ritonavir è risultato lievemente inferiore rispetto ai valori previsti dagli studi con dosi singole, a causa di un aumento dose-dipendente e correlato al tempo della clearance apparente (Cl/F). Le concentrazioni di valle di ritonavir diminuiscono nel tempo, probabilmente a causa dell’induzione enzimatica, ma si è osservata una stabilizzazione entro la fine della seconda settimana. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco (T_max) è rimasto costante, con valori di circa 4 ore con incremento della dose. La clearance renale è risultata in media inferiore a 0,1 L/ora e si è dimostrata relativamente costante con tutto il range di dosaggi studiati.

I parametri farmacocinetici osservati con diversi schemi di dosaggio studiati somministrando solo ritonavir sono riportati nella tabella sotto.

Regime Posologico di Ritonavir

100 mg una

volta al giorno

100 mg due volte al giorno¹

200 mg una volta al giorno

200 mg due volte al giorno

C_max (µ g/mL) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 C_min (µ g/mL) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 AUC12 o 24 (µ

g•h/mL)

6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48

t_½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 Cl/F (L/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 ¹ I valori sono espressi come medie geometriche. Nota: ritonavir è stato somministrato dopo un pasto in tutti i regimi elencati.

L’interazione farmacocinetica tra ritonavir e indinavir è stata valutata in 5 gruppi di volontari adulti sani in uno studio in aperto, randomizzato, a dosi multiple. Allo stato stazionario, ritonavir ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di indinavir determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) fino al 475% e un aumento della concentrazione massima (C_max) fino al 110%.

In uno studio volto a valutare l’interazione farmacocinetica tra ritonavir e saquinavir in volontari sani inclusi in 6 gruppi di uno studio crossover, la co-somministrazione di ritonavir e saquinavir ha determinato un aumento di > 50 volte dell’AUC e un aumento di 22 volte della C_max di saquinavir.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale:

La somministrazione di una dose singola da 100 mg di Norvir polvere per sospensione orale con un pasto moderatamente grasso (617 kcal, 29% delle calorie dai grassi) era associata ad un decremento medio di AUC_inf e C_max di ritonavir rispettivamente del 23% e del 39% , rispetto all’assunzione a digiuno. La somministrazione con un pasto ad alto tenore di grassi (917 kcal, 60% delle calorie dai grassi) era associata ad un decremento medio di AUC_inf e C_max di ritonavir rispettivamente del 32% e del 49% , rispetto all’assunzione a digiuno.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente (V_B/F) di ritonavir è pari a circa 20 - 40 L dopo una dose singola di 600 mg. Il legame proteico del ritonavir nel plasma umano è pari a circa 98 - 99% ed è per tutto l’intervallo di concentrazione compreso tra 1,0 e 100 μg /mL. Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa 1-umana (AAG) che all’albumina sierica umana con affinità sovrapponibile.

Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir marcato C¹⁴ nei ratti hanno dimostrato che ritonavir si concentra con valori massimi in fegato, ghiandole surrenali, pancreas, reni e tiroide. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantità minima.

Biotrasformazione

È stato osservato che il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, soprattutto dall’isoenzima CYP3A4 e in misura minore dall’isoenzima CYP2D6. Gli studi eseguiti sugli animali e le sperimentazioni in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che ritonavir subisce soprattutto un metabolismo di tipo ossidativo. Nell’uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti di ritonavir. Il metabolita dell’ossidazione, l’isopropiltiazolo (M-2) è il principale, ed esplica un’’attività antivirale simile a quella del medicinale originario. Tuttavia, l’AUC del metabolita M-2 è risultata pari a circa il 3% dell’AUC del medicinale originario.

E’ stato dimostrato che ritonavir a basse dosi esercita effetti marcati sulla farmacocinetica degli altri inibitori della proteasi (e degli altri prodotti metabolizzati dal CYP3A4) e che gli altri inibitori della proteasi possono influenzare la farmacocinetica di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Gli studi condotti sull’uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che l’eliminazione di ritonavir avviene principalmente mediante il sistema epatobiliare; circa l’86% del ritonavir radiomarcato è stato rinvenuto nelle feci, e si presume che parte di questo prodotto recuperato sia probabilmente ritonavir non assorbito. In questi studi, l’eliminazione per via renale non è risultata la via di eliminazione principale di ritonavir. Tali osservazioni sono risultate conformi a quelle effettuate negli studi sugli animali.

Popolazioni speciali

Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di AUC o C_max tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra. Le esposizioni plasmatiche di ritonavir in pazienti di età compresa tra i 50 ed i 70 anni quando è stato dosato a 100 mg in associazione a lopinavir o a dosi più elevate, senza la somministrazione concomitante di altri inibitori della proteasi, sono simili a quelle osservate nei giovani adulti.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Dopo dosaggio multiplo di ritonavir in volontari sani (500 mg due volte al giorno) ed in soggetti con fuzionalità epatica compromessa da lieve a moderata (Classe A e B di Child Pugh, 400 mg due volte al giorno) l’esposizione a ritonavir dopo normalizzazione della dose non era significativamente differente nei due gruppi.

Pazienti con funzionalità renale compromessa

I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono stati studiati nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, si presume che nei pazienti con funzionalità renale compromessa, non si debbano verificare variazioni della clearance corporea totale di ritonavir.

Pazienti pediatrici

Sono stati valutati i parametri farmacocinetici allo stato stazionario in bambini infetti da HIV di età superiore a 2 anni, che hanno assunto dosi comprese tra 250 mg/m² due volte al giorno a 400 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute dopo assunzione di ritonavir 350-400 mg/m² due volte al giorno nei pazienti pediatrici sono paragonabili a quelle ottenute in soggetti adulti che hanno assunto ritonavir 600 mg (approssimativamente 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è risultata essere 1,5 – 1,7 volte più rapida nei pazienti pediatrici di età superiore a 2 anni rispetto ai soggetti adulti.

I parametri farmacocinetici di ritonavir sono stati valutati allo stato stazionario nei bambini infetti da HIV di età inferiore a 2 anni che hanno assunto dosi comprese tra 350 mg/m² due volte al giorno e 450 mg/m² due volte al giorno. In questo studio, le concentrazioni di ritonavir sono risultate estremamente variabili ed alquanto più basse di quelle ottenute negli adulti che hanno assunto dosaggi di 600 mg (circa 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è diminuita con l’età con valori medi pari a 9,0 L/ora/ m² nei bambini di età inferiore ai 3 mesi, a 7,8 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra i 3 mesi e i 6 mesi ed a 4,4 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra 6 e 24 mesi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su animali hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina, la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell’epitelio del pigmento retinico e degenerazione retinica sono state evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere secondarie a fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell’uomo. Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo interruzione del trattamento con ritonavir. Le sperimentazioni cliniche nell’uomo non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di funzionalità della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di sperimentazioni cliniche.

La tossicità a carico dello sviluppo osservata nei ratti (letalità embrionale, riduzione del peso corporeo fetale, ritardi nell’ossificazione ed alterazioni viscerali, tra cui ritardo della discesa dei testicoli) si è verificata soprattutto a dosi tossiche per la madre. La tossicità a carico dello sviluppo nei conigli (letalità embrionale, riduzione delle dimensioni dei cuccioli e riduzione del peso corporeo fetale) si è verificata a dosi letali per la madre.

Ritonavir non si è dimostrato mutageno o clastogeno in una serie di studi in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i test di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

Gli studi a lungo termine con ritonavir sulla carcinogenicità in topi e ratti hanno evidenziato una potenzialità oncogenica specifica per queste specie, ma nessuna rilevanza per l’uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Copovidone

Sorbitan laurato

Silice colloidale anidra

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

18 mesi

Miscelare con cibo o liquidi come descritto nel paragrafo 4.2: consumare entro 2 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Bustina in polietilene/alluminio/polietilene teraftalato. 30 bustine per confezione. Confezionato con un bicchiere dosatore per la miscelazione e due siringhe calibrate da 10 mL per il dosaggio orale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per i dettagli sulla preparazione e somministrazione di Norvir polvere per sospensione orale, rimandare il paziente o il suo assistente al Foglio Illustrativo, sezione 3.

Somministrazione con il cibo

• Tutto il contenuto di ogni bustina deve essere versato sopra una piccola quantità di cibo morbido (es. purea di mela o budino alla vaniglia). Tutto il cibo morbido così mescolato deve essere somministrato entro 2 ore.

Somministrazione con liquidi

L’intero contenuto di ogni bustina deve essere sospeso in 9,4 mL di liquido (acqua, latte al cioccolato,

o latte artificiale), fornendo una concentrazione finale di 10 mg per mL. Il paziente/ assistente deve essere istruito a seguire le indicazioni riportate di seguito:

• La siringa dosatrice orale e il bicchiere dosatore per la miscelazione devono essere lavati con acqua calda e sapone per i piatti, quindi risciacquati e fatti asciugare all’aria prima del primo uso.
• Estrarre 9,4 mL di liquido usando la siringa dosatrice orale in dotazione, rimuovere le bolle, e trasferire il liquido nel bicchiere dosatore per la miscelazione. Tutte le misurazioni devono essere fatte in mL usando la siringa.
• Versare l’intero contenuto di 1 bustina (100 mg) nel bicchiere dosatore per la miscelazione.
• Chiudere il coperchio ed agitare con forza per almeno 90 secondi fino a che tutti i grumi non si siano sciolti.
• Lasciare riposare il liquido per 10 minuti per fare sparire la maggior parte delle bolle.

• Usare la siringa dosatrice in dotazione per misurare e somministrare i mL di volume prescritto

  (vedere paragrafo 4.2). Assicurarsi di rimuovere le bolle prima di somministrare la dose.

• Una volta che la polvere è stata miscelata, la sospensione preparata deve essere usata entro

  2 ore.

• Eliminare qualsiasi miscela rimanente nel bicchiere dosatore per la miscelazione.
• La siringa per la somministrazione orale e il bicchiere dosatore per la miscelazione devono essere pulite immediatamente dopo l’uso con acqua tiepida e sapone per i piatti.
• Se la siringa si rompe oppure diventa difficile da usare, la siringa deve essere buttata e deve esserne usata una nuova.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/016/009

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 26 Agosto 1996

Data del rinnovo più recente: 26 Agosto 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: https://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Norvir 100 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di ritonavir.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film.

Bianca, ovale, con impresso “NK” su un lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ritonavir è indicato come potenziatore farmacocinetico di inibitori della proteasi co-somministrati nell’ambito della terapia antiretrovirale di associazione (Anti-Retroviral Therapy, ART) in pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 (Human Immunodeficiency Virus, HIV-1) (adulti e bambini di età pari o superiore a 2 anni) (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Ritonavir deve essere prescritto da medici con esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.

Le compresse rivestite con film di ritonavir vengono somministrate per via orale e devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse rivestite con film di Norvir devono essere deglutite intere e non vanno masticate, divise

o frantumate.

Posologia

Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per quel particolare inibitore della proteasi. I seguenti inibitori della proteasi di HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note.

Adulti

Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno Lopinavir co-formulato con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno (tipranavir con ritonavir non deve essere usato in pazienti naïve al trattamento).

Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART. Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno può essere utilizzato in alcuni pazienti precedentemente trattati con ART. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni sulla posologia “una volta al giorno” in pazienti precedentemente trattati con ART. Darunavir 800mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in pazienti ART-naïve.

Bambini e adolescenti

Ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore a 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sul dosaggio, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo agli altri inibitori della proteasi approvati in co-somministrazione con ritonavir.

Popolazioni speciali

Anziani

I dati di farmacocinetica hanno indicato che non è necessario un aggiustamento della dose di ritonavir nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione Renale

Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, potrebbe essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti con funzionalitàrenale compromessa, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti con funzionalità renale compromessa non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale di ritonavir.

Compromissione Epatica

Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata, (vedere paragrafo 4.3). In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con compromissione epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare estrema cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, perchè si potrebbe verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Le raccomandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti con funzionalità epatica compromessa sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. È necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio in questa popolazione di pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Norvir nei bambini di età inferiore ai 2 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ritonavir non deve essere somministrato ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata.

Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. L’effetto di ritonavir come

modulatore enzimatico può essere dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). L’impiego dei seguenti medicinali in associazione a ritonavir è controindicato e, se non diversamente specificato, la controindicazione è basata sulla potenziale inibizione da parte di ritonavir del metabolismo del medicinale co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co-somministrato e rischio di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Classe Farmacologica

del Medicinale Medicinali inclusi

nella Classe

Farmacologica

Razionale

Concomitante incremento o diminuzione del livello del medicinale

Antagonista

α₁-Adrenorecettore

Alfuzosina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che può determinare ipotensione severa (vedere paragrafo 4.5).

Analgesici Petidina,

propoxifene

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina e propoxifene. Di conseguenza, aumento del rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali.

Antianginosi Ranolazina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5) Antitumorali Neratinib Aumento delle concentrazioni plasmatiche di neratinib che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.5). Venetoclax Aumento delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax. Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafo 4.5)

Antiaritmici Amiodarone,

bepridil,

dronedarone,

encainide, flecainide,

propafenone,

chinidina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali.

Antibiotici Acido Fusidico Aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico e ritonavir.

Antigottosi Colchicina Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Antistaminici Astemizolo,

terfenadina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali.

Antipsicotici/

Neurolettici

Lurasidone Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5) Clozapina, pimozide Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina e pimozide. Di conseguenza

Classe Farmacologica

del Medicinale Medicinali inclusi

nella Classe

Farmacologica

Razionale

Concomitante incremento o diminuzione del livello del medicinale Antagonista

α₁-Adrenorecettore

Alfuzosina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che può determinare ipotensione severa (vedere paragrafo 4.5).

Analgesici Petidina,

propoxifene

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina e propoxifene. Di conseguenza, aumento del rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali.

Antianginosi Ranolazina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5) Antitumorali Neratinib Aumento delle concentrazioni plasmatiche di neratinib che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.5). aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti a questi medicinali.

Quetiapina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che potrebbe portare al coma. La somministrazione concomitante con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Derivati dell’Ergot Diidroergotamina,

ergonovina,

ergotamina,

metilergonovina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati dell’ergot che danno luogo a tossicità acuta da ergotina, tra cui vasospasmo ed ischemia.

Agenti della motilità

gastrointestinale

Cisapride Aumento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. Di conseguenza aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali. Farmaci che modificano

il profilo lipidico

Inibitori della HMG

Co-A-Reduttasi

Lovastatina,

simvastatina

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Inibitore della proteina

microsomiale di

trasporto dei trigliceridi

(MTTP)

Lomitapide Aumento delle concentrazioni plasmatiche di lomitapide (vedere paragrafo 4.5).

Classe Farmacologica

del Medicinale Medicinali inclusi

nella Classe

Farmacologica

Razionale

Concomitante incremento o diminuzione del livello del medicinale

Antagonista

α₁-Adrenorecettore

Alfuzosina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina che può determinare ipotensione severa (vedere paragrafo 4.5).

Analgesici Petidina,

propoxifene

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina e propoxifene. Di conseguenza, aumento del rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali.

Antianginosi Ranolazina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5) Antitumorali Neratinib Aumento delle concentrazioni plasmatiche di neratinib che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.5). Inibitori della PDE5 Avanafil Aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Sildenafil Controindicato quando usato solo per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento potenziale degli eventi avversi associati al sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e 4.5 per la co-somministrazione di sildenafil in pazienti con disfunzione erettile.

Vardenafil Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Sedativi/ipnotici Clorazepato,

diazepam, estazolam,

flurazepam,

midazolam orale e

triazolam

Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi medicinali. (Per le avvertenze su midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5).

Diminuzione dei livelli di ritonavir

Prodotti a base di piante

medicinali

Erba di San Giovanni Preparati a base di piante medicinali contenenti l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Generali

Ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri inibitori della proteasi. Devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni di impiego riguardanti quel particolare inibitore della proteasi, pertanto si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi.

Ritonavir non è una cura per l’infezione da HIV-1 o della sindrome da immunodeficienza acquisita (Acquired Immuno Deficiency Sindrome, AIDS). I pazienti che assumono ritonavir o si sottopongono a qualsiasi altra terapia antiretrovirale (ART) potrebbero continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazioni legate all’infezione da HIV-1. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto attenta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’ HIV.

Pazienti con patologie concomitanti

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento

Quando si manifestano casi di diarrea è consigliato un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir puo’ compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (per minore aderenza alla terapia) di ritonavir o di altre terapie concomitanti. Vomito profuso persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir potrebbero compromettere anche la funzione renale. In pazienti con funzionalità renale compromessa è consigliato il monitoraggio della funzionalità renale.

Emofilia

Sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi. In alcuni pazienti è stato somministrato fattore VIII supplementare. In oltre la metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici:

Durante la ART si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio, fare riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’infezione da HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Pancreatite

Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatite nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi o dell’amilasi nel siero) suggestivi di pancreatite. I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con Norvir deve essere sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Generalmente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o i primi mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti in proposito sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni

micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Nel contesto della immunoricostituzione è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Patologia epatica

Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.2). I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con CART sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi medicinali.

I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti – quali l’epatite cronica attiva – presentano con maggiore frequenza alterazioni della funzionalità epatica, in corso di CART e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.

Patologie renali

La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non sono attese riduzioni della clearance corporea totale di ritonavir nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere anche il paragrafo 4.2).

Con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato (DF) nella pratica clinica sono stati riportati compromissione renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo a CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell’intervallo PR

È stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani, ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano medicinali già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir). Ritonavir deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni con altri medicinali

Inibitori della proteasi di HIV co-somministrati con ritonavir

I profili di interazione degli inibitori della proteasi di HIV, co-somministrati con ritonavir a basse dosi dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato.

Per una descrizione dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che contribuiscono al profilo di interazione degli inibitori della proteasi, vedere il paragrafo 4.5. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato.

Tipranavir

La co-somministrazione di tipranavir con 200 mg di ritonavir è stata associata a casi clinici di epatite e a scompenso epatico, inclusi alcuni casi ad esito fatale. Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessario un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità.

Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno poiché potrebbero alterare il profilo di efficacia della associazione.

Fosamprenavir

La co-somministrazione di fosamprenavir con ritonavir assunto a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza della associazione e pertanto non è raccomandato.

Atazanavir

La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir viene co-somministrato con efavirenz, può essere preso in considerazione un incremento della dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è necessario uno stretto monitoraggio clinico. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir per ulteriori dettagli.

Altri medicinali non antiretrovirali co-somministrati con ritonavir

Se ritonavir viene utilizzato come ART, devono essere prese in considerazioni le seguenti avvertenze e precauzioni. Non si può supporre che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico a 100 mg ed a 200 mg. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico inibitore della proteasi utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’inibitore della proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide.

Inibitori della PDE5

Particolare cautela deve essere usata nel caso in cui si prescriva sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile ai pazienti sottoposti a terapia con ritonavir. È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di reazioni avverse come ipotensione ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di avanafil o vardenafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil con ritonavir è controindicato in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi

Gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi simvastatina e lovastatina presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi. Deve essere prestata molta cautela e deve essere considerata una riduzione della dose, qualora ritonavir debba essere utilizzato in concomitanza con atorvastatina, che viene metabolizzata in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come antiretrovirale, è necessario somministrare il dosaggio più basso possibile di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A, e non sono attese interazioni con ritonavir.

Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Colchicina

Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Digossina

Deve essere prestata particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina, dal momento che è atteso un aumento dei livelli di digossina in caso di co-somministrazione di ritonavir e digossina. L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, la dose di digossina deve essere ridotta della metà rispetto a quella normalmente indicata per il paziente, il quale deve essere sottoposto ad un controllo più scrupoloso del normale per molte settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir.

Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina deve essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito. Durante questo periodo, i livelli di digossina devono essere controllati più frequentemente del solito, con aggiustamenti della dose, se necessari, basati sul quadro clinico, elettrocardiografico e sui livelli di digossina osservati.

Etinil-estradiolo

Nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere ad anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali, in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga co-somministrato a contraccettivi contenenti estradiolo.

Glicocorticoidi

L’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glicocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Trazodone

Bisogna prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento con trazodone. Trazodone è un substrato del CYP3A4 ed è atteso un aumento dei livelli di trazodone quando co-somministrato con ritonavir. In studi di interazione a dose singola eseguiti su volontari sani sono state osservate varie reazioni avverse come nausea, capogiri, ipotensione e sincope (vedere paragrafo 4.5).

Rivaroxaban

L’uso di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban a causa dell’aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Riociguat

L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5).

Vorapaxar

L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a vorapaxar (vedere paragrafo 4.5).

Bedaquilina

Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina, che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina).

Delamanid

La somministrazione concomitante di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc. Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, ciò significa che è essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6. La co-somministrazione di ritonavir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A potrebbe portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro medicinale, con potenziale incremento o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore. L’effetto inibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della glicoproteina P (P-gp) può

diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata “Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretrovirali”). Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e potrebbe determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico.

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir

I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni a base di piante medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinale da parte dell’erba di S. Giovanni. Pertanto preparazioni a base di piante medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interromperne l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3).

I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati dalla somministrazione concomitante di particolari medicinali (per esempio fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle tabelle sulle interazioni farmacologiche, a seguire.

Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir.

L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti. Questo elenco non intende essere inclusivo o completo. Devono essere consultati i singoli Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto.

Interazioni con Altri Medicinali – Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi

Medicinale

Co-somministrato

Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR (mg)

Medicinale Valutato

Area Sotto la Curva (AUC)

Concentrazione plasmatica minima (Cmin)

Atazanavir 300 q24h 100 q24h Atazanavir ↑ 86% ↑11 volte Atazanavir¹ ↑ 2 volte ↑3-7 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.

Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir.

Darunavir 600, singola 100 q12h Darunavir ↑ 14 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A.

Darunavir deve essere somministrato con ritonavir per assicurare il suo effetto terapeutico. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in associazione a darunavir. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir.

Interazioni con Altri Medicinali – Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi

Medicinale

Co-somministrato

Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR (mg)

Medicinale Valutato

Area Sotto la Curva (AUC)

Concentrazione plasmatica minima (Cmin)

Fosamprenavir 700 q12h 100 q12h Amprenavir ↑2,4 volte ↑11 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico. I trial clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Non sono state studiate dosi di Ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fosamprenavir.

Indinavir 800 q12h 100 q12h Indinavir² ↑ 178% ND Ritonavir ↑ 72% ND Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa combinazione di medicinali, in relazione all’efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir. Nei casi in cui si co-somministrino ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre prestare molta cautela poiché il rischio di nefrolitiasi potrebbe aumentare.

Nelfinavir 1 250 q12h 100 q12h Nelfinavir ↑20-39% ND Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4.

Non sono stati determinati dosaggi adeguati per questa associazione di medicinali, in relazione ad efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo del potenziamento farmacocinetico mediato da ritonavir.

Tipranavir 500 q12h 200 q12h Tipranavir ↑11 volte ↑29 volte Ritonavir ↓ 40% ND Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir in seguito all’inibizione del CYP3A.

Tipranavir deve essere co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio al fine di garantirne l’effetto terapeutico. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poiché potrebbero alterare l’efficacia di tale associazione. Per ulteriori informazioni in merito, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tipranavir.

ND: Non determinato.

1. 1. In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.
2. 2. In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.

3.

Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi

Medicinale

Co-somministrato

Dose di Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR (mg) Medicinale

Valutato

Area

Sotto

la

Curva

(AUC)

Concentrazione plasmatica

minima (C_min)

Maraviroc 100 q12h 100 q12h Maraviroc ↑ 161% ↑ 28% Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’inibizione del CYP3A.

Maraviroc potrebbe essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni in merito, fare a riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc.

Raltegravir 400 singola 100 q12h Raltegravir ↓

16%

↓ 1%

La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir porta ad una riduzione minore dei livelli di raltegravir

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Effetto sull’AUC

del Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato Antagonisti Alfa₁-Adrenorecettori

Alfuzosina È’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Derivati dell’Amfetamina

Amfetamina È’ probabile che ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6;

come conseguenza è atteso un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come antiretrovirale (vedere il paragrafo 4.4).

Analgesici

Buprenorfina 16 q24h 100 q12h ↑ 57% ↑ 77% Norbuprenorfina ↑ 33% ↑ 108% Metaboliti glucuronidi ↔ ↔

Gli incrementi nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti gli oppiacei. L’aggiustamento della dose di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme. Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio.

Petidina, propoxifene È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di norpetidina e propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere il paragrafo 4.3).

Fentanil Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come conseguenza di tale interazione ci si attendono incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse (inclusa la depressione respiratoria) qualora fentanil venga co-somministrato con ritonavir. Metadone¹ 5, dose singola 500 q12h, ↓ 36% ↓ 38%

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato

Potrebbe essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale a causa dell’induzione della glicuronidazione. Deve essere considerato un eventuale aggiustamento della dose in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.

Morfina I livelli di morfina – se co-somministrata con ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale – potrebbero ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione.

Antianginosi

Ranolazina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di ranolazina dovrebbero aumentare. La concomitante somministrazione di ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Antiaritmici

Amiodarone, bepridil, dronedarone,

encainide, flecainide, propafenone,

chinidina

È’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Digossina 0,5 dose singola

somministrata per

endovena

300 q12h, 3 giorni ↑ 86% ND

0,4 dose orale singola 200 q12h, 13 giorni ↑ 22% ↔

Tale interazione potrebbe essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale. I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4).

Antiasmatico

Teofillina¹ 3 mg/kg q8h 500 q12h ↓ 43% ↓ 32% Potrebbe essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2.

Agenti Antitumorali e Inibitori

della Chinasi

Afatinib 20 mg, dose singola

40 mg, dose singola

40 mg, dose singola

200 q12h/1h prima

200 q12h/ co-somministrato 200 q12h/6h dopo

↑ 48%

↑ 19%

↑ 11%

↑ 39%

↑ 4%

↑ 5%

Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa della Breast Cancer

Resistance Protein (BCRP) e dell’inibizione acuta della P-gp da parte di ritonavir. L’entità degli aumenti della AUC e della C_max dipende dal tempo di somministrazione di ritonavir. È necessario prestare estrema cautela quando afatinib viene somministrato con ritonavir (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di afatinib). Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad afatinib.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato

Abemaciclib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A4 da parte di ritonavir.

La co-somministrazione di abemaciclib e ritonavir deve essere evitata. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di abemaciclib sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad abemaciclib. Apalutamide Apalutamide è un induttore del CYP3A4 da moderato a forte e questo può portare a una ridotta esposizione di ritonavir e alla potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche possono aumentare in caso di co-somministrazione con ritonavir, con conseguenti potenziali eventi avversi gravi, comprese crisi convulsive.

L’uso concomitante di ritonavir con apalutamide non è raccomandato.

Ceritinib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. È necessario prestare estrema cautela quando ceritinib viene somministrato con ritonavir. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento del dosaggio. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib.

Dasatinib, nilotinib, vincristina,

vinblastina

Quando co-somministrati con ritonavir le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare, determinando un potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse.

Encorafenib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare in caso di co-somministrazione con ritonavir che può aumentare il rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell’intervallo QT. La co-somministrazione di encorafenib e ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e ritonavir deve essere utilizzato, monitorare attentamente i pazienti per garantirne la sicurezza.

Fostamatinib La co-somministrazione di fostamatinib con ritonavir può aumentare l’esposizione al metabolita di fostamatinib R406, causando eventi avversi dose-correlati quali epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fostamatinib per le raccomandazioni sulla riduzione della dose nel caso in cui si verifichino tali eventi.

Ibrutinib Le concentrazioni plasmatiche di ibrutinib possono aumentare a causa

dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, determinando un aumento del rischio di tossicità incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La co-somministrazione di ibrutinib e ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e ritonavir deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità.

Neratinib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A4 da parte di ritonavir.

L’uso concomitante di neratinib con ritonavir è controindicato a causa di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.3).

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato

Venetoclax Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A da parte di ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di aumento della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax).

Per i pazienti che hanno completato la fase di aumento della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando co-somministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio).

Anticoagulanti

Dabigatran etexilato

Edoxaban

Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell'inibizione della P-gp da parte di ritonavir. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose degli anticoagulanti orali diretti (DOAC) quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, è co-somministrato con ritonavir.

Rivaroxaban 10, dose singola 600 q12h ↑ 153% ↑ 55% L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta all’aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici del rivaroxaban che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Di conseguenza, l’utilizzo di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban.

Vorapaxar Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A da parte di ritonavir. La co-somministrazione di vorapaxar con ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di vorapaxar).

Warfarin

S-Warfarin

R-Warfarin

5, dose singola 400 q12h

↑ 9%

↓ 33%

↓ 9%

↔

L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di

R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir. La diminuzione dei livelli dell’R-warfarin potrebbe determinare una riduzione degli effetti anticoagulati. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione.

Anticonvulsivanti

Carbamazepina Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui la carbamazepina venga co-somministrata con ritonavir.

Divalproex, lamotrigina, fenitoina Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi medicinali qualora siano co-somministrati con ritonavir. Fenitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato

Antidepressivi

Amitriptilina, fluoxetina, imipramina,

nortriptilina, paroxetina, sertralina

Ritonavir usato come agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi di questi medicinali qualora vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4). Desipramina 100 dose orale singola 500 q12h ↑ 145% ↑ 22% L’AUC e la C_max del 2-idrossimetabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, rispettivamente. Si raccomanda di effettuare una riduzione del dosaggio di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavir usato come agente antiretrovirale.

Trazodone 50, dose singola 200 q12h ↑ 2,4-volte ↑ 34% Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate a trazodone. Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due medicinali deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone al dosaggio più basso, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità.

Trattamenti anti-gotta

Colchicina Si prevede un aumento delle concentrazioni di colchicina quando co-somministrata con ritonavir.

Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e ritonavir (inibizione di CYP3A4 e P-gp) in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di colchicina.

Antistaminici

Astemizolo, terfenadina É probabile che la co-somministrazione con Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Fexofenadina Ritonavir – usato come agente antiretrovirale o come potenziatore

farmacocinetico - può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione.

Loratadina Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antriretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora loratadina venga co-somministrata con ritonavir.

Antinfettivi

Acido fusidico É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato

Rifabutina¹

Metabolita attivo 25-O-desacetil

rifabutina

150 al giorno 500 q12h, ↑ 4 volte

↑ 38 volte

↑ 2,5 volte

↑ 16 volte

Nel caso di co-somministrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico potrebbe essere necessaria una riduzione del dosaggio della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana. E’ necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per le raccomandazioni specifiche. Si devono inoltre tenere in considerazione le linee guida ufficiali per il trattamento della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi.

Rifampicina Sebbene la rifampicina può indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono co-somministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alto dosaggio. L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto

Voriconazolo 200 q12h 100 q12h ↓ 39% ↓ 24% La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir come potenziatore

farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo. Atovaquone

Ritonavir, usato come antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga co-somministrato con ritonavir.

Bedaquilina Nessuno studio di interazione solo con ritonavir è disponibile. In uno studio di interazione di bedaquilina monodose e dose multipla con lopinavir/ritonavir, l’AUC di bedaquilina risultava aumentata del 22 %. Tale incremento è probabilmente dovuto al ritonavir e un effetto più pronunciato può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata. A causa del rischio di eventi avversi correlati alla bedaquilina, deve essere evitata la co-somministrazione. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina).

Claritromicina

Metabolita attivo 14-OH claritromicina

500 q12h, 200 q8h ↑ 77%

↓ 100%

↑ 31%

↓ 99%

Vista l’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni della dose di questo medicinale nei pazienti con funzionalità renale normale. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1 g al giorno in concomitanza a ritonavir, sia come agente antiretrovirale che come potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 mL/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, la dose deve essere ridotta del 75%.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato

Delamanid

Eritromicina, itraconazolo

Non sono disponibili studi di interazione con il solo ritonavir. In uno studio di interazione del farmaco su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l’esposizione del metabolita di delamanid, DM-6705, era aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc associato a DM-6705, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).

Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 e come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora eritromicina o itraconazolo vengano co-somministrati con ritonavir.

Chetoconazolo 200 al giorno 500 q12h ↑ 3,4 volte ↑ 55% Ritonavir inibisce il metabolismo di chetoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza delle reazioni avverse a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre il dosaggio di chetoconazolo quando questo medicinale è co-somministrato con ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico.

Sulfametossazolo/Trimetoprim² 800/160, dose

singola

500 q12h ↓ 20% / ↑ 20% ↔

Non è necessario un aggiustamento della dose di sulfametossazolo/trimetoprim in corso di concomitante terapia con ritonavir.

Antipsicotici/Neurolettici

Clozapina, pimozide É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Aloperidolo, risperidone, tioridazina Ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisce probabilmente il CYP2D6;

come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale. Lurasidone A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di lurasidone dovrebbero aumentare. La concomitante somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Quetiapina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, è previsto un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La somministrazione concomitante di ritonavir e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina (vedere paragrafo 4.3).

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato

Agonisti-β2 (lunga durata d’azione)

Salmeterolo Ritonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto non ne è raccomandato un uso concomitante.

Calcio-antagonisti

Amlodipina, diltiazem, nifedipina Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti. Si raccomanda pertanto un attento controllo degli effetti terapeutici ed avversi in caso di co-somministrazione di questi medicinali e ritonavir.

Antagonisti dell’endotelina

Bosentan La co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare la concentrazione massima (C_max) di bosentan allo stato stazionario e l’AUC.

Riociguat Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del

CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. La co-somministrazione di riociguat con ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di riociguat).

Derivati della Segale Cornuta o Ergotina

Diidroergotamina, ergonovina,

ergotamina, metilergonovina

La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta. E’ pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Agenti della motilità gastrointestinale

Cisapride La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. E’ pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Antivirali ad azione diretta contro HCV

Glecaprevir/pibrentasvir Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione della glicoproteina-P, del BCRP e del OATP1B da parte di ritonavir.

La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e ritonavir non è raccomandata a causa di un aumentato rischio di innalzamenti delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di

NORVIR

(mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato HCV Inibitori della Proteasi

Simeprevir 200 una volta al

giorno

100 q12h ↑ 7,2 volte ↑ 4,7 volte

Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di simeprevir come risultato dell’inibizione del CYP3A4. Non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir con simeprevir.

Inibitori della HMG Co-A - Reduttasi

Atorvastatina, Fluvastatina,

Lovastatina, Pravastatina,

Rosuvastatina, Simvastatina

E’ atteso un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della HMG-CoA- reduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, quando co-somministrati con ritonavir, usato sia come agente antiretrovirale sia come potenziatore farmacocinetico. Poiché gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali e ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir è stato osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma potrebbe essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto.

Qualora atorvastatina o rosuvastatina vengano utilizzate insieme a ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosovustatina devono essere somministrate al dosaggio più basso possibile. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi medicinali ed il ritonavir. Nei casi in cui sia necessario effettuare una terapia con un inibitore della HMG-CoA- reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina.

Contraccettivi ormonali

Etinil-estradiolo 50 microgrammi

dose singola

500 q12h ↓ 40% ↓ 32%

Poichè ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinil-estradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali. È probabile che ritonavir alteri il profilo emorragico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4).

Immunosoppressori

Ciclosporina, tacrolimus, everolimus Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina, tacrolimus o everolimus. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir.

Farmaci che modificano il

profilo lipidico

Lomitapide Gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione di lomitapide, causando un forte aumento dell’esposizione pari a circa 27 volte. A causa dell’inibizione del CYP3A provocata da ritonavir, ci si aspetta che le concentrazioni di lomitapide aumentino. L’uso concomitante di ritonavir con lomitapide è controindicato (fare riferimento alRiassunto delle Caratteristiche del Prodotto di lomitapide) (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della fosfodiesterasi

(PDE 5)

Avanafil 50 singola dose 600 q12h ↑ 13 volte ↑ 2,4 volte

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato

L’uso concomitante di avanafil con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3) Sildenafil 100, dose singola 500 q12h ↑ 11 volte ↑ 4 volte La co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – richiede cautela e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4). La co-somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata nei pazienti che presentano ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.3).

Tadalafil 20, dose singola 200 q12h ↑ 124% ↔ La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir-come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico - deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4). Quando tadalafil è co-somministrato con ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tadalafil.

Vardenafil 5, dose singola 600 q12h ↑ 49 volte ↑ 13 volte L’uso concomitante di vardenafil con ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Sedativi/ipnotici

Clorazepato, diazepam, estazolam,

flurazepam, midazolam somministrato

per via orale e parenterale

É probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione di midazolam e ritonavir potrebbe causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla co-somministrazione di ritonavir e benzodiazepine. In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Di conseguenza, ritonavir non deve essere co-somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela in caso di co-somministrazione di ritonavir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale. I dati derivanti dalla co-somministrazione con midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3 - 4 volte. Nel caso in cui ritonavir venga co-somministrato con midazolam per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam, soprattutto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.

Triazolam 0,125 dose singola 200, 4 dosi ↑ >20 volte ↑ 87% É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Petidina

metabolita Norpetidina

50 dose orale singola 500 q12h ↓ 62%

↑ 47%

↓ 59%

↑ 87%

L’uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita, la norpetidina, che esplica sia un’azione analgesica sia una funzione stimolante del SNC. Concentrazioni elevate di norpetidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti avversi a carico del SNC (ad esempio, crisi convulsive), vedere il paragrafo 4.3.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di

NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC

del Medicinale

Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato

Alprazolam 1, dose singola 200 q12h,

2 giorni

↑ 2,5 volte ↔

500 q12h,

10 giorni

↓ 12% ↓ 16%

Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir. Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir. Pertanto è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di co-somministrazione di alprazolam e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam.

Buspirone Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; di conseguenza, è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui buspirone venga co-somministrato con ritonavir.

Medicinali ipnoinduttori

Zolpidem 5 200, 4 dosi ↑ 28% ↑ 22% Zolpidem e ritonavir possono essere co-somministrati monitorandone attentamente gli eccessivi effetti sedativi.

Prodotti per smettere di fumare

Bupropione 150

100 q12h 600 q12h

↓22%

↓66%

↓21%

↓62%

Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. E’ attesa una diminuzione delle concentrazioni di bupropione quando co-somministrato con dosi ripetute di ritonavir. Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione. Comunque, poichè ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Diversamente da quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il bupropione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir.

Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-somministrati

Medicinale Co-somministrato Dose di

Medicinale

Co-somministrato

(mg)

Dose di NORVIR (mg)

Effetto sull’AUC del Medicinale Co-somministrato

Effetto sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) del Medicinale Co-somministrato

Steroidi

Fluticasone propionato, budesonide,

triamcinolone per via inalatoria,

iniettabile o intranasale

Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir co-somministrato con fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell’86%); potrebbero verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide e triamcinolone. Di conseguenza, non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir, usato come agente antiretrovirale

o come potenziatore farmacocinetico, e di questi glicocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia combinata non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).

Si deve considerare la possibilità di una riduzione della dose del glicocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici. In alternativa, si potrebbe passare all’uso di un altro glicocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come, ad esempio, il beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glicocorticoidi, potrebbe essere necessario effettuare la progressiva riduzione di dosaggio per un periodo più prolungato. Desametasone Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; di conseguenza, è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche del desametasone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora tale medicinale venga co-somministrato con ritonavir.

Prednisolone 20 200 q12h ↑ 28% ↑ 9% Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse in caso di co-somministrazione di prednisolone e ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone è aumentata del 37 e del 28%, rispettivamente dopo 4 e 14 giorni con ritonavir.

Terapia sostitutiva a base di

ormone tiroideo

Levotiroxina Sono stati segnalati casi post-marketing indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. Si deve monitorare l’ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di ritonavir. ND: Non determinato

1. 3. In base ad un confronto con un gruppo parallelo
2. 4. Sulfametossazolo è stato somministrato contemporaneamente a trimetoprim.

Sono stati segnalati eventi cardiaci e neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazodone. Non si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni farmacologiche.

Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poichè ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, deve essere considerata la possibilità di un aumento degli effetti terapeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri medicinali assunti in concomitanza a ritonavir.

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che si possono verificare con ritonavir impiegato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Inibitori di pompa protonica ed antagonisti del recettore istaminergico H₂

Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore H₂ (ad es. omeprazolo o ranitidina) potrebbero diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministrati. Per le specifiche informazioni riguardanti l’impatto degli antiacidi co-somministrati, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Sulla base dei risultati di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), è emerso che la co-somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6-18 %).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Un grande numero di donne in gravidanza (6 100 nati vivi) è stato esposto a ritonavir nel corso della gravidanza; tra queste, 2 800 nati vivi sono stati esposti a ritonavir nel corso del primo trimestre. Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi. Questi dati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi di difetti alla nascita osservati nei sistemi di controllo di popolazione. I dati sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Norvir può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Di conseguenza, nel corso del trattamento, si deve ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.

Allattamento

Un numero limitato di dati indica che ritonavir è presente nel latte materno.

Non ci sono informazioni sugli effetti di ritonavir nei bambini allattati al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione del latte. A causa della possibilità di: (1) trasmissione di HIV (in bambini HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza virale (in bambini HIV-positivi) e (3) gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno, le donne che convivono con l’infezione da HIV non devono allattare al seno se stanno assumendo Norvir.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di ritonavir sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi di ritonavir sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il capogiro è un effetto indesiderato noto di questo medicinale che deve essere tenuto in considerazione durante la guida di un’auto o l’uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse associate all’impiego di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per informazioni sulle reazioni avverse fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato.

Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing nei pazienti adulti

Le reazioni avverse più frequentemente riportate tra i pazienti trattati con ritonavir da solo o in combinazione con altri medicinali antiretrovirali sono state quelle gastrointestinali (tra cui diarrea, nausea, vomito, dolore addominale (superiore e inferiore), disturbi neurologici (compresa parestesia e parestesia orale) ed affaticamento/astenia.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse di intensità variabile da moderata a severa, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli eventi riportati aventi frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza post-marketing.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Incrementi nelle transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore della norma, epatite clinicamente manifesta ed ittero sono stati riscontrati in pazienti in trattamento con ritonavir da solo o in associazione con altri antiretrovirali.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell’inizio della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia, il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale. Pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo a CART. La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza di Norvir nei bambini dai 2 anni di età è simile a quello visto negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’ allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

L’esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è limitata. Un paziente arruolato in una sperimentazione clinica ha assunto 1 500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, risolta dopo la diminuzione della dose. È stato segnalato un caso di compromissione renale con eosinofilia.

I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attività, atassia, dispnea e tremori.

Gestione

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l’intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, e’ improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.

5. PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori delle proteasi codice ATC: J05AE03

Il potenziamento farmacocinetico realizzato da ritonavir si basa sull’attività esercitata da questo medicinale quale potente inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A. L’entità del potenziamento è correlata al ciclo metabolico dell’inibitore della proteasi co-somministrato e all’impatto che l’inibitore della proteasi co-somministrato ha sul metabolismo di ritonavir. L’inibizione massima del metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato viene più comunemente raggiunta somministrando ritonavir a dosi comprese tra 100 mg e 200 mg al giorno e dipende dall’inibitore della proteasi co-somministrato.

Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi di HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L’inibizione della proteasi di HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle di HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Ritonavir ha un’affinità selettiva per la proteasi di HIV ed ha una bassa attività inibente nei confronti delle aspartil proteasi dell’uomo.

Per ulteriori informazioni sull’effetto di ritonavir sul metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato, vedere il paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli specifici inibitori della proteasi co-somministrati.

Effetti sull’Elettrocardiogramma

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) e crossover, condotto su 45 soggetti sani adulti, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco delle 12 ore nel Giorno 3. La differenza media massima (margine superiore di confidenza al 95%) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo per il ritonavir 400 mg due volte al giorno è risultata pari a 5,5 (7,6). Nel Giorno 3 l’esposizione di ritonavir è risultata approssimativamente 1,5 volte più elevata di quella osservata allo stato stazionario con 600 mg due volte al dì. Nessun soggetto ha presentato un aumento del QTcF ≥ 60 msec rispetto al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia, potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico, di 500 msec.

Nel Giorno 3 dello stesso studio è stato osservato un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano ritonavir. Le variazioni medie rispetto al basale nell’intervallo PR erano comprese tra 11,0 e 24,0 msec nell’intervallo di 12 h post-dose. La misurazione massima dell’intervallo PR è stata di 252 msec e non sono stati osservati blocchi cardiaci di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Resistenza

Sono stati selezionati ceppi di HIV-1 resistenti a ritonavir in vitro e sono stati isolati a partire dai pazienti trattati con dosi terapeutiche di ritonavir.

La riduzione dell’attività antiretrovirale di ritonavir è principalmente associata alle mutazioni della proteasi V82A/F/T/S e I84V. Anche l’accumulo di altre mutazioni nel gene della proteasi (comprese quelle in posizione 20, 33, 36, 46, 54, 71, e 90) può contribuire alla resistenza a ritonavir. In genere, con l’accumularsi delle mutazioni associate a resistenza al ritonavir, si può verificare una riduzione della sensibilità agli altri inibitori della proteasi per il fenomeno della resistenza crociata. Per avere informazioni specifiche sulle mutazioni del gene della proteasi associate a ridotta risposta a questi medicinali si consultino il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi e gli aggiornamenti continui della letteratura sull’argomento.

Dati clinici farmacodinamici

Ritonavir è stato inizialmente sviluppato e approvato con una dose giornaliera massima di 1 200 mg al giorno come agente antiretrovirale in monoterapia. Le linee guida attuali relative al trattamento raccomandano l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi a dosi giornaliere inferiori; ritonavir è usato più comunemente a dosi comprese tra 100 e 200 mg/giorno. I Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli inibitori della proteasi co-somministrati descrivono lo sviluppo clinico dell’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico.

Popolazione pediatrica

In uno studio in aperto conclusosi nel 1998, su bambini infetti da HIV, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c’è stata una differenza significativa (p = 0,03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un regime triplo (ritonavir, zidovudina e lamivudina) .

In uno studio completato nel 2003, 50 bambini infetti da HIV-1, di età compresa tra 4 settimane e 2 anni, che non erano mai stati precedentemente trattati con inibitori della proteasi e con lamivudina, hanno assunto ritonavir a dosaggio pari a 350 o a 450 mg/m² ogni 12 ore, somministrato in associazione a 160 mg/m² di zidovudina ogni 8 ore ed a 4 mg/kg di lamivudina ogni 12 ore. All’analisi intent-to-treat, il 72% e 36% dei soggetti hanno raggiunto rispettivamente valori di RNA di HIV-1 ≤ 400 copie/mL alla 16^a settimana ed alla 104^a settimana. La risposta è risultata simile per entrambi i regimi di dosaggio e per le diverse classi di età.

In uno studio completato nel 2000, 76 bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 12 anni, infetti da HIV-1 che non erano stati precedentemente trattati con inibitore della proteasi nè con lamivudina e/o stavudina hanno assunto ritonavir a dosaggio pari a 350 o 450 mg/m² ogni 12 ore somministrato in associazione a lamivudina e stavudina. All’analisi intent-to-treat il 50% e il 57% dei soggetti nei gruppi di dosaggio di 350 e 450 mg/m² rispettivamente, ha raggiunto valori di RNA di HIV-1 ≤ 400 copie/mL alla 48^a settimana.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Poichè non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non sono state determinate l’entità di assorbimento e la biodisponibilità del farmaco. La farmacocinetica di ritonavir durante regimi a dosaggio multiplo è stata studiata in volontari adulti infetti da HIV non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple, l’accumulo di ritonavir è risultato lievemente inferiore rispetto ai valori previsti dagli studi con dosi singole, a causa di un aumento dose-dipendente e correlato al tempo della clearance apparente (Cl/F).

Le concentrazioni di valle di ritonavir diminuiscono nel tempo, probabilmente a causa dell’induzione enzimatica, ma si è osservata una stabilizzazione entro la fine della seconda settimana. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco (T_max) è rimasto costante, con valori di circa 4 ore con incremento della dose. La clearance renale è risultata in media inferiore a 0,1 L/ora e si è dimostrata relativamente costante con tutto il range di dosaggi studiati.

La seguente tabella riporta i parametri farmacocinetici osservati nel corso dei vari regimi posologici studiati somministrando ritonavir da solo. Le concentrazioni plasmatiche di ritonavir dopo somministrazione di una singola dose da 100 mg in compressa sono simili alla dose da 100 mg in capsula molle in condizioni di alimentazione.

Regime Posologico di Ritonavir

100 mg una

volta al giorno

100 mg due volte al giorno¹

200 mg una volta al giorno

200 mg due volte al giorno

C_max (µ g/mL) 0,84 ± 0,39 0,89 3,4 ± 1,3 4,5 ± 1,3 C_min (µ g/mL) 0,08 ± 0,04 0,22 0,16 ± 0,10 0,6 ± 0,2 AUC12 o 24 (µ

g•h/mL)

6,6 ± 2,4 6,2 20,0 ± 5,6 21,92 ± 6,48

t_½ (h) ~5 ~5 ~4 ~8 Cl/F (L/h) 17,2 ± 6,6 16,1 10,8 ± 3,1 10,0 ± 3,2 ¹ I valori sono espressi sotto forma di medie geometriche. Nota: ritonavir è stato somministrato dopo i pasti in tutti casi sopraelencati.

L’interazione farmacocinetica tra ritonavir e indinavir è stata valutata in 5 gruppi di volontari adulti sani in uno studio in aperto, randomizzato, a dosi multiple. Allo stato stazionario, ritonavir ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di indinavir determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) fino al 475% e un aumento della concentrazione massima (C_max) fino al 110%.

In uno studio volto a valutare l’interazione farmacocinetica tra ritonavir e saquinavir in volontari sani inclusi in 6 gruppi di uno studio crossover, la co-somministrazione di ritonavir e saquinavir ha determinato un aumento di > 50 volte dell’AUC e un aumento di 22 volte della C_max di saquinavir.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale

Il cibo diminuisce leggermente la biodisponibilità di Norvir compresse. La somministrazione di una singola dose di Norvir 100 mg compresse con un pasto moderatamente grasso (857 kcal, 31% delle calorie dai grassi) o un pasto ad alto tenore di grassi (907 kcal, 52% delle calorie dai grassi) era associata ad un decremento medio del 20-23% nella AUC e nella C_max del ritonavir.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente (V_B/F) di ritonavir è pari a circa 20 - 40 L dopo una dose singola di 600 mg. Il legame proteico del ritonavir nel plasma umano è pari a circa 98 - 99% ed è per tutto l’intervallo di concentrazione compreso tra 1,0 e 100 μg /mL. Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa 1-umana (AAG) che all’albumina sierica umana con affinità sovrapponibile.

Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir marcato C¹⁴ nei ratti hanno dimostrato che ritonavir si concentra con valori massimi in fegato, ghiandole surrenali, pancreas, reni e tiroide. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantità minima.

Biotrasformazione

È stato osservato che il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, soprattutto dall’isoenzima CYP3A4 e in misura minore dall’isoenzima CYP2D6. Gli studi eseguiti sugli animali e le sperimentazioni in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che ritonavir subisce soprattutto un metabolismo di tipo ossidativo. Nell’uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti di ritonavir. Il metabolita dell’ossidazione, l’isopropiltiazolo (M-2) è il principale, ed esplica un’attività antivirale simile a quella del medicinale originario. Tuttavia, l’AUC del metabolita M-2 è risultata pari a circa il 3% dell’AUC del medicinale originario.

E’ stato dimostrato che ritonavir a basse dosi esercita effetti marcati sulla farmacocinetica degli altri inibitori della proteasi (e degli altri prodotti metabolizzati dal CYP3A4) e che gli altri inibitori della proteasi possono influenzare la farmacocinetica di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Gli studi condotti sull’uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che l’eliminazione di ritonavir avviene principalmente mediante il sistema epatobiliare; circa l’86% del ritonavir radiomarcato è stato rinvenuto nelle feci, e si presume che parte di questo prodotto recuperato sia

probabilmente ritonavir non assorbito. In questi studi, l’eliminazione per via renale non è risultata la via di eliminazione principale di ritonavir. Tali osservazioni sono risultate conformi a quelle effettuate negli studi sugli animali.

Popolazioni speciali

Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di AUC o C_max tra uomini e donne. I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra. Le esposizioni plasmatiche di ritonavir in pazienti di età compresa tra i 50 ed i 70 anni quando è stato dosato a 100 mg in associazione a lopinavir o a dosi più elevate, senza la somministrazione concomitante di altri inibitori della proteasi, sono simili a quelle osservate nei giovani adulti.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Dopo dosaggio multiplo di ritonavir in volontari sani (500 mg due volte al giorno) ed in soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata (Classe A e B di Child Pugh, 400 mg due volte al giorno) l’esposizione a ritonavir dopo normalizzazione della dose non era significativamente differente nei due gruppi.

Pazienti con funzionalità renale compromessa

I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono stati studiati nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, si presume che nei pazienti con funzionalità renale compromessa, non si debbano verificare variazioni della clearance corporea totale.

Pazienti pediatrici

Sono stati valutati i parametri farmacocinetici allo stato stazionario in bambini infetti da HIV di età superiore a 2 anni, che hanno assunto dosi comprese tra 250 mg/m² due volte al giorno a 400 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute dopo assunzione di ritonavir 350-400 mg/m² due volte al giorno nei pazienti pediatrici sono paragonabili a quelle ottenute in soggetti adulti che hanno assunto ritonavir 600 mg (approssimativamente 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è risultata essere 1,5 – 1,7 volte più rapida nei pazienti pediatrici di età superiore a 2 anni rispetto ai soggetti adulti.

I parametri farmacocinetici di ritonavir sono stati valutati allo stato stazionario nei bambini infetti da HIV di età inferiore a 2 anni che hanno assunto dosi comprese tra 350 mg/m² due volte al giorno e 450 mg/m² due volte al giorno. In questo studio, le concentrazioni di ritonavir sono risultate estremamente variabili ed alquanto più basse di quelle ottenute negli adulti che hanno assunto dosaggi di 600 mg (circa 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosaggio, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è diminuita con l’età con valori medi pari a 9,0 L/ora/ m² nei bambini di età inferiore ai 3 mesi, a 7,8 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra i 3 mesi e i 6 mesi ed a 4,4 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra 6 e 24 mesi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su animali hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina, la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell’epitelio del pigmento retinico e degenerazione retinica sono state evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere secondarie a fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell’uomo. Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo interruzione del trattamento con ritonavir. Le sperimentazioni cliniche nell’uomo non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di funzionalità della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a malattie

spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di sperimentazioni cliniche.

La tossicità a carico dello sviluppo osservata nei ratti (letalità embrionale, riduzione del peso corporeo fetale, ritardi nell’ossificazione ed alterazioni viscerali, tra cui ritardo della discesa dei testicoli) si è verificata soprattutto a dosi tossiche per la madre. La tossicità a carico dello sviluppo nei conigli (letalità embrionale, riduzione delle dimensioni dei cuccioli e riduzione del peso corporeo fetale) si è verificata a dosi letali per la madre.

Ritonavir non si è dimostrato mutageno o clastogeno in una serie di studi in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i test di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

Gli studi a lungo termine con ritonavir sulla carcinogenicità in topi e ratti hanno evidenziato una potenzialità oncogenica specifica per queste specie, ma nessuna rilevanza per l’uomo.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Compressa:

Copovidone

Sorbitan laurato

Calcio fosfato dibasico anidro

Silice colloidale anidra

Sodio stearil fumarato

Rivestimento:

Ipromellosa

Titanio diossido (E171)

Macrogol

Idrossipropilcellulosa

Talco

Silice colloidale anidra

Polisorbato 80

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

18 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nel contenitore originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Norvir compresse è fornito in flaconi bianchi di polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con un tappo in polipropilene.

Norvir compresse è disponibile in tre presentazioni:

• 1 flacone da 30 comprese
• 1 flacone da 60 comprese
• Confezione multipla contenente 90 (3 flaconi da 30) comprese rivestite con film

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/96/016/005

EU/1/96/016/006

EU/1/96/016/007

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 26 Agosto 1996

Data del rinnovo più recente: 26 Agosto 2006

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali: https://www.ema.europa.eu.