1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

NEXPOVIO 20 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di selinexor.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere

3. forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compressa azzurra, rotonda, biconvessa (4 mm di spessore e 7 mm di diametro) con impresso „K20“ su un lato.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazione terapeutica

NEXPOVIO è indicato in associazione a desametasone per il trattamento del mieloma multiplo in pazienti adulti sottoposti ad almeno quattro terapie precedenti e la cui malattia è refrattaria ad almeno due inibitori del proteasoma, a due agenti immunomodulatori e a un anticorpo monoclonale anti-CD38, che abbiano dimostrato progressione di malattia nell'ultima terapia.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato con la supervisione di medici esperti nella gestione del mieloma multiplo.

Posologia

La dose iniziale raccomandata è di 80 mg di selinexor nei giorni 1 e 3 di ogni settimana.

La dose iniziale raccomandata di desametasone è di 20 mg assunta per via orale nei giorni 1 e 3 di ogni settimana di trattamento con selinexor. Per ulteriori informazioni sulla somministrazione di desametasone, fare riferimento al rispettivo riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP).

Il trattamento deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Se una dose di selinexor viene saltata o ritardata oppure se un paziente vomita dopo una dose di selinexor, la dose non deve essere ripetuta. I pazienti devono assumere la dose successiva il giorno di assunzione successivo regolarmente programmato.

Modifiche della dose

Le modifiche raccomandate della dose di NEXPOVIO in caso di reazioni avverse sono mostrate nella nella

2

Tabella 1. Passaggi delle modifiche della dose prespecificate per le reazioni avverse

*Se i sintomi non si risolvono, il trattamento deve essere sospeso definitivamente

Tabella 2. Linee guida di modifica della dose per le reazioni avverse

3

4

a. Criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 4.03.

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di selinexor per pazienti di oltre 65 anni di età (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di selinexor per pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati relativi a pazienti con malattia renale in fase terminale o in emodialisi che consentano di definire una raccomandazione posologica.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di selinexor per pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). I dati disponibili relativi a pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono insufficienti per definire una raccomandazione posologica.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di NEXPOVIO nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere

Non esiste alcun uso rilevante di NEXPOVIO nei bambini di età inferiore ai 18 anni nel trattamento del mieloma multiplo.

Modo di somministrazione

NEXPOVIO è per uso orale.

NEXPOVIO deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora nei giorni 1 e 3 di ogni settimana. La compressa deve essere deglutita intera con acqua. Non deve essere frantumata, masticata, spezzata o divisa onde prevenire il rischio di irritazione cutanea causata dal principio attivo. Può essere assunta con o senza cibo.

4.3. controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al

5

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Trattamenti concomitanti raccomandati

È necessario consigliare ai pazienti di mantenere un introito di liquidi e di calorie adeguato per l'intera durata del trattamento. L'idratazione endovenosa deve essere presa in considerazione per i pazienti a rischio di disidratazione.

Il trattamento preventivo concomitante con un antagonista di 5-HT3 e/o altri agenti anti-nausea deve essere somministrato prima e durante il trattamento con NEXPOVIO (vedere paragrafo 4.8).

Ematologia

L'emocromo completo (CBC) dei pazienti deve essere valutato al basale, durante il trattamento e quando clinicamente indicato. Monitorarlo più frequentemente nei primi due mesi di trattamento.

Trombocitopenia

Nei pazienti trattati con selinexor sono stati segnalati frequentemente eventi trombocitopenici (trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita) che possono essere severi (grado 3/4). La trombocitopenia di grado 3/4 talvolta può determinare un sanguinamento clinicamente significativo e in casi rari può determinare un'emorragia potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.8).

La trombocitopenia può essere gestita con interruzioni della dose, modifiche della dose, trasfusioni di piastrine e/o altri trattamenti clinicamente indicati. I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi di sanguinamento e devono essere valutati tempestivamente. Per le linee guida di modifica della dose, fare riferimento alla Tabella 1 e alla Tabella 2 al paragrafo 4.2.

Neutropenia

Con selinexor è stata segnalata neutropenia, inclusa neutropenia severa (grado 3/4). In alcuni casi si sono verificate infezioni concomitanti nei pazienti con neutropenia di grado 3/4 (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti con neutropenia devono essere monitorati per individuare segni di infezione e devono essere valutati tempestivamente. La neutropenia può essere gestita con interruzioni della dose, modifiche della dose e fattori stimolanti le colonie, in base alle linee guida mediche. Per le linee guida di modifica della dose, fare riferimento alla allal

Tossicità gastrointestinale

Nausea, vomito, diarrea, che talvolta possono essere severi e necessitare dell'uso di medicinali antiemetici e antidiarroici (vedere paragrafo 4.8).

La profilassi con gli antagonisti di 5HT3 e/o altri agenti anti-nausea deve essere somministrata prima e durante il trattamento con selinexor. È necessario somministrare liquidi con elettroliti per prevenire la disidratazione nei pazienti a rischio.

La nausea/il vomito possono essere gestiti con l'interruzione della dose e/o la sospensione definitiva, e/o l'inizio di un trattamento con altri medicinali antiemetici, quando clinicamente indicato. La diarrea può essere gestita con la modifica della dose o la somministrazione di medicinali antidiarroici. Per le linee guida di modifica della dose, fare riferimento alla Tabella 2 al paragrafo 4.2.

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Calo ponderale e anoressia

Selinexor può causare calo ponderale e anoressia. Il peso corporeo, la nutrizione e il volume dei pazienti devono essere misurati al basale, durante il trattamento e quando clinicamente indicato. Il monitoraggio deve essere più frequente nei primi due mesi di trattamento. I pazienti che manifestano segni nuovi o in peggioramento di appetito ridotto e peso diminuito potrebbero avere necessità di modifiche della dose, stimolanti dell'appetito e consulenze nutrizionali. Per le linee guida di modifica della dose, fare riferimento alla Tabella 1 e alla Tabella 2 al paragrafo 4.2.

Stato confusionale e capogiro

Selinexor può causare stato confusionale e capogiro. I pazienti devono essere istruiti a evitare le situazioni in cui il capogiro o lo stato confusionale potrebbero rappresentare un problema e a non assumere, senza un adeguato consiglio medico, altri medicinali che potrebbero causare capogiro o stato confusionale. Si deve raccomandare ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari pesanti fino alla risoluzione dei sintomi (vedere.

Iponatremia

Selinexor può causare iponatremia. I livelli di sodio dei pazienti devono essere misurati al basale, durante il trattamento e quando clinicamente indicato. Il monitoraggio deve essere più frequente nei primi due mesi di trattamento. Correggere i livelli di sodio in caso di iperglicemia concomitante (glucosio sierico > 150 mg/dL) e livelli sierici elevati di paraproteine. L'iponatremia deve essere trattata in base alle linee guida mediche (soluzione di cloruro di sodio endovenosa e/o compresse di sale), compreso un esame dell'alimentazione. I pazienti potrebbero avere necessità di interruzione e/o modifica della dose di selinexor. Per le linee guida di modifica della dose, fare riferimento alla Tabella 1 e alla Tabella 2 al paragrafo 4.2.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale (TLS) in pazienti in terapia con selinexor. I pazienti ad alto rischio di TLS devono essere monitorati attentamente. Trattare la TLS tempestivamente in conformità alle linee guida della struttura.

Donne in età fertile/contrac­cezione negli uomini e nelle donne

Si deve raccomandare alle donne in età fertile di evitare le gravidanze o di astenersi dai rapporti sessuali durante il trattamento con selinexor e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di selinexor.

Si deve raccomandare alle donne in età fertile e agli uomini potenzialmente fertili di usare misure contraccettive efficaci o di astenersi dall'attività sessuale per prevenire una gravidanza durante il trattamento con selinexor e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di selinexor (vedere paragrafo 4.6).

Eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa da 20 mg, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Non sono stati effettuati studi clinici dedicati d'interazione farmacologica.

L'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 può determinare un'esposizione inferiore a selinexor.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/contrac­cezione negli uomini e nelle donne

Si deve raccomandare alle donne in età fertile di evitare le gravidanze o di astenersi dai rapporti sessuali durante il trattamento con selinexor e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di selinexor. Per le donne in età fertile si raccomanda un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento con selinexor.

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Si deve raccomandare alle donne in età fertile e agli uomini potenzialmente fertili di usare misure contraccettive efficaci o di astenersi dall'attività sessuale per prevenire una gravidanza durante il trattamento con selinexor e per almeno 1 settimana dopo l'ultima dose di selinexor.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di selinexor in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato che selinexor può causare danno fetale (vedere. Selinexor non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Se la paziente inizia una gravidanza durante la terapia con selinexor, il farmaco deve essere interrotto immediatamente e la paziente deve essere valutata per il rischio potenziale al feto.

Allattamento

Non è noto se selinexor o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con selinexor e per 1 settimana dopo l'ultima dose.

Fertilità

In base ai risultati degli studi sugli animali, selinexor può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne (vedere.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Selinexor può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Selinexor può causare stanchezza, stato confusionale e capogiro. I pazienti devono essere istruiti a evitare le situazioni in cui il capogiro o lo stato confusionale possono rappresentare un problema e a non assumere, senza un adeguato consiglio medico, altri medicinali che possono causare capogiro o stato confusionale. Si deve raccomandare ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari se manifestano uno qualsiasi di questi sintomi.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di selinexor in associazione a desametasone è stata valutata in 214 pazienti con mieloma multiplo, inclusi 83 pazienti con malattia penta refrattaria. Le reazioni avverse più frequenti (≥30%) sono state nausea (75%), trombocitopenia (75%), stanchezza (66%), anemia (60%), appetito ridotto (56%), peso diminuito (49%), diarrea (47%), vomito (43%), iponatremia (40%), neutropenia (36%) e leucopenia (30%).

Le reazioni indesiderate gravi più comunemente segnalate (≥3%) sono state infezione polmonare (7,5%), sepsi (6,1%), trombocitopenia (4,7%), lesione traumatica renale acuta (3,7%) e anemia (3,3%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici su selinexor in associazione a desametasone sono riassunte nella

Tali reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le categorie di frequenza definite sono: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

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9

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Descrizione di reazioni avverse selezionate

Infezioni

L'infezione è stata la tossicità non ematologica più comune e si è verificata nel 53% dei pazienti. Di questi casi, il 22% è stato di grado 3 o 4. L'infezione delle vie respiratorie superiori e l'infezione polmonare sono state le infezioni segnalate più comunemente (rispettivamente nel 15% e nel 13% dei pazienti); il 25% delle infezioni segnalate è stato grave e si sono verificate infezioni fatali nel 3% dei pazienti trattati. L'infezione ha determinato la sospensione definitiva della dose nel 7% dei pazienti, l'interruzione del trattamento nel 19% dei pazienti e una riduzione della dose nell'1% dei pazienti.

Trombocitopenia

Si è verificata trombocitopenia nel 75% dei pazienti e il 65% di queste ADR è stato di grado 3 o 4. La trombocitopenia è stata grave nel 5% dei pazienti. Del 65% di pazienti con trombocitopenia di grado 3 o 4, sono stati segnalati eventi di sanguinamento concomitanti gravi/di grado 3 o superiore (la concomitanza era definita come ± 5 giorni) nel 5% dei pazienti. La trombocitopenia ha determinato la sospensione definitiva della dose nel 3% dei pazienti, l'interruzione del trattamento nel 22% dei pazienti e una riduzione della dose nel 32% dei pazienti.

La trombocitopenia può essere gestita con modifiche della dose (vedere cura di supporto e trasfusioni di piastrine. I pazienti devono essere monitorati per individuare segni e sintomi di sanguinamento e devono essere valutati tempestivamente (vedere

Neutropenia

Si è verificata neutropenia nel 36% dei pazienti e il 25% di questi casi è stato di grado 3 o 4. La neutropenia è stata grave nell'1% dei pazienti. Nessuno dei pazienti ha subito una sospensione definitiva della dose dovuta a neutropenia e la neutropenia ha determinato l'interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti e una riduzione della dose nel 6% dei pazienti.

Si è verificata neutropenia febbrile nel 3% dei pazienti; tutti i casi sono stati di grado 3 o 4. È stata segnalata neutropenia febbrile grave nel 2% dei pazienti e ha determinato la sospensione definitiva della dose, l'interruzione del trattamento o una riduzione della dose in meno dell'1% dei pazienti (ciascuna). Dei 53 pazienti con neutropenia di grado 3 o superiore, sono state segnalate infezioni concomitanti gravi/di grado 3 o superiore (concomitanza definita come ± 5 giorni) in 6 pazienti (11%). Le infezioni concomitanti di grado 3 o superiore segnalate più comunemente includevano l'infezione delle vie urinarie (3 pazienti) e la sepsi (2 pazienti).

Anemia

Si è verificata anemia nel 61% dei pazienti e il 44% di questi casi è stato di grado 3 o 4. L'anemia è stata grave nel 3% dei pazienti. L'anemia ha determinato la sospensione definitiva della dose in < 1% dei pazienti, l'interruzione del trattamento nel 4% dei pazienti e una riduzione della dose nell'1% dei pazienti.

L'anemia può essere gestita con modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2) e trasfusioni di sangue e/o somministra­zione di eritropoietina, in base alle linee guida mediche. Per le linee guida di modifica della dose, fare riferimento allal paragrafo 4.2.

Tossicità gastrointestinale

Si sono verificati nausea/vomito nel 79% dei pazienti; il 10% di questi casi è stato di grado 3 o 4 ed è stato grave nel 3% dei pazienti. Quando è stato somministrato un trattamento anti-nausea, la durata mediana della nausea o del vomito è migliorata di 3 giorni. La nausea/il vomito hanno determinato la sospensione definitiva della dose nel 5% dei pazienti, l'interruzione del trattamento nell'8% dei pazienti e una riduzione della dose nel 5% dei pazienti.

Si è verificata diarrea nel 47% dei pazienti, il 7% dei casi è stato di grado 3 o 4 e la diarrea è stata grave nel 2% dei pazienti. La diarrea ha determinato la sospensione definitiva della dose nell'1% dei pazienti, l'interruzione del trattamento nel 2% dei pazienti e una riduzione della dose nell'1% dei pazienti.

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Iponatremia

Si è verificata iponatremia nel 40% dei pazienti e il 24% di questi casi è stato di grado 3 o 4. L'ipona­tremia è stata grave nel 3% dei pazienti. La maggior parte dei casi di iponatremia non è stata associata a sintomi. Non sono stati segnalati casi di crisi convulsive concomitanti. L'iponatremia non ha determinato sospensione definitiva della dose, mentre ha determinato l'interruzione del trattamento nel 6% dei pazienti e una riduzione della dose nell'1% dei pazienti.

Sindrome da lisi tumorale

Si è verificata sindrome da lisi tumorale (TLS) in un (< 1%) paziente ed è stata considerata di grado 3 e grave. I pazienti ad alto rischio di TLS devono essere monitorati attentamente. Trattare la TLS tempestivamente in conformità alle linee guida della struttura (vedere.

Popolazione anziana

Tra i pazienti con mieloma multiplo trattati con NEXPOVIO, il 47% era di età pari o superiore a 65 anni, mentre l'11% era di età pari o superiore a 75 anni. Quando si confrontano i pazienti di età pari o superiore a 75 anni con i pazienti più giovani, quelli più anziani hanno avuto un'incidenza più elevata di sospensioni del trattamento a causa di una reazione avversa (52% rispetto al 25%), un'incidenza più elevata di reazioni avverse gravi (74% rispetto al 59%) e un'incidenza più elevata di reazioni avverse letali (22% rispetto all'8%).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

In generale, i sovradosaggi sono stati associati a effetti indesiderati simili a quelli segnalati per il dosaggio standard e generalmente sono stati reversibili entro 1 settimana.

Sintomi

I sintomi acuti potenziali comprendono nausea, vomito, diarrea, disidratazione e confusione. I segni potenziali comprendono bassi livelli di sodio, enzimi epatici elevati e conta ematica bassa. I pazienti devono essere monitorati attentamente e deve essere loro somministrata una cura di supporto appropriata. Ad oggi non sono stati segnalati decessi dovuti a sovradosaggio.

Gestione

In caso di sovradosaggio, monitorare il paziente per le reazioni avverse e somministrare immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX66

Meccanismo d'azione

Selinexor è un inibitore selettivo di esportazione nucleare (SINE) covalente reversibile che blocca specificamente l'esportina 1 (XPO1). XPO1 è il principale mediatore dell'esportazione nucleare di molte proteine cargo, comprese le proteine di soppressione tumorale (TSP), i regolatori di crescita e gli mRNA delle proteine di promozione della crescita (oncogene). L'inibizione di XPO1 da parte di selinexor determina un accumulo marcato di TSP nel nucleo, l'arresto del ciclo cellulare, le riduzioni di varie oncoproteine, quali c-Myc e ciclina D1, e l'apoptosi delle cellule tumorali.

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Elettrofisiologia del cuore

L'effetto di più dosi di selinexor fino a 175 mg due volte alla settimana sull'intervallo QTc è stato valutato in pazienti con neoplasie maligne ematologiche sottoposti a più linee di trattamento. Selinexor non ha determinato un effetto marcato (ovvero non superiore a 20 ms) sull'intervallo QTc al livello di dose terapeutico.

Efficacia e sicurezza clinica

Mieloma multiplo recidivato/re­frattario

Studio KPC-330–012 (STORM), uno studio di fase 2, multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in cui sono stati arruolati pazienti con mieloma multiplo recidivato e/o refrattario (RRMM). La parte 2 dello studio STORM richiedeva che i pazienti presentassero una malattia valutabile in base ai criteri del Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma (International Myeloma Working Group , IMWG)), fossero stati precedentemente trattati con tre o più regimi di trattamento antimieloma (tra cui un agente alchilante, glucocorticoidi, bortezomib, carfilzomib, lenalidomide, pomalidomide e un anticorpo monoclonale anti-CD38), il cui mieloma doveva essere documentato come refrattario ai glucocorticoidi, a un inibitore del proteasoma, a un agente immunomodulatore, a un anticorpo monoclonale anti-CD38 e all'ultima linea di trattamento. I pazienti dovevano presentare un punteggio di performance status secondo l'ECOG ≤ 2, come pure le funzioni epatica, renale ed ematopoietica adeguate. Amiloidosi sistemica da catene leggere, mieloma attivo del sistema nervoso centrale, neuropatia periferica di grado 3 o superiore, oppure neuropatia dolorosa di grado 2 o superiore erano criteri di esclusione.

I pazienti sono stati trattati con 80 mg di selinexor in associazione a 20 mg di desametasone nei giorni 1 e 3 di ogni settimana. Il trattamento è stato continuato fino a progressione di malattia, morte o tossicità inaccettabile.

Tra i pazienti arruolati nella parte 2 dello studio STORM (n=123), ottantatré (83) pazienti avevano RRMM refrattario a due inibitori del proteasoma (bortezomib, carfilzomib), a due immunomodulatori (lenalidomide, pomalidomide) e a un anticorpo monoclonale anti-CD38 (daratumumab). La durata mediana del trattamento con selinexor in questi 83 pazienti è stata di 9 settimane (intervallo da 1 a 61 settimane). La dose mediana totale di selinexor assunta è stata di 880 mg (intervallo da 160 a 6.220 mg), con una dose mediana di 105 mg (intervallo da 22 a 180 mg) assunta ogni settimana.

I dati presentati di seguito sono relativi agli 83 pazienti la cui malattia era refrattaria a bortezomib (B), carfilzomib ©, lenalidomide (L), pomalidomide (P) e daratumumab (D) (penta refrattaria).

La Tabella 4 mostra le caratteristiche patologiche e dei trattamenti precedenti dei pazienti.

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1 Un paziente è stato sottoposto a un trapianto allogenico di cellule staminali.

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR) valutato da un comitato di revisione indipendente sulla base dei criteri di risposta uniforme dell’IMWG per il mieloma multiplo. Le risposte sono state valutate mensilmente e in base alle linee guida dell'IMWG. La

Tabella 5 presenta un quadro generale dei risultati di efficacia.

Tabella 5. Risultati di efficacia: valutati dal comitato di revisione indipendente

1sCR = risposta completa stringente, CR = risposta completa, VGPR = risposta parziale molto buona, PR = risposta parziale

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Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea dei medicinali (EMA) ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con selinexor in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell'RRMM (vedere er informazioni sull'uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Successivamente alla somministrazione orale di selinexor, la concentrazione plasmatica di picco, Cmax, è raggiunta entro 4 ore. La somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto lipidico (800–1.000 calorie con circa il 50% di contenuto calorico totale del pasto costituito da lipidi) non ha determinato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di selinexor.

Distribuzione

Selinexor è legato per il 95,0% alle proteine plasmatiche umane. In un'analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, il volume di distribuzione (Vd/F) apparente di selinexor era di 133 L nei pazienti oncologici.

Biotrasformazione

Selinexor è metabolizzato dal CYP3A4, da molteplici UDP-glucuronosiltran­sferasi (UGT) e dalle glutatione S-transferasi (GST).

Eliminazione

Successivamente a una singola dose di 80 mg di selinexor, l'emivita media (t ½) è compresa tra 6 e 8 ore. In un'analisi di PK di popolazione, la clearance totale (CL/F) apparente di selinexor era di 18,6 L/h nei pazienti oncologici.

Popolazioni specifiche

Età, sesso ed etnia

Età (da 18 a 94 anni di età), sesso o etnia non hanno determinato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di selinexor.

Nella serie di dati di PK di popolazione, l'età e l'etnia non sono state identificate come covariata significativa; il sesso è stato identificato come una covariata significativa.

Compromissione renale

Il grado di compromissione renale è stato determinato mediante la clearance della creatinina stimata con l'equazione di Cockcroft-Gault. I risultati delle analisi PK di popolazione dei pazienti con funzionalità renale normale (n = 283, CLcr: >= 90 mL/min), disfunzione renale lieve (n = 309, CLcr: da 60 a 89 mL/min), disfunzione renale moderata (n = 185, CLcr: da 30 a 59 mL/min) o disfunzione renale severa (n = 13, CLcr: da 15 a 29 mL/min) hanno indicato che la clearance della creatinina non determinava alcun effetto sulla PK di NEXPOVIO. Pertanto, non ci si attende che la compromissione renale lieve, moderata o severa alteri la PK di selinexor e non sono necessari aggiustamenti della dose di selinexor nei pazienti con disfunzione renale.

Compromissione epatica

L'analisi di PK di popolazione ha indicato che la compromissione epatica lieve (bilirubina > 1–1,5 x LSN o AST > LSN, ma bilirubina ≤ LSN, n = 119) non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla PK di selinexor. Un risultato simile è stato osservato in un piccolo numero di pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina > 1,5–3 x ULN; qualsiasi AST, n = 10) e

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severa (bilirubina > 3 x ULN; qualsiasi AST, n = 3).

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità a dosi ripetute

I risultati dello studio a dosi ripetute della durata di 13 settimane sui ratti sono stati la riduzione del guadagno ponderale corporeo e del consumo di cibo, l'ipoplasia ematopoietica/lin­foide e gli effetti sugli organi riproduttivi maschili/femminili. Nello studio della durata di 13 settimane sulle scimmie, gli effetti correlati al trattamento che sono stati osservati hanno compreso calo ponderale corporeo, effetti gastrointestinali e deplezione linfoide/emato­logica. È stato notato che le tossicità gastrointestinali, tra cui l'anoressia, la riduzione del guadagno ponderale e un ridotto consumo di cibo sono mediati dal sistema nervoso centrale (SNC). Non è stato possibile stabilire alcun margine di sicurezza per queste tossicità.

Genotossicità

Selinexor non è risultato mutageno in un test di mutazione batterica inversa. Selinexor non è risultato clastogeno né nel test citogenetico in vitro su linfociti umani né nel test del micronucleo in vivo sui ratti.

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con selinexor.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali con selinexor. Negli studi di tossicità orale a dosi ripetute, selinexor è stato somministrato per un massimo di 13 settimane a ratti e scimmie. Nei ratti è stata osservata una riduzione di sperma, spermatidi e cellule germinali negli epididimi e nei testicoli, nei ratti è stata inoltre osservata una riduzione dei follicoli ovarici e nelle scimmie è stata osservata una singola necrosi cellulare dei testicoli. Questi risultati sono stati osservati a esposizioni sistemiche, rispettivamente di circa 0,11, 0,28 e 0,53 volte l'esposizione (AUCultima) nella specie umana alla dose raccomandata per l'uomo di 80 mg. Sono stati osservati effetti sullo sviluppo con l'esposizione giornaliera in femmine di ratto gravide a esposizioni sistemiche inferiori all'esposizione (AUCultima) nell'uomo alla dose umana raccomandata di 80 mg.

Altre tossicità

Un test di sensibilizzazione condotto sulle cavie ha mostrato che selinexor al 25% ha indotto una risposta di ipersensibilità lieve di grado II da contatto cutaneo a 24 e a 48 ore.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (pH-101) (E460i)

Croscarmellosio sodico (E468)

Povidone K30 (E1201)

Biossido di silicio colloidale (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Cellulosa microcristallina (pH-102) (E460i)

Sodio laurilsolfato (E514i)

Rivestimento della compressa

Talco (E553b)

Poli(vinil alcol) parzialmente idrolizzato (E1203)

Gliceril monostearato (E471)

Polisorbato 80 (E433)

Titanio biossido (E171)

16

Macrogol (E1521)

Lacca di alluminio di colore indaco carminio (E132)

Lacca di alluminio FCF di colore azzurro brillante (E133)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Il medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PCTFE/PVC-alluminio contenenti 3, 4, 5 o 8 compresse rivestite con film.

Una scatola contiene quattro astucci a prova di bambino, ciascuno con un blister. Le scatole contengono in totale 12, 16, 20 o 32 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Karyopharm Europe GmbH

Franziska-Bilek-Weg 9

80339 Monaco

Germania

8. NUMERO(I) DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1537/001

EU/1/21/1537/002

EU/1/21/1537/003

EU/1/21/1537/004

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali

17

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-

AUTORIZZATIVE PER L'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

18

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

MIAS Pharma Ltd

Suite 2, Stafford House, Strand Road

Portmarnock Dublino D13 H525

Irlanda

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all'autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L'USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE