Xromi 100 mg/mL soluzione orale – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Xromi 100 mg/mL soluzione orale

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

1 mL di soluzione contiene 100 mg di idrossicarbamide.

Eccipienti con effetti noti

1 mL di soluzione contiene 0,5 mg di metile idrossibenzoato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione orale.

Liquido viscoso limpido, da incolore a giallo pallido.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Xromi è indicato per la prevenzione delle complicanze vaso-occlusive della malattia a cellule falciformi nei pazienti di età superiore ai 9 mesi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con idrossicarbamide deve essere supervisionato da un medico o da altri operatori sanitari esperti nella gestione di pazienti affetti dalla malattia a cellule falciformi.

Posologia

La posologia deve essere determinata in base al peso corporeo del paziente (in kg). La dose iniziale abituale di idrossicarbamide è di 15 mg/kg/giorno e la dose di mantenimento abituale è compresa tra 20 e 25 mg/kg/giorno. La dose massima è di 35 mg/kg/giorno. La conta complessiva delle cellule ematiche, compresa la conta leucocitaria differenziale e la conta dei reticolociti, deve essere monitorata una volta al mese per i primi 2 mesi successivi all’inizio del trattamento.

Occorre mirare a una conta assoluta dei neutrofili di 1 500 – 4 000/ μL, mantenendo la conta delle piastrine > 80 000/ μL. In caso di insorgenza di neutropenia o trombocitopenia, occorre sospendere temporaneamente la somministrazione di idrossicarbamide e monitorare settimanalmente la conta complessiva delle cellule ematiche con conta leucocitaria differenziale. Quando i valori ematici tornano nella norma, si deve riprendere la somministrazione di idrossicarbamide a una dose di 5 mg/kg/giorno inferiore alla dose somministrata prima dell’insorgenza delle citopenie.

Se l’intensificazione della dose è giustificata sulla base di risultati clinici e di laboratorio, è necessario seguire le seguenti fasi:

• dose da aumentare con incrementi di 5 mg/kg/giorno ogni 8 settimane;
• gli incrementi di dose devono essere proseguiti fino al raggiungimento di una lieve mielosoppressione (conta assoluta dei neutrofili da 1 500/ μL a 4 000/ μL), fino a un massimo di 35 mg/kg/giorno;
• la conta complessiva delle cellule ematiche, compresa la conta leucocitaria differenziale e la conta dei reticolociti, deve essere monitorata almeno ogni 4 settimane durante l’adeguamento del dosaggio.

Una volta stabilita la dose massima tollerata, il monitoraggio di sicurezza in laboratorio deve comprendere la conta complessiva delle cellule ematiche con conta leucocitaria differenziale, conta dei reticolociti e conta delle piastrine ogni 2-3 mesi.

Occorre monitorare il numero dei globuli rossi (RBC), il volume cellulare medio (MCV) e i livelli di emoglobina fetale (HbF) per comprovare una risposta di laboratorio coerente o progressiva. Tuttavia, il mancato aumento dei valori MCV, HbF, o di entrambi, non è un’indicazione per interrompere la terapia se il paziente risponde clinicamente (ad es. diminuzione dell’incidenza del dolore o dei ricoveri ospedalieri).

Una risposta clinica al trattamento con idrossicarbamide può durare 3-6 mesi e, pertanto, è necessaria una prova di 6 mesi alla dose massima tollerata prima di prendere in considerazione l’interruzione per fallimento del trattamento (che sia dovuto alla non aderenza o alla mancata risposta alla terapia).

Popolazioni speciali

Anziani

I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti mielosoppressivi di idrossicarbamide e richiedere un regime di dosaggio inferiore.

Compromissione renale

Poiché l’escrezione renale è un percorso di eliminazione, occorre prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di idrossicarbamide nei pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≤ 60 mL/min, la dose iniziale di idrossicarbamide deve essere ridotta del 50 %. In questi pazienti si consiglia un attento monitoraggio dei parametri ematici (vedere paragrafo 4.4).

Idrossicarbamide non deve essere somministrato a pazienti con compromissione renale severa (CrCl < 30 mL/min) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Non vi sono dati a sostegno di specifici aggiustamenti delle dosi nei pazienti con compromissione epatica. In questi pazienti si consiglia un attento monitoraggio dei parametri ematici. Per motivi di sicurezza, l’uso di idrossicarbamide è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Bambini di età inferiore a 9 mesi

La sicurezza e l’efficacia di idrossicarbamide nei bambini di età compresa tra 0 e 9 mesi non sono state ancora stabilite.

Modo di somministrazione

Xromi è destinato all’uso orale.

Sono fornite due siringhe dosatrici (una da 3 mL e una da 10 mLl) per una corretta misurazione della dose prescritta della soluzione orale. Si raccomanda all’operatore sanitario di indicare al paziente o a chi se ne prende cura la siringa da utilizzare per garantire la somministrazione del volume corretto.

La siringa da 3 mL più piccola, graduata da 0,5 mL a 3 ml, serve per misurare le dosi inferiori o pari a 3 ml. Questa siringa deve essere raccomandata per dosi inferiori o pari a 3 ml (ciascuna graduazione da 0,1 ml contiene 10 mg di idrossicarbamide).

La siringa da 10 ml più grande, graduata da 1 mL a 10 mL, serve per misurare le dosi superiori a 3 mL. Questa siringa deve essere raccomandata per dosi superiori a 3 mL (ciascuna graduazione da 0, 5 ml contiene 50 mg di idrossicarbamide).

Negli adulti senza disturbi di deglutizione, le formulazioni orali solide possono rivelarsi più adatte e pratiche.

Xromi può essere assunto durante o dopo i pasti in qualsiasi momento della giornata, ma è necessario che i pazienti standardizzino il modo di somministrazione e l’orario della giornata.

Per favorire un rilascio corretto e coerente della dose all’interno dello stomaco occorre assumere dell’acqua dopo ogni dose di Xromi.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica severa (classe C di Child Pugh).

Compromissione renale severa (CrCl < 30 mL/min).

Valori di mielosoppressione indicativi di tossicità come riportato nel paragrafo 4.2. Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)

Medicinali antiretrovirali concomitanti per la malattia dell’HIV (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Soppressione del midollo osseo

Prima del trattamento, e ripetutamente durante lo stesso, si deve determinare lo status ematologico completo, compreso l’esame del midollo osseo, qualora indicato, oltre alla funzionalità renale ed epatica. Se la funzionalità del midollo osseo è bassa, il trattamento con idrossicarbamide non deve essere iniziato.

La conta complessiva delle cellule ematiche, con conta leucocitaria differenziale, conta dei reticolociti e conta delle piastrine, deve essere monitorata regolarmente (vedere paragrafo 4.2). Idrossicarbamide può provocare soppressione del midollo osseo; in genere la prima e più diffusa manifestazione è la leucopenia. La trombocitopenia e l’anemia si verificano con minore frequenza e si osservano raramente senza una precedente leucopenia. L’aplasia midollare è più probabile nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza medicinali radioterapici o chemioterapici antitumorali citotossici; in tali pazienti idrossicarbamide deve essere usato con cautela. Il ristabilimento dalla mielosoppressione avviene rapidamente dopo la sospensione della terapia con idrossicarbamide. La terapia con idrossicarbamide può quindi essere ripresa con una dose inferiore (vedere paragrafo 4.2).

L’anemia severa deve essere corretta con la sostituzione totale del sangue prima di iniziare la terapia con idrossicarbamide. Se, durante il trattamento, si verifica anemia, correggerla senza sospendere la terapia con idrossicarbamide. Anomalie eritrocitiche: l’eritropoiesi megaloblastica, che si autolimita, è spesso osservata precocemente nel corso della terapia con idrossicarbamide. Il cambiamento morfologico assomiglia a un’anemia perniciosa, ma non correlata alla carenza di vitamina B12 o di acido folico. La macrocitosi può celare lo sviluppo accidentale di carenza di acido folico; si raccomanda di determinare regolarmente l’acido folico sierico. Idrossicarbamide può inoltre ritardare la clearance del ferro nel plasma e ridurne il tasso di utilizzo da parte degli eritrociti, ma non sembra alterare il tempo di sopravvivenza dei globuli rossi.

Altro

I pazienti che in passato sono stati sottoposti a radioterapia possono essere soggetti ad aggravamento dell’eritema dopo l’irradiazione quando viene somministrato idrossicarbamide.

Compromissione renale ed epatica

Idrossicarbamide deve essere usato con prudenza nei pazienti con marcata disfunzione renale. Idrossicarbamide può causare epatotossicità e durante il trattamento devono essere monitorate le analisi della funzionalità epatica.

I parametri ematici per la compromissione renale ed epatica devono essere monitorati attentamente e, se necessario, idrossicarbamide deve essere sospeso. Se del caso, idrossicarbamide deve essere ripreso con una dose più bassa.

Pazienti affetti da HIV

Idrossicarbamide non deve essere utilizzato in combinazione con medicinali antiretrovirali per la malattia da HIV e può causare il fallimento del trattamento e tossicità (in alcuni casi mortali) nei pazienti affetti da HIV (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Leucemia secondaria e cancro della pelle

In pazienti trattati per lunghi periodi con idrossicarbamide per disturbi mieloproliferativi, come la policitemia, è stata segnalata una leucemia secondaria. Non è noto se tale effetto leucemogenico dipenda dall’idrossicarbamide oppure se sia associato alla malattia di base del paziente. Nei pazienti trattati con idrossicarbamide per lunghi periodi è stato segnalato cancro della pelle. I pazienti devono essere avvisati di proteggere la pelle dall’esposizione al sole. Inoltre, devono effettuare autoispezioni della pelle durante il trattamento e dopo l’interruzione della terapia con idrossicarbamide ed essere sottoposti a screening per patologie maligne secondarie durante le visite di controllo di routine.

Tossicità vasculitiche cutanee

Tossicità vasculitiche cutanee, tra cui ulcerazioni vasculitiche e cancrena, sono state osservate in pazienti affetti da disturbi mieloproliferativi durante la terapia con idrossicarbamide. Il rischio di tossicità vasculitiche è aumentato nei pazienti trattati precedentemente oppure al momento con una terapia a base di interferone. La distribuzione digitale di tali ulcerazioni vasculitiche e il progressivo comportamento clinico dell’insufficienza vascolare periferica, che conduce all’infarto digitale o alla cancrena, erano notevolmente diversi dalle tipiche ulcere cutanee generalmente descritte con idrossicarbamide. A causa degli esiti clinici potenzialmente severi per le ulcere vasculitiche cutanee segnalate nei pazienti con una malattia mieloproliferativa, in caso di sviluppo di ulcere cutanee vasculitiche il trattamento con idrossicarbamide deve essere sospeso.

Vaccinazioni

Poiché la terapia con idrossicarbamide può sopprimere i normali meccanismi di difesa dell’organismo, l’uso concomitante di idrossicarbamide e di un vaccino a virus vivo può potenziare la replicazione del virus nel vaccino e/o intensificare alcune delle reazioni avverse del virus del vaccino. La vaccinazione con un vaccino vivo in un paziente trattato con idrossicarbamide può determinare severe infezioni. La risposta degli anticorpi del paziente ai vaccini può risultare ridotta. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo il completamento dello stesso; deve essere richiesto un consulto specialistico individuale (vedere paragrafo 4.5).

Ulcere agli arti inferiori

Nei pazienti con ulcere agli arti inferiori, idrossicarbamide deve essere utilizzato con cautela. Le ulcere degli arti inferiori rappresentano una complicazione comune dalla malattia a cellule falciformi, ma sono state segnalate anche nei pazienti trattati con idrossicarbamide.

Carcinogenicità

Idrossicarbamide è inequivocabilmente genotossico in una vasta gamma di sistemi di test. Si presume che idrossicarbamide sia un carcinogeno trans-specie (vedere paragrafo 5.3).

Deficit di cellule staminali limbali

Durante il trattamento con idrossicarbamide sono stati segnalati casi di deficit di cellule staminali limbari. In alcuni casi, il deficit di cellule staminali limbari è migliorato dopo l’interruzione del trattamento. I pazienti che presentano segni e sintomi rilevanti (visione ridotta/compromessa, fotofobia, arrossamento e dolore) devono essere indirizzati a un oculista. Se viene confermato il deficit di cellule staminali limbari, è necessario prendere in considerazione l’interruzione del trattamento.

Manipolazione sicura della soluzione

I genitori e i prestatori di assistenza devono evitare il contatto di idrossicarbamide con la pelle o le mucose. In caso di contatto della soluzione con la pelle o le mucose, la parte deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone (vedere paragrafo 6.6).

Eccipienti

Questo medicinale contiene metilidrossi benzoato (E218) che può causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’attività mielosoppressiva può essere potenziata da una radioterapia precedente o concomitante o da una terapia citotossica.

L’uso concomitante di idrossicarbamide e di altri medicinali mielosoppressivi o radioterapia può aumentare l’aplasia midollare, i disturbi gastrointestinali o le mucositi. Idrossicarbamide può aggravare l’eritema causato da radioterapia.

I pazienti non devono essere trattati con idrossicarbamide in associazione a medicinali antiretrovirali (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Sono state segnalate pancreatiti fatali e non fatali in pazienti affetti da HIV durante la terapia con idrossicarbamide e didanosina, con o senza stavudina.

Epatotossicità e insufficienza epatica fatali sono state segnalate durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio nei pazienti affetti da HIV trattati con idrossicarbamide e altri medicinali antiretrovirali. Eventi epatici mortali sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con la combinazione di idrossicarbamide, didanosina e stavudina.

Neuropatia periferica, severa in alcuni casi, è stata segnalata in pazienti affetti da HIV che hanno ricevuto idrossicarbamide in associazione a medicinali antiretrovirali, compresa didanosina, con o senza stavudina (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti trattati con idrossicarbamide in associazione a didanosina, stavudina e indinavir hanno presentato una diminuzione media delle cellule CD4 di circa 100/ mm³.

Gli studi hanno dimostrato che esiste un’interferenza analitica di idrossicarbamide con gli enzimi (ureasi, uricasi e deidrogenasi lattica) utilizzati per la determinazione dell’urea, dell’acido urico e dell’acido lattico, che rendono falsamente elevati i risultati di questi valori in pazienti trattati con idrossicarbamide.

Vaccinazioni

Vi è un aumentato rischio di infezioni severe o mortali con l’uso concomitante di vaccini vivi. I vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti immunosoppressi.

L’uso concomitante di idrossicarbamide e di un vaccino a virus vivo può potenziare la replicazione del virus nel vaccino e/o può fare aumentare la reazione avversa del virus del vaccino, poiché i normali meccanismi di difesa possono essere soppressi da una terapia con idrossicarbamide. La vaccinazione con un vaccino vivo in un paziente che assume idrossicarbamide può provocare infezioni severe. Generalmente, la risposta degli anticorpi del paziente ai vaccini può risultare ridotta. Il trattamento con idrossicarbamide e la concomitante immunizzazione con vaccini a virus vivo devono essere effettuati solo se i benefici sono chiaramente superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Tossicità vasculitiche cutanee, tra cui ulcerazioni vasculitiche e cancrena, sono state osservate in pazienti affetti da disturbi mieloproliferativi durante la terapia con idrossicarbamide. Tali tossicità vasculitiche sono state segnalate con maggiore frequenza nei pazienti che erano stati trattati precedentemente, oppure che erano trattati al momento con una terapia a base di interferone (vedere paragrafo 4.4 ).

Interferenza con i sistemi di monitoraggio continuo del glucosio

L'idrossicarbamide può elevare falsamente i livelli di glucosio rilevati dal sensore di alcuni sistemi di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) con la possibilità di indurre ipoglicemia nel caso in cui si faccia affidamento su questi risultati per dosare l'insulina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione per gli uomini e le donne

I medicinali che influiscono sulla sintesi del DNA, come idrossicarbamide, possono costituire potenti principi attivi mutageni. Tale possibilità deve essere presa in considerazione attentamente prima di somministrare il medicinale a pazienti di sesso maschile o femminile che possono prevedere il concepimento.

I pazienti di entrambi i sessi devono essere invitati a utilizzare misure contraccettive prima, durante e dopo il trattamento con idrossicarbamide. La durata raccomandata per le misure contraccettive nei pazienti di sesso maschile e femminile a seguito del termine del trattamento con idrossicarbamide deve essere rispettivamente di 3 e 6 mesi.

Gravidanza

Gli studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I pazienti trattati con idrossicarbamide devono essere messi al corrente dei rischi per il feto.

I dati sull’uso di idrossicarbamide per le donne in gravidanza sono limitati.

Idrossicarbamide può causare un danno fetale quando viene somministrato a una donna in stato di gravidanza. Pertanto, non deve essere somministrato a pazienti in stato di gravidanza.

I pazienti trattati con idrossicarbamide che intendono avere figli devono sospendere il trattamento con il medicinale possibilmente da 3 a 6 mesi prima della gravidanza.

La paziente deve essere invitata a contattare immediatamente un medico in caso di sospetta gravidanza.

Allattamento

Idrossicarbamide è escreto nel latte materno. Data la possibilità di gravi effetti indesiderati per i lattanti, l’allattamento al seno deve essere interrotto quando si assume idrossicarbamide.

Fertilità

La fertilità degli uomini può essere compromessa dal trattamento. Sono stati osservati casi reversibili molto frequenti di oligospermia o azoospermia nell’uomo, sebbene tali disturbi siano anche associati alla malattia di base. Una compromissione della fertilità è stata osservata nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3).

I pazienti di sesso maschile devono essere informati dai loro operatori sanitari in merito alla possibilità di conservazione dello sperma (crioconservazione) prima dell’inizio della terapia.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Idrossicarbamide altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari qualora presentino episodi di capogiro durante l’assunzione di idrossicarbamide.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di idrossicarbamide nella malattia a cellule falciformi è stato stabilito da studi clinici e confermato da studi di coorte a lungo termine comprendenti fino a 1935 adulti e bambini di età superiore a 9 mesi.

Riassunto del profilo di sicurezza

La soppressione del midollo osseo è il principale effetto tossico di idrossicarbamide ed è correlato alla dose. A dosi inferiori, citopenie lievi, transitorie e reversibili, sono segnalate comunemente nei pazienti affetti dalla malattia a cellule falciformi, che sono attese sulla base della farmacologia di idrossicarbamide.

Idrossicarbamide influisce sulla spermatogenesi e, di conseguenza, sono segnalati molto frequentemente casi di oligospermia e azoospermia.

Altri effetti avversi comunemente riportati comprendono nausea, stipsi, cefalea e capogiro.

Reazioni avverse che colpiscono la cute e il tessuto sottocutaneo come melanonichia, cute secca, ulcere cutanee e alopecia tendono a verificarsi dopo diversi anni di terapia quotidiana di mantenimento a lungo termine. Sono state segnalate raramente ulcere degli arti inferiori ed è stato segnalato molto raramente lupus eritematoso sistemico.

Esiste inoltre un grave rischio di leucemia e, negli anziani, di cancro della pelle, sebbene la frequenza non sia nota.

Tabella delle reazioni avverse

L’elenco è presentato secondo la classificazione per sistemi e organi, termine standard MedDRA e frequenza, utilizzando le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 , < 1/10); non comune (≥ 1/1 000 , < 1/100); raro (≥ 1/10 000 ,< 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: reazioni avverse

Descrizione di determinate reazioni avverse

In caso di soppressione del midollo osseo, il ristabilimento dei valori ematici avviene di solito entro due settimane dalla sospensione di idrossicarbamide. Si raccomanda una modifica graduale della dose progressiva per evitare soppressioni del midollo osseo più gravi (vedere paragrafo 4.2). La macrocitosi provocata da idrossicarbamide non è dipendente dalla vitamina B12 o dall’acido folico. L’anemia comunemente osservata è dovuta soprattutto a un’infezione da Parvovirus, sequestro splenico o epatico, compromissione renale.

L’aumento di peso osservato durante il trattamento con idrossicarbamide può risultare dal miglioramento delle condizioni generali.

L’oligospermia e l’azoospermia causate dall’idrossicarbamide sono solitamente reversibili; tuttavia, tale possibilità dev’essere tenuta presente in caso di desiderio di paternità (vedere paragrafo 5.3). Tali disturbi sono anche associati alla malattia di base.

Popolazione pediatrica

Si prevede che la frequenza, il tipo e la severità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelli degli adulti. I dati di uno studio osservazionale (ESCORT-HU) sull'idrossicarbamide in un ampio gruppo di pazienti (n = 1 906) con anemia falciforme hanno mostrato che i pazienti di età compresa tra 2 e 10 anni erano a rischio più elevato di neutropenia e a rischio più basso di secchezza cutanea, alopecia, cefalea e anemia. I pazienti di età compresa tra 10 e 18 anni presentavano un rischio inferiore di secchezza cutanea, ulcere cutanee, alopecia, aumento di peso e anemia rispetto agli adulti.

I dati sulla sicurezza nei bambini di età inferiore a 2 anni sono limitati. Lo studio BABY HUG, uno studio di fase III in doppio cieco, multicentrico, randomizzato e controllato, condotto su bambini di prima infanzia di età compresa tra 9 e 18 mesi, ha confrontato la dose fissa moderata di idrossicarbamide di 20 mg/kg/giorno con il placebo (Wang et al. 2011). La neutropenia da lieve a moderata (conta assoluta dei neutrofili [ANC] 500-1249/ μL) si è verificata più frequentemente nel gruppo con idrossicarbamide; 107 volte in 45 partecipanti contro 34 volte in 18 partecipanti nel gruppo con placebo. La neutropenia ricorrente o persistente ha comportato nove riduzioni della dose a lungo termine (a 17,5 mg/kg al giorno) nel gruppo con idrossicarbamide e cinque nel gruppo con placebo (p = 0,20). I bambini di prima infanzia trattati con idrossicarbamide non hanno presentato differenze significative rispetto a quelli trattati con placebo nei tassi di neutropenia severa (ANC < 500/μL), trombocitopenia (conta piastrinica <80 000/ μL), anemia (emoglobina <7 g/dL), reticolocitopenia (conta assoluta dei reticolociti <80 000/ μL) o test anomali della funzionalità epatica (alanina aminotransferasi >150 unità/L o bilirubina >10 mg/dL).

La sicurezza di Xromi è stata valutata in 32 bambini di età compresa tra 9 mesi e 18 anni affetti da anemia falciforme in uno studio a braccio singolo, in aperto, prospettico, multicentrico, di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia (studio HUPK). Il numero totale di eventi avversi correlati all'idrossicarbamide è stato di 28 (8,3%) in 9 (28%) pazienti. La tossicità ematologica è risultata dominante con 21 segnalazioni (75%) di citopenie, seguita da disturbi cutanei e sottocutanei (5 segnalazioni; 18%). Il gruppo di età compresa tra 9 mesi e 2 anni ha registrato 19 eventi correlati (29,2%), una percentuale maggiore rispetto al gruppo da 2 a 6 anni (5 eventi; 3,4%) e al gruppo da 6 a 16 anni (4 eventi; 3,2%). Le citopenie riportate erano tipicamente isolate, transitorie e benigne.

La sicurezza a lungo termine dell’idrossicarbamide iniziata nei bambini di età inferiore a 2 anni non è attualmente nota.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi

Nei pazienti trattati con idrossicarbamide è stata segnalata tossicità mucocutanea acuta con dosi di gran lunga superiori a quella raccomandata. Sono stati osservati irritazione, eritema di colore viola, edema nei palmi delle mani e nelle piante dei piedi seguiti da desquamazione delle mani e dei piedi, iperpigmentazione generalizzata della cute e stomatite acuta severa.

In pazienti affetti da malattia a cellule falciformi è stata segnalata severa aplasia midollare in casi isolati di sovradosaggio di idrossicarbamide tra 2 e 10 volte la dose prescritta (fino a 8,57 volte la dose massima raccomandata di 35 mg/kg/giorno). Si raccomanda di monitorare la conta ematica per diverse settimane dopo il sovradosaggio in quanto il recupero può essere ritardato.

Trattamento

Il trattamento immediato è costituito dal lavaggio gastrico, seguito da una terapia di supporto per i sistemi cardiorespiratori, se necessario. I pazienti devono essere monitorati per verificare i segnali vitali, i valori ematici e delle urine, la funzionalità renale ed epatica e la conta ematica complessiva per almeno 3 settimane. Possono essere necessari periodi di monitoraggio più lunghi. Se necessario, occorre procedere a una trasfusione di sangue.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX05.

Meccanismo d’azione

Idrossicarbamide è un agente antineoplastico attivo oralmente.

Sebbene il meccanismo d’azione non sia stato ancora chiaramente definito, idrossicarbamide sembra agire interferendo con la sintesi del DNA, agendo come inibitore della ribonucleotide reduttasi, senza interferire con la sintesi dell’acido ribonucleico o della proteina.

Uno dei meccanismi con cui idrossicarbamide agisce è l’aumento delle concentrazioni dell’emoglobina fetale (HbF) nei pazienti affetti dalla malattia a cellule falciforme. L’HbF interferisce con la polimerizzazione dell’HbS (emoglobina falciforme) impedendo quindi la falcizzazione dell’eritrocita. In tutti gli studi clinici dopo l’uso di idrossicarbamide è stato osservato un aumento significativo dell’HbF rispetto al valore di riferimento.

Recentemente idrossicarbamide ha evidenziato un’associazione con la produzione di ossido d’azoto suggerendo che quest’ultimo stimola la produzione di guanosina monofosfato ciclica (cGMP) che, a sua volta, attiva una proteinchinasi e aumenta la produzione di HbF. Altri effetti farmacologici noti di idrossicarbamide che possono contribuire ai suoi effetti benefici per la malattia a cellule falciformi comprendono la diminuzione dei neutrofili, l’aumento della deformabilità delle cellule falciformi e l’adesione alterata dei globuli rossi all’endotelio.

Efficacia e sicurezza clinica

Prove dell’efficacia di idrossicarbamide nel ridurre le complicanze vaso-occlusive della malattia a cellule falciformi nei bambini di età superiore a 9 mesi derivano da cinque studi randomizzati controllati (Charache et al 1995 [studio MSH]; Jain et al 2012, Ferster et al 1996; Ware et al 2015 [TWiTCH], Wang et al 2011 [BABY HUG]). Inoltre, i risultati di questi studi principali sono sostenuti da studi osservazionali che includono un certo follow-up a lungo termine.

Studio multicentrico di idrossicarbamide nell’anemia falciforme (MSH)

L’MSH è stato uno studio multicentrico, randomizzato e a doppio cieco, che ha messo a confronto idrossicarbamide con placebo in adulti affetti da anemia falciforme (soltanto il genotipo HbSS) con l’obiettivo di ridurre la frequenza delle crisi dolorose. Sono stati randomizzati in totale 299 partecipanti: 152 per idrossicarbamide e 147 per il placebo. Idrossicarbamide è stato iniziato con una dose bassa (15 mg/kg al giorno) ed è stato aumentato di 5 mg/kg al giorno a intervalli di 12 settimane fino al raggiungimento di una lieve aplasia midollare, come indicato da neutropenia o trombocitopenia. Dopo il ristabilimento dei valori ematici, il trattamento è ripreso con 2,5 mg/kg al giorno in meno rispetto alla dose tossica.

È stata registrata una differenza statisticamente significativa tra il gruppo trattato con idrossicarbamide e il gruppo trattato con placebo nel tasso medio di crisi annuale (tutte le crisi), differenza media -2,80 (95 % IC -4,74-0,86) (p = 0,005) e per le crisi che richiedono un ricovero ospedaliero, differenza media -1,50 (95 % IC - 2,58-0,42) (p = 0,007).

Lo studio ha inoltre evidenziato un aumento del tempo medio dall’inizio del trattamento alla prima crisi dolorosa (2,76 mesi nel gruppo con idrossicarbamide rispetto a 1,35 mesi con placebo (p = 0,014), alla seconda crisi dolorosa (6,58 mesi nel gruppo con idrossicarbamide rispetto ai 4,13 mesi con placebo (p < 0,0024) e alla terza crisi dolorosa (11,9 mesi nel gruppo con idrossicarbamide rispetto ai 7,04 mesi con placebo (p = 0,0002).

Anche i tassi di sindrome acuta toracica si sono ridotti nei pazienti trattati con idrossicarbamide rispetto a quelli che assumevano placebo: RR 0,44 (95% IC 0,28 a 0,68) (p < 0,001). Riduzioni analoghe sono state registrate nei tassi di trasfusione di sangue, un surrogato per malattie potenzialmente letali. Idrossicarbamide non ha ridotto i tassi di sequestro epatico o splenico rispetto al placebo.

In linea con il meccanismo d’azione di idrossicarbamide, lo studio MSH ha anche evidenziato un aumento statisticamente significativo dell’HbF (differenza media 3,9% (95 % IC 2,69-5,11 (p < 0,0001)) e dei livelli di emoglobina (differenza media di 0,6 g/dL (95 % IC 0,28-0,92, p < 0,0014) e una diminuzione dei marcatori emolitici nei gruppi trattati con idrossicarbamide. Lo studio MSH ha evidenziato una maggiore tossicità ematologica, che ha determinato una riduzione della dose nel gruppo che ha assunto idrossicarbamide rispetto al placebo, ma non vi sono state infezioni dovute a neutropenia o episodi di sanguinamento dovuti a trombocitopenia.

Popolazione pediatrica

Confronto incrociato con placebo (Ferster et al 1996)

È stato condotto uno studio randomizzato incrociato su 25 bambini e giovani adulti (fascia di età: da 2 a 22 anni), con anemia falciforme omozigote e manifestazioni cliniche severe (definite come > 3 crisi vaso-occlusive nell’anno precedente l’arruolamento nello studio e/o con precedente anamnesi di ictus, sindrome toracica acuta, crisi ricorrenti senza interruzione o sequestro splenico). La misura del risultato principale dello studio era il numero e la durata dei ricoveri ospedalieri. I pazienti sono stati assegnati a caso per ricevere dapprima idrossicarbamide per 6 mesi, seguito da placebo per 6 mesi, oppure dapprima il placebo, seguito da idrossicarbamide per 6 mesi. Idrossicarbamide è stato somministrato con una dose iniziale di 20 mg/kg/giorno. La dose era aumentata a 25 mg/kg al giorno se la variazione dell’HbF era < 2 % dopo 2 mesi. La dose è stata ridotta del 50 % per la tossicità al midollo osseo.

Lo studio ha indicato che 16 pazienti su 22 (73 %) non hanno avuto bisogno di ricovero ospedaliero per episodi dolorosi durante il trattamento con idrossicarbamide rispetto a soli 3 pazienti su 22 (14 %) trattati con placebo. Inoltre, si è registrata una riduzione del soggiorno ospedaliero medio: 5,3 giorni nel gruppo con idrossicarbamide e 15,2 giorni nel gruppo con placebo. Nello studio non sono stati segnalati decessi. Nel gruppo con idrossicarbamide sono stati registrati un aumento dell’HbF e una diminuzione della conta assoluta dei neutrofili. Analogamente, dopo sei mesi di trattamento, emoglobina e MCV sono aumentati in misura significativa, mentre la conta delle piastrine e dei globuli bianchi (WBC) è notevolmente diminuita nel gruppo con idrossicarbamide. I risultati di questo studio sono illustrati nelle tabelle 2 e 3 sottostanti.

Tabella 2: numero di ricoveri ospedalieri e numero di giorni di ricovero ospedaliero per trattamento (entrambi i periodi combinati) (Ferster et al, 1996)

Tabella 3: valori ematici medi prima e dopo 6 mesi di trattamento con idrossicarbamide (Ferster et al, 1996)

Dose fissa ridotta di idrossicarbamide nei bambini con malattia a cellule falciformi (Jain et al 2012) In uno studio randomizzato, a doppio cieco, controllato con placebo, condotto in un ospedale terziario in India, 60 bambini (di età compresa tra i 5 e i 18 anni) con tre o più trasfusioni di sangue o crisi vaso- occlusive che richiedono un ricovero ospedaliero per anno sono stati randomizzati a una dose fissa di 10 mg/mg di idrossicarbamide (n = 30) o di placebo corrispondente (n = 30). Il risultato principale è stato il calo della frequenza delle crisi vaso-occlusive per paziente all’anno. I risultati secondari comprendevano la riduzione della frequenza delle trasfusioni di sangue e dei ricoveri ospedalieri e l’aumento dei livelli di HbF.

Dopo 18 mesi di trattamento, vi è stata una differenza significativa nel numero di crisi vaso-occlusive tra il gruppo con idrossicarbamide e il gruppo con placebo: differenza media -9,60 (95 % IC -10,86 a -8,34) (p < 0,00001). Vi è stata anche una differenza significativa tra il gruppo con idrossicarbamide e i gruppi con placebo nel numero di trasfusioni di sangue: differenza media -1,85 (95 % IC da -2.18 a -1,52) (p < 0,00001), nel numero di ricoveri ospedalieri: differenza media -8,89 (95 % IC -10,04 a 7,74) (p < 0,00001) e nella durata del ricovero: differenza media -4,00 giorni (95 % IC -4,87 a 3,13) (p < 0,00001). I risultati sono riportati nella tabella 4.

Lo studio ha inoltre evidenziato un aumento statisticamente significativo dei livelli di HbF e di Hb e una diminuzione dei marcatori emolitici nei gruppi trattati con idrossicarbamide

Tabella 4: raffronto tra il numero di eventi clinici prima e dopo l’intervento nei gruppi con idrossicarbamide e placebo

1. 1. Il valore P serve per il confronto tra i gruppi con idrossicarbamide e con placebo al basale
2. 2. Il valore P serve per il confronto tra i gruppi con idrossicarbamide e con placebo a 18 mesi

Efficacia e sicurezza nei neonati (studio BABY HUG)

BABY HUG è uno studio di fase III in doppio cieco, multicentrico, randomizzato e controllato con placebo condotto su neonati di età compresa tra 9 e 18 mesi. I soggetti hanno ricevuto idrossicarbamide liquida orale con dosaggio 20 mg/kg/giorno senza incremento o placebo per due anni. I bambini di prima infanzia sono stati inizialmente monitorati ogni 2 settimane per eventi avversi e tossicità di laboratorio fino alla conferma della tollerabilità della dose, poi ogni 4 settimane. Gli endpoint primari dello studio erano la funzionalità splenica (assorbimento qualitativo alla scansione della milza con 99mTc) e la funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare mediante clearance del 99mTc-DTPA). Ulteriori valutazioni includevano emocromo, HbF, profili chimici, biomarcatori della funzionalità della milza, osmolalità delle urine, neurosviluppo, ecodoppler TCD, crescita e mutagenicità. Novantasei soggetti hanno ricevuto idrossicarbamide e 97 placebo; l'86% ha completato lo studio.

Per quanto riguarda gli endpoint primari, 19 pazienti su 70 avevano una ridotta funzionalità della milza all'uscita nel gruppo con idrossicarbamide rispetto a 28 pazienti su 74 nel gruppo con placebo e una differenza nell'aumento medio della velocità di filtrazione glomerulare DTPA nel gruppo con idrossicarbamide rispetto al gruppo con placebo di 2 mL /min per 1,73 m². Per quanto riguarda gli endpoint secondari, sono stati osservati: 177 eventi di dolore in 62 pazienti nel gruppo con idrossicarbamide vs 375 eventi in 75 pazienti nel gruppo con placebo e 24 eventi di dattilite in 14 pazienti nel gruppo con idrossicarbamide contro 123 eventi in 42 pazienti nel gruppo con placebo. L'emoglobina e l'emoglobina fetale sono aumentate nel gruppo con idrossicarbamide rispetto al gruppo con placebo, mentre la conta dei globuli bianchi è diminuita. La differenza negli endpoint tra i gruppi non è risultata statisticamente significativa. La tossicità includeva neutropenia da lieve a moderata.

Prevenzione dell’ictus primario (studio TWiTCH)

Il doppler transcranico (TCD) con idrossicarbamide in alternativa alle trasfusioni (TWiTCH) è stato uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato e finanziato da NHLBI che ha confrontato 24 mesi di trattamento standard (trasfusioni di sangue con cadenza mensile) con un trattamento alternativo (idrossicarbamide) in 121 bambini di età compresa tra i 4 e i 16 anni affetti dalla malattia a cellule falciformi e velocità TCD anormali (≥ 200 cm/s) che avevano ricevuto almeno 12 mesi di trasfusioni croniche e non presentavano vasculopatia severe, ictus clinico documentato o attacco ischemico transitorio. L’obiettivo principale di questo studio era esaminare se idrossicarbamide potesse mantenere le velocità TCD dopo un periodo iniziale di trasfusioni con la stessa efficacia delle trasfusioni di sangue croniche.

I soggetti assegnati al trattamento standard (n = 61) hanno continuato a ricevere trasfusioni di sangue con cadenza mensile, in modo da mantenere l’HbS al 30 % o a un livello inferiore, mentre quelli assegnati al trattamento alternativo (n = 60), dopo aver ricevuto trasfusioni di sangue per una durata media di 4,5 anni (± 2.8), hanno iniziato idrossicarbamide orale a 20 mg/kg/giorno, che è stato incrementato alla dose massima tollerata da ciascun partecipante. Questo studio ha utilizzato un disegno di studio sperimentale di non-inferiorità con un end point primario della velocità TCD a 24 mesi, che controlla i valori al basale (all’arruolamento). Il margine di non-inferiorità era di 15 cm/s. Alla prima analisi intermedia programmata, la non-inferiorità è stata dimostrata e lo sponsor ha terminato lo studio. In definitiva, le velocità TCD basate sul modello erano di 143 cm/s (95 % IC 140-146) nei bambini che hanno ricevuto trasfusioni standard e di 138 cm/s (95 % IC 135-142) in quelli che hanno ricevuto idrossicarbamide, con una differenza di 4,54 cm/s (95 % IC 0,10-8,98). Sono state soddisfatte la non-inferiorità (p = 8,82 × 10^-16) e la superiorità post hoc (p = 0,023). Non vi è stata alcuna differenza tra i gruppi di trattamento in termini di eventi neurologici letali. Il sovraccarico di ferro è migliorato maggiormente nel gruppo con idrossicarbamide rispetto al gruppo della trasfusione, con una variazione media più elevata nella ferritina sierica (– 1805 rispetto a –38 ng/mL; p < 0,0001) e concentrazione epatica di ferro (media = –1,9 mg/g rispetto a + 2,4 mg/g del peso secco; p = 0,0011).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, idrossicarbamide è assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale. I picchi di concentrazione plasmatica vengono raggiunti entro 2 ore e le concentrazioni di siero sono praticamente nulle entro 24 ore. La biodisponibilità è completa o quasi completa nei pazienti oncologici.

Dopo la somministrazione di soluzione orale di idrossicarbamide in bambini di età compresa tra 6 mesi e 18 anni affetti da anemia falciforme, le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte in un periodo compreso tra 0 e 2 ore. Le concentrazioni plasmatiche massime medie e le AUC aumentano proporzionalmente all’aumento della dose.

In uno studio comparativo di biodisponibilità su volontari adulti sani (n = 28), si è dimostrato che 500 mg di soluzione orale di idrossicarbamide sono bioequivalenti alla capsula di riferimento di 500 mg, per quanto riguarda sia la concentrazione di picco sia la superficie sotto la curva. Si è registrata una riduzione statisticamente significativa in termini di tempo alla concentrazione di picco con soluzione orale di idrossicarbamide rispetto alla capsula di riferimento di 500 mg (0,5 contro 0,75 ore, p = 0,0467), il che indica un tasso di assorbimento più rapido.

In uno studio condotto su bambini affetti dalla malattia a cellule falciformi, formulazioni liquide e in capsula hanno dato luogo a un’area sotto la curva, concentrazioni di picco ed emivita simili. La maggiore differenza nel profilo farmacocinetico è stata una tendenza verso una riduzione del tempo per la concentrazione di picco dopo l’ingestione del liquido rispetto alla capsula, ma tale differenza non ha raggiunto significatività statistica (0,74 rispetto a 0,97 ore, p = 0,14).

Distribuzione

Idrossicarbamide si distribuisce rapidamente nell’organismo umano, penetra nel liquido cerebrospinale, è presente nel liquido peritoneale e nell’ascite e si concentra nei leucociti e negli eritrociti. Il volume di distribuzione stimato per idrossicarbamide si avvicina all’acqua corporea totale. Il volume della distribuzione dopo il dosaggio orale di idrossicarbamide è pari all’incirca all’acqua corporea totale: sono stati riportati valori negli adulti di 0,48-0, 90 L/kg, mentre nei bambini è stata riportata una stima della popolazione di 0,7 L/kg. L’entità del legame di idrossicarbamide con le proteine non è nota.

Biotrasformazione

Risulta che nitroxil, il corrispondente acido carbossilico e l’ossido d’azoto siano metaboliti. Anche l’urea si è rivelata un metabolita di idrossicarbamide. Idrossicarbamide alle concentrazioni di 30, 100 e 300 µM non viene metabolizzato in vitro da parte dei citocromi P450 dei microsomi epatici umani. A concentrazioni comprese tra 10 e 300 µM, idrossicarbamide non stimola l’attività ATPasica in vitro della P-glicoproteina umana ricombinante (P-gp), il che indica che idrossicarbamide non è un substrato della P-gp. Pertanto non è attesa alcuna interazione in caso di somministrazione concomitante con sostanze che sono substrati dei citocromi P450 o con la P-gp.

Eliminazione

Negli adulti affetti dalla malattia a cellule falciformi, la clearance corporea totale di idrossicarbamide era di 0,17 L/h/kg. Il valore rispettivo nei bambini era simile, ossia 0,22 L/h/kg. Una frazione significativa di idrossicarbamide viene eliminata con meccanismi non renali (principalmente epatici). Negli adulti, il recupero urinario del farmaco immodificato corrisponde a circa il 37 % della dose orale quando la funzione renale è normale. Nei bambini, la frazione di idrossicarbamide escreta immodificata nell’urina comprendeva una percentuale pari a circa il 50 %. Nei pazienti oncologici adulti, idrossicarbamide è stato eliminato con un’emivita di circa 2-3 ore. Nei bambini affetti dalla malattia a cellule falciformi, l’emivita media è stata riportata a 3,9 ore.

Anziani

Sebbene non vi siano prove di un’incidenza dell’età sul rapporto farmacocinetica e farmacodinamica, i pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti di idrossicarbamide e, pertanto, occorre prendere in considerazione la necessità di iniziare con una dose più bassa intensificando poi il dosaggio con maggiore cautela. Si consiglia un attento monitoraggio dei parametri ematici (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Poiché l’escrezione renale è un percorso di eliminazione, occorre prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di idrossicarbamide nei pazienti con compromissione renale. In uno studio aperto con dosi singole eseguito su pazienti adulti con malattia a cellule falciformi è stata valutata l’influenza della funzione renale sulla farmacocinetica di idrossicarbamide. I pazienti con compromissione renale normale (CrCl > 90 mL/min), lieve (CrCl 60 –89 mL/min), moderata (CrCl 30 - 59 mL/min) o severa (15-29 mL/min) e nefropatia in stadio terminale (CrCL < 15 mL/min) hanno ricevuto idrossicarbamide in una somministrazione singola di 15 mg/kg per peso corporeo. Nei pazienti la cui CrCl era inferiore a 60 mL/min o nei pazienti con nefropatia in stadio terminale, l’esposizione media a idrossicarbamide era maggiore in una percentuale di circa il 64 % rispetto a quanto osservato nei pazienti con funzionalità renale normale.

Si raccomanda di ridurre la dose iniziale del 50 % nei pazienti con CrCl < 60 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

In questi pazienti si consiglia un attento monitoraggio dei parametri ematici.

Compromissione epatica

Non esistono dati a sostegno di una specifica guida per un adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica; tuttavia, per motivi di sicurezza, l’uso di idrossicarbamide è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti con compromissione epatica si consiglia un attento monitoraggio dei parametri ematici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici di tossicità, gli effetti più comuni osservati includevano aplasia midollare nei ratti, nei cani e nelle scimmie. In alcune specie sono state altresì osservate alterazioni cardiovascolari ed ematologiche. Le scimmie hanno inoltre mostrato atrofia linfoide e degenerazione dell’intestino tenue e crasso. Studi tossicologici hanno inoltre dimostrato atrofia dei testicoli con diminuita spermatogenesi e riduzione della conta degli spermatozoi nei ratti nonché una diminuzione del peso dei testicoli e della conta degli spermatozoi anche nei topi. Nei cani invece è stato osservato un arresto reversibile della spermatogenesi.

Idrossicarbamide è inequivocabilmente genotossico e, sebbene non siano stati condotti studi convenzionali di carcinogenicità a lungo termine, è considerato un carcinogeno trans specie che comporta un rischio cancerogeno per l’uomo.

Idrossicarbamide attraversa la barriera placentare, come dimostrato da femmine che vi erano esposte durante la gestazione. Embriotossicità caratterizzata da una diminuita vitalità fetale, da dimensioni ridotte della prole viva e da ritardo dello sviluppo è stata osservata in specie fra cui topi, criceti, gatti, cani e scimmie, a dosi paragonabili a quelle per l’uomo. Gli effetti teratogeni sono stati caratterizzati dall’ossificazione parziale delle ossa craniche, dall’assenza delle cavità oculari, da idrocefalo, sternebre bipartite e dalla mancanza di alcune vertebre lombari.

Idrossicarbamide somministrato a ratti maschi con una dose di 60 mg/kg di peso corporeo al giorno (circa il doppio della dose massima abituale raccomandata negli esseri umani) ha prodotto atrofia testicolare e diminuzione della spermatogenesi, oltre a ridurre in misura significativa la capacità dei maschi di ingravidare le femmine.

Nel complesso, l’esposizione all’idrossicarbamide produce anomalie in diverse specie animali sperimentali e incide sulla capacità riproduttiva degli animali di sesso maschile e femminile.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Gomma di xantano (E415)

Sucralosio (E955)

Aroma di fragola

Metilidrossi benzoato (E218)

Idrossido di sodio (E524)

Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

Dopo la prima apertura: 12 settimane

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone di vetro ambrato di tipo III con sigillo antimanomissione e chiusura a prova di bambino (polietilene ad alta densità con rivestimento in polietilene espanso) contenente 150 mL di soluzione orale.

Ogni confezione contiene un flacone, un adattatore del flacone in LDPE e 2 siringhe dosatrici (una siringa graduata da 3 mL e una siringa graduata da 10 mL).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione sicura

Per la manipolazione di idrossicarbamide è necessario lavarsi le mani prima e dopo la somministrazione di una dose. Al fine di ridurre il rischio di esposizione, i genitori e le persone che prestano assistenza devono indossare guanti monouso ogniqualvolta maneggiano idrossicarbamide. Per ridurre al minimo le bolle d’aria, il flacone non deve essere agitato prima della somministrazione della dose.

Evitare il contatto di idrossicarbamide con la pelle e le mucose. In caso di contatto accidentale di idrossicarbamide con la pelle o le mucose, la parte deve essere lavata immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Eventuali sversamenti devono essere puliti immediatamente.

Le donne in stato di gravidanza, in allattamento o che pianificano una gravidanza non devono maneggiare idrossicarbamide.

Ai genitori/coloro che prestano assistenza e ai pazienti deve essere raccomandato di tenere idrossicarbamide fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. L’ingestione accidentale può essere letale per i bambini.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere l’integrità del prodotto e ridurre al minimo il rischio di sversamenti accidentali.

Le siringhe devono essere risciacquate e lavate con acqua fredda o calda e asciugate completamente prima dell’uso successivo. Conservare le siringhe in un luogo pulito con il medicinale.

Smaltimento

Idrossicarbamide è citotossico. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

79576 Weil am Rhein

Germania

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/19/1366/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 01 luglio 2019

Data del rinnovo più recente: 16 maggio 2024

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali (https://www.ema.europa.eu).