ADCETRIS - riassunto delle caratteristiche del prodotto

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Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. denominazione del medicinale

ADCETRIS 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione.

2. composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 50 mg di brentuximab vedotin.

Dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.6), ogni mL contiene 5 mg di brentuximab vedotin.

ADCETRIS è un anticorpo coniugato a farmaco composto da un anticorpo monoclonale anti-CD30 (immunoglobulina chimerica ricombinante G1 [IgG1], prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese), legato in modo covalente all’agente antimicrotubulare monometilauris­tatina E (MMAE).

Eccipiente con effetti noti

Ciascun flaconcino contiene circa 13,2 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere (anche compattata) di colore da bianco a biancastro.

4. informazioni cliniche

4.1 indicazioni terapeutiche

Linfoma di Hodgkin

ADCETRIS è indicato in combinazione con doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) per pazienti adulti non precedentemente trattati affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30+ in Stadio IV, (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da HL CD30+ ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito a trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT) (vedere paragrafo 5.1).

ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma di Hodgkin (HL) CD30+ recidivante o refrattario:

1. in seguito ad ASCT, oppure

2. in seguito ad almeno due precedenti regimi terapeutici, quando l’ASCT o la polichemioterapia non è un’opzione terapeutica.

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Linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico

ADCETRIS è indicato in combinazione con ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP) per pazienti adulti non precedentemente trattati affetti da linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (sALCL) (vedere paragrafo 5.1).

ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da sALCL recidivante o refrattario.

Linfoma cutaneo a cellule T

ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) CD30+ sottoposti ad almeno 1 precedente terapia sistemica (vedere paragrafo 5.1).

4.2 posologia e modo di somministrazione

ADCETRIS deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antineoplastici.

Posologia

Pazienti con HL non precedentemente trattato

La dose raccomandata in combinazione con la chemioterapia (doxorubicina [A], vinblastina [V] e dacarbazina [D] [AVD]) è di 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti nei giorni 1 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni per 6 cicli (vedere paragrafo 5.1).

A partire dalla prima dose, si raccomanda una profilassi primaria con fattore di crescita (G-CSF) di supporto per tutti i pazienti con HL non precedentemente trattato che ricevono la terapia combinata (vedere paragrafo 4.4).

Fare riferimento ai Riassunti delle caratteristiche del prodotto (RCP) degli agenti chemioterapici somministrati in combinazione con ADCETRIS per pazienti con HL non precedentemente trattato.

HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione

La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane.

Il trattamento con ADCETRIS deve iniziare successivamente a recupero dopo l’ASCT, in base al giudizio clinico. Questi pazienti devono ricevere fino a un massimo di 16 cicli (vedere paragrafo 5.1).

HL recidivante o refrattario

La dose raccomandata è 1,8 mg/kg somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane.

La dose iniziale raccomandata per il ritrattamento di pazienti che hanno risposto a un precedente trattamento con ADCETRIS è 1,8 mg/kg somministrata per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane. In alternativa, il trattamento può essere iniziato con l’ultima dose tollerata (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere proseguito fino a progressione della malattia o al manifestarsi di tossicità inaccettabile(ve­dere paragrafo 4.4).

I pazienti con malattia stabilizzata o in miglioramento devono ricevere un minimo di 8 cicli e fino a un massimo di 16 cicli (circa 1 anno) (vedere paragrafo 5.1).

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sALCL non precedentemente trattato

La dose raccomandata in combinazione con la chemioterapia (ciclofosfamide [C], doxorubicina [H] e prednisone [P]; [CHP]) è di 1,8 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane per 6–8 cicli (vedere paragrafo 5.1).

A partire dalla prima dose, si raccomanda una profilassi primaria con G-CSF per tutti i pazienti con sALCL non precedentemente trattato che ricevono la terapia combinata (vedere paragrafo 4.4).

Fare riferimento ai Riassunti delle caratteristiche del prodotto (RCP) degli agenti chemioterapici somministrati in combinazione con ADCETRIS per pazienti con sALCL non precedentemente trattati.

sALCL recidivante o refrattario

La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane.

La dose iniziale raccomandata per il ritrattamento dei pazienti che hanno risposto a un precedente trattamento con ADCETRIS è di 1,8 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. In alternativa, il trattamento può essere iniziato con l’ultima dose tollerata (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere proseguito fino a progressione della malattia o al manifestarsi di tossicità inaccettabile(ve­dere paragrafo 4.4).

I pazienti con malattia stabilizzata o in miglioramento devono ricevere un minimo di 8 cicli e fino a un massimo di 16 cicli (circa 1 anno) (vedere paragrafo 5.1).

CTCL

La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane.

I pazienti affetti da CTCL devono ricevere fino a un massimo di 16 cicli (vedere paragrafo 5.1).

Generale

Se il peso corporeo del paziente è superiore a 100 kg, utilizzare 100 kg per il calcolo della dose (vedere paragrafo 6.6).

Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose di questo trattamento (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l’infusione (vedere paragrafo 4.4).

Aggiustamenti della dose

Neutropenia

Se si manifesta neutropenia nel corso del trattamento, deve essere gestita posticipando la somministrazione delle dosi. Vedere la Tabella 1 e la Tabella 2 per le opportune raccomandazioni posologiche durante la monoterapia e la terapia combinata, rispettivamente (vedere anche paragrafo 4.4).

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Tabella 1: Raccomandazioni di dosaggio per la neutropenia durante la monoterapia

a.

b.

Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; vedere Neutrofili/gra­nulociti; LLN = limite inferiore della norma.

I pazienti che manifestano linfopenia di Grado 3 o Grado 4 possono continuare il trattamento senza interruzioni.

Tabella 2: Raccomandazioni di dosaggio per la neutropenia durante la terapia combinata

Neuropatia periferica

Se durante il trattamento si ha l’esordio od il peggioramento della neuropatia periferica sensoriale o motoria, fare riferimento alla Tabella 3 e alla Tabella 4 per le opportune raccomandazioni posologiche durante la monoterapia e la terapia combinata, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

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a. Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; vedere neuropatia: motoria; neuropatia: sensoriale; e dolore neuropatico.

a. Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03; vedere neuropatia: motoria; neuropatia: sensoriale; e dolore neuropatico.

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Popolazioni di pazienti speciali

Compromissione epatica e renale

Terapia combinata

I pazienti con compromissione renale devono essere monitorati con attenzione per eventi avversi. Non vi è alcuna esperienza negli studi clinici riguardo l’utilizzo di ADCETRIS in combinazione con la chemioterapia in pazienti con compromissione renale, dove la creatinina sierica è ≥ 2,0 mg/dL e/o la clearance della creatinina o la clearance calcolata della creatinina è ≤ 40 mL/minuto. L’utilizzo di ADCETRIS in combinazione con la chemioterapia deve essere evitato nei pazienti con grave compromissione renale.

I pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati con attenzione per eventi avversi. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con lieve compromissione epatica in trattamento con ADCETRIS in combinazione con AVD è di 0,9 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con lieve compromissione epatica in trattamento con ADCETRIS in combinazione con CHP è di 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. Non vi è alcuna esperienza negli studi clinici riguardo l’utilizzo di ADCETRIS in combinazione con la chemioterapia in pazienti con compromissione epatica, dove la bilirubina totale è > 1,5 volte il limite superiore del normale (ULN) (a meno che ciò non sia dovuto alla sindrome di Gilbert) o l’aspartato aminotransferasi (AST) o l’alanina aminotransferasi (ALT) sono > 3 volte l’ULN, oppure > 5 volte l’ULN se il loro aumento può essere ragionevolmente attribuito alla presenza di HL nel fegato. L’utilizzo di ADCETRIS in combinazione con la chemioterapia deve essere evitato nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave.

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale grave è di 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).

La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione epatica è 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).

Anziani

Le raccomandazioni di dosaggio per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono identiche a quelle previste per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di ADCETRIS nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

In studi non clinici è stata osservata deplezione timica (vedere paragrafo 5.3).

Modo di somministrazione

La dose raccomandata di ADCETRIS è somministrata per infusione nell’arco di 30 minuti.

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Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

ADCETRIS non deve essere somministrato con un’iniezione rapida endovenosa o in bolo. ADCETRIS deve essere somministrato attraverso una linea endovenosa separata e non miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).

4.3 controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Il trattamento in associazione di ADCETRIS con bleomicina causa tossicità polmonare (vedere paragrafo 4.5).

4.4 avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Nei pazienti in trattamento con ADCETRIS può verificarsi riattivazione del virus di John Cunningham (JCV) con conseguente leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) e decesso. È stata riferita leucoencefalopatia multifocale progressiva nei pazienti sottoposti a questo trattamento in seguito a precedenti molteplici regimi chemioterapici. La leucoencefalopatia multifocale progressiva è una rara malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale, causata dalla riattivazione del virus di John Cunningham latente ed è spesso fatale.

I pazienti devono essere strettamente monitorati per identificare l’esordio o il peggioramento di segni e sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali suggestivi di leucoencefalopatia multifocale progressiva. ADCETRIS deve essere sospeso in ogni caso di sospetta leucoencefalopatia multifocale progressiva. La valutazione suggerita per la leucoencefalopatia multifocale progressiva comprende consulto neurologico, risonanza magnetica cerebrale con gadolinio e ricerca nel liquido cerebrospinale della presenza di virus di John Cunningham mediante reazione a catena della polimerasi, o una biopsia cerebrale con evidenza di virus di John Cunningham. Un referto di reazione a catena della polimerasi negativo per il virus di John Cunningham non esclude la leucoencefalopatia multifocale progressiva. Possono essere necessarie ulteriori valutazioni e follow-up laddove non è possibile formulare una diagnosi alternativa. ADCETRIS deve essere interrotto definitivamente in seguito alla conferma di diagnosi di leucoencefalopatia multifocale progressiva.

Il medico deve prestare particolare attenzione a sintomi che suggeriscono leucoencefalopatia multifocale progressiva di cui il paziente può non essere consapevole (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici).

Pancreatite

È stata osservata pancreatite acuta in pazienti trattati con ADCETRIS. Sono stati riportati eventi fatali.

I pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di dolore addominale nuovo o in peggioramento, che può essere indicativo di una pancreatite acuta. La valutazione del paziente può includere l’esame fisico, esami di laboratorio per la valutazione dell’amilasi sierica e della lipasi sierica ed esami strumentali dell’addome, quali ecografia e ulteriori appropriate misure diagnostiche. Si deve interrompere ADCETRIS per qualsiasi caso sospetto di pancreatite acuta. Si deve sospendere ADCETRIS in caso di diagnosi di pancreatite acuta confermata.

Tossicità polmonare

Sono stati riportati casi di tossicità polmonare, fra cui polmonite, malattia polmonare interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), a volte con esiti fatali, in pazienti trattati con ADCETRIS. Sebbene non sia stata stabilita una associazione causale con ADCETRIS, il rischio di

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tossicità polmonare non può essere escluso. In caso di sintomi polmonari nuovi o peggiorativi (ad es. tosse, dispnea), deve essere effettuata una tempestiva valutazione diagnostica e i pazienti devono essere adeguatamente trattati. Prendere in considerazione la possibilità di sospendere la somministrazione di ADCETRIS durante la valutazione e fino a quando non si verifichi un miglioramento dei sintomi.

Gravi infezioni e infezioni opportunistiche

Gravi infezioni, come infezione polmonare, batteriemia stafilococcica, sepsi/shock settico (compresi esiti fatali) e herpes zoster, da citomegalovirus (CMV) (riattivazione) e infezioni opportunistiche come polmonite da Pneumocystis jiroveci e candidosi orale, sono state riferite nei pazienti in trattamento con ADCETRIS. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento, per individuare l’insorgenza di possibili infezioni gravi e opportunistiche.

Reazioni correlate all’infusione

Sono state riferite reazioni correlate all’infusione (IRR) immediate e tardive, nonché reazioni anafilattiche.

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l’infusione. In caso di insorgenza di una reazione anafilattica, la somministrazione di ADCETRIS deve essere interrotta immediatamente e definitivamente e deve essere somministrato un appropriato trattamento medico.

In caso di IRR, l’infusione deve essere interrotta e deve essere predisposto un appropriato intervento medico. L’infusione può essere ripresa a una velocità ridotta, successivamente alla risoluzione dei sintomi. I pazienti che hanno avuto precedenti IRR devono essere premedicati per le infusioni successive. La premedicazione può includere paracetamolo, un antistaminico e un corticosteroide.

Le IRR insorgono con maggiore frequenza e severità nei pazienti con anticorpi contro brentuximab vedotin (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome da lisi tumorale

È stata riferita sindrome da lisi tumorale (TLS) con ADCETRIS. I pazienti con tumori in rapida proliferazione e con elevato carico tumorale sono a rischio di sindrome da lisi tumorale. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati e gestiti in base alla migliore pratica clinica. La gestione della sindrome da lisi tumorale può includere idratazione aggressiva, monitoraggio della funzione renale, correzione delle anomalie elettrolitiche, trattamento anti-iperuricemico e trattamento di supporto.

Neuropatia periferica

ADCETRIS può causare neuropatia periferica, sia sensoriale sia motoria. Tipicamente la neuropatia periferica indotta da ADCETRIS è un effetto dell’esposizione cumulativa a questo medicinale ed è reversibile in gran parte dei casi. Negli studi clinici, la maggioranza dei pazienti ha presentato la risoluzione o il miglioramento dei sintomi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per sintomi di neuropatia, come ipoestesia, iperestesia, parestesia, fastidio, sensazione di bruciore, dolore neuropatico e debolezza. Per i pazienti con neuropatia di nuovo esordio o in peggioramento può essere richiesta la posticipazione della somministrazione e la riduzione della dose di ADCETRIS, o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Tossicità ematologica

Con ADCETRIS possono verificarsi anemia di Grado 3 o di Grado 4, trombocitopenia e neutropenia prolungata (≥ 1 settimana) di Grado 3 o di Grado 4. Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose. In caso di insorgenza di neutropenia di Grado 3 o 4, riferirsi al paragrafo 4.2.

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Neutropenia febbrile

Durante il trattamento con ADCETRIS è stata riferita neutropenia febbrile (febbre di eziologia non nota, in assenza di infezione clinicamente o microbiologi­camente documentata con conta assoluta dei neutrofili < 1,0 × 109/l, febbre ≥ 38,5 °C; rif. CTCAE v3). Si devono monitorare i valori dell’emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose del trattamento. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere monitorati strettamente per la comparsa di febbre e gestiti in base alla migliore pratica clinica.

In terapia combinata con AVD o CHP, l’età avanzata era un fattore di rischio per neutropenia febbrile. Quando ADCETRIS è somministrato in combinazione con AVD o CHP, a partire dalla prima dose si raccomanda una profilassi primaria con G-CSF per tutti i pazienti di qualsiasi età.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)

Con ADCETRIS sono stati riferiti casi di SCAR, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sono stati riportati esiti fatali per SJS e TEN. In caso di insorgenza di SJS, TEN o DRESS, ADCETRIS deve essere sospeso e deve essere somministrato un appropriato trattamento medico.

Complicanze gastrointestinali

Sono state riportate complicanze gastrointestinali (GI), fra cui ostruzione intestinale, ileo, enterocolite, colite neutropenica, erosione, ulcera, perforazione ed emorragia, a volte con esiti fatali, nei pazienti in trattamento con ADCETRIS. In caso di sintomi gastrointestinali nuovi o in peggioramento, effettuare una tempestiva valutazione diagnostica e trattare adeguatamente.

Epatotossicità

Con ADCETRIS sono stati riportati casi di epatotossicità sotto forma di un aumento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST). Si sono verificati anche casi di epatotossicità grave, alcuni con esiti fatali. Tale rischio può anche aumentare in presenza di epatopatie preesistenti, comorbilità e somministrazione di medicinali concomitanti. La funzione epatica deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e regolarmente monitorata in pazienti che ricevono ADCETRIS. Per i pazienti con manifestazioni di epatotossicità potrebbe essere necessario ritardare, modificare la dose o sospendere la somministrazione di ADCETRIS.

Iperglicemia

È stata riferita iperglicemia negli studi clinici in pazienti con indice di massa corporea (BMI) elevato, con o senza anamnesi di diabete mellito. Tuttavia, la glicemia deve essere monitorata strettamente in ogni paziente che presenta un evento di iperglicemia. Se indicato, deve essere somministrato un trattamento antidiabetico.

Stravaso in sede di infusione

Si sono verificati casi di stravaso durante l’infusione endovenosa. Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di monitorare attentamente la sede di infusione per eventuali infiltrazioni durante la somministrazione del farmaco.

Compromissione renale ed epatica

L’esperienza nei pazienti con compromissione renale ed epatica è limitata. I dati disponibili indicano che la clearance della MMAE può essere influenzata dalla compromissione renale severa, dalla compromissione epatica e da basse concentrazioni di albumina sierica (vedere paragrafo 5.2).

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CTCL CD30+

La portata dell’effetto terapeutico in sottotipi di CTCL CD30+ diversi dalla micosi fungoide (MF) e dal linfoma anaplastico a grandi cellule primitivo cutaneo (pcALCL) non è chiara, data l’assenza di evidenze di alto livello. In due studi di fase II a braccio singolo di ADCETRIS, un’attività clinica è stata evidenziata nei sottotipi rappresentati da sindrome di Sézary (SS), papulosi linfomatoide (LyP) e CTCL a istologia mista. Questi dati suggeriscono che l’efficacia e la sicurezza possano essere estrapolate ad altri sottotipi di CTCL CD30+. Tuttavia, ADCETRIS deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da altri tipi di CTCL CD30+ dopo un’attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale (vedere paragrafo 5.1).

Contenuto di sodio negli eccipienti

Questo medicinale contiene 13,2 mg di sodio per flaconcino, pari allo 0,7% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

4.5 interazioni con altri medicinali ed altre forme d’ interazione

Interazione con medicinali metabolizzati attraverso la via CYP3A4 (inibitori/in­duttori del CYP3A4)

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 e della P-glicoproteina, ha aumentato l’esposizione all’agente antimicrotubulare MMAE di circa il 73%, e non ha alterato l’esposizione plasmatica a brentuximab vedotin. Pertanto, la somministrazione concomitante di brentuximab vedotin e potenti inibitori del CYP3A4 e della P-glicoproteina può aumentare l’incidenza della neutropenia. Se si manifesta neutropenia, vedere le Tabelle 1 e 2: Raccomandazioni posologiche per la neutropenia (vedere paragrafo 4.2).

La co-somministrazione di brentuximab vedotin e rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, non ha modificato l’esposizione plasmatica a brentuximab vedotin. Sebbene i dati farmacocinetici siano limitati, la co-somministrazione con rifampicina sembra ridurre le concentrazioni plasmatiche di metaboliti della MMAE potenzialmente rilevabili.

La co-somministrazione di midazolam, un substrato del CYP3A4, e brentuximab vedotin non ha modificato il metabolismo di midazolam, pertanto, non si prevede che brentuximab vedotin alteri l’esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi del CYP3A4.

Doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD)

Le caratteristiche farmacocinetiche nel plasma e nel siero dell’anticorpo coniugato a farmaco (ADC) e MMAE, rispettivamente, in seguito alla somministrazione di brentuximab vedotin in combinazione con AVD sono risultate simili a quelle in monoterapia.

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin non ha influenzato l’esposizione plasmatica di AVD.

Ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP)

Le caratteristiche farmacocinetiche nel plasma e nel siero di ADC e MMAE, rispettivamente, in seguito alla somministrazione di brentuximab vedotin in combinazione con CHP sono risultate simili a quelle in monoterapia.

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Non si prevede che la somministrazione concomitante di brentuximab vedotin influenzi l’esposizione di CHP.

Bleomicina

Non sono stati condotti studi formali d’interazione farmaco-farmaco con brentuximab vedotin e bleomicina (B). In uno studio di fase 1 per la valutazione della sicurezza e la determinazione della dose (SGN35–009) in 11 dei 25 pazienti (44%) trattati con brentuximab vedotin più ABVD è stata osservata tossicità polmonare inaccettabile (inclusi 2 eventi fatali). Non è stata riportata alcuna tossicità polmonare o eventi fatali con brentuximab vedotin + AVD. Pertanto, la somministrazione concomitante di ADCETRIS e bleomicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

4.6 fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare due misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento con ADCETRIS.

Gravidanza

Non ci sono dati relativi all’uso di ADCETRIS in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

ADCETRIS non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi i rischi potenziali per il feto. Se una donna in gravidanza necessita di essere trattata, deve essere informata in modo chiaro del potenziale rischio per il feto.

Vedere il paragrafo seguente sulla fertilità per fornire consigli alle donne i cui partner sono in trattamento con ADCETRIS.

Allattamento

Non è noto se brentuximab vedotin o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

La decisione di interrompere l’allattamento con latte materno oppure interrompere od astenersi dal trattamento con brentuximab vedotin deve essere presa tenendo in considerazione un potenziale rischio per il bambino in allattamento e il beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità

In studi non clinici, il trattamento con brentuximab vedotin ha causato tossicità testicolare e può alterare la fertilità maschile. La MMAE ha evidenziato proprietà aneugeniche (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, si consiglia agli uomini in trattamento con questo medicinale di richiedere il congelamento e la conservazione di campioni spermatici prima del trattamento. Agli uomini in trattamento con questo medicinale deve essere raccomandato di astenersi dal concepimento durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose.

4.7 effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ADCETRIS può alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (ad es. capogiri), vedere paragrafo 4.8.

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4.8 effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di ADCETRIS è basato sui dati disponibili da sperimentazioni cliniche, il Programma di Uso Compassionevole e l’esperienza post-marketing ad oggi. Le frequenze delle reazioni avverse descritte di seguito e nella Tabella 5 sono state determinate in base ai dati generati in studi clinici.

Monoterapia

Nei dati aggregati riguardanti ADCETRIS in monoterapia e raccolti da studi condotti su HL, sALCL e CTCL (SG035–0003, SG035–0004, SGN35–005, SGN35–006, C25001 e C25007, vedere paragrafo 5.1) le reazioni avverse più frequenti (≥ 10%) erano: infezioni, neuropatia periferica sensoriale, nausea, stanchezza, diarrea, piressia, infezione delle vie respiratorie superiori, neutropenia, eruzione cutanea, tosse, vomito, artralgia, neuropatia periferica motoria, reazioni correlate all’infusione, prurito, stipsi, dispnea, peso diminuito, mialgia e dolore addominale.

Reazioni avverse gravi da farmaco si sono verificate nel 12% dei pazienti. La frequenza di reazioni avverse gravi uniche da farmaco è stata ≤ 1%.

Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento nel 24% dei pazienti cui è stato somministrato ADCETRIS.

I dati di sicurezza in pazienti ritrattati con ADCETRIS (SGN35–006, vedere paragrafo 5.1) sono risultati in linea con quelli osservati negli studi combinati pivotal di fase II ad eccezione della neuropatia periferica motoria, che ha evidenziato un’incidenza più elevata (28% rispetto a 9% negli studi pivotal di fase II) ed è stata principalmente di Grado 2. Nei pazienti è stata osservata anche un’incidenza più elevata di artralgia, anemia di Grado 3 e dolore dorsale rispetto ai pazienti osservati negli studi pivotal combinati di fase II.

I dati di sicurezza in pazienti con HL recidivante o refrattario che non avevano ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali ed erano stati trattati con la dose raccomandata di 1,8 mg/kg ogni tre settimane in uno studio di fase IV a singolo braccio (n = 60), negli studi di fase I di titolazione e di farmacologia clinica (n = 15 pazienti) e nel programma di uso compassionevole (n = 26 pazienti) (vedere paragrafo 5.1) corrispondevano al profilo di sicurezza degli studi clinici pivotal.

Terapia combinata

Per le informazioni sulla sicurezza degli agenti chemioterapici somministrati in combinazione con ADCETRIS (doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD) o ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP)), fare riferimento ai relativi Riassunti delle caratteristiche del prodotto.

Negli studi su ADCETRIS come terapia combinata in 662 pazienti con HL avanzato non precedentemente trattato (C25003) e 223 pazienti con Linfoma periferico a cellule T (PTCL) CD30+ non precedentemente trattato (SGN35–014), le reazioni avverse più comuni (≥ 10%) sono state: infezioni, neutropenia, neuropatia sensoriale periferica, nausea, stipsi, vomito, diarrea, affaticamento, piressia, alopecia, anemia, peso diminuito, stomatite, neutropenia febbrile, dolore addominale, appetito ridotto, insonnia, dolore osseo, eruzione cutanea, tosse, dispnea, artralgia, mialgia, dolore dorsale, neuropatia motoria periferica, infezione delle vie respiratorie superiori e capogiro.

Nei pazienti che hanno ricevuto la terapia combinata con ADCETRIS, si sono verificate reazioni avverse gravi nel 34% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi verificatesi in ≥ 3% dei pazienti includevano neutropenia febbrile (15%), piressia (5%) e neutropenia (3%).

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Gli eventi avversi hanno portato all’interruzione del trattamento nel 10% dei pazienti. Gli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del trattamento in ≥ 2% dei pazienti includevano neuropatia sensoriale periferica e neuropatia periferica.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse per ADCETRIS sono elencate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi (vedere Tabella 5). All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine di frequenza: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5: Reazioni avverse ad ADCETRIS

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a.

b.

c.

Descrive un raggruppamento di termini preferiti

La necrolisi epidermica tossica non è stata riportata nel contesto della terapia combinata.

Lo stravaso può causare arrossamento cutaneo, dolore, tumefazione, eruzione cutanea con vescicole, esfoliazione o cellulite in corrispondenza della sede di infusione o intorno alla stessa.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Neutropenia e neutropenia febbrile

Monoterapia

Negli studi clinici, la neutropenia ha portato a ritardi nelle dosi nel 14% dei pazienti. Neutropenia di Grado 3 e di Grado 4 sono state riportate rispettivamente nel 13% e nel 5% dei pazienti. Nessun paziente ha necessitato di una riduzione della dose o della sospensione del trattamento a causa della neutropenia.

Durante questo trattamento può insorgere neutropenia severa e prolungata (> 1 settimana), che può aumentare il rischio di insorgenza di gravi infezioni nei pazienti. Neutropenia febbrile è stata riportata in < 1% dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Nella popolazione degli studi pivotal di fase II (SG035–0003 e SG035–0004), la durata mediana della neutropenia di Grado 3 o di Grado 4 è stata limitata (1 settimana); il 2% dei pazienti ha avuto neutropenia di Grado 4 con durata > 7 giorni. Meno della metà dei pazienti nella popolazione degli studi pivotal di fase II affetta da neutropenia di Grado 3 o di Grado 4 ha manifestato infezioni opportunistiche, e gran parte di queste sono state di Grado 1 o 2.

Terapia combinata

Negli studi clinici su ADCETRIS come terapia combinata, la neutropenia ha condotto a ritardi nella somministrazione della dose nel 19% dei pazienti. La neutropenia di Grado 3 è stata riportata nel 17%

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dei pazienti mentre la neutropenia di Grado 4 è stata riportata nel 41% dei pazienti. Il 2% dei pazienti ha necessitato di una riduzione della dose e < 1% ha interrotto uno o più farmaci dello studio a causa della neutropenia.

La neutropenia febbrile è stata riportata nel 20% dei pazienti che non avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF (vedere paragrafo 4.2). L’incidenza della neutropenia febbrile era pari al 13% nei pazienti che avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF.

Gravi infezioni e infezioni opportunistiche

Monoterapia

Negli studi clinici si sono verificati casi di infezioni gravi e infezioni opportunistiche nel 10% dei pazienti, e casi di sepsi o shock settico in < 1% dei pazienti. Le infezioni opportunistiche più comunemente segnalate sono state herpes zoster e herpes simplex.

Terapia combinata

Negli studi clinici su ADCETRIS come terapia combinata si sono verificate infezioni gravi, incluse infezioni opportunistiche, nel 15% dei pazienti; sepsi, sepsi neutropenica, shock settico o batteriemia si sono verificati nel 4% dei pazienti. Le infezioni opportunistiche più comunemente segnalate sono state le infezioni da herpes virus.

Neuropatia periferica

Monoterapia

Negli studi clinici si sono verificati casi di neuropatia durante il trattamento nel 59% della popolazione, e casi di neuropatia periferica motoria nel 14% dei pazienti. La neuropatia periferica ha portato alla sospensione del trattamento nel 15% dei pazienti, a riduzioni della dose nel 15% dei pazienti e a ritardi della somministrazione nel 17% dei pazienti. Il tempo mediano di esordio della neuropatia periferica in questi pazienti è stato pari a 12 settimane. La durata mediana del trattamento nei pazienti che lo hanno sospeso a causa della neuropatia periferica è stata di 12 cicli.

Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica negli studi pivotal di fase II (SG035–0003 e SG035–0004) e negli studi randomizzati di fase III in monoterapia (SGN35–005 e C25001), il tempo mediano di follow-up dal termine del trattamento fino all’ultima valutazione era compreso tra 48,9 e 98 settimane. Alla data dell’ultima valutazione, la maggior parte dei pazienti (82–85%) con neuropatia periferica aveva avuto la risoluzione o il miglioramento dei sintomi di neuropatia periferica. Il tempo mediano dall’esordio alla risoluzione, o al miglioramento, di tutti gli eventi era compreso tra 16 e 23,4 settimane.

La maggioranza dei pazienti (80%) con HL o sALCL recidivante o refrattario che sono stati ritrattati con ADCETRIS (SGN35–006), ha anche avuto il miglioramento o la risoluzione dei sintomi di neuropatia periferica alla data dell’ultima valutazione.

Terapia combinata

Nello studio clinico su ADCETRIS come terapia combinata con AVD, la neuropatia insorta durante trattamento si è verificata nel 67% della popolazione; la neuropatia motoria periferica si è verificata nell’11% dei pazienti. La neuropatia periferica ha portato all’interruzione del trattamento nel 7% dei pazienti, a riduzioni della dose nel 21% dei pazienti e a ritardi nella somministrazione della dose nell’1% dei pazienti. Per i pazienti che hanno sperimentato neuropatia periferica, il tempo mediano di insorgenza della neuropatia periferica era di 8 settimane. I pazienti che hanno interrotto lo studio a causa della neuropatia periferica hanno ricevuto una mediana di 8 dosi di ADCETRIS+AVD (A+AVD) prima dell’interruzione di uno o più agenti.

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Nei pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica, il tempo di follow-up mediano dal termine del trattamento all’ultima valutazione era di circa 91 settimane. Al momento dell’ultima valutazione, la maggior parte dei pazienti (76%) che aveva manifestato neuropatia periferica ha mostrato una risoluzione o un miglioramento dei sintomi della neuropatia periferica. Il tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione o al miglioramento degli eventi di neuropatia periferica era di 10 settimane (intervallo da 0 a 139 settimane).

Nello studio clinico su ADCETRIS come terapia combinata con CHP, la neuropatia insorta durante il trattamento si è verificata nel 52% della popolazione; la neuropatia motoria periferica si è verificata nel 9% dei pazienti. La neuropatia periferica ha portato all’interruzione del trattamento nell’1% dei pazienti, a riduzioni della dose nel 7% dei pazienti e a ritardi nella somministrazione della dose in < 1% dei pazienti. Per i pazienti che hanno sperimentato neuropatia periferica, il tempo mediano di insorgenza era di 9,1 settimane. I pazienti che hanno interrotto lo studio a causa della neuropatia periferica hanno ricevuto una mediana di 5 dosi di ADCETRIS+CHP (A+CHP) prima dell’interruzione di uno o più agenti.

Nei pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica, il tempo di follow-up mediano dal termine del trattamento all’ultima valutazione era di circa 177 settimane. Al momento dell’ultima valutazione, il 64% dei pazienti che aveva manifestato neuropatia periferica ha mostrato una risoluzione o un miglioramento dei sintomi della neuropatia periferica. Il tempo mediano dall’insorgenza alla risoluzione o al miglioramento degli eventi di neuropatia periferica era di 19,0 settimane (intervallo da 0 a 205 settimane).

Reazioni correlate all’infusione

Monoterapia

IRR, come cefalea, eruzione cutanea, dolore dorsale, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito e tosse, sono stati segnalati nel 13% dei pazienti. Sono state riferite reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di una reazione anafilattica possono comprendere, non a titolo esaustivo: orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo.

Terapia combinata

IRR, come cefalea, eruzione cutanea, dolore dorsale, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito, tosse, dolore al sito di infusione e piressia sono state riportate nell’8% dei pazienti. Sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di una reazione anafilattica possono includere, tra gli altri: orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo.

Immunogenicità

Negli studi clinici, i pazienti sono stati testati periodicamente per la presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin utilizzando un immunodosaggio basato su elettrochemilu­minescenza ad alta sensibilità. È stata riscontrata un’incidenza maggiore di reazioni correlate all’infusione nei pazienti con anticorpi contro brentuximab vedotin rispetto ai pazienti risultati negativi o transitoriamente positivi al test.

La presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non è stata correlata a riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici di brentuximab vedotin, e neppure ad un calo dell’efficacia di brentuximab vedotin. Sebbene la presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non preluda necessariamente allo sviluppo di IRR, è stata riscontrata una maggiore incidenza di IRR nei pazienti persistentemente positivi alla presenza di anticorpi antifarmaco (ADA) rispetto ai pazienti transitoriamente positivi o mai positivi alla presenza di ADA.

Nei pazienti pediatrici con positività confermata per ADA è stata riscontrata una tendenza ad un incremento della clearance di brentuximab vedotin. Nessun paziente di età < 12 anni (0 su 11) e 2 pazienti di età ≥ 12 anni (2 su 23) sono diventati persistentemente ADA positivi.

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Popolazione pediatrica

Uno studio di fase I/II ha valutato la sicurezza in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni (n = 36) con HL e sALCL recidivante o refrattario (r/r) (vedere paragrafo 5.1). In questo studio su 36 pazienti, non sono stati segnalati nuovi problemi di sicurezza.

Anziani

Monoterapia

Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani è generalmente in linea con quello dei pazienti adulti. Tuttavia, i pazienti anziani possono risultare più sensibili a eventi quali polmonite, neutropenia e neutropenia febbrile.

Terapia combinata

Nei pazienti di età più avanzata (≥ 60 anni di età; n = 186 [21%]), l’incidenza degli eventi avversi era simile tra i bracci di trattamento. Un numero maggiore di eventi avversi gravi e di modifiche della dose (inclusi ritardi nella somministrazione, riduzioni e interruzioni della dose) sono stati riportati nei pazienti di età più avanzata rispetto alla popolazione complessiva dello studio. L’età avanzata era un fattore di rischio per neutropenia febbrile nei pazienti di entrambi i bracci. I pazienti di età più avanzata che avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF hanno mostrato un’incidenza più bassa di neutropenia e neutropenia febbrile rispetto a coloro che non avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell

4.9 sovradosaggio

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di ADCETRIS. In caso di sovradosaggio, si deve monitorare strettamente il paziente per l’insorgenza di reazioni avverse, in particolare neutropenia, e si deve somministrare un trattamento di supporto (vedere paragrafo 4.4).

5. proprietà farmacologiche

5.1 proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antineoplastici; altri agenti antineoplastici; anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC12.

Meccanismo d’azione

Brentuximab vedotin è un ADC che rilascia un agente antineoplastico, con conseguente apoptosi cellulare selettiva nelle cellule tumorali che esprimono CD30. Dati non clinici suggeriscono che l’attività biologica di brentuximab vedotin derivi da un processo multistadio. Il legame dell’anticorpo coniugato a farmaco ai CD30 di superficie cellulare avvia l’internalizzazione del complesso formato dall’anticorpo coniugato a farmaco e dal CD30, con successivo spostamento nel comparto liposomiale. All’interno delle cellule si ha rilascio di una singola specie attiva definita, monometilauris­tatina E (MMAE), tramite scissione proteolitica. Il legame di MMAE alla tubulina interferisce con la rete

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microtubulare internamente alla cellula, inducendo l’arresto del ciclo cellulare e la morte per apoptosi delle cellule tumorali che esprimono CD30.

Il HL classico, il sALCL e i sottotipi di CTCL (compresi MF e pcALCL) esprimono il CD30 come antigene sulla superficie delle loro cellule maligne. Questa espressione è indipendente dallo stadio della malattia, dalla linea di trattamento o dal trapianto. Questi fattori rendono il CD30 un obiettivo terapeutico. Grazie al meccanismo di azione mirato ai CD30, brentuximab vedotin è in grado di superare la chemioresistenza, poiché il CD30 è costantemente espresso nei pazienti che sono refrattari alla polichemioterapia, indipendentemente da un precedente trapianto. Il meccanismo di azione di brentuximab vedotin mirato ai CD30, la costante espressione del CD30 nel HL classico, sALCL e CTCL CD30+ e nei relativi setting terapeutici e l’evidenza clinica nelle forme maligne CD30 positive a seguito di multiple linee di trattamento forniscono un razionale biologico per il suo uso nei pazienti con HL classico e sALCL recidivanti e refrattari con o senza precedente ASCT e nei pazienti con CTCL CD30+ dopo almeno 1 precedente terapia sistemica.

Non è stato escluso un contributo da altre funzioni anticorpo-associate al meccanismo d’azione.

Effetti farmacodinamici

Elettrofisiologia cardiaca

Sui 52 pazienti trattati con 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin ogni 3 settimane, nello studio di fase I sulla sicurezza cardiaca, a braccio singolo, in aperto, multicentrico, sono stati valutabili quarantasei (46) pazienti con neoplasie maligne ematologiche con espressione di CD30. L’obiettivo primario era la valutazione dell’effetto di brentuximab vedotin sulla ripolarizzazione ventricolare cardiaca e l’analisi primaria predefinita era il cambiamento nel QTc dal basale a tempi multipli nel Ciclo 1.

L’intervallo di confidenza (IC) superiore del 90% attorno all’effetto medio sul QTc è stato < 10 msec al termine di ciascuno dei tempi post-basali nel Ciclo 1 e nel Ciclo 3. Questi dati indicano l’assenza di prolungamenti clinicamente significativi del QT causati dalla somministrazione di brentuximab vedotin a una dose di 1,8 mg/kg ogni 3 settimane, in pazienti con neoplasie maligne che esprimono CD30.

Efficacia e sicurezza clinica

Linfoma di Hodgkin

Studio C25003

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS sono state valutate in uno studio multicentrico in aperto, randomizzato, a due bracci, in 1334 pazienti affetti da HL avanzato non precedentemente trattato in combinazione con chemioterapia (doxorubicina [A], vinblastina [V] e dacarbazina [D] [AVD]). Tutti i pazienti presentavano una malattia con espressione di CD30 confermata istologicamente. Il 62% dei pazienti presentava il coinvolgimento di una sede extranodale. Dei 1334 pazienti, 664 sono stati randomizzati al braccio ADCETRIS+AVD e 670 pazienti sono stati randomizzati al braccio ABVD (doxorubicina [A], bleomicina [B], vinblastina [V] e dacarbazina [D]) e stratificati per numero di fattori di rischio IPFP (International Prognostic Factor Project) e regione. I pazienti hanno ricevuto il trattamento i giorni 1 e 15 di ciascun ciclo da 28 giorni con 1,2 mg/kg di ADCETRIS somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti + doxorubicina 25 mg/m2, vinblastina 6 mg/m2 e dacarbazina 375 mg/m2. Il numero mediano di cicli ricevuti era pari a 6 (intervallo da 1 a 6 cicli). La tabella 6 fornisce un riassunto delle caratteristiche di malattia e dei pazienti al basale. Non ci sono state differenze rilevanti riguardanti le caratteristiche dei pazienti e di malattia tra i due bracci.

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a Stadiazione di Ann Arbor.

bIPFP = International Prognostic Factor Project.

L’endpoint primario nello studio C25003 era la PFS (sopravvivenza libera da progressione) modificata (mPFS) valutata da un Comitato Indipendente di Valutazione (IRF), definita come il tempo dalla randomizzazione a progressione di malattia, decesso o evidenza di risposta non completa (non-CR) come da valutazione dell’IRF dopo completamento della terapia di prima linea seguita da una successiva terapia oncologica. Il momento dell’evento modificato era la data della prima PET dopo il completamento della terapia di prima linea che mostrava l’assenza di risposta completa (CR), definita da un punteggio di Deauville ≥ 3. La PFS mediana modificata come da valutazione dell’IRF non è stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento. I risultati nella popolazione ITT (intenzione al trattamento) hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella PFS modificata per ADCETRIS+AVD, con un rapporto di rischio stratificato di 0,770 (IC 95%: 0,603–0,983, p = 0,035), indicante una riduzione del 23% del rischio di eventi di PFS modificata per ADCETRIS+AVD rispetto ad ABVD.

Un’analisi pre-specificata per sottogruppi della mPFS secondo lo stadio di malattia ha mostrato che i pazienti con malattia in Stadio IV avevano un maggiore beneficio rispetto alla popolazione ITT con un rapporto di rischio non stratificato di 0,71 (IC 95%, 0,53–0,96), compatibile con una riduzione del

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29%, del rischio di eventi di PFS modificata per ADCETRIS+AVD rispetto ad ABVD. Nella popolazione ITT, 846 pazienti (64%) presentavano una malattia in Stadio IV.

La tabella 7 elenca i risultati di efficacia per la PFS modificata e la sopravvivenza globale (OS) nella popolazione ITT e nei pazienti con malattia in Stadio IV.

a.Al momento dell’analisi, il tempo di follow-up mediano della PFS modificata per entrambi i bracci era di 24,6 mesi. b.Dati provenienti da un’analisi ad interim della sopravvivenza globale.

c.Il valore p per la malattia in Stadio IV non è aggiustato per la molteplicità.

Figura 1: Sopravvivenza libera da progressione modificata come da IRF nella popolazione ITT (ADCETRIS+AVD vs ABVD)

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Altri endpoint di efficacia secondari, inclusi la frequenza di CR e ORR al termine del regime di randomizzazione, la frequenza di CR al termine della terapia di prima linea e la frequenza di negatività alla PET al termine del Ciclo 2, la durata della risposta (DOR), la durata della remissione completa (DOCR), la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza libera da eventi (EFS) mostravano tutti una tendenza a favore di ADCETRIS+AVD sia nella popolazione ITT che nella popolazione con malattia in Stadio IV.

Sono state condotte analisi pre-specificate per sottogruppi della PFS modificata come da valutazione dell’IRF per la popolazione ITT che includevano età, regione, stadio del tumore al basale, siti extranodali al basale, numero di fattori di rischio IPFP, sintomi B al basale, valutazione PET al Ciclo 2, punteggio di Deauville alla PET al Ciclo 2 e somministrazione di un medicinale di prima linea alternativo (AFM). Le analisi hanno mostrato una tendenza costante verso un beneficio per i pazienti che hanno ricevuto ADCETRIS+AVD rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ABVD nella maggior parte dei sottogruppi. L’efficacia nella popolazione di pazienti anziani (pazienti ≥ 60 anni di età [n = 186] [HR = 1,00, IC 95% (0,58–1,72)] e ≥ 65 anni di età [n = 122 [HR = 1,01, IC 95% (0,53–1,94)] e nei pazienti senza siti extranodali (n = 445) (HR = 1,04, IC 95% (0,67–1,62)] non ha mostrato alcuna differenza clinicamente significativa tra i due bracci.

Sono state condotte analisi post-hoc per sottogruppi della PFS modificata come da valutazione dell’IRF per i pazienti con malattia in Stadio IV includendo età, regione, siti extranodali al basale, numero di fattori di rischio IPFP, sintomi B al basale, stato ECOG al basale e sesso. Le analisi hanno mostrato una tendenza costante verso un beneficio per i pazienti che hanno ricevuto ADCETRIS+AVD rispetto ai pazienti che hanno ricevuto ABVD nella maggior parte dei sottogruppi. I pazienti con malattia in Stadio IV, per i quali era stata segnalata malattia extranodale ([n = 722] [HR = 0,69, IC 95% (0,50–0,94)]), hanno dimostrato un beneficio nella mPFS (per IRF). Nei pazienti con malattia in Stadio IV per i quali non era stata segnalata alcuna malattia extranodale ([n = 85] [HR = 1,49, IC 95% (0,51–4,31)]), nessun beneficio è stato dimostrato al momento dell’analisi. Il significato di questa evidenza nei pazienti con HL in Stadio IV senza alcuna malattia extranodale non è definito a causa del piccolo numero di pazienti e del basso tasso di eventi (14 eventi). L’efficacia nei pazienti anziani con malattia in Stadio IV nel braccio A+AVD (pazienti ≥ 60 anni di età [n = 118] [HR = 0,80, IC 95% (0,42–1,53)] e ≥ 65 anni di età [n = 78] [HR = 0,78, IC 95% (0,36–1,67)] ha mostrato un beneficio maggiore rispetto ai pazienti anziani nella popolazione ITT.

Nella popolazione ITT, il 33% in meno di pazienti trattati con ADCETRIS + AVD nella popolazione ITT ha ricevuto una successiva chemioterapia di salvataggio (n = 66) e chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto (n = 36) rispetto ai pazienti trattati con ABVD (rispettivamente n = 99 ed n = 54).

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Nella popolazione in Stadio IV, il 35% in meno di pazienti trattati con ADCETRIS+AVD ha ricevuto una successiva chemioterapia di salvataggio (n = 45) rispetto ai pazienti trattati con ABVD (n = 69) e il 22% in meno di pazienti trattati con ADCETRIS+AVD ha ricevuto chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto (n = 29) rispetto ai pazienti trattati con ABVD (n = 37).

Il questionario EORTC-QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life 30-Item Questionnaire) non ha mostrato alcuna differenza clinicamente significativa tra i due bracci sia nella popolazione ITT che nella popolazione in Stadio IV.

Studio SGN35–005

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS sono state valutate in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, a due bracci, condotto su 329 pazienti con HL a rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT. I pazienti con anamnesi nota di malattia cerebrale/meningea, inclusa una storia di PML, sono stati esclusi dallo studio. Per le caratteristiche dei pazienti, vedere la Tabella 8. Dei 329 pazienti, 165 sono stati randomizzati nel braccio di trattamento, e 164 sono stati randomizzati nel braccio con placebo. Nello studio i pazienti hanno ricevuto la prima dose dopo il recupero da ASCT (tra il giorno 30 e il giorno 45 successivo ad ASCT). I pazienti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS o placebo corrispondente mediante somministrazione endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli.

I pazienti eleggibili dovevano presentare almeno uno dei seguenti fattori di rischio:

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a.

b.

In caso di malattia refrattaria, o in caso di progressione o recidiva dopo la terapia di prima linea. Fattori di stratificazione alla randomizzazione.

I risultati di efficacia alla data dell’analisi primaria dell’endpoint primario sono riportati nella Tabella 9. L’endpoint primario della PFS valutata da IRF è stato raggiunto, con una differenza in termini di PFS mediana di 18,8 mesi a favore del braccio di trattamento.

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Tabella 9: Risultati di efficacia nei pazienti con HL ad aumentato rischio di recidiva o progressione in seguito ad ASCT trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane (ITT, analisi primaria)

a.

b.

Alla data dell’analisi primaria, il tempo mediano di follow-up per entrambi i bracci è stato di 30 mesi (range: da 0 a 50). Il log-rank test stratificato non è stato eseguito nel caso della PFS valutata dagli sperimentatori.

Le analisi pre-specificate per sottogruppi della PFS valutata da IRF sono state eseguite in base a: migliore risposta mostrata dai pazienti alla terapia di salvataggio pre-ASCT, stato HL dopo la terapia di prima linea, età, sesso, peso al basale, performance status ECOG al basale, numero di trattamenti pre-ASCT, regione geografica, PET pre-ASCT, sintomi B dopo fallimento della terapia di prima linea e stato di malattia extranodale pre-ASCT. Dalle analisi è emersa una tendenza costante verso un beneficio per i pazienti in terapia con ADCETRIS rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo, ad eccezione dei pazienti di età ≥ 65 anni (n = 8).

Non sono state osservate differenze in termini di qualità della vita tra il braccio di trattamento e il braccio con placebo. L’analisi sull’utilizzo delle risorse mediche (MRU) ha mostrato che i ricoveri in ospedale e le visite ambulatoriali, nonché il numero di giorni lavorativi/im­pegnati in altre attività persi dai pazienti e dalle persone che li assistevano erano inferiori con ADCETRIS rispetto al placebo nei pazienti con HL ad aumentato rischio di recidiva.

Un’analisi aggiornata condotta dopo 3 anni di follow-up ha mostrato un miglioramento sostenuto della PFS valutata da IRF (HR = 0,58 [IC 95% (0,41–0,81)]).

Alla data di chiusura dello studio, circa 10 anni dopo l’arruolamento del primo paziente, la PFS valutata dallo sperimentatore continuava a mostrare un beneficio (HR = 0,51 [IC 95% (0,37–0,71)]). I risultati relativi alla sopravvivenza globale erano in linea con quelli riferiti al momento dell’analisi primaria (HR = 1,11 [IC 95% (0,72–1,70)]). La Figura 3 illustra la PFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione ITT alla data di chiusura dello studio.

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Analisi post-hoc dei fattori di rischio

Per l’analisi primaria dell’endpoint primario sono state condotte analisi post-hoc per valutare l’impatto dell’aumento del rischio (numero di fattori di rischio) sul beneficio clinico (Tabella 10). I fattori di rischio considerati per queste analisi sono stati:

dell’esame TC e/o PET

I risultati di queste analisi post-hoc sembrano indicare un aumento del beneficio clinico nei pazienti con due o più fattori di rischio ma non esistono differenze in base ai singoli fattori di rischio. Non è stato osservato alcun beneficio in termini di PFS o OS nei pazienti con un solo fattore di rischio per recidiva o progressione.

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Documento reso disponibile da AIFA il 15/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

a.

b.

Decesso avvenuto senza precedente progressione o con più di una visita di valutazione persa. Indica i risultati di un’analisi non stratificata.

Gli eventi consistono nel decesso dovuto a qualsiasi causa.

Alla data dell’analisi aggiornata (3 anni di follow-up) per i pazienti con 2 o più fattori di rischio, il rapporto di rischio per la PFS valutata da IRF era pari a 0,49 (IC 95% [0,34–0,71]) mentre il rapporto di rischio per la PFS valutata dallo sperimentatore era pari a 0,41 (IC 95% [0,29–0,58]) (vedere Figura 4 e 5).

27

Figura 4: Diagramma di Kaplan-Meier della PFS valutata da IRF in pazienti con ≥ 2 fattori di rischio (follow-up a 3 anni)

Alla data di chiusura dello studio, circa 10 anni dopo l’arruolamento del primo paziente, il rapporto di rischio per la PFS per i pazienti con 2 o più fattori di rischio secondo lo sperimentatore era pari a 0,41 (IC 95% [0,29–0,58]). Il rapporto di rischio per la PFS per i pazienti con 3 o più fattori di rischio secondo lo sperimentatore era pari a 0,38 (IC 95% [0,25–0,59]). I risultati relativi alla sopravvivenza globale sono rimasti in linea con quelli osservati alla data dell’analisi primaria.

Studio SG035–0003

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS in monoterapia sono state valutate in uno studio pivotal in aperto, a braccio singolo, multicentrico in 102 pazienti con linfoma di Hodgkin recidivante o

28

refrattario. Vedere la Tabella 11 seguente per un riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale.

Il linfoma di Hodgkin primitivo refrattario è definito come mancata remissione completa, o come progressione, entro 3 mesi dal completamento t del trattamento di prima linea.

Diciotto (18) pazienti (18%) hanno ricevuto 16 cicli di ADCETRIS, e il numero mediano di cicli ricevuto è stato 9 (range: da 1 a 16).

La risposta al trattamento con ADCETRIS è stata valutata da un Independent Review Facility (IRF) in base alla revisione dei criteri di risposta per il linfoma maligno (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). La risposta al trattamento è stata valutata con TAC spirale di torace, collo, addome e pelvi, e inoltre con esame PET e dati clinici. Sono state eseguite valutazioni della risposta ai cicli 2, 4, 7, 10, 13 e 16, con esami PET ai cicli 4 e 7.

Il tasso di risposta obiettiva (ORR) come da valutazione dell’IRF è stato pari a 75% (76 dei 102 pazienti nel set intenzione al trattamento []), ed è stata ottenuta una riduzione del tumore nel 94% dei pazienti. La remissione completa (CR) è stata del 33% (34 dei 102 pazienti nel set ITT). La sopravvivenza globale (OS) mediana è 40,5 mesi (il tempo mediano di osservazione (tempo alla morte o ultimo contatto) dalla prima dose è stato 35,1 mesi [range 1,8–72,9+ mesi]). Il tasso stimato di sopravvivenza globale a 5 anni è stato del 41% (IC 95% [31%-51%]). In generale, le valutazioni degli sperimentatori erano coerenti con la revisione indipendente dei referti. Dei pazienti trattati, 8 pazienti che avevano avuto risposta al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali. Per ulteriori risultati di efficacia, vedere la Tabella 12.

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a.Il range per la durata della risposta (DOR) è stato da 1,2+ mesi a 43+ mesi, e il tempo mediano di follow-up dalla prima dose, per i pazienti che hanno raggiunto una risposta obiettiva (OR) come da IRF è stato 9,0 mesi.

b.Non stimabile.

Un’analisi esplorativa intra-paziente, ha mostrato che circa il 64% dei pazienti con HL in trattamento con ADCETRIS come parte dello studio clinico SG035–0003, ha ottenuto un miglioramento del beneficio clinico, come misurato dalla più lunga sopravvivenza libera da progressione , rispetto alle più recenti precedenti linee di trattamento.

Dei 35 pazienti (33%) con sintomi B al basale, 27 pazienti (77%) hanno avuto risoluzione di tutti i sintomi B a un tempo mediano di 0,7 mesi dall’avvio del trattamento con ADCETRIS.

Dati in pazienti con HL che non sono candidati al trapianto di cellule staminali (SCT)

Studio-C25007

Uno studio di fase IV, a singolo braccio, è stato condotto in pazienti con HL recidivante o refrattario (n = 60) che avevano ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico e che al momento dell’inizio del trattamento con ADCETRIS non erano considerati candidati a SCT o alla polichemioterapia. I pazienti eleggibili non dovevano essere stati sottoposti a precedente SCT. Il numero mediano di cicli era pari a 7 (intervallo da 1 a 16 cicli). I pazienti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane.

Al momento dell’analisi primaria dell’endpoint primario, secondo l’IRF, il tasso di risposta globale (ORR) nella popolazione ITT era del 50% (IC al 95%, 37–63%). Una migliore risposta globale con CR è stata riportata per 7 pazienti (12%), mentre una PR è stata riportata per 23 pazienti (38%). In questi 30 pazienti il tempo mediano alla risposta, definito come il tempo trascorso dalla somministrazione della prima dose all’ottenimento di PR o CR, era di 6 settimane (intervallo da 5 a 39 settimane). Il tempo mediano alla migliore risposta globale, definito come il tempo trascorso dalla somministrazione della prima dose alla migliore risposta clinica in termini di CR o PR, era di 11 settimane (intervallo da 5 a 60 settimane). Ventotto pazienti (47%) hanno proseguito lo studio fino a ricevere SCT dopo una mediana di 7 cicli (intervallo da 4 a 16 cicli) di trattamento con ADCETRIS. Anche i 32 pazienti (53%) che non hanno ricevuto un successivo SCT hanno ricevuto ADCETRIS per una mediana di 7 cicli (intervallo da 1 a 16 cicli).

Dei 60 pazienti nello studio, 49 (82%) avevano ricevuto > 1 precedente trattamento antineoplastico e 11 (18%) avevano ricevuto 1 precedente trattamento antineoplastico. Secondo l’IRF, l’ORR era del 51% (IC al 95% [36%-66%]) per i pazienti che avevano ricevuto > 1 precedente trattamento antineoplastico e del 45% (IC al 95% [17%-77%]) per i pazienti che avevano ricevuto 1 precedente trattamento antineoplastico. Per i pazienti che avevano ricevuto > 1 precedente trattamento

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antineoplastico è stata riportata una migliore risposta globale con CR in 6 pazienti (12%) e una PR in 19 pazienti (39%). Per i pazienti che avevano ricevuto 1 precedente trattamento antineoplastico è stata riportata una CR in 1 paziente (9%) e una PR in 4 pazienti (36%). Dei 49 pazienti che avevano ricevuto > 1 linea di trattamento precedente, 22 pazienti (45%) sono stati sottoposti successivamente a SCT; degli 11 pazienti che avevano ricevuto 1 precedente trattamento, 6 (55%) sono stati sottoposti successivamente a SCT.

I dati sono stati raccolti anche da pazienti (n = 15) negli studi di incremento delle dosi e di farmacologia di fase I, e da pazienti (n = 26) in un NPP, con HL recidivante o refrattario che non erano stati sottoposti ad ASCT e che erano stati trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane.

Le caratteristiche dei pazienti al basale mostravano il fallimento di precedenti regimi multipli di chemioterapia (mediana di 3 con un range da 1 a 7) prima della prima somministrazione di ADCETRIS. Il cinquantanove per cento (59%) dei pazienti presentava uno stadio avanzato di malattia (Stadio III o IV) alla diagnosi iniziale.

I risultati di questi studi di fase I e dell’esperienza del NPP hanno dimostrato che, in pazienti con HL recidivante o refrattario senza precedente ASCT, risposte clinicamente significative possono essere raggiunte, come evidenziato da una percentuale obiettiva di risposta, valutata dallo sperimentatore, del 54% e una percentuale di completa remissione del 22%, dopo una mediana di 5 cicli di ADCETRIS.

Studio SGN35–006 (Studio di ritrattamento)

L’efficacia di un ritrattamento nei pazienti che hanno risposto (CR o PR) a un precedente trattamento con ADCETRIS è stata valutata in uno studio multicentrico di fase II in aperto. Venti pazienti affetti da HL recidivante o refrattario hanno ricevuto una dose iniziale di 1,8 mg/kg, mentre un paziente ha ricevuto una dose iniziale di 1,2 mg/kg di ADCETRIS mediante somministrazione endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane. Il numero mediano di cicli è stato 7 (range: da 2 a 37 cicli). Dei 20 pazienti con HL valutabili in ritrattamento con ADCETRIS, 6 (30%) hanno raggiunto una CR e 6 (30%) una PR, per un ORR del 60%. La durata mediana della risposta è stata di 9,2 e 9,4 mesi rispettivamente per i pazienti che avevano raggiunto una risposta obiettiva OR (CR+PR) e una CR.

Linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico

Studio SGN35–014

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, a due bracci, in doppio cieco, con controllo attivo, su 452 pazienti con PTCL CD30+ non precedentemente trattato in combinazione con ciclofosfamide [C], doxorubicina [H] e prednisone [P] (CHP). Per l’arruolamento, lo studio richiedeva un’espressione di CD30 ≥ 10% per immunoistochimica. Sono stati inclusi solo i pazienti con PTCL CD30+ idonei per un regime a base di ciclofosfamide [C], doxorubicina [H], vincristina [O] e prednisone [P] (CHOP). La combinazione di ADCETRIS + CHP non è stata studiata in tutti i sottotipi di PTCL. Vedere la Tabella 13 per i sottotipi di PTCL arruolati. Dei 452 pazienti, 226 sono stati randomizzati al trattamento con ADCETRIS+CHP e 226 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con CHOP. La randomizzazione è stata stratificata in base a sALCL positivo per ALK rispetto a tutti gli altri sottotipi e al punteggio dell’International Prognostic Index (IPI). I pazienti sono stati trattati con ADCETRIS 1,8 mg/kg somministrato come infusione endovenosa di 30 minuti il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni + CHP (ciclofosfamide 750 mg/m2 ogni 3 settimane per infusione e.v.; doxorubicina 50 mg/m2 ogni 3 settimane per infusione e.v.; e prednisone 100 mg nei giorni 1–5 di ciascun ciclo di 3 settimane, per via orale) per 6–8 cicli. Il numero mediano di cicli ricevuti era pari a 6 (intervallo da 1 a 8 cicli); il 70% dei pazienti ha ricevuto 6 cicli di trattamento e il 18% ha ricevuto 8 cicli di trattamento. Nella Tabella 13 sono riassunte le caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale.

31

Secondo la classificazione dell’OMS 2008.

Per pazienti con sALCL diagnosticato localmente.

32

L’endpoint primario nello studio SGN35– 014 era la PFS come da IRF, definita come il tempo dalla data della randomizzazione alla data della prima documentazione della malattia progressiva, decesso dovuto a qualsiasi causa o ricevimento della successiva chemioterapia antitumorale per trattare la malattia residua o progressiva, a seconda di quale evento si verifichi prima. La ricezione della radioterapia di consolidamento post-trattamento, la chemioterapia post-trattamento allo scopo di mobilizzare le cellule staminali periferiche o il trapianto autologo o allogenico di cellule staminali di consolidamento non sono stati considerati come progressione della malattia o inizio di una nuova terapia antitumorale.

Gli endpoint secondari principali includevano la PFS come da IRF per pazienti con sALCL confermata a livello centrale, percentuale di CR come da IRF a seguito del completamento del trattamento in studio, OS e ORR come da IRF a seguito del completamento del trattamento in studio testati mediante una procedura di verifica a sequenza fissa secondo la significatività statistica di PFS come da IRF.

L’endpoint primario e gli endpoint secondari principali protetti da alfa, valutati gerarchicamente, sono stati raggiunti. La PFS mediana come da IRF per la popolazione ITT era di 48,2 mesi nel braccio ADCETRIS+CHP rispetto a 20,8 mesi nel braccio CHOP. Il rapporto di rischio stratificato era di 0,71 (IC 95%: 0,54–0,93, p = 0,011), indicante una riduzione del 29% del rischio di eventi di PFS per ADCETRIS+CHP rispetto a CHOP. Per la sopravvivenza globale, il rapporto di rischio stratificato era di 0,66 (IC al 95%: 0,46–0,95, p = 0,024), una riduzione del 34% nel rischio di eventi OS per ADCETRIS + CHP rispetto a CHOP.

La PFS come da IRF per i pazienti con sALCL confermato a livello centrale era un endpoint secondario principale predefinito. La PFS mediana come da IRF era di 55,7 mesi nel braccio ADCETRIS + CHP rispetto a 54,2 mesi nel braccio CHOP. Il rapporto di rischio stratificato era di 0,59 (IC al 95%: 0,42–0,84), compatibile con una riduzione statisticamente significativa del 41% nel rischio di eventi PFS per ADCETRIS + CHP rispetto a CHOP (valore p = 0,003), vedere la Figura 6 e la Tabella 14.

Sono state eseguite analisi di sottogruppi per pazienti con sALCL diagnosticato localmente. Per la sopravvivenza globale, il rapporto di rischio stratificato era di 0,54 (IC al 95%: 0,34–0,87), una riduzione del 46% nel rischio di eventi OS per ADCETRIS + CHP rispetto a CHOP, vedere Figura 7. Alla fine del trattamento, il tasso di CR come da valutazione IRF era del 71,0% per i pazienti nel braccio ADCETRIS + CHP e del 53,2% per i pazienti nel braccio CHOP, con una differenza del 17,7% (IC al 95%: 7,2%-28,3%). Alla fine del trattamento, il tasso di ORR come da valutazione IRF era del 87,7% per i pazienti nel braccio ADCETRIS + CHP e del 70,8% per i pazienti nel braccio CHOP, con una differenza del 16,9% (IC al 95%: 8,1%-25,7%). Nel sottogruppo di pazienti con ALK+ sALCL e ALK- sALCL, il rapporto di rischio stratificato per PFS come da IRF era rispettivamente di 0,29 (IC al 95%: 0,11–0,79) e 0,65 (IC al 95%: 0,44–0,95).

33

CR = remissione completa; IRF = Comitato Indipendente di Valutazione; NE: non stimabile; ORR = tasso di risposta obiettiva; PFS = sopravvivenza libera da progressione.

a.

b.

c.

d.

e.

f.

g.

h.

La PFS come da IRF viene calcolata utilizzando pazienti con sALCL confermato centralmente, con n = 163 pazienti nel braccio A+CHP e n = 151 nel braccio CHOP. OS, CR e ORR sono calcolate usando pazienti con sALCL diagnosticato localmente.

Il rapporto di rischio (A+CHP/CHOP) e gli intervalli di confidenza al 95% si basano su un modello di regressione stratificato di Cox per i rischi proporzionali con fattori di stratificazione (sALCL positivo per ALK rispetto a tutti gli altri e punteggio dell’International Prognostic Index [IPI] al basale). Un rapporto di rischio < 1 favorisce il braccio A+CHP.

Il valore p viene calcolato mediante un test log-rank stratificato.

La percentuale di PFS viene stimata mediante i metodi di Kaplan-Meier e l’IC al 95% viene calcolato mediante il metodo di trasformazione bilogaritmico complementare.

Il follow-up dell’OS mediana nel braccio A+CHP era di 38,5 mesi; nel braccio CHOP era di 41,0 mesi.

Il valore p non è aggiustato per la molteplicità.

Risposta secondo i criteri del gruppo di lavoro internazionale 2007 alla fine del trattamento.

Il valore p viene calcolato mediante un test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato.

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Figura 6: Sopravvivenza libera da progressione come da IRF nella popolazione sALCL (ADCETRIS + CHP vs CHOP) (analisi primaria)

*Il valore p per la sopravvivenza globale non è aggiustato per la molteplicità.

35

Alla data di chiusura dello studio, più di 7 anni dopo l’arruolamento del primo paziente, i risultati relativi alla PFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione ITT indicavano una riduzione del rischio di un evento di PFS pari al 30% nel braccio ADCETRIS+CHP rispetto ai pazienti trattati con CHOP (HR = 0,70 [IC 95% (0,53–0,91)]). I risultati relativi alla PFS valutata dallo sperimentatore nella popolazione sALCL indicavano una riduzione del rischio di un evento di PFS pari al 45% nel braccio ADCETRIS+CHP rispetto ai pazienti trattati con CHOP (HR = 0,55 [IC al 95% (0,39–0,79)]).

Alla data di chiusura dello studio, i risultati relativi alla sopravvivenza globale continuavano a indicare un beneficio e risultavano in linea con i risultati presentati al momento dell’analisi primaria. I risultati relativi alla sopravvivenza globale nella popolazione ITT indicavano una riduzione del rischio di decesso del 28% nel braccio ADCETRIS+CHP rispetto ai pazienti trattati con CHOP (HR = 0,72 [IC 95% (0,53–0,99)]). I risultati relativi alla sopravvivenza globale nella popolazione sALCL indicavano una riduzione del rischio di decesso del 34% nel braccio ADCETRIS+CHP rispetto ai pazienti trattati con CHOP (HR = 0,66 [IC 95% (0,43–1,01)]) (vedere Figura 8).

Studio SG035–0004

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS in monoterapia sono state valutate in uno studio in aperto, a braccio singolo, multicentrico su 58 pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario. Vedere la Tabella 15 seguente per un riassunto delle caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale.

36

b.

a.

Un paziente aveva uno stato ECOG basale pari a 2, non ammesso dal protocollo e raccolto come Criterio di inclusione non soddisfatto.

Il linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico primitivo refrattario è definito come mancata remissione completa, o come progressione, entro 3 mesi dal completamento del trattamento di prima linea.

Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale di linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico e la prima dose di ADCETRIS è stato di 16,8 mesi.

Dieci (10) pazienti (17%) hanno ricevuto 16 cicli di ADCETRIS, e il numero mediano di cicli ricevuto è stato 7 (range: da 1 a 16).

La risposta al trattamento con ADCETRIS è stata valutata da un Independent Review Facility (IRF) in base alla revisione dei criteri di risposta per il linfoma maligno (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma (Cheson, 2007)). La risposta al trattamento è stata valutata con TAC spirale di torace, collo, addome e pelvi, e inoltre con esame PET e dati clinici. Sono state eseguite valutazioni della risposta ai cicli 2, 4, 7, 10, 13 e 16, con esami PET ai cicli 4 e 7.

Il tasso obiettivo di risposta (ORR) valutato dall’IRF è stato dell’86% (50 dei 58 pazienti nel set ITT). La remissione completa è stata del 59% (34 dei 58 pazienti nel set ITT) ed è stata ottenuta una riduzione del tumore (di qualsiasi grado) nel 97% dei pazienti. La sopravvivenza globale stimata a 5 anni era del 60% (IC 95% [47%-73%]). Il tempo mediano di osservazione (tempo alla morte o ultimo contatto) dalla prima dose è stato 71,4 mesi. In generale, le valutazioni degli sperimentatori corrispondevano alla revisione indipendente dei referti. Dei pazienti trattati, 9 pazienti che avevano avuto risposta al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto allogenico di cellule staminali, e 9 pazienti che avevano avuto risposta al trattamento sono stati successivamente sottoposti ad un trapianto autologo di cellule staminali. Per gli ulteriori risultati di efficacia, vedere Tabella 16 e Figura 9.

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Tabella 16: Risultati di efficacia nei pazienti con linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico recidivante o refrattario trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane

Figura 9: Diagramma di Kaplan-Meier della OS

Un’analisi esplorativa intra-paziente ha mostrato che circa il 69% dei pazienti con sALCL in trattamento con ADCETRIS come parte dello studio clinico SG035–0004 ha ottenuto un miglioramento del beneficio clinico, come misurato dalla più lunga PFS, rispetto alle più recenti precedenti linee di trattamento.

Dei 17 pazienti (29%) con sintomi B al basale, 14 pazienti (82%) hanno avuto risoluzione di tutti i sintomi B a un tempo mediano di 0,7 mesi dall’avvio del trattamento con ADCETRIS.

Studio SGN35–006 (Studio di ritrattamento)

L’efficacia del ritrattamento nei pazienti che hanno risposto (CR o PR) a un precedente trattamento con ADCETRIS è stata valutata in uno studio multicentrico di fase II in aperto. Sette pazienti affetti da sALCL recidivante hanno ricevuto una dose iniziale di 1,8 mg/kg, mentre un paziente ha ricevuto una dose iniziale di 1,2 mg/kg di ADCETRIS mediante somministrazione endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane. Il numero mediano di cicli è stato 8,5 (range: da 2 a 30 cicli). Degli

38

8 pazienti con sALCL, 3 sono stati ritrattati due volte, per un totale di 11 sedute. Il ritrattamento con ADCETRIS ha determinato 6 CR (55%) e 4 PR (36%), per un ORR del 91%. La durata mediana della risposta è stata di 8,8 e 12,3 mesi rispettivamente per i pazienti che avevano raggiunto una risposta obiettiva OR(CR+PR) e una CR.

Linfoma cutaneo a cellule T

Studio C25001

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS in monoterapia sono state valutate in uno studio pivotal di fase III in aperto, randomizzato, multicentrico su 128 pazienti con CTCL CD30+ confermato all’esame istologico. La positività a CD30 è stata definita come una percentuale ≥ 10% di cellule linfoidi target con pattern di colorazione di membrana, citoplasmatica e/o dell’apparato di Golgi sulla base di un saggio immunoistochimico (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). I pazienti con diagnosi di micosi fungoide (MF) o linfoma anaplastico a grandi cellule primitivo cutaneo (pcALCL) sono stati considerati eleggibili per lo studio. I pazienti sono stati stratificati in base a questi tipi di malattia e randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere ADCETRIS oppure il trattamento scelto dal medico tra metotrexato o bexarotene. I pazienti con pcALCL erano stati precedentemente sottoposti a radioterapia o ad almeno 1 terapia sistemica, mentre i pazienti con MF avevano ricevuto in precedenza almeno 1 terapia sistemica. I pazienti con diagnosi concomitante di ALCL sistemico, sindrome di Sézary e altri linfomi non Hodgkin (ad eccezione di papulosi linfomatoide [LyP]) sono stati esclusi da questo studio. I pazienti sono stati trattati con 1,8 mg/kg di ADCETRIS per via endovenosa nell’arco di 30 minuti ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli, oppure con il trattamento scelto dal medico per un massimo di 48 settimane. Il numero mediano di cicli è stato di circa 12 nel braccio con ADCETRIS. Nel braccio con il trattamento scelto dal medico, la durata mediana del trattamento (numero di cicli) è stata di circa 16 settimane (5,5 cicli) per i pazienti in terapia con bexarotene e di 11 settimane (3 cicli) per i pazienti in terapia con metotrexato. Nella Tabella 17 sono riassunte le caratteristiche dei pazienti e della patologia al basale.

39

a I dati relativi alla stadiazione per un paziente in ciascun braccio sono risultati incompleti e non sono stati inclusi in tabella.

Le precedenti terapie dirette alla cute più comuni nella popolazione ITT sono state: radioterapia (64%), fototerapia (48%) e steroidi per uso topico (17%). Le precedenti terapie sistemiche più comuni nella popolazione ITT sono state: chemioterapia (71%), immunoterapia (43%) e bexarotene (38%).

L’endpoint primario è stato il tasso di risposta obiettiva della durata di almeno 4 mesi (ORR4) (durata dalla prima risposta all’ultima risposta ≥ 4 mesi), calcolato da un esame indipendente del punteggio di risposta globale (Global Response Score, GRS) che consisteva in esami della cute (strumento modificato di valutazione ponderata della gravità [mSWAT] applicato dallo sperimentatore), valutazione radiografica linfonodale e viscerale e rilevazione di cellule di Sézary circolanti (Olsen 2011). Nella Tabella 18 sono riportati i risultati relativi all’ORR4 e agli altri endpoint secondari principali.

40

Le analisi pre-specificate per sottogruppi della ORR4 valutata da IRF sono state eseguite in base a: sottotipo CTCL dei pazienti, scelta del trattamento da parte del medico, stato ECOG al basale, età, sesso e area geografica. Dalle analisi è emersa una tendenza costante verso un beneficio per i pazienti in terapia con ADCETRIS rispetto ai pazienti trattati con il farmaco scelto dal medico. La ORR4 era pari al 50% e 75% nel braccio con ADCETRIS rispetto al 10,2% e al 20% nel braccio con il farmaco scelto dal medico, rispettivamente per MF e pcALCL.

Tra i bracci di trattamento non sono state osservate differenze significative nella qualità di vita (valutata in base al questionario EuroQol a cinque dimensioni [EQ-5D] e al Functional Assessment of Cancer Therapy-General [FACT-G]).

L’efficacia e la sicurezza di ADCETRIS sono state valutate in due ulteriori studi in aperto condotti su 108 pazienti con CTCL CD30+ recidivante (inclusi MF e pcALCL così come SS, LyP e CTCL a istologia mista), indipendentemente dal livello di espressione di CD30. I pazienti sono stati trattati con ADCETRIS 1,8 mg/kg per via endovenosa della durata di 30 minuti ogni 3 settimane per un massimo di 16 cicli. I risultati di sicurezza ed efficacia in questi studi sono in linea con quelli dello studio C25001. I tassi di risposta globale sono stati 54–66% per MF; 67% per pcALCL; 50% per SS; 92% per LyP; e 82–85% per CTCL a istologia mista.

Popolazione pediatrica

La sicurezza, la farmacocinetica e l’attività antitumorale di ADCETRIS sono state valutate in uno studio multicentrico di fase I/II in aperto, con agente singolo e incremento progressivo della dose (C25002), condotto su 36 pazienti pediatrici (età 7–17 anni) con HL e sALCL r/r (bambini di età compresa tra 7 e 11 anni, n = 12; adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, n = 24). Nella fase I dello studio è stato determinato il profilo di sicurezza (vedere paragrafo 4.8), stabilendo la dose pediatrica massima tollerata (MTD) e/o la dose raccomandata per la fase II (RP2D), ed è stata valutata la farmacocinetica di ADCETRIS (vedere paragrafo 5.2). La fase I ha incluso 3 pazienti con HL r/r trattati alla dose di 1,4 mg/kg e 9 pazienti (7 con HL r/r e 2 con sALCL) trattati alla dose di 1,8 mg/kg. La MTD non è stata raggiunta. La RP2D è stata stabilita a 1,8 mg/kg. Nello studio un totale di 16 pazienti con HL r/r e 17 pazienti con sALCL r/r, di cui 10 alla prima recidiva, sono stati trattati con ADCETRIS alla dose di 1,8 mg/kg. Il tasso di miglior risposta globale (ORR) secondo un Independent Review Facility (IRF) è stato analizzato in entrambe le fasi dello studio alla RP2D. Dei 33 pazienti che hanno ricevuto la RP2D, 32 sono stati ritenuti valutabili per la risposta. L’ORR è stato del 47% nei pazienti valutabili per la risposta con HL r/r, del 53% nei pazienti con sALCL r/r e del 60% nei

41

pazienti con sALCL alla prima recidiva. Otto pazienti con HL e 9 pazienti con sALCL sono stati successivamente sottoposti a SCT dopo il trattamento con ADCETRIS.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con ADCETRIS in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del linfoma di Hodgkin e per il trattamento del linfoma anaplastico a grandi cellule (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.

L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 proprietà farmacocinetiche

Monoterapia

La farmacocinetica di brentuximab vedotin è stata valutata in studi di fase I e in un’analisi della farmacocinetica di popolazione su dati derivati da 314 pazienti. In tutti gli studi clinici, brentuximab vedotin è stato somministrato per infusione endovenosa.

Le concentrazioni massime dell’anticorpo coniugato a farmaco brentuximab vedotin sono state generalmente osservate al termine dell’infusione, o al tempo del prelievo che si approssimava maggiormente al termine dell’infusione. È stato osservato un calo multiesponenziale delle concentrazioni sieriche dell’anticorpo coniugato a farmaco con un’emivita terminale di 4–6 giorni circa. Le esposizioni sono state approssimativamente proporzionali alle dosi. È stato riscontrato un accumulo da minimo ad assente dell’anticorpo coniugato a farmaco, con dosi multiple somministrate ogni 3 settimane, coerentemente con la stima per l’emivita terminale. La Cmax e l’AUC tipiche dell’anticorpo coniugato a farmaco dopo una singola somministrazione di 1,8 mg/kg, in uno studio di fase I, sono state rispettivamente circa 31,98 μg/mL e 79,41 μg/mL al giorno.

La MMAE è il principale metabolita di brentuximab vedotin. I valori mediani di Cmax, AUC e Tmax per MMAE dopo una singola dose di 1,8 mg/kg dell’anticorpo coniugato a farmaco, in uno studio di fase I, sono stati rispettivamente circa 4,97 ng/mL, 37,03 ng/mL al giorno e 2,09 giorni. L’esposizione alla MMAE diminuisce in seguito a dosi multiple, con circa il 50–80% dell’esposizione della prima dose osservata per le dosi successive. In seguito, la MMAE viene metabolizzata prevalentemente in un metabolita di pari potenza, tuttavia l’esposizione a questo metabolita è di un ordine di grandezza inferiore rispetto a quella della MMAE. Pertanto, è improbabile che contribuisca in modo sostanziale agli effetti sistemici della MMAE.

Nel primo ciclo, la più alta esposizione a MMAE è stata associata con una diminuzione assoluta della conta dei neutrofili.

Terapia combinata

La farmacocinetica di ADCETRIS in combinazione con AVD è stata valutata in un singolo studio di fase 3 in 661 pazienti. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che la farmacocinetica di ADCETRIS in combinazione con AVD era coerente con quella in monoterapia.

Dopo un’infusione endovenosa di dosi multiple da 1,2 mg/kg di brentuximab vedotin ogni 2 settimane, le concentrazioni sieriche massime di ADC sono state osservate in prossimità del termine dell’infusione e l’eliminazione ha mostrato un calo multi-esponenziale con un t1/2z di circa 4–5 giorni. Le concentrazioni plasmatiche massimali di MMAE sono state osservate circa 2 giorni dopo il termine dell’infusione e hanno mostrato un calo mono-esponenziale con un t1/2z di circa 3–4 giorni.

Dopo un’infusione endovenosa di dosi multiple di 1,2 mg/kg di brentuximab vedotin ogni due settimane, le concentrazioni minime allo steady-state di ADC e MMAE sono state ottenute entro il

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Ciclo 3. Una volta raggiunto lo steady-state, la PK di ADC non ha mostrato variazioni nel tempo. L’accumulo di ADC (come valutato dall’AUC14D tra il Ciclo 1 e il Ciclo 3) era di 1,27 volte.

L’esposizione di MMAE (valutata dall’AUC14D tra il Ciclo 1 e il Ciclo 3) ha mostrato una riduzione col tempo di circa il 50%.

La farmacocinetica di ADCETRIS in combinazione con CHP è stata valutata in un singolo studio di fase 3 in 223 pazienti (SGN35–014). Dopo un’infusione endovenosa di dosi multiple di 1,8 mg/kg di ADCETRIS ogni 3 settimane, la farmacocinetica di ADC e MMAE è risultata simile a quella della monoterapia.

Distribuzione

In vitro , il legame di MMAE alle proteine plasmatiche nel siero umano è stato da 68 a 82%. È improbabile che MMAE spiazzi o sia spiazzato da medicinali che hanno un alto legame con le proteine. In vitro , MMAE era un substrato della P-glicoproteina e non ha inibito tale proteina a concentrazioni cliniche.

Nell’uomo il volume medio di distribuzione allo steady-state era circa 6–10 L per l’anticorpo coniugato a farmaco. In base alla stima della farmacocinetica di popolazione, il volume centrale tipico apparente di distribuzione di MMAE è stato di 35,5 L.

Biotrasformazione

Si prevede che l’anticorpo coniugato a farmaco sia catabolizzato come proteina con gli aminoacidi componenti riciclati o eliminati.

In vivo , i dati negli animali e nell’uomo suggeriscono che solo una piccola frazione di MMAE rilasciata da brentuximab vedotin sia metabolizzata. I livelli dei metaboliti di MMAE non sono stati misurati nel plasma umano. Almeno un metabolita di MMAE ha dimostrato attività in vitro.

MMAE è un substrato del CYP3A4 e probabilmente del CYP2D6. In vitro , i dati indicano che il metabolismo di MMAE avviene principalmente mediante ossidazione da parte del CYP3A4/5. In vitro , studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani indicano che MMAE inibisce solo il CYP3A4/5 a concentrazioni molto più alte di quelle ottenute nel contesto clinico. MMAE non inibisce altre isoforme.

MMAE non ha indotto alcun enzima principale del CYP450 nelle colture primarie di epatociti umani.

Eliminazione

L’anticorpo coniugato a farmaco viene eliminato mediante catabolismo, con una CL e un’emivita tipiche, stimate rispettivamente a 1,5 L/die e a 4–6 giorni.

L’eliminazione di MMAE è limitata dalla sua velocità di rilascio dall’anticorpo coniugato a farmaco, la LC apparente tipica e l’emivita di MMAE sono state rispettivamente 19,99 L/die e 3–4 giorni.

È stato eseguito uno studio di escrezione in pazienti trattati con una dose di 1,8 mg/kg di brentuximab vedotin. Circa il 24% della MMAE totale somministrata come parte dell’anticorpo coniugato a farmaco, nel corso di un’infusione di brentuximab vedotin, è stato ritrovato sia nelle urine sia nelle feci, nell’arco di 1 settimana. Della MMAE recuperata, approssimativamente il 72% è stato ritrovato nelle feci. Una quantità minore di MMAE (28%) è stata escreta nelle urine.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Dall’analisi della farmacocinetica di popolazione emerge che la concentrazione basale di albumina sierica rappresentava una covariata significativa della clearance di MMAE. L’analisi ha indicato che la clearance di MMAE è stata 2 volte inferiore nei pazienti con basse concentrazioni di albumina

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sierica < 3,0 g/dL, rispetto ai pazienti con concentrazioni di albumina sierica che rientravano nel range normale.

Compromissione epatica

Uno studio ha valutato la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione di 1,2 mg/kg di ADCETRIS a pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A; n = 1), moderata (Child-Pugh B; n = 5) e severa (Child-Pugh C; n = 1). Confrontata con pazienti con funzione epatica normale, l’esposizione di MMAE in pazienti con compromissione epatica è aumentata approssimativamente di 2,3 volte (IC 90% 1,27–4,12 volte).

Compromissione renale

Uno studio ha valutato la farmacocinetica di brentuximab vedotin e MMAE dopo somministrazione di 1,2 mg/kg di ADCETRIS a pazienti con compromissione renale lieve (n = 4), moderata (n = 3) e severa (n = 3). Confrontata con pazienti con funzione renale normale, l’esposizione di MMAE in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) è aumentata approssimativamente di 1,9 volte (IC 90% 0,85–4,21 volte). Non sono stati osservati effetti in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.

Anziani

Diversi studi hanno preso in esame la farmacocinetica di popolazione di brentuximab vedotin, includendo dati di 380 pazienti fino a 87 anni (34 pazienti di età ≥ 65-< 75 anni e 17 pazienti di età ≥ 75 anni). Inoltre, è stata esaminata la farmacocinetica di popolazione di brentuximab in combinazione con AVD, inclusi i dati derivanti da 661 pazienti fino a 82 anni di età (42 pazienti ≥ 65 anni-< 75 anni e 17 pazienti ≥ 75 anni di età). L’influenza dell’età sulla farmacocinetica è stata esaminata in tutte le analisi e non è risultata essere una covariata significativa.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica dell’anticorpo coniugato a farmaco (ADC) brentuximab vedotin e di MMAE in seguito a infusione endovenosa di 30 minuti di BV somministrato alla dose di 1,4 mg/kg o 1,8 mg/kg ogni 3 settimane è stata valutata in uno studio clinico di fase I/II condotto su 36 pazienti pediatrici (età 7–17 anni) con HL e sALCL r/r (bambini di età compresa tra 7 e 11 anni, n = 12; adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni, n = 24) (vedere paragrafo 5.1). La Cmax dell’ADC è stata generalmente osservata al termine dell’infusione o al momento del prelievo più vicino al termine dell’infusione. È stato osservato un calo multiesponenziale delle concentrazioni sieriche dell’ADC, con un’emivita terminale di 4–5 giorni circa. Le esposizioni sono state approssimativamente proporzionali alla dose, con una tendenza a esposizioni più basse all’ADC per età/peso inferiori nella popolazione in studio. L’AUC mediana dell’ADC nei bambini e negli adolescenti partecipanti allo studio è stata rispettivamente inferiore di circa il 14% e il 3% rispetto ai pazienti adulti, mentre le esposizioni a MMAE sono state rispettivamente inferiori del 53% e superiori del 13% rispetto ai pazienti adulti. La Cmax e l’AUC mediane dell’ADC dopo una singola dose di 1,8 mg/kg sono state 29,8 µg/mL e 67,9 µg/mL/die rispettivamente nei pazienti di età < 12 anni e 34,4 µg/mL e 77,8 µg/mL/die rispettivamente nei pazienti di età ≥ 12 anni. I valori mediani di Cmax, AUC e Tmax per MMAE dopo una singola dose di 1,8 mg/kg sono stati 3,73 ng/mL, 17,3 ng/mL/die e 1,92 giorni rispettivamente nei pazienti di età < 12 anni e 6,33 ng/mL, 42,3 ng/mL/die e 1,82 giorni rispettivamente nei pazienti di età ≥ 12 anni. Nei pazienti pediatrici con positività confermata per ADA è stata riscontrata una tendenza a un incremento della clearance di brentuximab vedotin. Nessun paziente di età < 12 anni (0 su 11) e 2 pazienti di età ≥ 12 anni (2 su 23) sono diventati persistentemente ADA positivi.

5.3 dati preclinici di sicurezza

MMAE ha evidenziato proprietà aneugeniche in uno studio in vivo sui micronuclei midollari nel ratto. Tali risultati corrispondevano all’effetto farmacologico di MMAE sull’apparato mitotico (interferenza con la rete microtubulare) nelle cellule.

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Gli effetti di brentuximab vedotin sulla fertilità maschile e femminile nell’uomo non sono stati studiati. Tuttavia, i risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute nei ratti indicano potenziale capacità, da parte di brentuximab vedotin, di compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità maschile. Atrofia e degenerazione testicolare sono state parzialmente reversibili in seguito a un periodo di 16 settimane senza alcun trattamento.

Brentuximab vedotin ha causato letalità embriofetale nelle femmine gravide di ratto.

In studi preclinici si osservano deplezione linfoide e ridotto peso timico, coerentemente con l’interferenza farmacologica dei microtubuli causata dalla MMAE derivata da brentuximab vedotin.

6. informazioni farmaceutiche

6.1 elenco degli eccipienti

Acido citrico monoidrato (per l’aggiustamento del pH)

Sodio citrato diidrato (per l’aggiustamento del pH)

α,α-trealosio diidrato

Polisorbato 80

6.2 incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 periodo di validità

4 anni.

Dopo la ricostituzione/di­luizione, da un punto di vista microbiologico il medicinale deve essere usato immediatamente. Comunque, la stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C-8 °C.

6.4 precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).

Non congelare.

Conservare il flaconcino nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro tipo I con tappo in gomma butilica e chiusura con capsula in alluminio/plastica flip off, contenente 50 mg di polvere.

Confezione da 1 flaconcino.

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6.6 precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Precauzioni generali

È necessario considerare procedure per la manipolazione e lo smaltimento corretti dei medicinali antineoplastici.

Si deve seguire una corretta tecnica asettica in tutte le procedure di manipolazione di questo medicinale.

Istruzioni per la ricostituzione

Ogni flaconcino monouso deve essere ricostituito con 10,5 mL di acqua per preparazioni iniettabili, fino a una concentrazione finale di 5 mg/mL. Ogni flaconcino contiene un eccesso del 10%, risultante in 55 mg di ADCETRIS per flaconcino e in un volume ricostituito totale di 11 mL.

1. Dirigere il flusso verso la parete del flaconcino e non direttamente sulla polvere.

2. Ruotare delicatamente il flaconcino con movimento circolare per facilitare la dissoluzione. NON AGITARE.

3. La soluzione ricostituita all’interno del flaconcino è una soluzione da chiara a leggermente

opalescente, incolore, con un pH finale di 6,6.

4. La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente, per escludere la presenza di particelle estranee e/o cambiamento di colore. Se si verifica uno dei casi suddetti, il medicinale deve essere gettato.

Preparazione della soluzione per infusione

Aspirare il volume corretto di ADCETRIS ricostituito dal flaconcino (o flaconcini) e aggiungerlo ad una sacca per infusione contenente una soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per preparazioni iniettabili, per ottenere una concentrazione finale di 0,4–1,2 mg/mL di ADCETRIS. Il volume di diluizione raccomandato è 150 mL. Dopo la ricostituzione, è anche possibile diluire ADCETRIS in destrosio 5% per preparazioni iniettabili, o Ringer lattato per preparazioni iniettabili.

Capovolgere piano la sacca per miscelare la soluzione contenente ADCETRIS. NON AGITARE.

Il medicinale eventualmente rimasto nel flaconcino, dopo il prelievo del volume da diluire, deve essere eliminato in conformità alla normativa locale vigente.

Non aggiungere altri medicinali alla soluzione per infusione di ADCETRIS preparata, o al set di infusione endovenosa. La linea di infusione deve essere lavata dopo la somministrazione, con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) per preparazioni iniettabili, destrosio 5% per preparazioni iniettabili, o Ringer lattato per preparazioni iniettabili.

Dopo la diluizione, infondere immediatamente la soluzione di ADCETRIS, alla velocità di infusione raccomandata.

Il tempo di conservazione totale, dalla ricostituzione all’infusione, non deve superare 24 ore.

Calcolo della dose:

Calcolo per stabilire la dose totale di ADCETRIS (mL) da diluire ulteriormente (vedere paragrafo 4.2):

Dose di ADCETRIS (mg/kg) x peso corporeo del paziente (kg)

= Dose totale di ADCETRIS (mL) da diluire ulteriormente

Concentrazione del flaconcino ricostituito (5 mg/mL)

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Nota: Se il peso corporeo del paziente supera 100 kg, si devono considerare 100 kg per il calcolo della dose. La dose massima raccomandata è 180 mg.

Calcolo per stabilire il numero totale di flaconcini di ADCETRIS necessari:

Dose totale di ADCETRIS (mL) da somministrare Volume totale per flaconcino (10 mL/flaconcino)

= Numero di flaconcini di ADCETRIS necessari

a. Da diluire in 150 mL di diluente e somministrare per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.

b. Se il peso corporeo del paziente supera 100 kg, si devono considerare 100 kg per il calcolo della dose.

Smaltimento

ADCETRIS è esclusivamente monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Takeda Pharma A/S

Delta Park 45

2665 Vallensbaek Strand Danimarca

8. numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/12/794/001

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Documento reso disponibile da AIFA il 15/01/2022

Esula dalla competenza dell’AIFA ogni eventuale disputa concernente i diritti di proprietà industriale e la tutela brevettuale dei dati relativi all’AIC dei medicinali e, pertanto, l’Agenzia non può essere ritenuta responsabile in alcun modo di eventuali violazioni da parte del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (o titolare AIC).

9. data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25 Ottobre 2012

Data del rinnovo più recente: 16 settembre 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali

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ALLEGATO II

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E DI UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITÀ POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO SUBORDINATA A CONDIZIONI

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Nome e indirizzo dei produttori del principio attivo biologico

Piramal Healthcare UK Ltd.

Earls Road, Grangemouth

Stirlingshire, Scozia FK3 8XG

Regno Unito

Lonza AG

Lonzastrasse

3930 Visp

Svizzera

BSP Pharmaceuticals S.p.A.

Via Appia Km 65,561

Latina Scalo (LT) 04013

Italia

Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti

Takeda Austria GmbH

St. Peter-Straβe 25

A-4020 Linz

Austria

Delpharm Novara S.r.l.

Via Crosa, 86

28065 Cerano (NO)

Italia

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater , paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali.

50

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE