1

Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

Veklury 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 100 mg di remdesivir. Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino contiene

5 mg/mL di soluzione di remdesivir.

Eccipienti con effetti noti

Ogni flaconcino contiene 3 g di etere solfobutilico di beta-ciclodestrina sale di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato).

Polvere di colore da bianco a biancastro a giallo.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Veklury è indicato per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in:

(vedere paragrafo 5,1)

4.2 posologia e modo di somministrazione

I pazienti devono essere monitorati durante il trattamento con remdesivir (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti trattati con remdesivir in ambiente ambulatoriale devono essere monitorati secondo la pratica locale. Utilizzare in condizioni in cui è possibile trattare le reazioni di ipersensibilità severe, inclusa l’anafilassi.

Posologia

Il dosaggio raccomandato di remdesivir negli adulti e negli adolescenti (di età compresa tra 12 e meno di 18 anni che pesano almeno 40 kg) è:

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Durata del trattamento

La durata totale del trattamento deve essere di almeno 5 giorni e non deve eccedere i 10 giorni.

7 giorni dalla comparsa dei sintomi.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di remdesivir nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con compromissione renale. I pazienti con eGFR ≥30 mL/min hanno ricevuto remdesivir per il trattamento della COVID-19 senza alcun aggiustamento della dose. Remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata nei pazienti con compromissione epatica. Non è noto se l’aggiustamento del dosaggio sia appropriato nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di remdesivir nei bambini di età inferiore a 12 anni e peso <40 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Popolazione immunocompromessa

La sicurezza e l’efficacia di remdesivir nei pazienti immunocompromessi non sono state ancora stabilite. I dati disponibili sono limitati (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Remdesivir deve essere somministrato mediante infusione endovenosa dopo la ricostituzione e un’ulteriore diluizione.

Non deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare (IM).

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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Tabella 1. Velocità d’infusione raccomandata – per remdesivir polvere per concentrato per soluzione per infusione ricostituita e diluita

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità, incluse reazioni correlate all’infusione e reazioni anafilattiche

Reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni correlate all’infusione e reazioni anafilattiche, sono state osservate durante e in seguito alla somministrazione di remdesivir. Segni e sintomi possono includere ipotensione, ipertensione, tachicardia, bradicardia, ipossia, piressia, dispnea, respiro sibilante, angioedema, eruzione cutanea, nausea, vomito, diaforesi e brividi. Velocità d’infusione più basse, con un tempo di infusione massimo fino a 120 minuti, possono essere prese in considerazione per prevenire potenzialmente tali segni e sintomi. Monitorare i pazienti durante e dopo la somministrazione di remdesivir per individuare eventuali reazioni di ipersensibilità come clinicamente appropriato. I pazienti trattati con remdesivir in ambiente ambulatoriale devono essere monitorati dopo la somministrazione secondo la pratica locale. Se si verificano segni e sintomi di una reazione di ipersensibilità clinicamente rilevante, interrompere immediatamente la somministrazione di remdesivir e avviare un trattamento appropriato.

Aumento delle transaminasi

Negli studi clinici con remdesivir sono stati osservati aumenti delle transaminasi, anche in volontari sani e pazienti affetti da COVID-19. La funzionalità epatica deve essere determinata in tutti i pazienti prima di avviare il trattamento con remdesivir e deve essere monitorata durante il trattamento in modo clinicamente appropriato. Non sono stati condotti studi clinici con remdesivir in pazienti con compromissione epatica. Remdesivir deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.

◦ ALT ≥5 volte il limite superiore della norma durante il trattamento con remdesivir. Il trattamento con remdesivir può essere ripreso quando il valore dell’ALT è <5 volte il limite superiore della norma OPPURE

◦ aumento dell’ALT accompagnato da segni o sintomi di infiammazione epatica o aumento della bilirubina coniugata, della fosfatasi alcalina o del rapporto internazionale normalizzato (international normalised ratio , INR) (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).

Compromissione renale

Negli studi sugli animali condotti su ratti e scimmie è stata osservata tossicità renale severa (vedere paragrafo 5.3). Il meccanismo alla base di questa tossicità renale non è completamente chiaro. Non è possibile escludere un effetto anche negli esseri umani.

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Per tutti i pazienti l’eGFR deve essere determinata prima dell’inizio della terapia con remdesivir e durante il trattamento, in modo clinicamente appropriato. Remdesivir non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min.

Rischio di ridotta attività antivirale in caso di co-somministrazione con clorochina o idrossiclorochi­na

La co-somministrazione di remdesivir e clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato non è raccomandata sulla base di dati in vitro che mostrano un effetto antagonista della clorochina sull’attivazione metabolica intracellulare e un’attività antivirale di remdesivir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Pazienti immunocompromessi:

Non è chiaro se la durata del trattamento di tre giorni sia sufficiente per eliminare il virus nei pazienti immunocompromessi, nei quali la dispersione virale è prolungata. Esiste il rischio potenziale di sviluppare resistenza. I dati disponibili sono limitati.

Stato sierologico al basale:

Al momento non sono disponibili informazioni sull’efficacia e la sicurezza di remdesivir in riferimento allo stato sierologico al basale.

Eccipienti

Veklury contiene etere solfobutilico di beta-ciclodestrina sale di sodio che viene escreto dai reni e si accumula nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Pertanto, Veklury non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con remdesivir. Attualmente non si conosce il potenziale d’interazione complessivo; pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione nei giorni in cui viene loro somministrato remdesivir. A causa dell’antagonismo osservato in vitro , l’utilizzo concomitante di remdesivir e clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato non è raccomandato.

Effetti di altri medicinali su remdesivir

In vitro , remdesivir è un substrato per le esterasi nel plasma e nei tessuti, per gli enzimi CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A4 coinvolti nel metabolismo dei farmaci, nonché per i polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e i trasportatori della glicoproteina P (P-gp).

Il potenziale d’interazione di remdesivir con inibitori/induttori del pathway idrolitico (esterasi) o con CYP2C8, 2D6 o 3A4 non è stato studiato. Il rischio di interazioni clinicamente rilevanti non è noto. Inibitori forti possono comportare una maggiore esposizione a remdesivir. L’uso di induttori forti (ad es. rifampicina) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di remdesivir e pertanto non è raccomandato.

Desametasone è stato segnalato come induttore moderato di CYP3A e P-gp. L’induzione è dose-dipendente e si verifica dopo l’assunzione di dosi multiple. È improbabile che desametasone abbia un effetto clinicamente significativo su remdesivir in quanto remdesivir ha un rapporto di estrazione epatica moderato-alto e viene usato per un breve periodo nel trattamento della COVID-19.

Effetti di remdesivir su altri medicinali

In vitro , remdesivir è un inibitore di CYP3A4, OATP1B1 e OATP1B3. La rilevanza clinica di queste interazioni farmacologiche in vitro non è stata stabilita. Remdesivir può causare un aumento temporaneo delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali che sono substrati di CYP3A o OATP

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1B1/1B3. Non ci sono dati disponibili. Tuttavia, si raccomanda che i medicinali che sono substrati di CYP3A4 o substrati di OATP 1B1/1B3 siano somministrati almeno 2 ore dopo remdesivir. In vitro , remdesivir ha indotto il CYP1A2 e potenzialmente il CYP3A. La co-somministrazione di remdesivir con i substrati CYP1A2 o CYP3A4 con indice terapeutico ristretto potrebbe condurre alla perdita della loro efficacia.

Desametasone è un substrato del CYP3A4 e sebbene remdesivir inibisca il CYP3A4, a causa della rapida clearance di remdesivir dopo la somministrazione endovenosa, è improbabile che remdesivir abbia un effetto significativo sull’esposizione a desametasone.

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di remdesivir in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Remdesivir non deve essere usato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica della donna non ne richieda l’utilizzo.

Le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento.

Allattamento

Non è noto se remdesivir sia escreto nel latte materno. Non si conoscono gli effetti del medicinale sul lattante o sulla produzione del latte.

In studi sugli animali, principale metabolita di remdesivir, GS-441524 è stato rilevato nel sangue di cuccioli di ratto allattati da madri a cui era stato somministrato remdesivir. Pertanto, si può presumere che remdesivir e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte degli animali in allattamento.

A causa del potenziale di trasmissione virale ai lattanti SARS-CoV-2-negativi e delle reazioni avverse causate dal farmaco nei neonati allattati con latte materno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con remdesivir tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di remdesivir sulla fertilità negli esseri umani. Nei ratti maschi non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con remdesivir. Nei ratti femmina, tuttavia, è stata osservata una compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per l’essere umano non è nota.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Si ritiene che remdesivir non alteri o alteri in modo trascurabile tali capacità.

4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa più comune in volontari sani è l’aumento delle transaminasi (14%). La reazione avversa più comune nei pazienti con COVID-19 è la nausea (4%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate di seguito nella Tabella 2 per sistemi e organi e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10),

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non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Tabella delle reazioni avverse

*Segnalato nel contesto post-marketing, generalmente risoltosi entro 4 giorni dall’ultima somministrazione di remdesivir senza ulteriori interventi

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Transaminasi aumentate

In studi su volontari sani, l’aumento di ALT, di aspartato aminotransferasi (AST) o di entrambe in soggetti che hanno ricevuto remdesivir era di grado 1 (10%) o di grado 2 (4%). In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (NIAID ACTT-1) in pazienti con COVID-19, sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado (≥1,25 x limite superiore della norma [ULN]) con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 33% e nel 32% dei pazienti trattati con remdesivir rispetto al 44% e 43% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 (≥5,0 x ULN) con AST e ALT aumentate si sono verificate rispettivamente nel 6% e nel 3% dei pazienti trattati con remdesivir rispetto all’8% e 6% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto (studio GS-US-540–5773) condotto su pazienti ricoverati con COVID-19 severa che hanno ricevuto remdesivir per 5 (n=200) o 10 giorni (n=197), sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 40% e 42% dei pazienti trattati con remdesivir. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 con AST e ALT aumentate si sono verificate entrambe nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir. In uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto (studio GS-US-540–5774) condotto su pazienti ricoverati con COVID-19 moderata che hanno ricevuto remdesivir per 5 (n=191) o 10 giorni (n=193) rispetto allo standard di cura (n=200), sono state osservate anomalie delle analisi di laboratorio di qualsiasi grado con AST e ALT aumentate rispettivamente nel 32% e 33% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir e nel 33% e nel 39% dei pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura. Anomalie delle analisi di laboratorio di grado ≥3 con AST e ALT aumentate si sono verificate rispettivamente nel 2% e nel 3% dei pazienti che hanno ricevuto remdesivir e nel 6% e nell’8% dei pazienti che hanno ricevuto lo standard di cura.

Tempo di protrombina prolungato

In uno studio clinico (NIAID ACTT-1) condotto su pazienti con COVID-19, l’incidenza del tempo di protrombina prolungato o dell’INR (per lo più di grado 1–2) era superiore nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo, senza differenze nell’incidenza degli eventi di sanguinamento tra i due gruppi. Durante il trattamento con remdesivir il tempo di protrombina deve essere monitorato come clinicamente appropriato.

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Nello studio GS-US-540–9012, l’incidenza dell’aumento del tempo di protrombina o dell’INR era simile nei pazienti trattati con remdesivir rispetto al placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Il trattamento del sovradosaggio di remdesivir deve includere misure generali di supporto tra cui monitoraggio dei segni vitali e osservazione dello stato clinico del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di remdesivir.

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta, codice ATC: J05AB16

Meccanismo d’azione

Remdesivir è un profarmaco analogo nucleotidico dell’adenosina che viene metabolizzato nelle cellule ospiti per formare il metabolita trifosfato nucleosidico farmacologicamente attivo. Questo agisce come un analogo dell’adenosina trifosfato (ATP) e compete con il substrato naturale dell’ATP per l’incorporazione nelle catene di RNA nascente da parte della RNA-polimerasi RNA-dipendente del SARS-CoV-2, causando la terminazione della catena ritardata durante la replicazione dell’RNA virale. Come meccanismo aggiuntivo, il metabolita trifosfato nucleosidico farmacologicamente attivo può anche inibire la sintesi dell’RNA virale dopo la sua incorporazione nell’RNA virale stampo come conseguenza della lettura da parte della polimerasi virale che può verificarsi in presenza di concentrazioni di nucleotidi più elevate. Quando nell’RNA virale stampo è presente il nucleotide di remdesivir, l’efficienza dell’incorporazione del nucleotide naturale complementare è compromessa e questo inibisce la sintesi dell’RNA virale.

Attività antivirale

Remdesivir ha mostrato un’attività in vitro contro un isolato clinico del SARS-CoV-2 nelle cellule primarie dell’epitelio respiratorio umano con una concentrazione efficace al 50% (EC50) pari a 9,9 nM dopo 48 ore di trattamento. Remdesivir ha inibito la replicazione del SARS-CoV-2 nelle linee cellulari continue dell’epitelio polmonare umano Calu-3 e A549-hACE2 con valori di EC50 pari a 280 nM dopo 72 ore di trattamento e a 115 nM dopo 48 ore, rispettivamente. L’EC50 di remdesivir rispetto al SARS-CoV-2 nelle cellule Vero è stata pari a 137 nM e 750 nM rispettivamente 24 e 48 ore dopo il trattamento.

L’attività antivirale di remdesivir è stata antagonizzata dalla clorochina fosfato in maniera dose-dipendente quando i due farmaci sono stati co-incubati a concentrazioni clinicamente rilevanti in cellule HEp-2 infette da virus respiratorio sinciziale (RSV). Valori maggiori di EC50 di remdesivir sono stati osservati con l’aumento delle concentrazioni di clorochina fosfato. L’aumento delle concentrazioni di clorochina fosfato ha ridotto la formazione di remdesivir trifosfato nelle cellule A549-hACE2, HEp-2 ed in quelle epiteliali bronchiali umane normali.

Sulla base di test in vitro , remdesivir ha mantenuto un’attività antivirale simile (variazione ≤1,5 volte) contro gli isolati clinici delle varianti del SARS-CoV-2 con sostituzione di P323L nella polimerasi

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virale, incluse le varianti Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1) e Delta (B.1.617.2), rispetto al ceppo precedente del SARS-CoV-2 (ceppo A), misurata mediante immunodosaggio ELISA della proteina N, come mostrato nella Tabella 3.

Tabella 3: Attività antivirale di remdesivir c ontro isolati clinici delle varianti di SARS-CoV-2

a Variazioni ≤1,5 volte non sono significative. Nessuna variante mostra una riduzione della suscettibilità.

Resistenza

Non ci sono dati clinici disponibili sullo sviluppo di resistenza a remdesivir da parte del SARS-CoV-2.

In colture cellulari sono stati selezionati isolati di SARS-CoV-2 con ridotta suscettibilità a remdesivir. In una selezione con GS-441524, il nucleoside principale di remdesivir, sono emersi gruppi di virus con combinazioni di sostituzioni degli aminoacidi in V166A, N198S, S759A, V792I, C799F e C799R nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale, con conseguenti variazioni della EC50 da 2,7 a 10,4 volte. Quando introdotte singolarmente in un virus ricombinante wild-type mediante mutagenesi sito specifica, è stata osservata una suscettibilità a remdesivir ridotta da 1,7 a 3,5 volte. In una seconda selezione con remdesivir utilizzando un isolato del SARS-CoV-2 con sostituzione di P323L nella polimerasi virale, è emersa una sostituzione di un singolo aminoacido in V166L. Virus ricombinanti con sostituzioni in P323L da solo o in P323L+V166L in combinazione hanno mostrato, rispettivamente, variazioni della suscettibilità a remdesivir da 1,3 a 1,5 volte.

La profilazione della resistenza in coltura cellulare eseguita utilizzando il coronavirus (CoV) dei roditori, noto come virus dell’epatite murina, ha identificato due sostituzioni (F476L e V553L) nella RNA-polimerasi RNA-dipendente virale in corrispondenza di residui conservati dei CoV che hanno determinato una riduzione (di 5,6 volte) della sensibilità a remdesivir. L’introduzione delle sostituzioni corrispondenti (F480L e V557L) nel SARS-CoV ha ridotto la sensibilità nella coltura cellulare di remdesivir di 6 volte e attenuato la patogenesi del SARS-CoV in un modello murino. Quando introdotte singolarmente in un virus SARS-CoV-2 ricombinante, le sostituzioni corrispondenti in F480L e V557L hanno conferito ognuna una suscettibilità ridotta a remdesivir di 2 volte.

Efficacia e sicurezza clinica

Studi clinici in pazienti con COVID-19

Studio NIAID ACTT-1 (CO-US-540–5776)

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo ha valutato 200 mg di remdesivir una volta al giorno per 1 giorno seguiti da 100 mg di remdesivir una volta al giorno fino a un massimo di 9 giorni (per un totale massimo di 10 giorni di terapia per via endovenosa) in pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19 ed evidenza di coinvolgimento del tratto respiratorio inferiore. Lo studio ha arruolato 1.062 pazienti ospedalizzati: 159 (15%) pazienti con malattia lieve/moderata (il 15% in entrambi i gruppi di trattamento) e 903 (85%) pazienti con malattia severa (l’85% in entrambi i gruppi di trattamento). La malattia lieve/moderata era definita da SpO2 >94% e frequenza respiratoria < 24 respiri/minuto senza ossigenoterapia supplementare; la malattia severa era definita da SpO2 ≤94% in aria ambiente, frequenza respiratoria ≥24 respiri/minuto e richiedente ossigenoterapia o ventilazione meccanica. Un totale di 285 pazienti (26,8%) (n=131 trattati con remdesivir) era sottoposto a ventilazione meccanica/ ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO). I pazienti,

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stratificati in base alla severità della malattia al momento dell’arruolamento, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere remdesivir (n=541) o placebo (n=521), in aggiunta allo standard di cura.

L’età media al basale era di 59 anni e il 36% dei pazienti era di età pari o superiore a 65 anni. I pazienti erano per il 64% di sesso maschile, per il 53% bianchi, per il 21% neri e per il 13% asiatici. Le comorbidità più comuni erano ipertensione (51%), obesità (45%) e diabete mellito di tipo 2 (31%); la distribuzione delle comorbidità era simile tra i due gruppi di trattamento.

Circa il 38,4% (208/541) dei pazienti ha ricevuto un ciclo di trattamento di 10 giorni con remdesivir.

L’endpoint clinico primario era il tempo alla guarigione entro 29 giorni dalla randomizzazione. Sono stati considerati guariti i pazienti dimessi dall’ospedale (con o senza limitazioni dell’attività e con o senza necessità di ossigenoterapia domiciliare) o ancora ricoverati ma che non avevano bisogno di ossigenoterapia supplementare e non necessitavano più di assistenza medica continuativa. Il tempo mediano al recupero è stato di 10 giorni nel gruppo trattato con remdesivir e di 15 giorni nel gruppo placebo (rapporto tra i tassi di recupero 1,29; [IC al 95% da 1,12 a 1,49]; p <0,001).

Non sono state osservate differenze nel tempo al recupero nello strato di pazienti con malattia lieve/moderata al momento dell’arruolamento (n=159). Il tempo mediano al recupero è stato di 5 giorni per remdesivir e 7 giorni per placebo (rapporto tra i tassi di recupero 1,10 [IC al 95% da 0,8 a 1,53]); l’odds ratio del miglioramento su scala ordinale nel gruppo trattato con remdesivir al Giorno 15 rispetto al gruppo placebo era 1,2 [IC al 95% da 0,7 a 2,2; p =0,562].

Tra i pazienti con malattia severa al momento dell’arruolamento (n=903), il tempo mediano al recupero è stato di 12 giorni nel gruppo trattato con remdesivir rispetto a 19 giorni nel gruppo placebo (rapporto tra i tassi di recupero 1,34 [IC al 95% da 1,14 a 1,58], p <0,001); l’odds ratio del miglioramento su scala ordinale nel gruppo remdesivir al Giorno 15 rispetto al gruppo placebo era 1,6 [IC al 95% da 1,3 a 2,0]).

In generale, il miglioramento su scala ordinale al Giorno 15 era più alto nel gruppo trattato con remdesivir rispetto al gruppo placebo (odds ratio 1,6 [IC al 95% da 1,3 a 1,9], p <0,001).

La mortalità al giorno 29 nella popolazione generale è stata dell’11,6% nel gruppo trattato con remdesivir e del 15,4% nel gruppo placebo (hazard ratio 0,73; [IC al 95% da 0,52 a 1,03]; p=0,07). La Tabella 4 riporta i dati di un’analisi a posteriori sulla mortalità al giorno 29 per categorie su scala ordinale.

NIAID ACTT-1

a Analisi non predefinita.

b Hazard ratio per i sottogruppi dei punteggi ordinali al basale derivanti dai modelli a rischi proporzionali di Cox non stratificati.

Studio GS-US-540–5773 in pazienti con COVID-19 severa

Uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in aperto (studio 5773), condotto su pazienti di almeno 12 anni di età con infezione da SARS-CoV-2 confermata, saturazione dell’ossigeno ≤94% in aria ambiente ed evidenza all’esame radiologico di polmonite, ha messo a confronto 200 pazienti trattati con remdesivir per 5 giorni con 197 pazienti che hanno ricevuto remdesivir per 10 giorni. Tutti i pazienti hanno ricevuto 200 mg di remdesivir il Giorno 1 e 100 mg una volta al giorno nei giorni seguenti, in aggiunta allo standard di cura. L’endpoint primario era lo stato clinico al Giorno 14

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valutato su una scala ordinale a 7 punti che andava dalla dimissione dall’ospedale a livelli crescenti di ossigenoterapia e supporto ventilatorio fino alla morte.

L’odds ratio del miglioramento al Giorno 14 per i pazienti randomizzati a ricevere il ciclo di remdesivir di 10 giorni rispetto a quelli randomizzati al ciclo di 5 giorni è stato di 0,67 [IC al 95% da 0,46 a 0,98]. In questo studio sono stati osservati squilibri statisticamente significativi delle condizioni cliniche al basale. Dopo un aggiustamento delle differenze tra i gruppi al basale, l’odds ratio del miglioramento al Giorno 14 era dello 0,75 [IC al 95% da 0,51 a 1,12]. Inoltre, non si sono verificate differenze statisticamente significative nei tassi di recupero o di mortalità nei gruppi trattati per 5 e 10 giorni, dopo l’aggiustamento delle differenze al basale. La mortalità per tutte le cause dopo 28 giorni è stata rispettivamente del 12% e 14% nei gruppi di trattamento di 5 e 10 giorni.

Studio GS-US-540–9012 in pazienti con COVID-19 confermata ad aumentato rischio di progressione della malattia

Studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo volto a valutare il trattamento con remdesivir in ambiente ambulatoriale in 562 pazienti adulti con COVID-19 confermata e almeno un fattore di rischio per la progressione della malattia fino all’ospedaliz­zazione. I fattori di rischio per la progressione della malattia erano: età ≥60 anni, malattia polmonare cronica, ipertensione, malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, diabete mellito, obesità, stato immunocompromesso, malattia renale cronica lieve o moderata, epatopatia cronica, cancro attivo o malattia a cellule falciformi. I pazienti vaccinati sono stati esclusi dallo studio. La stato sierologico al basale dei pazienti era sconosciuta.

I pazienti trattati con remdesivir hanno ricevuto 200 mg il giorno 1 e 100 mg una volta al giorno i giorni successivi per un totale di 3 giorni di terapia somministrata per via endovenosa. I pazienti sono stati randomizzati con un rapporto 1:1, stratificati in base alla residenza in una struttura sanitaria specialistica (sì/no), in base all’età (<60 rispetto a ≥60 anni) e alla regione (USA rispetto a non-USA), a ricevere remdesivir (n=279) o il placebo (n=283) in aggiunta allo standard di cura.

Al basale, l’età media era 50 anni (con il 30% dei pazienti di età pari o superiore a 60 anni), il 52% erano uomini, l’80% bianchi, l’8% neri, il 2% asiatici e il 44% ispanici o latini; l’indice di massa corporea mediano era di 30,7 kg/m2. Le comorbidità più comuni erano diabete mellito (62%), obesità (56%) e ipertensione (48%). La durata mediana (Q1, Q3) dei sintomi prima del trattamento era di 5 (3,6) giorni, la carica virale mediana al basale era di 6,3 log10 copie/mL. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano equilibrate tra il gruppo di trattamento con remdesivir e quello con il placebo.

L’endpoint primario era la percentuale di pazienti con ospedalizzazione associata alla COVID-19 (definita come almeno 24 ore di terapia intensiva) o mortalità al giorno 28 per tutte le cause. Eventi (ospedalizzazione associata alla COVID-19 o mortalità al giorno 28 per tutte le cause) si sono verificati in 2 (0,7%) pazienti trattati con remdesivir rispetto a 15 (5,3%) pazienti contestualmente randomizzati al placebo, dimostrando una riduzione dell’87% delle ospedalizzazioni associate alla COVID-19 o della mortalità per tutte le cause rispetto al placebo (hazard ratio 0,134 [IC al 95% da 0,031 a 0,586]; p=0,0076). La riduzione del rischio assoluto è stata del 4,6% (IC al 95% da 1,8% a 7,5%). Non sono stati osservati decessi al giorno 28.

QT

Gli attuali dati pre-clinici e clinici non indicano un rischio di prolungamento dell’intervallo QT; tuttavia, il prolungamento dell’intervallo QT non è stato valutato appieno negli esseri umani.

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

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Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con remdesivir in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafi 4.2 e 5.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di remdesivir sono state studiate in volontari sani. Non sono disponibili dati farmacocinetici da pazienti con COVID-19.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di remdesivir e del principale metabolita circolante GS-441524 sono state valutate in soggetti adulti sani. A seguito della somministrazione endovenosa di remdesivir al regime posologico per gli adulti, un picco della concentrazione plasmatica è stato osservato al termine dell’infusione, indipendentemente dalla dose, ed è diminuito rapidamente in seguito con un’emivita di circa 1 ora. Le concentrazioni di picco plasmatiche di GS-441524 sono state osservate da 1,5 a 2,0 ore dopo l’inizio dell’infusione da 30 minuti.

Distribuzione

Remdesivir è legato per il 93% circa alle proteine plasmatiche umane (dati ex-vivo ) con una frazione libera compresa tra 6,4% e 7,4%. Il legame è indipendente dalla concentrazione del farmaco a dosaggi da 1 a 10 μM, senza evidenza di saturazione del legame di remdesivir. Dopo una singola dose di 150 mg di [14C]-remdesivir in soggetti sani, il rapporto tra concentrazione plasmatica ed ematica della radioattività del [14C] è stato pari a circa 0,68 a 15 minuti dall’inizio dell’infusione ed è poi aumentato nel tempo arrivando a 1,0 dopo 5 ore, il che indica una distribuzione differenziata di remdesivir e dei suoi metaboliti al plasma e ai componenti cellulari del sangue.

Biotrasformazione

Remdesivir è ampiamente metabolizzato nell’analogo nucleosidico trifosfato farmacologicamente attivo GS-443902 (formato in sede intracellulare). La via di attivazione metabolica implica l’idrolisi operata dalle esterasi, che porta alla formazione di un metabolita intermedio GS-704277. Il clivaggio del fosforamidato seguito da fosforilazione forma il trifosfato attivo GS-443902. La defosforilazione di tutti i metaboliti fosforilati può causare la formazione del metabolita nucleosidico GS-441524, il quale non può essere rifosforilato in modo efficace. Lo studio sull’equilibrio della massa umana indica anche la presenza nel plasma di un metabolita maggiore (M27) attualmente non identificato.

Eliminazione

A seguito di una singola dose di 150 mg di [14C]-remdesivir per via endovenosa, il recupero totale medio della dose è stato del 92% (74% recuperato nelle urine più 18% nelle feci). La maggior parte della dose di remdesivir recuperata nelle urine era costituita da GS-441524 (49%), mentre il 10% è stato recuperato come remdesivir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via di eliminazione principale di GS-441524. Le emivita terminali mediane di remdesivir e GS-441524 erano, rispettivamente, di 1 e 27 ore circa.

Altre popolazioni speciali

Sesso, razza ed età

Le differenze farmacocinetiche per sesso, razza ed età non sono state valutate.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica nei pazienti pediatrici non è stata valutata.

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Compromissione renale

La farmacocinetica di remdesivir e GS-441524 nella compromissione renale non è stata valutata. Remdesivir non viene escreto inalterato nelle urine in forma rilevante, ma il suo principale metabolita GS-441524 viene escreto per via renale e i livelli di metabolita nel plasma possono teoricamente aumentare nei pazienti con funzionalità renale compromessa. L’eccipiente etere solfobutilico di beta-ciclodestrina sale di sodio viene escreto dai reni e tende ad accumularsi nei pazienti con ridotta attività renale. Veklury non deve essere usato nei pazienti con eGFR <30 mL/min.

Compromissione epatica

La farmacocinetica di remdesivir e GS-441524 nella compromissione epatica non è stata valutata. Il ruolo del fegato nel metabolismo di remdesivir non è noto.

Interazioni

Il potenziale d’interazione di remdesivir come substrato non è stato studiato in relazione all’inibizione del pathway idrolitico (esterasi). Il rischio di interazioni clinicamente rilevanti non è noto.

Remdesivir ha inibito il CYP3A4 in vitro (vedere paragrafo 4.5). A concentrazioni fisiologicamente rilevanti (stato stazionario) remdesivir o i suoi metaboliti GS-441524 e GS-704277 non hanno inibito CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro. Remdesivir potrebbe tuttavia temporaneamente inibire CYP2B6, 2C8, 2C9 e 2D6 il primo giorno di somministrazione. La rilevanza clinica di tale inibizione non è stata studiata. Il potenziale di inibizione tempo-dipendente degli enzimi del CYP450 da parte di remdesivir non è stato studiato.

Remdesivir ha indotto CYP1A2 e potenzialmente CYP3A4 ma non CYP2B6 in vitro (vedere paragrafo 4.5).

I dati in vitro non indicano un’inibizione clinicamente rilevante di UGT1A1, 1A3, 1A4, 1A6, 1A9 o 2B7 da parte di remdesivir o dei suoi metaboliti GS-441524 e GS-704277.

Remdesivir ha inibito OATP1B1 e OATP1B3 in vitro (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono dati disponibili per l’inibizione di OAT1, OAT3 o OCT2 da parte di remdesivir.

A concentrazioni fisiologicamente rilevanti, remdesivir e i suoi metaboliti non hanno inibito P-gp e BCRP in vitro.

5.3 dati preclinici di sicurezza

Tossicologia

In seguito a somministrazione endovenosa (bolo lento) di remdesivir in esemplari di macaco rhesus e ratti, si è verificata tossicità renale severa dopo brevi durate del trattamento. La somministrazione in esemplari maschi di macaco rhesus di dosi di 5, 10 e 20 mg/kg/giorno per 7 giorni ha prodotto, con tutti i dosaggi, un aumento del valore medio di azoto ureico e della creatinina media, atrofia tubulare renale, basofilia e cilindri urinari e una morte non programmata di un animale al livello di dose di 20 mg/kg/die. La somministrazione nei ratti di dosi >3 mg/kg/giorno per un massimo di 4 settimane ha prodotto esiti indicativi di danno e/o disfunzione renale. Le esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) erano pari a 0,1 volte (nelle scimmie con 5 mg/kg/giorno) e 0,3 volte (nei ratti con 3 mg/kg/giorno) l’esposizione negli esseri umani dopo la somministrazione endovenosa alla dose umana raccomandata. È stato rilevato un metabolita maggiore (M27) non identificato nel plasma umano (vedere paragrafo 5.2). L’esposizione a M27 in esemplari di macaco rhesus e ratti è sconosciuta. Gli studi sugli animali potrebbero pertanto non essere indicativi di potenziali rischi associati a tale metabolita.

Carcinogenesi

Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno di remdesivir.

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Mutagenesi

Remdesivir non è risultato genotossico in una serie di test, tra cui mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti del sangue periferico umano e test del micronucleo nel ratto in vivo.

Tossicità della riproduzione

In esemplari ratti di sesso femminile sono state osservate riduzioni dei corpi lutei, del numero dei siti di impianto e degli embrioni vitali, quando remdesivir è stato somministrato giornalmente per via endovenosa a una dose tossica sistemica (10 mg/kg/giorno) 14 giorni prima dell’accoppiamento e durante il concepimento; le esposizioni al principale metabolita circolante (GS-441524) erano

1,3 volte l’esposizione negli esseri umani alla dose umana raccomandata. Non ci sono stati effetti sulla performance riproduttiva femminile (accoppiamento, fertilità e concepimento) con questa dose.

In ratti e conigli remdesivir non ha mostrato effetti avversi sullo sviluppo embrio-fetale quando somministrato in animali in gravidanza a esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) che era fino a 4 volte l’esposizione negli esseri umani alla dose umana raccomandata.

Nei ratti non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo pre- e post-natale a esposizioni sistemiche (AUC) al principale metabolita circolante di remdesivir (GS-441524) che era simile all’esposizione negli esseri umani alla dose umana raccomandata.

Non è noto se l’analogo nucleosidico trifosfato farmacologicamente attivo GS-443902 e il metabolita umano maggiore non identificato M27 siano formati in ratti e conigli. Gli studi sulla tossicità della riproduzione potrebbero pertanto non essere indicativi dei potenziali rischi associati a tali metaboliti.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Etere solfobutilico di beta-ciclodestrina sale di sodio

Acido cloridrico (E507) (per la regolazione del pH)

Idrossido di sodio (E524) (per la regolazione del pH)

6.2 incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato o somministrato contemporaneamente ad altri medicinali nella stessa linea dedicata ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

Flaconcini non aperti

3 anni

Soluzione per infusione ricostituita e diluita

Conservare remdesivir soluzione per infusione diluito per un massimo di 24 ore a temperatura inferiore a 25°C o 48 ore in frigorifero (2°C – 8°C).

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro trasparente di tipo I con chiusura in elastomero e sigillo in alluminio con capsula di chiusura a strappo.

Confezione: 1 flaconcino

6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparare la soluzione per infusione in condizioni asettiche lo stesso giorno della somministrazione. Remdesivir deve essere ispezionato visivamente per rilevare l’eventuale presenza di particelle o alterazioni del colore prima della somministrazione, se la soluzione e il contenitore lo consentono. Se si osservano particelle e/o alterazioni del colore, gettare via la soluzione e preparare una soluzione nuova.

Remdesivir deve essere ricostituito con 19 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili e diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) prima di essere somministrato mediante infusione endovenosa in un arco di tempo compreso tra 30 e 120 minuti.

Preparazione di remdesivir soluzione per infusione

Ricostituzione

Estrarre dalla confezione il numero di flaconcini monouso necessari. Per ciascun flaconcino:

◦ gettare via il flaconcino se non è possibile spingere l’acqua sterile per preparazioni iniettabili all’interno del flaconcino;

soluzione trasparente;

Diluizione

Prestare particolare attenzione per evitare una contaminazione microbica accidentale. Poiché questo medicinale non contiene conservanti o agenti batteriostatici, la soluzione parenterale finale deve essere preparata utilizzando una tecnica asettica. Si raccomanda di somministrare immediatamente dopo la preparazione, quando possibile:

sodio 9 mg/mL (0,9%) da prelevare dalla sacca per infusione;

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Tabella 5. Istruzioni raccomandate per la diluizione di remdesivir polvere per concentrato per

soluzione per infusione ricostituito

NOTA: La dose da 100 mL deve essere riservata ai pazienti con severa restrizione dei fluidi, ad es. con sindrome da distress respiratorio acuto (acute respiratory distress syndrome , ARDS) o insufficienza renale.

una siringa e un ago di dimensioni adeguate in base alla Tabella 5;

agitare;

Terminata l’infusione, irrigare con almeno 30 mL di cloruro di sodio 9 mg/mL.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/20/1459/002

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 03 luglio 2020

Data del rinnovo più recente: 24 giugno 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali,

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irlanda

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE