TALVEY – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

TALVEY 2 mg/mL soluzione iniettabile

TALVEY 40 mg/mL soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

TALVEY 2 mg/mL soluzione iniettabile

Un flaconcino da 1,5 mL contiene 3 mg di talquetamab (2 mg/mL).

TALVEY 40 mg/mL soluzione iniettabile

Un flaconcino da 1 mL contiene 40 mg di talquetamab (40 mg/mL).

Talquetamab è un anticorpo bispecifico umanizzato IgG4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA) diretto contro il recettore accoppiato alle proteine G famiglia C gruppo 5 membro D (GPRC5D) ed i recettori dei cluster di differenziazione (CD3), prodotto in una coltura di cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipienti con effetti noti

Ogni dose contiene 0,4 mg/mL di polisorbato 20.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile (iniettabile).

La soluzione si presenta da incolore a giallo chiaro, con pH di 5,2 e un’osmolalità di 287-290 mOsm/kg.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

TALVEY in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario che abbiano ricevuto almeno 3 precedenti terapie, compresi un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che abbiano mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con TALVEY deve essere avviato e supervisionato da medici esperti nel trattamento del mieloma multiplo.

TALVEY deve essere somministrato da un operatore sanitario e da personale medico adeguatamente formato e con attrezzature mediche appropriate per gestire reazioni severe, comprese sindrome da rilascio di citochine (CRS, Cytokine Release Syndrome) e tossicità neurologica, tra cui la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS, Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome).

Posologia

Durante la fase di trattamento secondo lo schema posologico incrementale, prima di ogni dose di TALVEY devono essere somministrati medicinali di premedicazione (vedere di seguito). TALVEY deve essere somministrato per via sottocutanea secondo uno schema di somministrazione settimanale o ogni 2 settimane in base alla Tabella 1. Per i pazienti che ricevono talquetamab in base allo schema di somministrazione settimanale di 0,4 mg/kg di peso corporeo e che hanno ottenuto una risposta clinica confermata in occasione di almeno due valutazioni consecutive della malattia, si può prendere in considerazione il passaggio allo schema di somministrazione ogni due settimane di 0,8 mg/kg di peso corporeo.

I pazienti devono essere informati di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria e devono essere monitorati per 48 ore dopo la somministrazione di tutte le dosi dello schema posologico incrementale di TALVEY per segni e sintomi di CRS e ICANS (vedere paragrafo 4.4).

Durata del trattamento

I pazienti devono essere trattati con TALVEY fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

Premedicazione

Da 1 a 3 ore prima di ogni dose dello schema posologico incrementale di TALVEY devono essere somministrati i seguenti medicinali di premedicazione per ridurre il rischio di CRS (vedere paragrafo 4.4):

• corticosteroide (desametasone 16 mg, o equivalente, per via orale o endovenosa) • antistaminico (difenidramina 50 mg, o equivalente, per via orale o endovenosa) • antipiretici (paracetamolo da 650 a 1 000 mg, o equivalente, per via orale o endovenosa)

I medicinali di premedicazione devono essere somministrati prima di ogni dose successiva nei pazienti che ripetono la dose nell’ambito dello schema posologico incrementale di TALVEY a causa di ritardi nella somministrazione (Tabella 2) o nei pazienti che hanno manifestato CRS (vedere Tabella 3).

Prevenzione delle infezioni

Prima di iniziare il trattamento con TALVEY, si deve valutare la profilassi per prevenire le infezioni, in base alle linee guida istituzionali.

Ritardi nella somministrazione della dose

Se la somministrazione di una dose di TALVEY viene ritardata, la terapia deve essere ripresa in base alle raccomandazioni illustrate nella Tabella 2 e la somministrazione settimanale o ogni due settimane deve essere ripresa di conseguenza (vedere Posologia sopra). I medicinali di premedicazione devono essere somministrati prima di riprendere il trattamento con TALVEY e i pazienti devono essere monitorati di conseguenza.

Tabella 2. Raccomandazioni per riprendere la somministrazione di TALVEY dopo un ritardo nella somministrazione della dose

* Somministrare i medicinali di premedicazione prima di riprendere TALVEY. Dopo aver ripreso TALVEY, ripartire con la somministrazione settimanale o ogni 2 settimane di conseguenza (vedere paragrafo 4.2).

Modifiche della dose per reazioni avverse

Può essere necessario ritardare la somministrazione della dose al fine di gestire le tossicità correlate a TALVEY (vedere paragrafo 4.4). Vedere la Tabella 2 per le raccomandazioni sulla ripresa del trattamento con TALVEY dopo un ritardo nella somministrazione della dose.

Vedere le Tabelle 3 e 4 per le azioni consigliate nella gestione di CRS e ICANS. Vedere la Tabella 6 per le modifiche della dose raccomandate in caso di ulteriori reazioni avverse.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

La CRS deve essere identificata in base a segni e sintomi clinici (vedere paragrafo 4.4). Devono essere valutate e trattate altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. Se si sospetta CRS, TALVEY deve essere sospeso fino alla risoluzione della CRS e si devono seguire le raccomandazioni riportate nella Tabella 3. Deve essere somministrata una terapia di supporto per la CRS, che può includere terapia intensiva per la CRS severa o potenzialmente letale. Si deve prendere in considerazione l’esecuzione di esami di laboratorio per monitorare la coagulazione intravascolare disseminata (CID), i parametri ematologici, nonché la funzionalità polmonare, cardiaca, renale ed epatica.

Tossicità neurologica, inclusa ICANS

Al primo segno di tossicità neurologica, incluso ICANS, TALVEY deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione la valutazione neurologica. Devono essere escluse altre cause di sintomi neurologici. Deve essere fornita una terapia di supporto, che può includere terapia intensiva, per ICANS severa o potenzialmente letale (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni di gestione per ICANS sono riassunte nella Tabella 4.

a La gestione è determinata dall’evento più severo, non attribuibile ad altre cause.

b Classificazione ASTCT 2019 per ICANS.

c Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’encefalopatia associata alle cellule effettrici immunitarie (ICE), valutare: Orientamento (orientato su anno, mese, città, ospedale = 4 punti); Denominazione (nomina 3 oggetti, per es., indica l’orologio, la penna, il bottone = 3 punti); Eseguire i comandi (per es., “mostra 2 dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” = 1 punto); Scrittura (capacità di scrivere una frase standard = 1 punto); e Attenzione (contare a ritroso da 100 di dieci in dieci = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS Grado 4) = 0 punti. d Non attribuibile ad altre cause.

e La somministrazione di desametasone si riferisce a desametasone o equivalente.

a In base alla versione 4.03 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE). b Vedere la Tabella 2 per le raccomandazioni per riprendere il trattamento con TALVEY dopo un ritardo nella somministrazione della dose

Altre reazioni avverse

Le modifiche alla dose raccomandate per reazioni avverse sono riportate nella Tabella 6.

Tabella 6. Modifiche della dose raccomandate in caso di ulteriori reazioni avverse

a In base della versione 4.03 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE).

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica

Non esistono dati rilevanti sull’ uso di TALVEY nella popolazione pediatrica per il trattamento del mieloma multiplo.

Anziani

Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2). I dati relativi a pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono limitati o non disponibili.

Modo di somministrazione

TALVEY è per uso sottocutaneo.

Il volume richiesto di TALVEY deve essere iniettato nel tessuto sottocutaneo dell’addome (sede di iniezione preferibile). In alternativa, TALVEY può essere iniettato nel tessuto sottocutaneo di altre zone (per es., la coscia). Se sono necessarie iniezioni multiple, le iniezioni di TALVEY devono essere effettuate ad almeno 2 cm di distanza tra loro.

TALVEY non deve essere iniettato in zone con tatuaggi o cicatrici o dove la pelle è arrossata, livida, dolente, dura o non intatta.

Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Sindrome da rilascio di citochine (CRS)

I pazienti trattati con TALVEY possono sviluppare CRS, incluse reazioni potenzialmente letali o fatali (vedere paragrafo 4.8). I segni e i sintomi clinici della CRS possono comprendere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, piressia, ipotensione, brividi, ipossia, cefalea, tachicardia e transaminasi elevate. Le complicanze della CRS potenzialmente letali possono includere disfunzione cardiaca, sindrome da distress respiratorio acuto, tossicità neurologiche, insufficienza renale e/o epatica e coagulazione intravascolare disseminata (CID).

Il trattamento con TALVEY deve essere avviato seguendo lo schema posologico incrementale e devono essere somministrati medicinali di premedicazione (corticosteroidi, antistaminici e antipiretici) prima di ogni dose dello schema posologico incrementale per ridurre il rischio di CRS. I pazienti devono essere monitorati di conseguenza dopo la somministrazione. Prima della dose successiva di TALVEY, ai pazienti che hanno sviluppato CRS dopo l’ultima dose somministrata, devono essere somministrati medicinali di premedicazione (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti che hanno manifestato CRS di grado 3 o superiore con qualsiasi precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T sono stati esclusi dagli studi clinici. Non è possibile escludere che una precedente CRS severa con terapia a base di cellule T che esprime il recettore antigenicochimerico (CAR) o altri attivatori di cellule T possa influire sulla sicurezza di TALVEY. I potenziali benefici del trattamento devono essere attentamente valutati rispetto al rischio di eventi neurologici e si deve esercitare una maggiore cautela quando si somministra TALVEY a questi pazienti.

Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di CRS. Al primo segno di CRS, i pazienti devono essere immediatamente valutati per l’ospedalizzazione e deve essere istituito un trattamento con cure di supporto, tocilizumab e/o corticosteroidi, in base alla severità. In caso di CRS, l’utilizzo di fattori di crescita mieloidi, in particolare il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF), deve essere evitato in caso di CRS. TALVEY deve essere sospeso fino alla risoluzione della CRS (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità neurologica, inclusa ICANS

A seguito del trattamento con TALVEY si sono verificate tossicità neurologiche severe o potenzialmente letali, tra cui ICANS (vedere paragrafo 4.8).

In seguito al trattamento con TALVEY si sono verificate ICANS, comprese reazioni fatali. L’insorgenza di ICANS può manifestarsi in concomitanza alla CRS, dopo la risoluzione della CRS o in assenza di CRS. I segni e sintomi clinici di ICANS possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, disorientamento, sonnolenza, letargia e bradifrenia.

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità neurologiche e trattati tempestivamente. Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di tossicità neurologica, inclusa ICANS. Al primo segno di tossicità neurologiche, tra cui ICANS, il paziente deve essere immediatamente valutato e devono essere fornite cure di supporto in base alla severità. I pazienti che hanno manifestato ICANS di grado 2 o superiore devono rimanere nelle vicinanze di una struttura sanitaria e devono essere monitorati per segni e sintomi per 48 ore dopo la dose successiva di TALVEY.

In caso di ICANS e altre tossicità neurologiche, il trattamento con TALVEY deve essere sospeso o interrotto in base alla severità e devono essere seguite le raccomandazioni per la gestione come indicato nella Tabella 4 (vedere paragrafo 4.2).

Non ci sono dati sull’uso di talquetamab in pazienti con coinvolgimento del SNC da mieloma o altre patologie del SNC a causa della loro esclusione dallo studio per il potenziale rischio di ICANS.

A causa dei possibili eventi di ICANS, i pazienti devono essere informati di non guidare e di non utilizzare macchinari durante la fase di trattamento secondo lo schema posologico incrementale e per 48 ore dopo aver completato lo schema posologico incrementale e in caso di nuova insorgenza di qualunque sintomo neurologico, fino alla loro risoluzione (vedere paragrafo 4.7).

Gestione delle tossicità neurologiche

Al primo segno di tossicità neurologica, compresa ICANS, valutare la necessità di una visita neurologica. Devono essere escluse altre cause dei sintomi neurologici. TALVEY deve essere sospeso fino alla risoluzione della reazione avversa (vedere Tabella 4). In caso di tossicità neurologiche severe

o potenzialmente letali devono essere adottate misure di terapia intensiva e di supporto.

Tossicità orale

Tossicità orali, tra cui disgeusia, bocca secca, disfagia e stomatite, si verificano molto comunemente dopo il trattamento con TALVEY (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità orale. I pazienti devono essere invitati a rivolgersi a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di tossicità orale e deve essere fornita una cura di supporto. Le cure di supporto possono includere agenti stimolanti la produzione di saliva, un collutorio a base di steroidi, oppure la visita da un nutrizionista. TALVEY deve essere interrotto o deve essere presa in considerazione una somministrazione meno frequente (vedere paragrafo 4.2).

Nel tempo può verificarsi un notevole calo ponderale (vedere paragrafo 4.8). La variazione di peso deve essere monitorata regolarmente durante la terapia. Il calo ponderale clinicamente significativo deve essere ulteriormente valutato. TALVEY deve essere interrotto o deve essere presa in considerazione una somministrazione meno frequente (vedere paragrafo 4.2).

Infezioni gravi

Nei pazienti trattati con TALVEY sono state riportate infezioni gravi, anche potenzialmente letali o fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione prima e durante la terapia con TALVEY e trattati adeguatamente. La profilassi antimicrobica deve essere somministrata secondo le linee guida locali. TALVEY non deve essere somministrato a pazienti con grave infezione attiva. TALVEY deve essere sospeso come indicato (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere invitati a rivolgersi a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di infezioni.

Ipogammaglobulinemia

L’ipogammaglobulinemia è stata segnalata in pazienti trattati con TALVEY (vedere paragrafo 4.8). I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati durante il trattamento con TALVEY. Per trattare i pazienti con ipogammaglobulinemia è stata utilizzata la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea. I pazienti devono essere trattati secondo linee guida istituzionali locali, tra cui misure precauzionali contro le infezioni, la profilassi antibiotica e antivirale e la somministrazione di terapia sostitutiva con immunoglobuline.

Citopenie

Nei pazienti trattati con TALVEY sono state osservate neutropenia di grado 3 o 4 derivante dal trattamento, neutropenia febbrile e trombocitopenia. La maggior parte delle citopenie si è verificata durante le prime 8-10 settimane. L’emocromo completo deve essere monitorato al basale e periodicamente durante il trattamento. Le cure di supporto devono essere fornite in accordo con le linee guida istituzionali locali.

I pazienti che presentano neutropenia devono essere monitorati per segni di infezione. Il trattamento con TALVEY deve essere sospeso come indicato (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni cutanee

TALVEY può causare reazioni cutanee, tra cui eruzione cutanea, eritema, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, nonché patologie delle unghie (vedere paragrafo 4.8). Le reazioni cutanee, incluso un peggioramento dell’eruzione cutanea, devono essere monitorate per un intervento precoce e trattamento con corticosteroidi. Per eruzioni cutanee di grado 3 o superiore o di grado 1 o 2 in peggioramento, devono essere somministrati anche steroidi orali. Per le reazioni cutanee diverse dall’eruzione cutanea si deve considerare una modifica della dose (vedere Tabella 6). Per le reazioni cutanee e le patologie delle unghie, TALVEY deve essere sospeso in base alla severità e devono essere seguite le linee guida istituzionali (vedere paragrafo 4.2).

Vaccini

Quando si assume TALVEY la risposta immunitaria ai vaccini può essere ridotta. La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con TALVEY non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi non è raccomandata per almeno 4 settimane precedenti l’inizio del trattamento, durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo il trattamento.

Per l’esposizione inattesa durante la gravidanza, vedere paragrafo 4.6.

Donne in età fertile/contraccezione

Prima di iniziare il trattamento con TALVEY deve essere verificato lo stato di gravidanza delle donne in età fertile. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per tre mesi dopo l’ultima dose di TALVEY (vedere paragrafo 4.6).

Eccipienti

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Polisorbato 20

Questo medicinale contiene 0,4 mg/mL di polisorbato 20. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

Talquetamab provoca un rilascio di citochine (vedere paragrafo 5.1) che può sopprimere l’attività degli enzimi del citocromo P450 (CYP), determinando un potenziale aumento dell’esposizione dei substrati di CYP. Il rischio più elevato di interazione farmacologica è previsto a partire dall’avvio dello schema posologico incrementale di talquetamab fino a 9 giorni dopo la prima dose di trattamento nonché durante e dopo la CRS (vedere paragrafo 4.4). Monitorare la tossicità o le concentrazioni dei medicinali che sono substrati di CYP (per es., CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6), poiché minime variazioni di concentrazione possono portare a gravi reazioni avverse. La dose dei medicinali concomitanti che sono substrati di CYP (per es., CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) deve essere adeguata secondo necessità.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Misure contraccettive nella donna

Prima di iniziare il trattamento con TALVEY deve essere verificato lo stato di gravidanza delle donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di TALVEY.

Gravidanza

Non sono disponibili dati relativi all’uso di TALVEY in donne in gravidanza o dati su animali per valutare il rischio di TALVEY in gravidanza. È noto che le IgG umane attraversano la placenta dopo il primo trimestre di gravidanza. Pertanto, talquetamab può potenzialmente essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Gli effetti di TALVEY sullo sviluppo del feto non sono noti. TALVEY non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Se TALVEY viene assunto durante la gravidanza, si può verificare una ridotta risposta immunitaria ai vaccini nei neonati. Di conseguenza, le vaccinazioni neonatali con vaccini vivi come il vaccino BCG devono essere posticipate di 4 settimane.

Allattamento

Non è noto se talquetamab sia escreto nel latte materno umano. Poiché le possibili reazioni avverse gravi associate a TALVEY nei neonati allattati al seno non sono note, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TALVEY e per almeno 3 mesi dopo avere assunto l’ultima dose.

Fertilità

Non esistono dati relativi all’effetto di talquetamab sulla fertilità. Non sono stati condotti studi su animali per valutare gli effetti di talquetamab sulla fertilità maschile e femminile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

TALVEY compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

A causa della possibilità di ICANS, i pazienti che ricevono TALVEY sono a rischio di riduzione del livello di coscienza (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari durante la fase di trattamento secondo lo schema posologico incrementale e per 48 ore dopo il completamento dello schema posologico incrementale (vedere paragrafo 4.2) e in caso di nuova insorgenza di eventuali sintomi neurologici, fino alla risoluzione dei sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono state CRS (77%), disgeusia (72%), ipogammaglobulinemia (67%), patologia delle unghie (56%), dolore muscoloscheletrico (48%), anemia (47%), stanchezza (43%), peso diminuito (40%), eruzione cutanea (39%), malattia della pelle (37%), bocca secca (36%), neutropenia (35%), piressia (33%), xerosi (32%), trombocitopenia (30%), infezione delle vie respiratorie superiori (29%), linfopenia (27%), disfagia (24%), diarrea (25%), prurito (23%), tosse (23%), dolore (22%), appetito ridotto (22%) e cefalea (20%).

Le reazioni avverse gravi riscontrate nei pazienti includevano CRS (13%), piressia (5%), ICANS (3,8%), sepsi (3,8%), COVID-19 (3,2%), infezione batterica (2,4%), infezione polmonare (2,4%), infezione virale (2,4%), neutropenia (2,1%) e dolore (2,1%).

Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state ICANS (1,1%) e peso diminuito (0,9%).

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di TALVEY è stata valutata su 339 pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, inclusi i pazienti trattati con TALVEY che hanno ricevuto il regime posologico raccomandato con o senza precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T nello studio MonumenTAL-1. La durata mediana del trattamento è stata di 7,4 mesi (intervallo: da 0,0 a 32,9 mesi).

La Tabella 7 riassume le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con TALVEY. I dati di sicurezza di TALVEY sono stati valutati in tutti i pazienti trattati (N=501), senza che siano state identificate ulteriori reazioni avverse.

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 7. Reazioni avverse in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con TALVEY nello studio

MonumenTAL-1 (N=339)

Le reazioni avverse sono classificate utilizzando la versione MedDRA 24.0.

‡ Secondo i criteri CTCAE v4.03, il grado massimo di tossicità per la disgeusia è 2 e il grado massimo di tossicità per bocca secca è 3. * Termini raggruppati

# Contiene esito/i fatale/i

1 L’emorragia include: emorragia della congiuntiva, epistassi, ematoma, ematuria, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, emorragia periorbitale, petecchie, emorragia rettale, ematoma subdurale ed emorragia vaginale.

2 L’ipogammaglobulinemia include: ipogammaglobulinemia e/o soggetti con livelli di IgG derivanti da esami di laboratorio inferiori a

500 mg/dL dopo il trattamento con talquetamab.

3 L’encefalopatia include: agitazione, amnesia, afasia, bradifrenia, stato confusionale, delirio, disorientamento, encefalopatia, allucinazioni, letargia, compromissione della memoria, irrequietezza, disturbi del sonno e sonnolenza. 4 La disfunzione motoria include: disgrafia, disfonia, disturbi della deambulazione, spasmi muscolari, debolezza muscolare e tremore. 5 La neuropatia sensoriale include: disestesia, ipoestesia, ipoestesia orale, nevralgia, neuropatia sensoriale periferica, sciatica e neuronite vestibolare.

6 La dispnea include: insufficienza respiratoria acuta, dispnea, dispnea da sforzo, insufficienza respiratoria e tachipnea. 7 La disgeusia include: ageusia, disgeusia, ipogeusia e disturbo del gusto.

8 La stomatite include: cheilite, glossite, glossodinia, ulcerazione della bocca, fastidio orale, eritema della mucosa orale, dolore orale, stomatite, lingua tumefatta, fastidio alla lingua, eritema della lingua, edema della lingua e ulcerazione della lingua. 9 La xerosi include: occhio secco, cute secca e xerosi.

10 L’edema include: ritenzione di liquidi, gonfiore gengivale, ipervolemia, tumefazione articolare, tumefazione del labbro, edema, edema periferico, edema periorbitale, tumefazione periferica e tumefazione.

11 La reazione in sede di iniezione include: fastidio in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, emorragia in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, irritazione in sede di iniezione, placca in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione e reazione in sede di iniezione.

12 L’aumento dei valori delle transaminasi include: alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata e transaminasi aumentate.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Sindrome da rilascio di citochine

Nello studio MonumenTAL-1 (N=339), la CRS è stata segnalata nel 77% dei pazienti. La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2, con eventi di grado 3 riportati nell’1,5% dei pazienti. Il trentuno percento (31%) dei pazienti ha sviluppato più di un evento di CRS. La maggior parte si è verificata durante la fase di somministrazione secondo lo schema posologico incrementale, dopo la dose di 0,01 mg/kg (29%), la dose di 0,06 mg/kg (44%), la dose di 0,3 mg/kg (per i pazienti in trattamento con lo schema ogni due settimane; 33%) o dopo la dose iniziale di trattamento (0,4 mg/kg [30%] o 0,8 mg/kg [12%]). Meno del 4% degli eventi di CRS si è verificato dalla 5^a settimana in avanti e tutti gli eventi sono stati di grado 1. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 27 ore dall’ultima dose, il 91% degli eventi si è verificato entro 48 ore dall’ultima dose e la durata mediana è stata di 17 ore. Sono stati usati tocilizumab, corticosteroidi e tocilizumab in associazione a corticosteroidi per trattare la CRS rispettivamente nel 39%, nel 5% e nel 3,5% degli eventi di CRS. I segni e sintomi clinici associati alla CRS possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, piressia (76%), ipotensione (15%), brividi (12%), ipossia (7%), cefalea (4,7%), tachicardia (5%) e transaminasi elevate (aspartato aminotransferasi [1,5%] e alanina aminotransferasi [0,9%]).

Tossicità neurologiche

Nello studio MonumenTAL-1 (N=339) si sono manifestati eventi di tossicità neurologica nel 29% dei pazienti trattati con TALVEY. Gli eventi di tossicità neurologica sono stati di grado 1 (17%), grado 2 (11%), grado 3 (2,3%) o grado 4 (0,3%). L’evento di tossicità neurologica più frequente è stata la cefalea (9%).

Eventi di ICANS sono stati raccolti solo nella fase 2 dello studio MonumenTAL-1. Dei 265 pazienti nella Fase 2, ICANS si è verificata nel 9,8% dei pazienti (n=26). La maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2, con eventi di Grado 3 e 4 osservati nel 2,3% dei pazienti. Le manifestazioni cliniche più frequenti di ICANS sono state: stato confusionale (3,8%), disorientamento (1,9%), sonnolenza (1,9%) e riduzione del livello di coscienza (1,9%). Il sessantotto percento (68%) è stato concomitante con la CRS (durante la CRS o entro 7 giorni dalla risoluzione della CRS). Il tre percento (3%) dei pazienti ha manifestato più di un evento di ICANS. Inoltre, un evento ICANS fatale è stato segnalato nello studio MonumenTAL-1. La maggior parte dei pazienti ha manifestato ICANS durante la somministrazione secondo lo schema posologico incrementale, dopo la dose di 0,01 mg/kg, la dose di 0,06 mg/kg o la dose di trattamento iniziale (0,4 mg/kg e 0,8 mg/kg) (3% ciascuno). Il tempo mediano di insorgenza di ICANS è stato di 28 ore dall’ultima dose, il 68% degli eventi è iniziato entro 48 ore dall’ultima dose, il 32% degli eventi si è manifestato dopo 48 ore, e la durata mediana di ICANS è stata di 9 ore.

Tossicità orale

Nello studio MonumenTAL-1 (N=339), il 78% dei pazienti ha manifestato eventi di grado 1 o 2, mentre eventi di grado 3 si sono verificati nel 2% dei pazienti. Sono stati segnalati eventi di tossicità orale come disgeusia, bocca secca, disfagia e stomatite.

Infezioni gravi

Nello studio MonumenTAL-1 (N=339), si sono verificate infezioni di grado 3 o grado 4 nel 19% dei pazienti, mentre infezioni fatali si sono verificate nell’1,5% dei pazienti: infezione polmonare da COVID-19, sepsi fungina, infezione e shock settico. L’infezione segnalata con maggiore frequenza (≥ 2%) di grado 3 o 4 è stata l’infezione polmonare. La neutropenia febbrile è stata osservata nell’1% dei pazienti, l’1,2% dei quali ha presentato neutropenia febbrile severa. Vedere il paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.

Ipogammaglobulinemia

Valori di IgG post-basale inferiori a 500 mg/ dL coerenti con ipogammaglobulinemia si sono riscontrati nel 64% dei pazienti trattati con talquetamab allo schema di somministrazione settimanale di 0,4 mg/kg, nel 66% dei pazienti allo schema di somministrazione ogni due settimane di 0,8 mg/kg e nel 71% dei pazienti con precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T (vedere paragrafo 4.4).

Reazioni cutanee

Nello studio MonumenTAL-1 (N=339), la maggior parte dei casi eruzione cutanea sono stati di grado 1 o 2, mentre eventi di grado 3 sono stati osservati nel 3,5% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenza delle eruzioni cutanee dalla prima dose di trattamento è stato di 22 giorni. La maggior parte delle tossicità cutanee esclusa l’eruzione cutanea sono state di grado 1 o 2, mentre il prurito di grado 3 si è verificato nello 0,3% dei pazienti. Le patologie delle unghie si sono manifestate nel 56% dei pazienti e sono state di grado 1 o 2. Vedere il paragrafo 4.4 per indicazioni sulla gestione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni

La dose massima tollerata di talquetamab non è stata determinata. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 1,2 mg/kg una volta ogni 2 settimane e 1,6 mg/kg ogni mese.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di effetti avversi e deve essere predisposto immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altri anticorpi monoclonali e coniugati farmaco-anticorpo, codice ATC: L01FX29

Meccanismo d’azione

Talquetamab è un anticorpo bispecifico umanizzato IgG4 prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA) diretto contro il recettore accoppiato alle proteine G famiglia C gruppo 5 membro D (GPRC5D) ed il recettore CD3 presente sui linfociti T.

Talquetamab promuove un incremento della citotossicità mediata dalle cellule T attraverso il reclutamento di cellule T che esprimono CD3, contro le cellule bersaglio che esprimono GPRC5D. L’attivazione delle cellule T induce la lisi delle cellule che esprimono GPRC5D, mediate il rilascio di perforina e vari granzimi contenuti nei granuli delle cellule T citotossiche. In base al profilo di espressione del GPRC5D sulle plasmacellule, essendo espresso poco o per nulla sui linfociti B e sui suoi precursori, talquetamab agisce in modo selettivo sulle cellule del mieloma multiplo.

Effetti farmacodinamici

Entro il primo mese di trattamento con talquetamab sono state osservate attivazione e ridistribuzione delle cellule T e induzione delle citochine sieriche.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di TALVEY in monoterapia è stata valutata in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario in uno studio clinico a braccio singolo, in aperto, multicentrico (MonumenTAL-1). Lo studio ha incluso pazienti che avevano già ricevuto almeno tre precedenti terapie, tra cui un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo monoclonale anti-CD38. Lo studio ha escluso pazienti che avevano ricevuto, nei 3 mesi precedenti, una terapia di reindirizzamento delle cellule T, precedente CRS di grado 3 o superiore a seguito di una qualsiasi terapia di reindirizzamento delle cellule T, trapianto allogenico con cellule staminali negli ultimi 6 mesi, trapianto autologo con cellule staminali nei 3 mesi precedenti, ictus o crisi epilettiche negli ultimi 6 mesi, coinvolgimento del SNC o segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo, leucemia plasmacellulare, sindrome di POEMS, amiloidosi primaria da catene leggere, anamnesi di malattia autoimmune pregressa o in atto, ad eccezione di vitiligine, dermatite atopica infantile pregressa e precedente malattia di Graves risultata eutiroidea sulla base dei sintomi clinici e degli esami di laboratorio. I pazienti hanno ricevuto TALVEY 0,4 mg/kg per via sottocutanea una volta alla settimana, dopo due dosi incrementali (0,01 e 0,06 mg/kg) nella prima settimana di terapia, o TALVEY 0,8 mg/kg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane, dopo tre dosi incrementali (0,01, 0,06 e 0,3 mg/kg), fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Durante lo schema posologico incrementale di TALVEY, i pazienti sono stati ricoverati per il monitoraggio per almeno 48 ore dopo ciascuna dose. Dei 143 pazienti trattati con TALVEY alla dose di 0,4 mg/kg una volta alla settimana non sottoposti a precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T, l’età mediana era di 67 anni (intervallo: da 46 a 86), il 55% era di sesso maschile, il 90% era bianco e l’8% era nero o afroamericano. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 terapie precedenti (intervallo: da 2 a 13) e il 78% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Il novantaquattro per cento (94%) dei pazienti era refrattario all’ultima terapia e il 74% era refrattario a un PI, un agente immunomodulante e un anticorpo anti-CD38. Dei 132 pazienti per i quali erano disponibili dati citogenetici al basale, il 31% presentava fattori citogenetici ad alto rischio (presenza di t(4:14), t(14:16) e/o del(17p)). Il ventitré percento (23%) presentava plasmocitomi extramidollari.

Dei 145 pazienti trattati con TALVEY 0,8 mg/kg ogni 2 settimane non sottoposti a una precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T, l’età mediana era di 67 anni (intervallo: da 38 a 84 anni), il 57% era di sesso maschile, l’86% era bianco e il 6% era nero o afroamericano. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 terapie precedenti (intervallo: da 2 a 17) e il 79% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Il novantaquattro per cento (94%) dei pazienti era refrattario all’ultima terapia e il 69% era refrattario a un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo anti-CD38. Dei 128 pazienti per i quali erano disponibili dati citogenetici al basale, il 29% presentava fattori citogenetici ad alto rischio (presenza di t(4:14), t(14:16) e/o del(17p)). Il ventisei percento (26%) presentava plasmocitomi extramidollari.

I risultati di efficacia si sono basati su un tasso di risposta complessiva, come stabilito dal Comitato di revisione indipendente utilizzando i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG). La durata mediana del follow-up tra i pazienti trattati con TALVEY 0,4 mg/kg una volta alla settimana è stata di 18,8 mesi; si stima che il 51,5% dei pazienti responder abbia mantenuto la risposta per almeno 9 mesi.

Tabella 8. Risultati di efficacia per MMY1001 (MonumenTAL-1) in pazienti trattati con TALVEY

0,4 mg/kg una volta alla settimana

IC = intervallo di confidenza; MRD = malattia minima residua;

a Tasso di negatività per MRD (minimal residual disease, malattia minima residua), definito come la percentuale di partecipanti che ha raggiunto lo stato MRD-negativo (a 10^-5) in qualsiasi momento dopo la dose iniziale e prima della progressione della malattia (PD) o della terapia antimieloma successiva.

b Sono considerate solo valutazioni MRD (10^-5 soglia di test) entro 3 mesi dal raggiungimento di una CR/sCR fino a decesso/progressione/terapia successiva (esclusiva).

La durata mediana del follow-up dei pazienti trattati con TALVEY 0,8 mg/kg ogni due settimane è stata di 12,7 mesi; si stima che il 76,3% dei pazienti responder abbia mantenuto la risposta per almeno 9 mesi.

Tabella 9. Risultati di efficacia per MMY1001 (MonumenTAL-1) in pazienti trattati con TALVEY

0,8 mg/kg ogni 2 settimane

IC = intervallo di confidenza; MRD = malattia minima residua (minimal residual disease); NS = non stimabile a Tasso di negatività per MRD, definito come la percentuale di partecipanti che ha raggiunto lo stato MRD-negativo (a 10^-5) in qualsiasi momento dopo la dose iniziale e prima della progressione della malattia (PD) o della terapia antimieloma successiva. b Sono considerate solo valutazioni della MRD (10^-5 soglia di test) effettuate entro 3 mesi dall’ottenimento di una CR/sCR fino a decesso/progressione/terapia successiva (esclusiva).

I risultati dell’ORR erano coerenti tra sottogruppi predefiniti, tra cui il numero di linee di terapia precedenti, la refrattarietà alla terapia precedente e il rischio citogenetico al basale.

Immunogenicità

Nello studio MonumenTAL-1, 363 pazienti trattati con talquetamab in monoterapia per via sottocutanea a 0,4 mg/kg una volta alla settimana oppure 0,8 mg/kg ogni 2 settimane con o senza precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T, sono stati valutati per la presenza di anticorpi contro talquetamab. Dopo il trattamento 0,4 mg/kg settimanale oppure 0,8 mg/kg ogni 2 settimane, 130 pazienti su 363 (35,8%) hanno sviluppato anticorpi anti-talquetamab. L’incidenza di anticorpi neutralizzanti emergenti dal trattamento diretti verso talquetamab è risultata pari al 18,2% (66/363). Non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo degli anticorpi anti-talquetamab sulla farmacocinetica, sicurezza o efficacia di talquetamab.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con TALVEY in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del mieloma multiplo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dose settimanale di 0,4 mg/kg

Talquetamab ha evidenziato una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose dopo la somministrazione sottocutanea, in un intervallo di dosaggio da 0,005 a 0,8 mg/kg una volta alla settimana (da 0,0125 a 2 volte la dose raccomandata di 0,4 mg/kg una volta alla settimana). Il tasso di accumulo medio tra la 1^a e la 7^a dose settimanale di talquetamab 0,4 mg/kg è stato di 3,9 volte per C_max e 4,5 volte per AUC_tau.

I parametri farmacocinetici di talquetamab dopo la 1^a e la 7^a dose settimanale raccomandata di 0,4 mg/kg sono illustrati nella Tabella 10.

Tabella 10. Parametri farmacocinetici di talquetamab dopo la prima e la settima dose di trattamento raccomandata (0,4 mg/kg) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario nello studio MonumenTAL-1

T_max = Tempo per raggiungere la C_max; C_max = concentrazione massima di talquetamab osservata nel siero; C_valle = concentrazione sierica di talquetamab osservata prima della dose successiva; AUC_tau = Area sotto la curva concentrazione-tempo nell'intervallo di somministrazione settimanale. I dati sono presentati come media ± deviazione standard, fatta eccezione per T_max, presentato come mediana (minimo, massimo).

0,8 mg/kg dose ogni due settimane

Talquetamab ha evidenziato una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose dopo la somministrazione sottocutanea, in un intervallo di dosaggio da 0,8 mg/kg a 1,2 mg/kg ogni due settimane (da 1,0 a 1,5 volte la dose raccomandata di 0,8 mg/kg ogni due settimane). Il tasso di accumulo medio tra la 1^a e la 5^a dose ogni due settimane di talquetamab 0,8 mg/kg è stato di 2,3 volte per C_max e 2,2 volte per AUC_tau.

I parametri farmacocinetici di talquetamab dopo la 1^a e la 5^a dose di trattamento raccomandata di 0,8 mg/kg ogni due settimane sono illustrati nella Tabella 11.

Tabella 11. Parametri farmacocinetici di talquetamab dopo la prima e la quinta dose ogni 2 settimane raccomandata (0,8 mg/kg) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario nello studio MonumenTAL-1

T_max = Tempo per raggiungere la C_max; C_max = concentrazione massima di talquetamab osservata nel siero; C_valle = concentrazione sierica di talquetamab osservata prima della dose successiva; AUC_tau = Area sotto la curva concentrazione-tempo nell'intervallo di somministrazione ogni due settimane. I dati sono presentati come media ± deviazione standard, fatta eccezione per T_max, presentato come mediana (minimo, massimo).

Assorbimento

In base al modello farmacocinetico di popolazione, il valore tipico della biodisponibilità di talquetamab era del 62% quando somministrato per via sottocutanea rispetto alla somministrazione endovenosa.

A un regime di dosaggio settimanale di 0,4 mg/kg, il T_max mediano (intervallo) di talquetamab dopo la 1^a e la 7^a dose di trattamento era rispettivamente di 3 (da 1 a 8) giorni e 2 (da 1 a 6) giorni.

A un regime di dosaggio di 0,8 mg/kg ogni 2 settimane, il T_max mediano (intervallo) di talquetamab dopo la 1^a e la 5^a dose di trattamento era rispettivamente di 3 (da 2 a 14) giorni e 3 (da 1 a 8) giorni.

Distribuzione

In base al modello farmacocinetico di popolazione, il volume medio di distribuzione è stato di 4,3 L (22% CV [coefficiente di variazione]) per il compartimento centrale, e di 5,8 L (83% CV) per il compartimento periferico.

Eliminazione

Talquetamab ha evidenziato una clearance lineare sia tempo-indipendente sia tempo-dipendente. In base al modello farmacocinetico di popolazione e ai parametri post-hoc dei partecipanti che ricevono dosi sottocutanee (N=392), la clearance totale mediana è di 1,64 L/die al trattamento iniziale e di 0,80 L/die allo stato stazionario. La clearance tempo-dipendente contribuisce per circa il 48,8% della clearance totale all’inizio del trattamento, riducendosi esponenzialmente fino a < 5% all’incirca alla 16^a settimana. Il profilo concentrazione-tempo alla 16^a settimana raggiungerebbe il 90% della concentrazione allo stato stazionario sia per i regimi da 0,4 mg/kg settimanale che da 0,8 mg/kg ogni due settimane. L’emivita mediana della fase terminale era di 7,56 giorni al trattamento iniziale e di 12,2 giorni allo stato stazionario.

Popolazioni speciali

L’analisi farmacocinetica ha riguardato una popolazione costituita per l’86% di bianchi (n=424), per il 9% di neri (n=43), per il 2,2% di asiatici (n=11) e per il 2,8% di altre etnie (n=14). I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione indicano che la etnia, il sesso e il peso corporeo (intervallo: da 40 a 143 kg) non hanno influenzato la farmacocinetica di talquetamab.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di TALVEY in pazienti pediatrici di età fino a 17 anni non è stata studiata.

Anziani

I risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che l’età (tra 33 e 86 anni) non influenza la farmacocinetica di talquetamab. Sono disponibili solo dati limitati per i pazienti di età ≥ 85 anni (vedere Tabella 12).

Tabella 12. Percentuale di soggetti anziani arruolati negli studi di farmacocinetica (PK) con talquetamab

Compromissione renale

Non è stato condotto alcuno studio formale di talquetamab in pazienti con compromissione renale. I risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che una compromissione renale lieve (60 mL/min/ ≤ velocità di filtrazione glomerulare assoluta (GFR) < 90 mL/min) o una compromissione renale moderata (30 mL/min ≤ GFR assoluta < 60 mL/min) non influenzano significativamente la farmacocinetica di talquetamab. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione renale severa.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi formali di talquetamab in pazienti con compromissione epatica. In base alla classificazione NCI, i risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che una compromissione epatica lieve (bilirubina totale da >1 a 1,5 volte il limite superiore della norma [ULN] a prescindere dai valori di aspartato aminotransferasi [AST] oppure bilirubina totale ≤ ULN e AST > ULN) non influenzano significativamente la farmacocinetica di talquetamab. Sono disponibili dati limitati (n=2) nei pazienti con compromissione epatica moderata mentre non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Una molecola strumentale è stata ben tollerata negli studi di tossicità generale in scimmie cynomolgus, ma i risultati di questi studi condotti su scimmie sane normali sono scarsamente applicabili ai pazienti affetti da mieloma multiplo.

Cancerogenesi e mutagenesi

Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno o genotossico di talquetamab.

Tossicologia della riproduzione e fertilità

Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di talquetamab sulla riproduzione e sullo sviluppo fetale. Non sono stati condotti studi specifici per valutare l’effetto di talquetamab sulla fertilità.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

EDTA sale disodico diidrato

Acido acetico glaciale (E260)

Polisorbato 20 (E432)

Sodio acetato triidrato

Saccarosio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto

3 anni

Siringa preparata

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C, seguita da un massimo di 24 ore a temperature comprese tra 15 °C e 30 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non venga usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione del prodotto prima del suo uso sono di responsabilità dell’utente e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e comprovate. Smaltire se conservato per più di 24 ore in frigorifero o per più di 24 ore a temperatura ambiente.

La siringa preparata deve essere conservata al riparo dalla luce.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

TALVEY 2 mg/mL soluzione iniettabile

1,5 mL di soluzione iniettabile in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo elastomerico e sigillo in alluminio con una capsula di chiusura rimovibile verde chiaro contenente 3 mg di talquetamab.

Confezione da 1 flaconcino.

TALVEY 40 mg/mL soluzione iniettabile

1 mL di soluzione iniettabile in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo elastomerico e sigillo di alluminio con una capsula di chiusura rimovibile viola contenente 40 mg di talquetamab.

Confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

I flaconcini di TALVEY sono forniti come soluzione iniettabile pronta per l’uso che non necessita di diluizione prima della somministrazione.

I flaconcini di TALVEY di concentrazione diversa non devono essere combinati per ottenere la dose di trattamento.

Per la preparazione e la somministrazione di TALVEY è necessario utilizzare una tecnica asettica.

Preparazione di TALVEY

• Attenersi alle seguenti tabelle di riferimento per la preparazione di TALVEY

  • Utilizzare la Tabella 13 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, in base al peso corporeo effettivo del paziente per la dose di 0,01 mg/kg usando il flaconcino di TALVEY 2 mg/mL.

• Utilizzare la Tabella 14 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, in base al peso corporeo effettivo del paziente per la dose di 0,06 mg/kg usando il flaconcino di TALVEY da 2 mg/mL.

a La dose totale (mg) è calcolata utilizzando il valore del volume di iniezione arrotondato (mL)

• Utilizzare la Tabella 15 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, in base al peso corporeo effettivo del paziente per la dose di 0,4 mg/kg usando il flaconcino di TALVEY da 40 mg/mL.

• Utilizzare la Tabella 16 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, in base al peso corporeo effettivo del paziente per la dose di 0,8 mg/kg usando il flaconcino di TALVEY da 40 mg/mL.

Tabella 16. Volumi di iniezione con flaconcino di TALVEY 40 mg/mL per la fase di trattamento

(0,8 mg/kg) per il regime di dosaggio ogni 2 settimane

a La dose totale (mg) è calcolata utilizzando il valore del volume di iniezione arrotondato (mL)

• Verificare che TALVEY soluzione iniettabile sia da incolore a giallo chiaro. Non usare la soluzione se appare di colore alterato, torbida o se contiene particelle estranee. • Estrarre dal frigorifero (2 °C–8 °C) il flaconcino della concentrazione appropriata di TALVEY e lasciare che raggiunga la temperatura ambiente (15 °C - 30 °C), per almeno 15 minuti. Non riscaldare TALVEY in qualsiasi altro modo.

• Una volta raggiunta la temperatura ambiente, ruotare delicatamente il flaconcino per circa

  10 secondi per miscelare. Non agitare.

• Aspirare il volume necessario per l’iniezione di TALVEY dal/i flaconcino/i in una siringa di dimensioni adeguate utilizzando un ago di trasferimento.

  • Il volume di ciascuna iniezione non deve superare 2,0 mL. Suddividere le dosi che richiedono più di 2,0 mL in parti uguali in siringhe diverse.
• TALVEY è compatibile con aghi per iniezione di acciaio inossidabile e siringhe di polipropilene o policarbonato.
• Sostituire l’ago di trasferimento con un ago per iniezioni di dimensioni adeguate. • Se la siringa preparata viene conservata in frigorifero, attendere che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione.
• Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/23/1748/001 (2 mg/mL)

EU/1/23/1748/002 (40 mg/mL)

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 21 agosto 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO

SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-

AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE

RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico

Janssen Sciences Ireland UC

Barnahely,

Ringaskiddy, Co. Cork

Irlanda

Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Paesi Bassi

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgio

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicate sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).
• Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che, in ogni Stato membro in cui viene commercializzato TALVEY, tutti i pazienti/le persone che si prevede utilizzeranno talquetamab abbiano a disposizione/ricevano la scheda per il paziente che illustra e spiega ai pazienti i rischi della CRS e di tossicità neurologiche, tra cui ICANS. La scheda per il paziente include anche un messaggio di avvertimento per gli operatori sanitari che hanno in cura il paziente che sta ricevendo talquetamab.

La scheda per il paziente deve includere i seguenti messaggi chiave:

• una descrizione dei segni e sintomi principali della CRS e tossicità neurologiche, tra cui

  ICANS;

• una descrizione dei casi in cui è necessario rivolgersi con urgenza a un medico o ricevere assistenza, qualora dovessero insorgere segni e sintomi di CRS o tossicità neurologiche, tra cui ICANS;
• un promemoria per informare i pazienti di rimanere vicini a una struttura sanitaria per 48 ore dopo la somministrazione di tutte le dosi previste dallo schema di somministrazione incrementale
• dati di contatto del medico prescrittore.

Programma di formazione per gli operatori sanitari

Prima del lancio di talquetamab in ogni Stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve concordare il contenuto e il formato del materiale formativo con l'autorità nazionale competente.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve assicurare che, in ogni Stato membro in cui viene commercializzato talquetamab, a tutti gli operatori sanitari che si prevede prescriveranno

o somministreranno talquetamab venga fornito un materiale formativo medico per: • istruire sul rischio di tossicità neurologica, tra cui ICANS, e fornire le raccomandazioni per contribuire a minimizzare il rischio, comprese le informazioni sulla frequenza, la severità e il tempo di insorgenza osservate nei pazienti che hanno già ricevuto il trattamento con talquetamab

• facilitare l'identificazione della tossicità neurologica, tra cui ICANS
• facilitare la gestione della tossicità neurologica, tra cui ICANS
• facilitare il monitoraggio della tossicità neurologica, tra cui ICANS
• garantire che le reazioni avverse siano segnalate in modo adeguato e appropriato

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE

PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

La presente autorizzazione all’immissione in commercio è subordinata a condizioni; pertanto, ai sensi dell’articolo 14-bis del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: