ANAGRELIDE SANDOZ - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Anagrelide Sandoz 0,5 mg capsule rigide.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula rigida contiene anagrelide cloridrato equivalente a 0,5 mg di anagrelide.

Eccipiente(i) con effetti noti:

Ogni capsula rigida contiene lattosio monoidrato (50 mg) e lattosio anidro (37 mg), equivalente a 85 mg di lattosio totale.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Capsule rigide bianche di gelatina, formato n°4 (14,4 mm), contenenti una polvere fine di colore bianco a quasi bianco.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Anagrelide Sandoz è indicato per la riduzione della conta piastrinica elevata nei pazienti con trombocitemia essenziale (TE) a rischio, i quali mostrano intolleranza nei riguardi della loro attuale terapia, oppure la cui conta piastrinica elevata non possa essere ridotta a un livello accettabile con l'attuale terapia.

Paziente a rischio

Per paziente con trombocitemia essenziale a rischio si intende un paziente che presenti una o più delle caratteristiche riportate di seguito:

4.2 posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Anagrelide Sandoz deve essere istituito da un medico esperto nel controllo della trombocitemia essenziale.

Posologia

La dose iniziale di anagrelide raccomandata è di 1 mg/die, da somministrare per via orale in due dosi separate (0,5 mg/dose).

Mantenere costante la dose iniziale per almeno una settimana. Dopo una settimana è possibile titolare la dose, caso per caso, per pervenire alla dose minima efficace per ridurre e/o mantenere la conta piastrinica al di sotto di 600 × 109/l, e se possibile a un livello fra 150 × 109/l e 400 × 109/l. Non aumentare la dose di oltre 0,5 mg/die nell'arco della stessa settimana; la dose singola massima consigliata non deve superare 2,5 mg (vedere paragrafo 4.9). Durante lo sviluppo clinico si sono utilizzate dosi pari a 10 mg/die.

Controllare regolarmente gli effetti del trattamento con anagrelide (vedere paragrafo 4.4). Se la dose iniziale è > 1 mg/die, procedere a conteggi delle piastrine ogni due giorni nella prima settimana di

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trattamento, e almeno una volta alla settimana in seguito, fino a giungere a una dose stabile di mantenimento.

Tipicamente si osserverà un calo della conta piastrinica entro 14 – 21 giorni dall'avvio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti sarà possibile osservare una risposta terapeutica adeguata e stabile con l'assunzione di 1 – 3 mg/die (per maggiori dettagli circa gli effetti clinici, vedere paragrafo 5.1).

Anziani

Le differenze di farmacocinetica osservate tra pazienti anziani e pazienti giovani con TE (vedere paragrafo 5.2) non giustificano l'uso di un diverso regime di trattamento iniziale o di una diversa fase di titolazione della dose per raggiungere un regime di anagrelide ottimizzato per il singolo paziente.

Nella fase di sviluppo clinico circa il 50% dei pazienti trattati con anagrelide era di età superiore a 60 anni e non è stato necessario modificare specificatamente la dose in base all'età in questi pazienti. Tuttavia, come previsto i pazienti in questa fascia di età presentavano un'incidenza doppia di eventi avversi seri (principalmente di natura cardiaca).

Danno renale

I dati farmacocinetici per questa popolazione di pazienti sono limitati. Prima di avviare il trattamento occorre valutare i rischi potenziali e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione epatica

I dati farmacocinetici per questa popolazione di pazienti sono limitati. Tuttavia, il metabolismo epatico rappresenta la principale via di eliminazione per anagrelide, pertanto è prevedibile che la funzione epatica possa influenzare questo processo. Si consiglia pertanto di non trattare con anagrelide pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzione epatica lievemente compromessa (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di anagrelide nei bambini non sono state stabilite. L'esperienza sull'uso di anagrelide nei bambini e negli adolescenti è molto limitata; in questo gruppo di pazienti anagrelide deve essere usato con cautela. In assenza di linee guida pediatriche specifiche, i criteri diagnostici dell'OMS per la diagnosi di trombocitemia essenziale negli adulti sono considerati pertinenti per la popolazione pediatrica. Le linee guida diagnostiche per la trombocitemia essenziale devono essere seguite accuratamente e la diagnosi deve essere rivalutata periodicamente in caso di incertezza, cercando di distinguerla dalla trombocitosi ereditaria o secondaria, eventualmente tramite un'analisi genetica e una biopsia del midollo osseo.

Tipicamente la possibilità di una terapia citoriduttiva è considerata nei pazienti pediatrici ad alto rischio.

Il trattamento con anagrelide deve essere iniziato solo quando il paziente mostra segni di progressione della malattia o in caso di trombosi. Una volta iniziata la terapia, i benefici e i rischi del trattamento con anagrelide devono essere monitorati regolarmente e deve essere valutata periodicamente la necessità di proseguire il trattamento in corso.

I livelli piastrinici target vengono stabiliti dal medico curante su base individuale per il singolo paziente.

Nei pazienti pediatrici che non evidenziano una risposta soddisfacente al trattamento dopo circa 3 mesi si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento.

I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

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Per uso orale. Le capsule devono essere deglutite intere. Non frantumare o diluire il contenuto in un liquido.

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità ad anagrelide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Pazienti con danno renale moderato o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Compromissione epatica

Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa. Il trattamento non è raccomandato in pazienti con transaminasi elevate (> 5 volte il limite superiore della norma) (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Danno renale

Prima di avviare il trattamento occorre valutare il potenziale rischio e i possibili benefici della terapia con anagrelide nei pazienti con danno renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).

Monitoraggio

La terapia richiede un'attenta supervisione clinica del paziente, inclusi esami con emocromo completo (emoglobina, conta leucocitaria e piastrinica), valutazione della funzionalità epatica (ALT e AST), della funzionalità renale (creatinina e azotemia) e degli elettroliti (potassio, magnesio e calcio).

Piastrine

Si assisterà a un aumento della conta piastrinica entro 4 giorni dalla sospensione del trattamento con anagrelide. Le piastrine torneranno ai livelli pre-trattamento nel giro di 10 – 14 giorni, con possibile rialzo al di sopra dei valori al basale. Pertanto, le piastrine devono essere monitorate frequentemente.

Cardiovascolari

Sono stati segnalati eventi avversi cardiovascolari gravi, inclusi casi di torsione di punta, tachicardia ventricolare, cardiomiopatia, cardiomegalia e insufficienza cardiaca congestizia (vedere paragrafo 4.8).

Anagrelide deve essere usata con cautela nei pazienti con fattori di rischio noti per prolungamento dell'intervallo QT, come sindrome congenita del QT lungo, anamnesi positiva per prolungamento acquisito del QTc, assunzione di medicinali che possono prolungare l'intervallo QTc e ipokaliemia.

Occorre usare cautela anche nelle popolazioni che possono avere una concentrazione plasmatica massima (Cmax) più elevata di anagrelide o del suo metabolita attivo, 3-idrossi-anagrelide, ad es. in caso di compromissione epatica o uso di inibitori del CYP1A2 (vedere paragrafo 4.5).

È consigliabile un attento monitoraggio per rilevare un eventuale effetto sull'intervallo QTc.

Per tutti i pazienti si raccomanda un esame cardiovascolare pre-trattamento, comprendente un ECG basale ed ecocardiogramma, prima di iniziare la terapia con anagrelide. Si devono monitorare regolarmente tutti i pazienti nel corso del trattamento (ad es. con ECG o ecocardiogramma), per rilevare eventuali effetti cardiovascolari che potrebbero richiedere ulteriori esami e indagini cardiovascolari. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di anagrelide e monitorate periodicamente durante la terapia.

Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III AMP ciclico, e per via degli effetti inotropi e cronotropi positivi deve essere utilizzata con cautela nei pazienti di qualsiasi età con cardiopatia accertata o sospetta. Inoltre, eventi avversi cardiovascolari gravi si sono verificati anche in pazienti

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senza sospetta cardiopatia e con esito di esami cardiovascolari, effettuati precedente al trattamento, nella norma.

Anagrelide deve essere utilizzata solo se i potenziali benefici della terapia superano i possibili rischi.

Ipertensione polmonare

Casi di ipertensione polmonare sono stati segnalati in pazienti trattati con anagrelide. I pazienti devono essere valutati per rilevare segni e sintomi di una malattia cardiopolmonare di base prima di iniziare e durante la terapia con anagrelide.

Popolazione pediatrica

Si dispone di dati molto limitati sull'utilizzo di anagrelide nella popolazione pediatrica, pertanto deve essere utilizzata con cautela in questo particolare gruppo di pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Come per la popolazione adulta, prima di iniziare il trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento devono essere eseguiti un emocromo completo e la valutazione della funzionalità cardiaca, epatica e renale. La malattia può progredire in mielofibrosi o leucemia mieloide acuta (LMA). Sebbene non si conosca il tasso di tale progressione, i bambini hanno un decorso della malattia più lungo e possono quindi avere un maggiore rischio di trasformazione maligna rispetto agli adulti. I bambini devono essere regolarmente monitorati per rilevare una progressione della malattia, secondo la pratica clinica standard, ad esempio tramite esame obiettivo, valutazione dei marcatori di malattia e biopsia del midollo osseo.

Qualsiasi anomalia deve essere valutata sollecitamente e devono essere adottate le misure opportune, che possono comprendere una riduzione della dose, la sospensione o l'interruzione del trattamento.

Interazioni cliniche di rilievo

Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III AMP ciclico-dipendente (PDE III). L'utilizzo concomitante di anagrelide e altri inibitori PDE III, ad esempio milrinone, amrinone, enoximone, olprinone e cilostazolo non è raccomandato.

L'utilizzo concomitante di anagrelide e acido acetilsalicilico è stato associato a eventi emorragici maggiori (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti

Anagrelide Sandoz contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con anagrelide.

Gravidanza

Non si dispone di dati adeguati relativi all'uso di anagrelide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il potenziale rischio per gli esseri umani è sconosciuto. Pertanto, Anagrelide Sandoz non è raccomandato durante la gravidanza. Se anagrelide viene utilizzata durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta mentre usa il medicinale, la si deve informare del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se anagrelide/me­taboliti siano escreti nel latte materno. Dati disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di anagrelide/me­taboliti nel latte. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con anagrelide.

Fertilità

Nell'uomo non sono disponibili dati relativi all'effetto di anagrelide sulla fertilità. Nei maschi di ratto, anagrelide non ha avuto alcun effetto sulla fertilità o sulle prestazioni riproduttive. Nelle femmine di ratto, l'uso di dosi di anagrelide superiori all'intervallo terapeutico ha provocato alterazioni dell'impianto (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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In fase di sviluppo clinico sono stati riferiti comunemente capogiri. Si consiglia ai pazienti di non guidare veicoli o usare macchinari mentre prendono anagrelide, se avvertono capogiri.

4.8 effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Si è esaminata la sicurezza di anagrelide in 4 studi clinici in aperto. In 3 di questi è stata valutata la sicurezza in 942 pazienti che assumevano una dose media di anagrelide pari a circa 2 mg/die. Nell'ambito di questi studi, 22 pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 4 anni.

Nello studio successivo, è stata valutata la sicurezza su 3.660 pazienti che ricevevano una dose media di circa 2 mg/die di anagrelide. In questo particolare studio, 34 dei pazienti hanno ricevuto anagrelide fino a 5 anni.

Le reazioni avverse associate con anagrelide e riferite con maggiore frequenza sono state cefalea (in circa il 14% dei pazienti), palpitazioni (in circa il 9%), ritenzione di liquidi e nausea (entrambe nel 6% circa dei pazienti) e diarrea (nel 5%). Queste reazioni avverse al farmaco sono prevedibili sulla base della farmacologia di anagrelide (inibizione della PDE III). La titolazione graduale della dose può aiutare a ridurre questi effetti (vedere paragrafo 4.2).

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nella tabella seguente sono riportate le reazioni avverse derivate da studi clinici, studi di sicurezza post-autorizzativi e segnalazioni spontanee. Nell'ambito della classificazione per sistemi e organi, sono elencate sotto i seguenti titoli: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

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Popolazione pediatrica

48 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni (19 bambini e 29 adolescenti), nel contesto di studi clinici o di un registro di patologia, hanno ricevuto anagrelide per un massimo di 6,5 anni, (vedere paragrafo 5.1).

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La maggior parte degli eventi avversi osservati rientrava tra quelli elencati nell'RCP. Tuttavia, i dati relativi alla sicurezza sono limitati e non permettono un confronto significativo tra pazienti adulti e pediatrici (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://

4.9 sovradosaggio

Nella fase post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio intenzionale con anagrelide. I sintomi riferiti includono tachicardia sinusale e vomito. I sintomi si risolvevano mediante un trattamento conservativo.

Se somministrata a dosi maggiori di quelle raccomandate, anagrelide ha causato calo della pressione arteriosa, occasionalmente accompagnato da ipotensione. Una singola dose di 5 mg di anagrelide può causare un calo della pressione accompagnato solitamente da capogiri.

Non si è identificato uno specifico antidoto per anagrelide. Nell'eventualità di sovradosaggio è necessaria una rigorosa supervisione clinica del paziente, incluso il monitoraggio della conta piastrinica per la trombocitopenia. Ridurre la dose o sospendere la somministrazione, se del caso, fino al ripristino della conta piastrinica entro l'intervallo di valori normali.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX35.

Meccanismo d'azione

Non è noto il meccanismo preciso con cui anagrelide porta alla riduzione della conta piastrinica. Negli studi condotti in colture cellulari, anagrelide ha soppresso l'espressione dei fattori di trascrizione quali GATA-1 e FOG-1, necessari per la megacariocito­poiesi, provocando in definitiva una riduzione della produzione piastrinica.

Gli studi in vitro sulla megacariocitopoiesi umana hanno stabilito che le azioni inibitorie di anagrelide sulla piastrinogenesi nell'uomo sono mediate tramite il ritardo della maturazione dei megacariociti, e inoltre tramite la loro riduzione in termini di dimensioni e ploidia. Sono emerse prove di azioni simili in vivo , da campioni di biopsie midollari dei pazienti trattati.

Anagrelide è un inibitore della fosfodiesterasi III ciclico-AMP dipendente.

Efficacia e sicurezza clinica

La sicurezza e l'efficacia di anagrelide come agente in grado di ridurre la conta piastrinica sono state valutate nell'ambito di quattro studi clinici non controllati e in aperto (studi numero 700–012, 700–014, 700–999 e 13970–301), che hanno incluso oltre 4000 pazienti con neoplasie mieloproliferative (MPN). Nei pazienti con trombocitemia essenziale la risposta completa è stata definita in termini di calo della conta piastrinica a ≤ 600 x109/l oppure in termini di una riduzione ≥ 50% rispetto ai valori basali e del mantenimento di detta riduzione per almeno 4 settimane. Negli studi 700–012, 700–014, 700–999 e 13970–301 il tempo alla risposta completa andava da 4 a 12 settimane. Non si è dimostrato in modo convincente un beneficio clinico in termini di eventi tromboemorragici.

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Effetti su frequenza cardiaca e intervallo QTc

L'effetto dei due livelli di dose di anagrelide (dosi singole da 0,5 mg e 2,5 mg) sulla frequenza cardiaca e sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio crossover in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo e con farmaco attivo, in uomini e donne adulti sani.

Un aumento dose-dipendente della frequenza cardiaca è stato osservato durante i primi 12 mesi, con un aumento massimo registrato all'incirca al momento delle concentrazioni massime. La variazione massima della frequenza cardiaca media si è verificata 2 ore dopo la somministrazione ed è stata pari a +7,8 battiti al minuto (bpm) per la dose da 0,5 mg e a +29,1 bpm per la dose da 2,5 mg.

Un aumento transitorio del QTc medio è stato osservato, per entrambe le dosi, durante i periodi di aumento della frequenza cardiaca e la variazione massima del QTcF (correzione di Fridericia) è stata pari a +5,0 ms, osservata a 2 ore per la dose da 0,5 mg, e a +10,0 ms, osservata a 1 ora per la dose da 2,5 mg.

Popolazione pediatrica

In uno studio clinico in aperto, in 8 bambini e 10 adolescenti (compresi pazienti mai sottoposti a trattamento con anagrelide o precedentemente trattati con anagrelide per un massimo di 5 anni prima dello studio), la conta piastrinica mediana si è ridotta a livelli di controllo dopo 12 settimane di trattamento. La dose giornaliera media era tendenzialmente più elevata negli adolescenti.

In uno studio da registro pediatrico, in 14 pazienti pediatrici con trombocitemia essenziale (4 bambini, 10 adolescenti) trattati con anagrelide, la conta piastrinica mediana si è ridotta rispetto alla diagnosi e si è mantenuta così per un periodo fino a 18 mesi. In studi precedenti in aperto, è stata osservata una riduzione della conta piastrinica mediana in 7 bambini e 9 adolescenti, in trattamento per un periodo compreso fra 3 mesi e 6,5 anni.

La dose giornaliera media totale di anagrelide in tutti gli studi condotti in pazienti pediatrici con trombocitemia essenziale è stata altamente variabile; tuttavia, nel complesso i dati suggeriscono che gli adolescenti potrebbero adottare dosi iniziali e di mantenimento simili a quelle degli adulti e che una dose iniziale inferiore (0,5 mg/die) sarebbe più appropriata per i bambini al di sopra di 6 anni (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). In tutti i pazienti pediatrici è necessaria un'attenta titolazione della dose giornaliera specifica per il paziente.

Al medicinale di riferimento contenente anagrelide è stata rilasciata un’autorizzazione in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L'Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

A seguito della somministrazione orale di anagrelide nell'uomo, si ha l'assorbimento di almeno il 70% del medicinale dal tratto gastrointestinale. Nei soggetti a digiuno, i livelli plasmatici di picco insorgono circa 1 ora dopo la somministrazione. I dati farmacocinetici relativi a soggetti sani hanno indicato che l'assunzione alimentare diminuisce la Cmax di anagrelide del 14%, ma aumenta l'AUC del 20%. L'assunzione alimentare ha inoltre ridotto del 29% la Cmax del metabolita attivo, 3-idrossi-anagrelide, sebbene non avesse effetti sull'AUC.

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Biotrasformazione

Anagrelide viene metabolizzata principalmente dal complesso enzimatico CYP1A2 per formare 3-idrossi anagrelide, che viene ulteriormente metabolizzata tramite il CYP1A2 nel metabolita inattivo, 2-ammino-5, 6-dicloro-3, 4-diidrochinazolina.

Eliminazione

L'emivita plasmatica è breve, circa 1,3 ore, e come prevedibile dall'emivita non sussistono prove dell'accumulo di anagrelide nel plasma. Meno dell'1% viene riscontato nelle urine come anagrelide. Il recupero medio di 2-ammino-5, 6-dicloro-3, 4-diidrochinazolina che si ritrova nelle urine è circa il 18–35% della dose somministrata.

Inoltre, questi risultati non mostrano segni di autoinduzione della clearance di anagrelide.

Linearità

Si è riscontrata proporzionalità dose-risposta nell'intervallo di dosi fra 0,5 mg e 2 mg.

Popolazione pediatrica

I dati farmacocinetici su bambini e adolescenti (di età fra 7 e 16 anni) affetti da trombocitemia essenziale esposti a digiuno indicano che i valori relativi a esposizione di anagrelide, Cmax e AUC, normalizzati in base alla dose, tendevano a essere superiori nei bambini/adolescenti rispetto agli adulti. Vi era inoltre la tendenza ad una maggiore esposizione dose con dose normalizzata al metabolita attivo.

Anziani

I dati farmacocinetici su pazienti anziani a digiuno (di età fra 65 e 75 anni) con trombocitemia essenziale, rispetto a pazienti adulti a digiuno (di età fra 22 e 50 anni), indicano che la Cmax e l'AUC di anagrelide erano superiori rispettivamente del 36% e 61% nei pazienti anziani, ma che la Cmax e l'AUC del metabolita attivo, 3-idrossi anagrelide, erano inferiori rispettivamente del 42% e 37% nei pazienti anziani. È probabile che tali differenze siano state causate da un ridotto metabolismo presistemico dell'anagrelide in 3-idrossi anagrelide nei pazienti anziani.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicità per somministrazioni ripetute

A seguito della somministrazione orale ripetuta di anagrelide nel cane, a dosi di 1 mg/kg/die o superiori sono state osservate emorragia subendocardica e necrosi miocardica focale nei maschi e nelle femmine, con una maggiore suscettibilità negli individui di sesso maschile. La dose senza effetti osservati (NOEL) per i cani maschi (0,3 mg/kg/die) corrisponde a 0,1, 0,1 e 1,6 volte l'AUC nell'uomo, rispettivamente per anagrelide 2 mg/die e per i metaboliti BCH24426 e RL603.

Tossicità riproduttiva

Fertilità

Nei maschi di ratto, è stato riscontrato che anagrelide, a dosi orali fino a 240 mg/kg/die (>1000 volte la dose di 2 mg/die, sulla base della superficie corporea), non ha alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive. Nelle femmine di ratto, a una dose di 30 mg/kg/die sono stati osservati aumento delle perdite pre- e post-impianto e riduzione del numero medio di embrioni vivi. La NOEL (10 mg/kg/die) per questo effetto è stata 143, 12 e 11 volte più elevata dell'AUC nell'uomo dopo somministrazione rispettivamente di una dose di anagrelide di 2 mg/die e dei metaboliti BCH24426 e RL603.

Studi sullo sviluppo embriofetale

Dosi materne tossiche di anagrelide nel ratto e nel coniglio sono state associate a maggiore riassorbimento embrionale e a innalzata mortalità fetale.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nelle femmine di ratto, anagrelide a dosi orali ≥ 10 mg/kg ha prodotto un prolungamento non dannoso della durata della gestazione. Alla NOEL (3 mg/kg/die), le AUC per anagrelide e i metaboliti BCH24426 e RL603 sono state rispettivamente 14,

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2 e 2 volte più elevate rispetto alle AUC nei soggetti umani a cui era stata somministrata una dose orale pari a 2 mg/die di anagrelide.

Anagrelide a una dose ≥ 60 mg/kg ha aumentato la durata del parto per la madre e la mortalità del feto. Alla NOEL (30 mg/kg/die), le AUC per anagrelide e i metaboliti BCH24426 e RL603 sono state rispettivamente di 425, 31 e 13 volte più elevate rispetto alle AUC nei soggetti umani a cui era stata somministrata una dose orale pari a 2 mg/die di anagrelide.

Potenziale mutageno e cancerogeno

Gli studi sul potenziale genotossico di anagrelide non hanno identificato effetti mutageni o clastogenici.

In uno studio di carcinogenicità della durata di due anni condotto sul ratto sono stati rilevati reperti non-neoplastici e neoplastici, correlati o attribuiti a un effetto farmacologico eccessivo. Tra questi, l'incidenza di feocromocitoma surrenale è risultata aumentata rispetto ai controlli in tutti gli esemplari di sesso maschile a tutti i livelli di dosaggio (≥ 3 mg/kg/die) e negli esemplari di sesso femminile trattati con una dose ≥ 10 mg/kg/die. La dose più bassa nei maschi (3 mg/kg/die) corrisponde a 37 volte l'esposizione (AUC) umana dopo somministrazione di 1 mg due volte al giorno. Gli adenocarcinomi uterini registrati, di origine epigenetica, hanno potuto essere correlati a un'induzione degli enzimi della famiglia CYP1. Questo tipo di tumore è stato rilevato in esemplari di sesso femminile trattati con la dose di 30 mg/kg/die, che corrisponde a 572 volte l'esposizione (AUC) umana dopo somministrazione di 1 mg due volte al giorno.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula

Povidone K-30 (E-1201)

Lattosio anidro

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E-460)

Crospovidone tipo A (E-1202)

Magnesio stearato

Involucro della capsula

Gelatina (E-441)

Titanio diossido (E-171)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

4 anni

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Dopo prima apertura usare entro 100 giorni, tenere il flacone ben chiuso e conservare in condizioni asciutte.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE), con tappo in polipropilene a chiusura a prova di bambino ed essiccante, contenenti 100 capsule

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A.

L.go U. Boccioni 1

21040 Origgio (VA)

Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045355017 – „0,5 Mg Capsule Rigide“ 100 Capsule In Flacone Hdpe

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: