VALGANCICLOVIR AUROBINDO - riassunto delle caratteristiche del prodotto

1. denominazione del medicinale

Valganciclovir Aurobindo 450 mg compresse rivestite con film

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene valganciclovir cloridrato, pari a 450 mg di valganciclovir.

o “H” su un lato

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film.

Compresse di colore rosa, di forma ovale, biconvesse, rivestite con film, con impr e “96” sull’altro lato. Le dimensioni sono 16,8 mm x 7,9 mm.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Valganciclovir Aurobindo è indicato per il trattamento di induzione e mantenimento della retinite da citomegalovirus (CMV) in adulti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Valganciclovir Aurobindo è indicato per la prevenzione della malattia da CMV in adulti e bambini (dalla nascita ai 18 anni di età) CMV-negativi che hanno ricevuto un trapianto di organo solido da un donatore CMV-positivo.

4.2 posologia e modo di somministrazione

Posologia

Dopo somministrazione orale, valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir. Una dose di valganciclovir 900 mg due volte al giorno (bid) per via orale è terapeuticamente equivalente a una dose di ganciclovir 5 mg/kg bid per via endovenosa.

Pazienti adulti

Trattamento di induzione della retinite da CMV:

Nei pazienti con retinite da CMV attiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Aurobindo 450 mg) due volte/die per 21 giorni, da assumere ove possibile a stomaco pieno. Un trattamento di induzione prolungato può aumentare il rischio di tossicità midollare (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento di mantenimento della retinite da CMV:

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Dopo il trattamento di induzione, o nei pazienti con retinite da CMV inattiva, la dose raccomandata è di 900 mg di valganciclovir (due compresse di Valganciclovir Aurobindo 450 mg) una volta/die, da assumere ove possibile a stomaco pieno. I pazienti in cui la retinite va incontro a peggioramento possono ripetere il trattamento di induzione; è tuttavia necessario considerare la possibilità di una resistenza virale al farmaco.

La durata del trattamento di mantenimento deve essere stabilita su base individuale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir nel trattamento della retinite da CMV in pazienti pediatrici non sono state determinate nell’ambito di studi clinici adeguati e ben controllati.

Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto di organo solido:

Pazienti adulti

Per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata è di 900 mg (due compresse di Valganciclovir Aurobindo 450 mg) una volta/die, da iniziare entro 10 giorni dal trapianto e proseguire per i 100 giorni successivi al medesimo. È possibile continuare la profilassi fino a 200 giorni dopo il trapianto (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).

Per i pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi diversi dal rene, la dose raccomandata è di 900 mg (due compresse di Valganciclovir Aurobindo 450 mg) una volta/die, da iniziare entro 10 giorni dal trapianto e proseguire per i 100 giorni successivi al medesimo.

Ove possibile, le compresse devono essere assunte a stomaco pieno.

Popolazione pediatrica

In pazienti pediatrici, a partire dalla nascita, sottoposti a trapianto di organo solido che sono a rischio di sviluppare la malattia da CMV, la dose raccomandata di valganciclovir in singola somministrazione giornaliera si basa sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (ClCr) derivata dalla formula di Schwartz (ClCrS), e si calcola usando l’equazione sotto riportata:

Dose pediatrica (mg) = 7 x BSA x ClCrS (vedere la formula di Mosteller per la BSA e la formula di Schwartz per la clearance della creatinina riportate sotto).

Se la clearance della creatinina calcolata con la formula di Schwartz supera i 150 ml/min/­1,73 m2, nell’equazione si dovrà utilizzare un valore massimo di 150 ml/min/1,73 m2:

dove k = 0,45* per i pazienti di età < 2 anni, 0,55 per i maschi di età compresa tra i 2 e < 13 anni e le femmine di età compresa tra i 2 e i 16 anni, e 0,7 per i maschi di età compresa tra i 13 e i 16 anni. Per i pazienti di età superiore ai 16 anni, fare riferimento al dosaggio per gli adulti.

I valori di k forniti si basano sul metodo di Jaffe per la misurazione della creatinina sierica e possono richiedere una correzione quando si utilizzano metodi enzimatici.

*Per appropriate sottopopolazioni può essere richiesta anche una riduzione del valore di k (ad esempio in pazienti pediatrici con basso peso alla nascita).

Per i pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, la dose raccomandata in mg (7 x BSA x ClCrS) una volta al giorno deve iniziare entro i 10 giorni successivi al trapianto e deve proseguire fino a 200 giorni dopo il trapianto.

Documento reso disponibile da AIFA il 04/04/2021

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

Per i pazienti pediatrici sottoposti a un trapianto di organo solido diverso dal rene, la dose raccomandata in mg (7 x BSA x ClCrS) una volta al giorno deve iniziare entro i 10 giorni successivi al trapianto e deve proseguire fino a 100 giorni dopo il trapianto.

Tutte le dosi calcolate devono essere arrotondate al più vicino incremento da 25 mg per la dose effettivamente erogabile. Se la dose calcolata supera i 900 mg, si dovrà somministrare una dose massima di 900 mg. La soluzione orale è la formulazione da preferire poiché consente di somministrare una dose calcolata in base alla formula sopra riportata; è tuttavia possibile utilizzare le compresse rivestite con film di valganciclovir se le dosi calcolate risultano comprese in un intervallo pari al 10% delle dosi disponibili per le compresse e il paziente è in grado di ingerire le compresse. Ad esempio, se la dose calcolata è compresa tra 405 mg e 495 mg, si potrà assumere una compressa da 450 mg.

Si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli di creatinina sierica e valutare le modifiche di altezza e peso corporeo e adattare la dose in modo appropriato durante il periodo di trattamento profilattico.

Istruzioni particolari di dosaggio

Popolazione pediatrica:

Il dosaggio nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido deve essere personalizzato sulla base della funzionalità renale e della superficie corporea del soggetto.

Pazienti anziani:

La sicurezza e l’efficacia non sono state determinate in questa popolazione di pazienti e non sono stati condotti studi in soggetti adulti di età superiore ai 65 anni. Poiché l’avanzamento dell’età comporta una riduzione della clearance renale, valganciclovir deve essere somministrato in pazienti anziani tenendo sotto stretto controllo lo stato dei reni (vedere tabella sottostante e paragrafo 5.2).

Pazienti con danno renale:

I livelli di creatinina sierica o la clearance della creatinina stimata devono essere monitorati con attenzione. Sono richiesti aggiustamenti della dose in base alla clearance della creatinina, come indicato nella tabella sotto riportata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

La clearance della creatinina (mL/min) può essere stimata in base alla creatinina sierica, applicando la seguente formula:

(140 – età [anni] x (peso corporeo [kg])

Sesso maschile = (72) x (0,011 x creatinina sierica [micromol/l])

Sesso femminile = 0,85 x il valore maschile

Pazienti sottoposti a emodialisi:

Per i pazienti emodializzati (ClCr <10 mL/min) non è possibile fornire raccomandazioni riguardanti la dose. Valganciclovir non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

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Pazienti con compromissione epatica :

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir compresse nei pazienti con compromissione epatica non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia gravi: Prima di iniziare la terapia, vedere il paragrafo 4.4.

In caso di peggioramento significativo delle conte ematiche durante la terapia con valganciclovir, si dovrà prendere in considerazione un trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della somministrazione (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Valganciclovir è somministrato per via orale e, ove possibile, deve essere assunto a stomaco pieno (vedere paragrafo 5.2).

Per i pazienti pediatrici che non sono in grado di deglutire le compresse rivestite con film di valganciclovir, può essere somministrato valganciclovir polvere per soluzione orale.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Le compresse non devono essere rotte o frantumate. Poiché valganciclovir è considerato un potenziale teratogeno e cancerogeno nell’uomo, si deve prestare attenzione durante la manipolazione di compresse rotte (vedere paragrafo 4.4). Evitare il contatto diretto di compresse rotte o frantumate con cute o mucose. In caso di contatto, lavare accuratamente con acqua e sapone; sciacquare accuratamente gli occhi con acqua sterile o con acqua normale, se l’acqua sterile non fosse disponibile.

4.3 controindicazioni

Valganciclovir è controindicato in pazienti con ipersensibilità a valganciclovir, ganciclovir o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Valganciclovir è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità crociata

Data la stretta somiglianza di struttura chimica tra ganciclovir, aciclovir e penciclovir, è possibile una reazione di ipersensibilità crociata con questi farmaci. Si deve pertanto esercitare cautela quando si prescrive valganciclovir a pazienti con ipersensibilità nota ad aciclovir o penciclovir (o ai relativi profarmaci, rispettivamente valaciclovir e famciclovir).

Mutagenicità, teratogenicità, carcinogenicità, fertilità e contraccezione

Prima di avviare il trattamento con valganciclovir, i pazienti devono essere informati dei potenziali rischi per il feto. In studi con ganciclovir, condotti sull’animale, sono stati riscontrati gli effetti mutageni, teratogeni, aspermatogeni, cancerogeni e soppressori della fertilità femminile.

Valganciclovir va pertanto considerato un agente potenzialmente teratogeno e cancerogeno nell’uomo, che può provocare difetti di nascita e tumori (vedere paragrafo 5.3). Si ritiene inoltre probabile che valganciclovir provochi un’inibizione temporanea o permanente della spermatogenesi. Si deve indicare alle donne potenzialmente fertili di fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo il trattamento. Si deve indicare agli uomini di utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento e per almeno i 90 giorni successivi, salvo nel caso in cui il rischio di gravidanza per la partner sia escluso con certezza (vedere paragrafi 4.6, 4.8 e 5.3).

Nel lungo termine, valganciclovir può provocare cancerogenicità e tossicità riproduttiva.

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Mielosoppressione

Nei pazienti trattati con valganciclovir (e ganciclovir) sono state osservate gravi leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insufficienza midollare e anemia aplastica gravi. La terapia non deve essere avviata se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 500 cellule/μL, se la conta piastrinica è inferiore a 25.000/μL, oppure se il livello di emoglobina è inferiore a 8 g/dL (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Nei casi in cui la profilassi si protragga oltre i 100 giorni, si deve tenere in considerazione il possibile rischio per il paziente di sviluppare leucopenia e neutropenia (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).

Valganciclovir deve essere usato con cautela nei pazienti con preesistente citopenia o anamnesi positiva per citopenia farmaco-correlata, e nei pazienti sottoposti a radioterapia.

Durante la terapia si raccomanda di effettuare un monitoraggio della conta completa delle cellule ematiche e delle piastrine. Nei pazienti con danno renale ed in quelli pediatrici deve essere garantita un più frequente monitoraggio ematologico, quantomeno ogni volta che il paziente si reca presso il centro trapianti. Nei pazienti che sviluppano leucopenia, neutropenia, anemia e/o trombocitopenia gravi si raccomanda di prendere in considerazione il trattamento con fattori di crescita emopoietici e/o l’interruzione della somministrazione (vedere paragrafi 4.2).

Differenza della biodisponibilità con ganciclovir per via orale

La biodisponibilità di ganciclovir dopo una dose singola da 900 mg di valganciclovir è pari a circa il 60%, rispetto a circa il 6% dopo somministrazione di 1.000 mg di ganciclovir (in capsule) per via orale. Un’eccessiva esposizione a ganciclovir può essere associata a reazioni avverse potenzialmente letali. Si consiglia pertanto di attenersi scrupolosamente alle raccomandazioni riguardanti la dose quando si istituisce la terapia, si passa dalla terapia di induzione a quella di mantenimento e nei pazienti che possono passare da ganciclovir per via orale a valganciclovir in quanto valganciclovir non può sostituire in modo biunivoco ganciclovir in capsule. I pazienti che sostituiscono la terapia con ganciclovir in capsule devono essere informati del rischio di sovradosaggio nel caso in cui dovessero assumere un numero di compresse di valganciclovir superiore a quanto prescritto (vedere paragrafi 4.2 e 4.9).

Danno renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, sono necessari aggiustamenti della dose in base alla clearance della creatinina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Le compresse rivestite con film di valganciclovir non devono essere utilizzate in pazienti emodializzati (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Uso con altri medicinali

In pazienti che assumono imipenem-cilastatina e ganciclovir sono state riferite convulsioni. Valganciclovir non deve essere utilizzato in concomitanza con imipenem-cilastatina salvo nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.5).

I pazienti trattati con valganciclovir e (a) didanosina, (b) farmaci che inducono mielosoppressione (ad es. zidovudina), o © sostanze che esercitano effetti sulla funzione renale devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare eventuali segni di ulteriore tossicità (vedere paragrafo 4.5).

Lo studio clinico controllato in cui è stato utilizzato valganciclovir per la profilassi della malattia da CMV nel trapianto non comprendeva pazienti sottoposti a trapianto di polmone e intestino, come indicato nel paragrafo 5.1; l’esperienza nei pazienti sottoposti a questi tipi di trapianto è pertanto limitata.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacologiche con valganciclovir

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Non sono stati eseguiti studi di interazione in vivo con valganciclovir. Poiché valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; le interazioni associate a valganciclovir sono le stesse che ci si aspetta per ganciclovir.

Interazioni farmacologiche con ganciclovir

Interazioni farmacocinetiche

Probenecid

La somministrazione di probenecid con ganciclovir per via orale ha determinato una riduzione statisticamente significativa della clearance renale di ganciclovir (20%) con conseguente aumento statisticamente significativo dell’esposizione (40%). Queste variazioni sono risultate in linea con un meccanismo di interazione che prevede una competizione per la secrezione tubulare renale. I pazienti che assumono probenecid e valganciclovir devono pertanto essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare un’eventuale tossicità da ganciclovir.

Didanosina

Le concentrazioni plasmatiche di didanosina sono risultate costantemente aumentate quando questo farmaco è stato somministrato con ganciclovir per via endovenosa. A dosi di 5 e 10 mg/kg/die di ganciclovir somministrato per via endovenosa, è stato osservato un aumento dell’AUC di didanosina tra il 38 e il 67 %, a conferma di un’interazione farmacocinetica durante la somministrazione concomitante di questi due farmaci. Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di ganciclovir. I pazienti devono essere strettamente controllati per l’eventuale comparsa di tossicità da didanosina, come la pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Altri antiretrovirali

Gli isoenzimi del citocromo P450 non influiscono sulla farmacocinetica di ganciclovir. Pertanto non si prevedono interazioni farmacocinetiche con inibitori della proteasi e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici.

Interazioni farmacodinamiche

Imipenem-cilastatina

Sono state riportate convulsioni in pazienti che assumevano contemporaneamente ganciclovir e imipenem-cilastatina e la possibilità di un’interazione farmacodinamica tra questi due farmaci non può essere esclusa.

Questi farmaci non devono essere utilizzati contemporaneamente a meno che i potenziali benefici non superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

Zidovudina

Sia zidovudina che ganciclovir possono causare neutropenia e anemia. Quando somministrati contemporaneamente, può verificarsi un’interazione farmacodinamica. Alcuni pazienti possono non tollerare la somministrazione concomitante di entrambi i farmaci a dosaggio pieno (vedere paragrafo 4.4).

Possibili interazioni farmacologiche

La tossicità può risultare incrementata quando ganciclovir/val­ganciclovir è somministrato in concomitanza con altri farmaci notoriamente mielosoppressivi o associati a danno renale, quali analoghi nucleosidici (ad es. zidovudina, didanosina, stavudina) e nucleotidici (ad es. tenofovir, adefovir), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetile), agenti antineoplastici (ad es. doxorubicina, vinblastina, vincristina, idrossiurea) e agenti anti-infettivi (trimetoprim/sul­fonamidi, dapsone, amfotericina B, flucitosina, pentamidina). Pertanto, l’impiego concomitante di questi farmaci con valganciclovir deve essere valutato soltanto nel caso in cui i potenziali benefici superino i potenziali rischi (vedere paragrafo 4.4).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Contraccezione in uomini e donne

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Come risultato del rischio potenziale di tossicità riproduttiva e teratogenicità, le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con ganciclovir e per almeno 30 giorni dopo la sua conclusione. Si deve indicare ai pazienti di sesso maschile di utilizzare metodi contraccettivi di barriera durante il trattamento con valganciclovir e per almeno i 90 giorni successivi, salvo nel caso in cui il rischio di gravidanza per la partner sia escluso con certezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

Gravidanza

La sicurezza dell’uso di valganciclovir in gravidanza non è stata stabilita. Il suo metabolita attivo, ganciclovir, si diffonde facilmente attraverso la placenta umana. In base al meccanismo farmacologico d’azione e alla tossicità riproduttiva osservata in studi sull’animale con ganciclovir (vedere paragrafo 5.3) esiste un rischio teorico di teratogenicità nell’uomo.

Valganciclovir in compresse non deve essere usato in gravidanza, salvo nel caso in cui il beneficio terapeutico per la madre superi il rischio potenziale di teratogenicità per il feto.

Allattamento

Benché non sia noto se ganciclovir sia escreto nel latte materno umano, non si può escludere la possibilità che ciò avvenga e provochi reazioni avverse gravi nel lattante. I dati emersi dagli studi sugli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte di femmine di ratto in fase di allattamento. Perciò durante il trattamento con valganciclovir l’allattamento al seno deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3 e 5.3).

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di vanganciclovir sulla fertilità nell’uomo. Gli studi di fertilità non sono stati ripetuti su vanganciclovir a causa della sua rapida ed estesa conversione a ganciclovir nell’organismo. Negli studi sull’animale ganciclovir è associato ad una compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Con l’uso di valganciclovir e/o ganciclovir sono state riferite convulsioni, capogiro, e confusione. Tali effetti, se presenti, possono influenzare l’esecuzione di attività che richiedono attenzione, tra cui la capacità del paziente di guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir che viene metabolizzato rapidamente ed abbondantemente a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati all’uso di ganciclovir possono essere attesi anche con valganciclovir. Tutte le reazioni avverse al farmaco osservate nel corso degli studi con valganciclovir sono state precedentemente osservate con ganciclovir. Pertanto, le reazioni avverse al farmaco segnalate con l’impiego di ganciclovir per via endovenosa od orale (formulazione non più disponibile) o con valganciclovir sono incluse nella relativa tabella delle reazioni avverse al farmaco di seguito riportata.

Nei pazienti trattati con valganciclovir/gan­ciclovir le reazioni avverse al farmaco più gravi e comuni sono state quelle ematologiche che includono neutropenia, anemia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4).

Le categorie di frequenza riportate nella tabella delle reazioni avverse provengono da una popolazione aggregata di pazienti (n=1704) in terapia di mantenimento con ganciclovir o valganciclovir. Fanno eccezione reazione anafilattica, agranulocitosi e granulocitopenia, le cui

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categorie di frequenza derivano dall’esperienza successiva all’immissione in commercio del prodotto. Le reazioni avverse sono elencate utilizzando la classificazione per organi e classi secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).

Il profilo di sicurezza complessivo di ganciclovir/val­ganciclovir è coerente con quello segnalato nelle popolazioni affette da HIV o sottoposte a trapianto, ad eccezione del distacco della retina, riportato soltanto in pazienti con retinite da CMV. Nella frequenza di alcune reazioni si riscontrano tuttavia delle differenze.

Valganciclovir è associato a un rischio maggiore di diarrea rispetto a ganciclovir per via endovenosa. Piressia, infezioni da candida, depressione, neutropenia severa (ANC <500/μl) e reazioni cutanee sono segnalate più comunemente nei pazienti affetti da HIV. Nei pazienti sottoposti a trapianto, invece, sono riportate con maggiore frequenza disfunzione renale ed epatica.

b. Elenco tabulare delle reazioni avverse al farmaco

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all’immissione in commercio del prodotto.

Il distacco di retina è stato segnalato soltanto in pazienti con AIDS trattati per retinite da CMV.

Neutropenia

Non è possibile prevedere il rischio di neutropenia in base al numero dei neutrofili prima del trattamento. Solitamente la neutropenia insorge durante la prima o la seconda settimana del trattamento di induzione. Di norma, la conta cellulare rientra nei valori normali 2–5 giorni dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4).

Trombocitopenia

I pazienti con basse conte piastriniche (< 100.000 /μl) al basale, presentano un aumento del rischio di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena, a causa del trattamento con farmaci immunosoppressori, sono esposti a un rischio più elevato di sviluppare trombocitopenia rispetto ai pazienti affetti da AIDS (vedere paragrafo 4.4). La trombocitopenia severa può essere associata a un sanguinamento potenzialmente letale.

Influenza della durata del trattamento o dell’indicazione terapeutica sulle reazioni avverse L’insorgenza di neutropenia severa (ANC <500/μl) si osserva con maggiore frequenza nei pazienti con retinite da CMV (14%) in terapia con valganciclovir e ganciclovir per via endovenosa od orale rispetto ai pazienti sottoposti a trapianto di organo solido in terapia con valganciclovir o ganciclovir per via orale. Nei pazienti trattati con valganciclovir o ganciclovir orale fino a 100 giorni dopo il trapianto, l’incidenza di neutropenia severa è risultata pari, rispettivamente, al 5% e al 3%, mentre nei pazienti trattati con valganciclovir fino a 200 giorni dopo il trapianto l’incidenza di neutropenia severa è risultata pari al 10%.

Rispetto ai soggetti con retinite da CMV, nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati fino a 100 o 200 giorni dopo il trapianto con valganciclovir e ganciclovir orale, è stato riscontrato

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un aumento maggiore dei livelli di creatinina sierica. Un’alterata funzionalità renale, tuttavia, rappresenta una caratteristica comune nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.

Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio il profilo di sicurezza complessivo di valganciclovir è rimasto invariato con l’estensione della profilassi fino a 200 giorni. È stata riportata leucopenia con un’incidenza leggermente maggiore nel braccio trattato fino a 200 giorni, mentre l’incidenza di neutropenia, anemia e trombocitopenia è risultata simile in entrambi i bracci.

c. Popolazione pediatrica

Valganciclovir è stato studiato in 179 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido che sono a rischio di sviluppare malattia da CMV (di età compresa tra le 3 settimane e i 16 anni) e in 133 neonati con malattia da CMV congenita sintomatica (di età compresa tra i 2 e i 31 giorni), con una durata di esposizione al ganciclovir compresa tra i 2 e i 200 giorni.

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento negli studi clinici pediatrici sono state diarrea, nausea, neutropenia, leucopenia e anemia.

In soggetti sottoposti a trapianto di organo solido, il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello degli adulti. È stata segnalata neutropenia con incidenza lievemente superiore nei due studi condotti su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido rispetto agli adulti, ma non è emersa una correlazione tra neutropenia ed eventi avversi infettivi nella popolazione pediatrica.

In pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, il prolungamento dell’esposizione al valganciclovir fino a 200 giorni non è stato associato ad un aumento complessivo dell’incidenza di eventi avversi. L’incidenza di neutropenia grave (ANC < 500/μl) è risultata superiore nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 200 giorni rispetto ai pazienti pediatrici trattati fino a 100 giorni e rispetto a pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 100 o fino a 200 giorni (vedere paragrafo 4.4).

Sono disponibili soltanto dati limitati relativi a neonati o lattanti con infezione da CMV congenita sintomatica trattati con valganciclovir; tuttavia, la sicurezza sembra in linea con il profilo di sicurezza noto di valganciclovir/gan­ciclovir.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

4.9 sovradosaggio

Esperienze di sovradosaggio con valganciclovir e ganciclovir per via endovenosa

Si prevede che un sovradosaggio di valganciclovir possa essere associato a un aumento della tossicità renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Nel corso di studi clinici e dell’esperienza post-marketing sono stati riferiti sovradosaggi di ganciclovir per via endovenosa, alcuni con esito fatale. In alcuni di questi casi non sono stati riferiti eventi avversi; la maggior parte dei pazienti ha manifestato uno o più dei seguenti eventi avversi:

- Tossicità ematologica : mielosoppressione inclusa pancitopenia, aplasia midollare, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.

- Epatotossicità : epatite, disturbi della funzionalità epatica.

- Tossicità renale : peggioramento dell’ematuria in un paziente con preesistente danno renale,

insufficienza renale acuta, livelli elevati di creatinina.

- Tossicità gastrointestinale : dolore addominale, diarrea, vomito.

- Neurotossicità : tremore generalizzato, convulsioni.

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Nei pazienti a cui viene somministrata una dose eccessiva di valganciclovir il ricorso all’emodialisi e all’idratazione può essere utile per ridurre i livelli plasmatici circolanti del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi escl. inibitori della transcriptasi inversa, codice ATC: J05A B14

Meccanismo d’azione :

Valganciclovir è un L-valil estere (profarmaco) di ganciclovir. Dopo somministrazione orale, valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir dalle esterasi intestinali ed epatiche. Ganciclovir è un analogo sintetico della 2'-deossiguanosina in grado di inibire, sia in vitro che in vivo la replicazione di herpes virus. I virus umani sensibili comprendono: citomegalovirus umano (HCMV), herpes simplex virus tipo 1 e 2 (HSV-1 e HSV-2), herpes virus umano tipo 6, 7 e 8 (HHV-6, HHV-7, HHV8), Epstein-Barr virus (EBV), varicella-zoster virus (VZV) e virus dell’epatite B (HBV).

Nelle cellule infettate dal CMV, ganciclovir è inizialmente fosforilato a ganciclovir monofosfato dalla protein-chinasi virale pUL97. Un’ulteriore fosforilazione da parte delle chinasi cellulari porta alla formazione di ganciclovir trifosfato, che è sua volta lentamente metabolizzato a livello intracellulare. È stato dimostrato che, dopo la rimozione di ganciclovir extracellulare, il metabolismo del trifosfato avviene nelle cellule infettate da HSV e HCMV con emivite pari rispettivamente a 18 ore e 6–24 ore. Poiché la fosforilazione dipende in ampia misura dalla chinasi virale, la fosforilazione di ganciclovir si verifica preferenzialmente nelle cellule infettate dal virus.

L’attività virustatica di ganciclovir è dovuta all’inibizione della sintesi del DNA virale mediante: (a) l’inibizione competitiva dell’incorporazione della deossiguanosina-trifosfato nel DNA a opera della DNA polimerasi virale, e (b) l’incorporazione di ganciclovir trifosfato nel DNA virale che determina l’arresto o una considerevole limitazione dell’ulteriore allungamento del DNA virale.

Attività antivirale

L’attività antivirale in vitro, misurata come IC50 di ganciclovir contro il CMV, è compresa tra 0,08 μM (0,02 μg/mL) e 14 μM (3,5 μg/mL).

L’effetto antivirale clinico di valganciclovir è stato dimostrato nel trattamento di pazienti affetti da AIDS con retinite da CMV di nuova diagnosi (studio clinico WV15376). Dopo quattro settimane di trattamento con valganciclovir la presenza del CMV nelle urine è diminuita, passando dal 46% (32/69) dei pazienti al momento dell’ingresso nello studio al 7% (4/55).

Efficacia clinica e sicurezza

Pazienti adulti

Trattamento della retinite da CMV:

Nell’ambito di uno studio, pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi sono stati randomizzati alla terapia di induzione con valganciclovir 900 mg bid o ganciclovir per via endovenosa 5 mg/kg bid. La proporzione di pazienti con progressione fotografica della retinite da CMV alla settimana 4 è risultata comparabile in entrambi i gruppi di trattamento: 7/70 pazienti nel braccio in trattamento con ganciclovir per via endovenosa e 7/71 pazienti nel braccio valganciclovir.

Dopo il trattamento di induzione, tutti i pazienti nello studio sono stati sottoposti a trattamento di mantenimento con valganciclovir alla dose di 900 mg/die. Il tempo medio (mediana) intercorso tra la randomizzazione e la progressione della retinite da CMV è stato di 226 (160) giorni nel gruppo sottoposto a trattamento di induzione e mantenimento con valganciclovir e di 219 (125) giorni nel gruppo sottoposto a induzione con ganciclovir e mantenimento con valganciclovir.

Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto:

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È stato condotto uno studio in doppio cieco, double dummy, con comparatore attivo in pazienti sottoposti a trapianto di cuore, fegato e rene (i pazienti sottoposti a trapianto polmonare e gastrointestinale non sono stati inclusi nello studio) ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) trattati con valganciclovir (900 mg una volta/die) o ganciclovir per via orale (1.000 mg tid), iniziando entro 10 giorni dal trapianto e proseguendo per i 100 giorni successivi al medesimo. L’incidenza di malattia da CMV (sindrome da CMV + malattia tissutale invasiva) nei primi 6 mesi successivi al trapianto è stata pari al 12,1% nel braccio in trattamento con valganciclovir (n = 239) rispetto al 15,2% nel braccio in trattamento con ganciclovir per via orale (n = 125). I casi si sono per la maggior parte verificati in seguito all’interruzione della profilassi (dopo il giorno 100) e, nel braccio in trattamento con valganciclovir, si sono manifestati mediamente più tardi che nel braccio in trattamento con ganciclovir per via orale. L’incidenza di rigetto acuto nei primi 6 mesi è stata pari al 29,7% nei pazienti randomizzati a ricevere valganciclovir e pari al 36,0% nei pazienti in trattamento con ganciclovir per via orale; l’incidenza di perdita del trapianto è stata equivalente e ha interessato lo 0,8% dei pazienti in ciascun braccio.

È stato condotto uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo su 326 pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio di malattia da CMV (D+/R-) per verificare l’efficacia e la sicurezza del prolungamento della profilassi del CMV con valganciclovir da 100 a 200 giorni dopo il trapianto. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere valganciclovir in compresse (900 mg una volta/die), iniziando il trattamento entro 10 giorni dal trapianto e proseguendolo fino al giorno 200 dopo il trapianto, o fino al giorno 100 dopo il trapianto seguiti da 100 giorni di placebo.

La percentuale di pazienti che hanno sviluppato malattia da CMV nei primi 12 mesi successivi al trapianto è riportata nella tabella seguente.

Percentuale di pazienti sottoposti a trapianto di rene con malattia da CMV1, popolazione ITT a 12 mesiA

1La malattia da CMV è definita come sindrome da CMV o malattia tissutale invasiva da CMV. 2Per malattia da CMV confermata si intende un caso clinicamente confermato di malattia da CMV. La malattia da CMV è stata considerata presunta nei pazienti non sottoposti a valutazione alla settimana 52 e in cui non era stata rilevata la presenza della malattia prima di tale momento.

AI risultati a 24 mesi sono stati in linea con quelli riscontrati a 12 mesi: la percentuale di pazienti con malattia da CMV confermata o presunta è stata pari al 48,5% nel braccio di trattamento di 100 giorni vs. il 34,2% nel braccio di trattamento di 200 giorni, con una differenza tra i gruppi del 14,3% [3,2 %; 25,3%].

In seguito alla profilassi con valganciclovir fino al giorno 200 dopo il trapianto, il numero di pazienti sottoposti a trapianto renale ad alto rischio che hanno sviluppato malattia da CMV è stato significativamente inferiore rispetto a quanto osservato nei pazienti sottoposti a profilassi con valganciclovir fino al giorno 100 dopo il trapianto.

Il tasso di sopravvivenza dell’organo trapiantato e l’incidenza di rigetto acuto confermato dalla biopsia sono risultati simili nei due gruppi di trattamento. Il tasso di sopravvivenza dell’organo trapiantato a 12 mesi dal trapianto è stato del 98,2% (160/163) per il regime di somministrazione di 100 giorni e del 98,1% (152/155) per quello di 200 giorni. A 24 mesi dal trapianto, sono stati riferiti quattro ulteriori casi di perdita dell’organo trapiantato, tutti nel gruppo di trattamento di 100 giorni. L’incidenza di rigetto acuto confermato dalla biopsia a 12 mesi dal trapianto è stata del 17,2% (28/163) per il regime di somministrazione di 100 giorni e dell’11,0% (17/155) per quello di 200

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giorni. A 24 mesi dal trapianto, è stato riferito un ulteriore caso nel gruppo di trattamento di 200 giorni.

Resistenza virale

In seguito alla somministrazione cronica di valganciclovir possono svilupparsi virus resistenti a ganciclovir per effetto della selezione di mutazioni del gene della chinasi virale (UL97), responsabile della monofosforilazione di ganciclovir, e/o del gene della polimerasi virale (UL54). Negli isolati clinici, sette sostituzioni canoniche UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sono le sostituzioni associate alla resistenza a ganciclovir più frequentemente segnalate. I virus che presentano mutazioni del gene UL97 sono resistenti solamente a ganciclovir, mentre i virus con mutazioni del gene UL54 oltre a essere resistenti a ganciclovir possono mostrare una resistenza crociata ad altri antivirali che hanno come bersaglio la polimerasi virale.

Trattamento della retinite da CMV:

L’analisi genotipica del CMV in isolati di leucociti polimorfonucleati (PMNL) di 148 pazienti con retinite da CMV arruolati in uno studio clinico ha mostrato che, dopo 3, 6, 12 e 18 mesi di trattamento con valganciclovir, erano presenti mutazioni di UL97 rispettivamente nel 2,2%, nel 6,5%, nel 12,8% e nel 15,3% dei casi.

Prevenzione della malattia da CMV in caso di trapianto:

Studio con comparatore attivo

La resistenza è stata studiata mediante analisi genotipica del CMV in campioni di PMNL prelevati i) il giorno 100 (termine della profilassi con il farmaco in studio) e ii) in casi di sospetta malattia da CMV fino a 6 mesi dopo il trapianto. Nei 245 pazienti randomizzati a ricevere valganciclovir, erano disponibili per il test 198 campioni prelevati il giorno 100, nei quali non sono state osservate mutazioni conferenti resistenza a ganciclovir. Nei 103 campioni testati nel braccio in trattamento con ganciclovir per via orale, sono invece state rilevate due mutazioni conferenti resistenza al farmaco (1,9%).

Nei 245 pazienti randomizzati a ricevere valganciclovir, sono stati sottoposti a test i campioni prelevati da 50 pazienti con sospetta malattia da CMV e non sono state osservate mutazioni conferenti resistenza. Nei 127 pazienti randomizzati al braccio in trattamento con il comparatore ganciclovir, sono stati sottoposti a test i campioni prelevati da 29 pazienti con sospetta malattia da CMV: sono state osservate due mutazioni conferenti resistenza, la cui incidenza è risultata pari al 6,9%.

Studio sull’estensione della profilassi da 100 a 200 giorni dopo il trapianto

L’analisi genotipica è stata eseguita nei geni UL54 e UL97 derivati dal virus estratto da 72 pazienti che rispondevano ai criteri per l’analisi riguardante la resistenza: pazienti con carica virale positiva (>600 copie/ml) al termine della profilassi e/o pazienti con malattia da CMV confermata fino a 12 mesi (52 settimane) post-trapianto. Tre pazienti in ciascun gruppo di trattamento presentavano una mutazione nota conferente resistenza a ganciclovir.

Popolazione pediatrica

Trattamento della retinite da CMV:

L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con valganciclovir in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’infezione da CMV in pazienti immunocompromessi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Prevenzione della malattia da CMV nei pazienti sottoposti a trapianto

Uno studio di fase II di farmacocinetica e sicurezza condotto in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido (età: 4 mesi-16 anni, n = 63) in trattamento con valganciclovir una volta/die per un periodo massimo di 100 giorni in base a un algoritmo di somministrazione (vedere paragrafo 4.2) ha provocato esposizioni simili a quelle osservate negli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è stato di 12 settimane. Lo stato sierologico D/R per il CMV al basale era D+/R- nel 40% dei casi, D+/R+ nel 38%, D-/R+ nel 19% e D-/R- nel 3%. La presenza del

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virus CMV è stata riferita in 7 pazienti. Le reazioni avverse al farmaco sono state di natura simile a quelle osservate negli adulti (vedere paragrafo 4.8).

Da uno studio di tollerabilità di fase IV, condotto su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene (di età compresa tra 1 e 16 anni, n = 57) in trattamento con valganciclovir una volta al giorno per un massimo di 200 giorni in base all’algoritmo di dosaggio (vedere paragrafo 4.2), è emersa una bassa incidenza di CMV. Il follow-up dopo il trattamento è avvenuto a 24 settimane. La condizione sierologica CMV D/R al basale è stata D+/R+ nel 45%, D+/R- nel 39%, D-/R+ nel 7% e ND-/R+ nel 2% dei casi. Viremia da CMV è stata segnalata in 3 pazienti e vi è stato un caso di sospetta sindrome da CMV in un paziente, non confermata però dall’esame PCR per il CMV condotto dal laboratorio centrale. Le reazioni avverse al farmaco osservate sono state di natura simile a quelle riscontrate nella popolazione adulta (vedere paragrafo 4.8).

Questi dati avvalorano l’estrapolazione dei dati di efficacia dagli adulti ai bambini e consentono la formulazione di raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici.

Uno studio di fase I di farmacocinetica e di sicurezza, condotto su pazienti sottoposti a trapianto di cuore (di età compresa tra le 3 settimane e i 125 giorni, n = 14) trattati per 2 giorni consecutivi con una singola dose giornaliera di valganciclovir in base all’algoritmo di dosaggio pediatrico (vedere paragrafo 4.2), ha rilevato esposizioni analoghe a quelle degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Il follow-up dopo il trattamento è avvenuto a 7 giorni. Il profilo di sicurezza è risultato in linea con altri studi condotti su pazienti pediatrici e adulti, sebbene in questo studio il numero di pazienti e l'esposizione al valganciclovir siano stati limitati.

CMV congenito

L'efficacia e la sicurezza di ganciclovir e/o di valganciclovir sono state studiate in neonati e lattanti con infezione da CMV congenita e sintomatica nell'ambito di due studi.

Nel primo studio, la farmacocinetica e la sicurezza di una singola dose di valganciclovir (intervallo della dose 14–16–20 mg/kg/dose) è stata studiata in 24 neonati (età da 8 a 34 giorni) con malattia sintomatica congenita da CMV (vedere paragrafo 5.2). I neonati hanno ricevuto 6 settimane di trattamento antivirale, laddove 19 dei 24 pazienti hanno ricevuto fino a 4 settimane di trattamento con valganciclovir orale e, nelle 2 settimane rimanenti, hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa. I 5 pazienti rimanenti hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa per la maggior parte del tempo del periodo di studio. Nel secondo studio sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di 6 settimane vs. 6 mesi di trattamento con valganciclovir in 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni con malattia da CMV congenita sintomatica. Tutti i neonati hanno ricevuto valganciclovir orale alla dose di 16 mg/kg bid per 6 settimane. Dopo 6 settimane di trattamento i neonati sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a proseguire il trattamento con valganciclovir alla stessa dose o a ricevere placebo per completare i 6 mesi di trattamento.

Questa indicazione di trattamento non è attualmente raccomandata per valganciclovir. Il disegno degli studi ed i risultati ottenuti sono troppo limitati per consentire conclusioni appropriate sull’efficacia e la sicurezza di valganciclovir.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di valganciclovir sono state valutate in pazienti sieropositivi per HIV e CMV, in pazienti con AIDS e retinite da CMV e in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido.

La proporzionalità della dose relativamente all’esposizione sistemica (AUC) di ganciclovir in seguito alla somministrazione di valganciclovir a dosi comprese tra 450 e 2625 mg è stata dimostrata soltanto a stomaco pieno.

Assorbimento

Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir. È ben assorbito nel tratto gastrointestinale ed è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir a livello della parete intestinale e del fegato. L’esposizione sistemica a valganciclovir è bassa e transitoria. La biodisponibilità assoluta di ganciclovir derivato da valganciclovir è pari all’incirca al 60% in tutte le popolazioni di pazienti

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studiate e la conseguente esposizione a ganciclovir è simile a quella successiva alla somministrazione endovenosa (vedere oltre). A titolo di confronto, la biodisponibilità di ganciclovir dopo somministrazione di 1.000 mg di ganciclovir per via orale (in capsule) è pari al 6–8%.

Valganciclovir in pazienti HIV-positivi e CMV-positivi:

L’esposizione sistemica dei pazienti HIV-positivi e CMV-positivi dopo bi-somministrazione giornaliera di ganciclovir e valganciclovir per una settimana è:

È stato dimostrato che l’efficacia di ganciclovir nell’aumentare il tempo alla progressione della retinite da CMV è correlata con l’esposizione sistemica (AUC).

Valganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido:

L’esposizione sistemica a ganciclovir allo stato stazionario in pazienti sottoposti a trapianto di organo solido dopo somministrazione orale giornaliera di ganciclovir e valganciclovir è:

L’esposizione sistemica a ganciclovir in pazienti sottoposti a trapianto di cuore, rene e fegato è risultata simile dopo somministrazione orale di valganciclovir in base all’algoritmo di somministrazione secondo la funzionalità renale.

Effetto del cibo

Quando valganciclovir veniva somministrato con cibo alla dose raccomandata di 900 mg, sono stati osservati aumenti dei valori medi dell’AUC (di circa il 30%) e della Cmax di ganciclovir (circa il 14%) rispetto allo stato a digiuno. Inoltre, quando valganciclovir è assunto con cibo anche la variazione interindividuale nell’esposizione a ganciclovir diminuisce. Nell’ambito degli studi clinici, valganciclovir è stato somministrato solamente con cibo; si raccomanda pertanto di somministrarlo in questo modo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

A causa della rapida conversione di valganciclovir in ganciclovir, non è stato possibile determinare il legame proteico di valganciclovir. Il volume di distribuzione all’equilibrio dinamico (Vd) dopo somministrazione endovenosa di ganciclovir è pari a 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114). Il volume di distribuzione di ganciclovir somministrato per via endovenosa è correlato al peso corporeo con valori all’equilibrio dinamico compresi tra 0,54 e 0,87 l/kg. Ganciclovir penetra nel liquido cerebrospinale. La capacità di legame alle proteine plasmatiche è risultata pari all’1–2% per concentrazioni di ganciclovir comprese tra 0,5 e 51 μg/ml.

Biotrasformazione

Valganciclovir è rapidamente e largamente metabolizzato a ganciclovir; non sono stati rilevati altri metaboliti. Ganciclovir non viene metabolizzato in misura significativa.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, valganciclovir viene rapidamente idrolizzato a ganciclovir. Ganciclovir viene eliminato dalla circolazione sistemica attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Nei pazienti con funzionalità renale normale oltre il 90% della dose di

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ganciclovir somministrato per via endovenosa è stata ritrovata nelle urine in forma non metabolizzata entro 24 ore. Nei pazienti con funzionalità renale normale, dopo somministrazione di valganciclovir, le concentrazioni plasmatiche di ganciclovir successive a quella di picco diminuiscono con un’emivita compresa tra 0,4 e 2,0 ore.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase II sulla farmacocinetica e la sicurezza in pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido (età: 4 mesi-16 anni, n = 63), valganciclovir è stato somministrato una volta/die per un massimo di 100 giorni. I parametri farmacocinetici sono risultati simili per tipo di organo trapiantato e fascia di età e sono comparabili a quelli osservati negli adulti. Il modello farmacocinetico di popolazione ha indicato che la biodisponibilità era pari a circa il 60%. La clearance è stata influenzata in modo positivo dall’area di superficie corporea e dalla funzionalità renale.

In uno studio di farmacocinetica e sicurezza di fase I condotto su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore (di età compresa tra le 3 settimane e i 125 giorni, n = 14), valganciclovir è stato somministrato una volta al giorno per due giorni di studio. Dall’analisi di farmacocinetica di popolazione è emersa una stima della biodisponibilità media pari al 64%.

Confrontando i risultati di questi due studi con i risultati di farmacocinetica ottenuti dalla popolazione adulta, emerge che gli intervalli dei valori di AUC0–24h sono stati molto simili in tutte le fasce d’età, inclusi gli adulti. Anche i valori medi di AUC 0–24h e Cmaxsono risultati simili tra i due gruppi di età pediatrica <12 anni, sebbene sia stata osservata la tendenza a valori medi più bassi per AUC0–24h e Cmax in tutte le fasce d’età pediatriche, e ciò è parso correlato all’aumento dell’età. Tale tendenza è stata più evidente per i valori medi di clearance ed emivita (t 1/2); questo dato era comunque prevedibile poiché la clearance è influenzata dalle variazioni di peso, altezza e funzionalità renale associate alla crescita del paziente, come indica il modello di farmacocinetica di popolazione.

La tabella seguente riassume gli intervalli di AUC0–24h per ganciclovir, stimati secondo il modello e derivanti dai risultati dei due studi sopraccitati, nonché i valori medi e di deviazione standard di AUC0–24h, Cmax, CL e t1/2 per i gruppi di età pediatrica rilevanti, confrontati con i dati osservati nella popolazione adulta:

* Tratto dal report dello studio PV 16000

La monosomministra­zione giornaliera di valganciclovir in entrambi gli studi sopradescritti è stata basata sulla superficie corporea (BSA) e sulla clearance della creatinina (ClCr) derivata dalla formula modificata di Schwartz, ed è stata calcolata usando l’algoritmo di dosaggio illustrato al paragrafo 4.2.

È stata anche valutata la farmacocinetica di ganciclovir dopo la somministrazione di valganciclovir in due studi condotti su neonati e lattanti affetti da malattia sintomatica congenita da CMV.Nel primo studio, 24 neonati di età compresa tra 8 e 34 giorni con malattia sintomatica congenita da CMV

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hanno ricevuto ganciclovir per via endovenosa 6 mg/kg due volte al giorno. I pazienti sono stati quindi trattati con valganciclovir orale, dove la dose della polvere per soluzione orale di valganciclovir variava da 14 mg/kg a 20 mg/kg due volte al giorno; la durata totale del trattamento era pari a 6 settimane. Una dose di 16 mg/kg due volte al giorno di polvere per soluzione orale di valganciclovir ha determinato esposizioni a ganciclovir sovrapponibili a quelle osservate per ganciclovir 6 mg/kg somministrato per via endovenosa due volte al giorno nei neonati, e ha anche raggiunto esposizioni di ganciclovir simili a quelle determinate dalla dose efficace di 5 mg/kg somministrata per via endovenosa negli adulti.

Nel secondo studio, 109 neonati di età compresa tra 2 e 30 giorni hanno ricevuto 16 mg/kg di valganciclovir polvere per soluzione orale due volte al giorno per 6 settimane e, successivamente, 96 dei 109 pazienti arruolati sono stati randomizzati a proseguire il trattamento con valganciclovir o placebo per 6 mesi. Il valore medio di AUC0–12h è risultato tuttavia inferiore rispetto ai valori medi di AUC0–12h emersi nel primo studio.

Nella tabella che segue sono illustrati i valori medi di AUC, Cmax e t1/2 e relative deviazioni standard confrontati con i dati degli adulti:

GAN = Ganciclovir, ev

VAL = Valganciclovir, orale

Questi dati sono troppo limitati per poter trarre conclusioni riguardanti l’efficacia o formulare raccomandazioni sulla posologia per i pazienti pediatrici con infezioni congenite da CMV.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di valganciclovir o di ganciclovir in pazienti adulti di età superiore ai 65 anni (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti con alterata funzionalità renale

La farmacocinetica di ganciclovir da una singola dose orale da 900 mg di valganciclovir è stata valutata in 24 soggetti con alterazione della funzionalità renale altrimenti sani.

Parametri farmacocinetici di ganciclovir dopo una singola dose orale di 900 mg di Valcyte compresse in pazienti con alterazione della funzionalità renale di vario grado:

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La riduzione della funzionalità renale ha provocato una diminuzione della clearance di ganciclovir da valganciclovir con un corrispondente aumento dell’emivita terminale. Pertanto, in pazienti con alterata funzionalità renale sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Pazienti sottoposti a emodialisi

Per i pazienti sottoposti a emodialisi non possono essere stabiliti dei dosaggi raccomandati per valganciclovir 450 mg compresse rivestite con film, poiché una singola dose di valganciclovir richiesta per questi pazienti è inferiore al dosaggio di una compressa da 450 mg. Di conseguenza, valganciclovir compresse rivestite con film non deve essere usato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2 e 4.4).

Pazienti stabili sottoposti a trapianto epatico

Uno studio in aperto, con crossover a 4 vie, ha valutato la farmacocinetica di ganciclovir da valganciclovir in pazienti stabili sottoposti a trapianto epatico (n=28). La biodisponibilità di ganciclovir da valganciclovir, dopo somministrazione di una singola dose da 900 mg di valganciclovir a stomaco pieno, è stata pari a circa il 60% e la successiva esposizione a ganciclovir (AUC0–24h) è risultata simile a quella raggiunta dopo somministrazione per via endovenosa di 5 mg/kg di ganciclovir in pazienti con trapianto epatico.

Pazienti con compromissione epatica

La sicurezza e l’efficacia di valganciclovir compresse rivestite con film non sono state studiate in pazienti con alterata funzionalità epatica. L’alterazione della funzionalità epatica non dovrebbe influire sulla farmacocinetica di ganciclovir poiché la sua eliminazione avviene per via renale e, pertanto, non vengono formulate raccomandazioni dose-specifiche.

Pazienti con fibrosi cistica

In uno studio farmacocinetico di fase I condotto su riceventi di trapianto polmonare con o senza fibrosi cistica (CF), 31 pazienti (16 CF/15 non-CF) sono stati sottoposti a profilassi post-trapianto con 900 mg/die di valganciclovir. Lo studio ha dimostrato che la fibrosi cistica non influisce in modo statisticamente significativo sull’esposizione sistemica media globale a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare. L’esposizione a ganciclovir nei pazienti sottoposti a trapianto polmonare è stata comparabile a quella che si è dimostrata efficace nella prevenzione della malattia da CMV in altri riceventi di trapianto d’organo solido.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Valganciclovir è un profarmaco del ganciclovir, pertanto quanto osservato con ganciclovir si applica analogamente a valganciclovir.

Ganciclovir ha dimostrato attività mutagena in cellule linfomatose murine e un effetto clastogenico in cellule di mammifero. Questi risultati sono coerenti con lo studio di cancerogenicità su topi positivi condotto con ganciclovir. Ganciclovir è un potenziale cancerogeno.

Negli animali, ganciclovir compromette la fertilità e causa teratogenicità. In base a studi condotti sull’animale in cui si è verificata induzione dell’aspermato­genesi dopo esposizioni sistemiche a ganciclovir inferiori ai livelli terapeutici, è probabile che ganciclovir induca un’inibizione della spermatogenesi u­mana.

I dati sugli animali indicano che ganciclovir è escreto nel latte di ratti che allattano.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (grado-101 e grado-102)

Crospovidone (tipo B)

Povidone (K-30)

Magnesio stearato

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Film di rivestimento Ipromellosa (3 cP, 6 cP) Biossido di titanio (E171) Macrogol 400

Polisorbato 80

Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 incompatibilità

Non pertinente.

6.3 periodo di validità

3 anni.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

6.5 natura e contenuto del contenitore

Valganciclovir Aurobindo compresse rivestite con film è disponibile in confezione in blister di poliammide/foglio di alluminio/PVC-foglio di alluminio e in flacone in HDPE con chiusura in polipropilene e batuffolo di cotone.

Confezioni:

Confezioni blister: 10, 30, 60 e 100 compresse rivestite con film.

Confezioni in HDPE: 60 e 1000 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) s.r.l.

Via San Giuseppe 102

21047 Saronno (VA)

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

045932011 – „450 mg compresse rivestite con film“ 10 compresse in blister PA/AL/PVC/AL 045932023 – „450 mg compresse rivestite con film“ 30 compresse in blister PA/AL/PVC/AL 045932035 – „450 mg compresse rivestite con film“ 60 compresse in blister PA/AL/PVC/AL 045932047 – „450 mg compresse rivestite con film“ 100 compresse in blister PA/AL/PVC/AL 045932050 – „450 mg compresse rivestite con film“ 60 compresse in flacone HDPE 045932062 – „450 mg compresse rivestite con film“ 1000 compresse in flacone HDPE

9. data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’ autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: