Riassunto delle caratteristiche del prodotto - SAFINAMIDE DOC
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
SAFINAMIDE DOC 50 mg compresse rivestite con film
SAFINAMIDE DOC 100 mg compresse rivestite con film
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
SAFINAMIDE DOC 50 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene safinamide metansolfonato equivalente a 50 mg di safinamide.
SAFINAMIDE DOC 100 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene safinamide metansolfonato equivalente a 100 mg di safinamide
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICA
Compressa rivestita con film.
SAFINAMIDE DOC 50 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore da arancione a ramato, con lucentezza metallica, rotonda, di circa 6,6 mm di diametro, biconvessa, con “50” in rilievo su un lato.
SAFINAMIDE DOC 100 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film di colore da arancione a ramato, con lucentezza metallica, rotonda, di circa 9,1 mm di diametro, biconvessa, con “100” in rilievo su un lato.
4. INFORMAZIONI CLINICHE
4.1 Indicazioni terapeutiche
SAFINAMIDE DOC è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Parkinson idiopatica come terapia aggiuntiva a una dose stabile di levodopa (L-dopa) in monoterapia o in associazione ad altri medicinali per la malattia di Parkinson in pazienti fluttuanti in fase da intermedia ad avanzata.
4.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il trattamento con safinamide deve essere iniziato a una dose di 50 mg al giorno. Tale dose giornaliera può essere aumentata a 100 mg/die in base alle esigenze cliniche individuali.
Se una dose viene saltata, la dose successiva deve essere assunta all’orario abituale il giorno successivo.
Anziani
Non sono necessarie modifiche della dose nei pazienti anziani.
L’esperienza sull’uso di safinamide in pazienti di età superiore ai 75 anni è limitata.
Compromissione epatica
L’uso di safinamide in pazienti con severa compromissione epatica è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione epatica lieve. Nei pazienti con compromissione epatica moderata si raccomanda la dose inferiore di 50 mg/die. Se i pazienti peggiorano da compromissione epatica moderata a severa, l’assunzione di safinamide deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
Non sono necessarie modifiche della dose per i pazienti con compromissione renale.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di safinamide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Safinamide deve essere assunto con dell’acqua.
Safinamide può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno.
4.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
Trattamento concomitante con altri inibitori delle monoaminossidasi (MAO) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Trattamento concomitante con petidina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Uso in pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Uso in pazienti con albinismo, degenerazione retinica, uveite, retinopatia ereditaria o severa retinopatia diabetica progressiva (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego
Avvertenza generale
In generale, safinamide può essere utilizzato con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI) alla minima dose efficace, prestando attenzione a sintomi serotoninergici. In particolare, deve essere evitato l’uso concomitante di safinamide e fluoxetina o fluvoxamina oppure, qualora il trattamento concomitante fosse necessario, questi medicinali devono essere usati a dosi basse (vedere paragrafo 4.5). Deve essere valutato un periodo di washout corrispondente a 5 emivite del SSRI usato precedentemente prima di iniziare il trattamento con safinamide.
Devono trascorrere almeno 7 giorni tra l’interruzione dell’assunzione di safinamide e l’inizio del trattamento con inibitori delle MAO o petidina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Quando safinamide è somministrato in combinazione con prodotti che sono substrati della proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per quel particolare medicinale.
Compromissione epatica
Si deve prestare cautela quando si inizia il trattamento con safinamide in pazienti con compromissione epatica moderata. Se i pazienti peggiorano da compromissione epatica moderata a severa, l’assunzione di safinamide deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Possibilità di degenerazione retinica in pazienti con anamnesi di malattia retinica
Safinamide non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi oftalmologica tale da porli a maggior rischio di possibili effetti retinici (es. anamnesi familiare di malattia retinica ereditaria o anamnesi di uveite) vedere paragrafi 4.3 e 5.3.
Disturbi del controllo degli impulsi (Impulse Control Disorders, ICD)
In pazienti trattati con agonisti dopaminergici e/o terapie dopaminergiche possono verificarsi disturbi del controllo degli impulsi. Si sono avute segnalazioni di ICD anche con altri inibitori delle MAO. Il trattamento con safinamide non è stato associato ad alcun aumento dell’insorgenza di ICD.
Pazienti e assistenti dei pazienti devono essere informati dei sintomi comportamentali di ICD osservati nei pazienti trattati con inibitori delle MAO, compresi casi di compulsioni, pensieri ossessivi, gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, comportamento impulsivo e sindrome da acquisto compulsivo.
Effetti indesiderati dopaminergici
Safinamide, usato in aggiunta alla levodopa, può potenziare gli effetti indesiderati della levodopa esacerbando la discinesia preesistente e rendendo necessaria una diminuzione della levodopa. Questo effetto non è stato osservato quando safinamide è stato usato in aggiunta ad agonisti della dopamina in pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale.
4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione
Interazioni farmacodinamiche in vivo e in vitro
Inibitori delle MAO e petidina
Safinamide non deve essere somministrato in concomitanza ad altri inibitori delle MAO (compresi moclobemide), perché può esistere il rischio di inibizione non selettiva delle MAO che potrebbe provocare una crisi ipertensiva (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni avverse gravi sono state segnalate con l’uso concomitante di petidina e inibitori delle MAO. Poiché si potrebbe trattare di un effetto di classe, la somministrazione concomitante di safinamide e petidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Si sono avute segnalazioni di interazioni tra medicinali con l’uso concomitante di inibitori delle MAO e medicinali simpaticomimetici. Data l’attività inibitoria sulle MAO di safinamide, la somministrazione concomitante di safinamide e simpaticomimetici, come quelli presenti in decongestionanti nasali e orali o medicinali per il raffreddore contenenti efedrina o pseudoefedrina, richiede cautela (vedere paragrafo 4.4).
Destrometorfano
Si sono avute segnalazioni di interazioni tra medicinali con l’uso concomitante di destrometorfano e inibitori non selettivi delle MAO. Data l’attività inibitoria sulle MAO di safinamide, la somministrazione concomitante di safinamide e destrometorfano non è raccomandata oppure si deve usare cautela, qualora il trattamento concomitante sia necessario (vedere paragrafo 4.4).
Antidepressivi
L’uso concomitante di safinamide e fluoxetina o fluvoxamina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Questa precauzione si basa sulle reazioni avverse gravi (es. sindrome serotoninergica), sebbene rare, osservate in caso di uso di SSRI e destrometorfano con inibitori delle MAO. Se necessario, l’uso concomitante di questi medicinali deve avvenire alla minima dose efficace. Prima di iniziare il trattamento con safinamide deve essere valutato un periodo di washout corrispondente a 5 emivite del SSRI usato in precedenza.
Sono state riferite reazioni avverse gravi con l’uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), antidepressivi triciclici/tetraciclici ed inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.4). Data l’attività inibitoria selettiva e reversibile sulle MAO-B di safinamide, la somministrazione di antidepressivi è possibile, purché usati alle minime dosi necessarie.
Interazioni farmacocinetiche in vivo e in vitro
Safinamide può inibire temporaneamente in vitro la BCRP. In studi d’interazione farmaco-farmaco nell’uomo, è stata osservata una debole interazione con rosuvastatina (aumento dell’AUC tra 1,25 e 2,00 volte), ma non è stata riscontrata alcuna interazione significativa con diclofenac.
Si raccomanda di monitorare i pazienti quando safinamide viene assunta con medicinali substrati della BCRP (ad es. rosuvastatina, pitavastatina, pravastatina, ciprofloxacina, metotrexato, topotecano, diclofenac o glyburide) e di fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle caratteristiche del prodotto (RCP) per stabilire un eventuale aggiustamento della dose.
Safinamide è eliminato quasi esclusivamente tramite il metabolismo, per la maggior parte da amidasi ad alta capacità, che non sono state ancora caratterizzate. Safinamide viene eliminato principalmente nell’urina. Nei microsomi epatici umani (Human Liver Microsome, HLM), la fase di N-dealchilazione sembra essere catalizzata dal CYP3A4, dato che la clearance di safinamide negli HLM è risultata inibita per il 90% dal ketoconazolo.
Safinamide inibisce in vitro il trasportatore di catione organico 1 OCT1 (organic cation transporter 1) a concentrazioni clinicamente rilevanti nella vena porta. Perciò, è necessaria cautela quando safinamide viene somministrata contestualmente con farmaci substrati dell’OCT1 e che hanno un tmax simile a quello di safinamide (2 ore) (ad es. metformina, aciclovir, ganciclovir) in quanto l’esposizione a questi substrati potrebbe essere conseguentemente aumentata.
Il metabolita NW-1153 è un substrato del trasportatore di anioni organici 3 (organic anion transporter 3, OAT3) a concentrazioni clinicamente rilevanti.
I medicinali inibitori dell’OAT3 somministrati in concomitanza a safinamide possono ridurre la clearance di NW-1153 e pertanto possono aumentarne l’esposizione sistemica. L’esposizione sistemica di NW-1153 è bassa (1/10 della safinamide originale). Questo potenziale aumento è con tutta probabilità di nessuna rilevanza clinica, poiché NW-1153, il primo prodotto nella via metabolica, è ulteriormente trasformato a metaboliti secondari e terziari.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Safinamide non deve essere usato in donne in età fertile, salvo vengano utilizzate misure contraccettive efficaci.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di safinamide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Safinamide non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento
Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di safinamide nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).
Non si può escludere un rischio per il lattante. Safinamide non deve essere usato durante l’allattamento.
Fertilità
Studi sugli animali indicano che il trattamento con safinamide è associato a reazioni avverse sulle prestazioni riproduttive femminili nel ratto e sulla qualità dello sperma. La fertilità dei ratti maschio non viene influenzata (vedere paragrafo 5.3).
4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Durante il trattamento con safinamide, possono verificarsi sonnolenza e capogiri, pertanto i pazienti devono essere avvisati di usare cautela durante l’utilizzo di macchinari pericolosi, compresi veicoli, fino a quando sono ragionevolmente certi che safinamide non abbia effetti negativi.
4.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La discinesia è stata la reazione avversa più comune segnalata nei pazienti trattati con safinamide usato in combinazione con L-dopa in monoterapia o in associazione ad altri trattamenti per la malattia di Parkinson.
È noto che si verificano reazioni avverse gravi con l’uso concomitante di SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici/tetraciclici e inibitori delle MAO, quali crisi ipertensive (pressione arteriosa alta, collasso), sindrome neurolettica maligna (confusione, sudorazione, rigidità muscolare, ipertermia, aumento della CPK), sindrome serotoninergica (confusione, ipertensione, rigidità muscolare, allucinazioni) e ipotensione. Con gli inibitori delle MAO si sono avute segnalazioni di interazioni tra farmaci con l’uso concomitante di medicinali simpaticomimetici.
Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altre terapie dopaminergiche possono manifestarsi disturbi del controllo degli impulsi, gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, sindrome da acquisto compulsivo e alimentazione incontrollata.
Tabella delle reazioni avverse
La tabella seguente include tutte le reazioni avverse osservate nelle sperimentazioni cliniche per le quali le reazioni avverse sono state ritenute correlate.
Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), rara (≥1/10 000, <1/1 000), molto rara (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Rara |
|---|---|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Infezione delle vie urinarie | Broncopolmonite, foruncolo, nasofaringite, pioderma, rinite, infezione dentaria, infezione virale | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) | Carcinoma a cellule basali | Acrochordon, nevo melanocitico, cheratosi seborroica, papilloma cutaneo | ||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia, leucopenia, anomalie degli eritrociti | Eosinofilia, linfopenia | ||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto, ipertrigliceridemia, appetito aumentato, ipercolesterolemia, iperglicemia | Cachessia, iperkaliemia |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Rara |
|---|---|---|---|---|
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Allucinazioni, depressione, sogni anormali, ansia, stato confusionale, labilità affettiva, libido aumentata, disturbo psicotico, irrequietezza, disturbo del sonno | Compulsioni, delirio, disorientamento, illusione, comportamento impulsivo, perdita della libido, pensieri ossessivi, paranoia, eiaculazione precoce, attacchi di sonno, fobia sociale, idea suicida | |
| Patologie del sistema nervoso | Discinesia, sonnolenza, capogiro, cefalea, malattia di Parkinson | Parestesia, disturbo dell’equilibrio, ipoestesia, distonia, fastidio al capo, disartria, sincope, disturbi cognitivi | Coordinazione anormale, alterazione dell’attenzione, disgeusia, iporeflessia, dolore radicolare, sindrome delle gambe senza riposo, sedazione | |
| Patologie dell’occhio | Cataratta | Visione offuscata, scotoma, diplopia, fotofobia, disturbo retinico, congiuntivite, glaucoma | Ambliopia, cromatopsia, retinopatia diabetica, eritropsia, emorragia oculare, dolore oculare, edema palpebrale, ipermetropia, cheratite, lacrimazione aumentata, cecità notturna, papilledema, presbiopia, strabismo | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigine | |||
| Patologie cardiache | Palpitazioni, tachicardia, bradicardia sinusale, aritmia | Infarto miocardico | ||
| Patologie vascolari | Ipotensione ortostatica | Ipertensione, ipotensione, vene varicose | Spasmo arterioso, arteriosclerosi, crisi ipertensiva | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse, dispnea, rinorrea | Broncospasmo, disfonia, dolore orofaringeo, spasmo orofaringeo |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Rara |
|---|---|---|---|---|
| Patologie gastrointestinali | Nausea | Stipsi, dispepsia, vomito, bocca secca, diarrea, dolore addominale, gastrite, flatulenza, distensione dell’addome, ipersecrezione salivare, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa | Ulcera peptica, conati di vomito, emorragia del tratto gastrointestinale superiore | |
| Patologie epatobiliari | Iperbilirubinemia | |||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Iperidrosi, prurito generalizzato, reazione di fotosensibilità, eritema | Alopecia, vescicola, dermatite da contatto, dermatosi, ecchimosi, cheratosi lichenoide, sudorazione notturna, dolore cutaneo, disturbo della pigmentazione, psoriasi, dermatite seborroica | ||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mal di schiena, artralgia, spasmi muscolari, rigidità muscolare, dolore a un arto, debolezza muscolare, sensazione di pesantezza | Spondilite anchilosante, dolore al fianco, tumefazione articolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, osteoartrite, cisti sinoviale | ||
| Patologie renali e urinarie | Nicturia, disuria | Urgenza della minzione, poliuria, piuria, esitazione minzionale | ||
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disfunzione erettile | Iperplasia prostatica benigna, patologia della mammella, dolore mammario |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Rara |
|---|---|---|---|---|
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Affaticamento, astenia, disturbi dell’andatura, edema periferico, dolore, sensazione di calore | Effetto farmacologico diminuito, intolleranza a farmaco, sensazione di freddo, malessere, piressia, xerosi | ||
| Esami diagnostici | Peso diminuito, peso aumentato, creatinfosfochinasi ematica aumentata, trigliceridi ematici aumentati, glucosio ematico aumentato, urea ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bicarbonato ematico aumentato, creatinina ematica aumentata, QT dell’elettrocardiogra mma prolungato, prova di funzionalità epatica anormale, esame delle urine anormale, pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta, esame oftalmologico anormale | Calcio ematico diminuito, potassio ematico diminuito, colesterolo ematico diminuito, temperatura corporea aumentata, soffio cardiaco, test da sforzo cardiaco farmacologico anormale, ematocrito diminuito, emoglobina diminuita, rapporto internazionale normalizzato diminuito, conta linfocitaria diminuita, conta delle piastrine diminuita, lipoproteine a densità molto bassa aumentate |
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune | Rara |
|---|---|---|---|---|
| Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura | Cadute | Frattura del piede | Contusione, embolia adiposa, traumatismo al capo, traumatismo della bocca, traumatismo scheletrico | |
| Circostanze sociali | Gioco d’azzardo |
Descrizione di reazioni avverse selezionate
La discinesia si è verificata all’inizio del trattamento, è stata classificata come “severa”, ha determinato l’interruzione del trattamento in un numero molto limitato di pazienti (circa l’1,5%) e non ha reso necessaria la riduzione della dose in nessun paziente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
4.9 Sovradosaggio
In un paziente che si sospetta abbia assunto un quantitativo superiore alla dose giornaliera prescritta di 100 mg per un mese sono stati segnalati sintomi di confusione, sonnolenza, smemoratezza e pupille dilatate. I sintomi si sono risolti senza sequele interrompendo l’assunzione del medicinale.
L’andamento previsto di eventi o sintomi in seguito a sovradosaggio intenzionale o accidentale di safinamide è quello correlato al suo profilo farmacodinamico: inibizione delle MAO-B con inibizione attività-dipendente dei canali di Na+. I sintomi di un’eccessiva inibizione delle MAO-B (aumento del livello di dopamina) possono includere ipertensione, ipotensione posturale, allucinazioni, agitazione, nausea, vomito e discinesia.
Non esistono antidoti noti per safinamide né alcun trattamento specifico per il sovradosaggio con safinamide. Nell’eventualità di un sovradosaggio importante, interrompere il trattamento con safinamide e somministrare terapia di supporto in base alle indicazioni cliniche.
5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antiparkinsoniani, inibitori delle monoaminossidasi -B, codice ATC: N04BD03.
Meccanismo d’azione
Safinamide agisce tramite un meccanismo d’azione sia dopaminergico sia non dopaminergico. Safinamide è un inibitore altamente selettivo e reversibile delle MAO-B che determina un aumento dei livelli extracellulari di dopamina nello striato. Safinamide è associato a un’inibizione stato-dipendente dei canali del sodio (Na+) voltaggio dipendenti e dalla modulazione del rilascio stimolato di glutammato. Non è stato stabilito in che misura gli effetti non dopaminergici contribuiscano all’effetto complessivo.
Effetti farmacodinamici
Modelli di farmacocinetica di popolazione sviluppati dagli studi su pazienti con malattia di Parkinson indicano che gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici di safinamide non dipendono dall’età, dal sesso, dal peso, dalla funzione renale e dall’esposizione a levodopa, suggerendo che in base a queste variabili non sono necessari aggiustamenti della dose.
Analisi aggregate dei dati relativi a eventi avversi ottenuti dagli studi controllati con placebo su pazienti con malattia di Parkinson indicano che la somministrazione concomitante di safinamide con un’ampia categoria di medicinali d’uso comune in questa popolazione di pazienti (antipertensivi, beta-bloccanti per la riduzione del colesterolo, inibitori della pompa protonica, farmaci antinfiammatori non steroidei, antidepressivi, ecc.) non è associata ad un aumento del rischio di eventi avversi. Gli studi non erano stratificati in base ai farmaci concomitanti e non sono stati condotti studi di interazione randomizzati per questi medicinali.
Efficacia clinica
Studi in pazienti con malattia di Parkinson in fase da intermedia ad avanzata
L’efficacia di safinamide come terapia aggiuntiva in pazienti con malattia di Parkinson in fase da intermedia ad avanzata con fluttuazioni motorie in terapia con L-dopa in monoterapia o in combinazione con altri medicinali per la malattia di Parkinson è stata valutata in due studi in doppio cieco controllati con placebo: lo Studio SETTLE (Studio 27919; 50-100 mg/die; 24 settimane) e lo Studio 016/018 (50 e 100 mg/die; studio in doppio cieco, controllato con placebo di 2 anni).
Il parametro di efficacia primario era il cambiamento dal basale all’endpoint del “tempo ON senza discinesia problematica”.
I parametri di efficacia secondari includevano tempo OFF, UPDRS II e III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale [scala per la valutazione della malattia di Parkinson – sezioni II e III]), impressione clinica globale del cambiamento (Clinical Global Impression- Change, CGI-C).
Entrambi gli studi SETTLE e 016/018 hanno indicato una superiorità significativa di safinamide rispetto al placebo alle dosi bersaglio di 50 e 100 mg/die per la variabile di efficacia primaria e variabili di efficacia secondarie selezionate, come riepilogato nella tabella seguente. L’effetto sul tempo ON era mantenuto al termine del periodo di trattamento in doppio cieco di 24 mesi per entrambe le dosi di safinamide rispetto al placebo.
| Studio | 016 (24 settimane) | 016/018 (2 anni) | 27919 (SETTLE) (24 settimane) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dose (mg/die) (a) | Placebo | Safinamide | Placebo | Safinamide | Placebo | Safinamide | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| Randomizzati | 222 | 223 | 224 | 222 | 223 | 224 | 275 | 274 |
| Età (anni) (b) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 59,4 (9,5) | 60,1 (9,7) | 60,1 (9,2) | 62,1 (9,0) | 61,7 (9,0) |
Durata della malattia di Parkinson (anni) (b) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 8,4 (3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2 (3,8) | 9,0 (4,9) | 8,9 (4,4) |
| Tempo ON senza discinesia problematica (ore) (c) | ||||||||
| Basale (b) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,3 (2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6 (2,5) | 9,1 (2,5) | 9,3 (2,4) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Variazione LSM (ES) | 0,5 (0,2) | 1,0 (0,2) | 1,2 (0,2) | 0,8 (0,2) | 1,4 (0,2) | 1,5 (0,2) | 0,6 (0,1) | 1,4 (0,1) |
| Diff. LS vs placebo | 0,5 | 0,7 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | |||
| IC 95% | [0,1, 0,9] | [0,3, 1,0] | [0,1, 1,0] | [0,2, 1,1] | [0,6, 1,2] | |||
| Valore p | 0,0054 | 0,0002 | 0,0110 | 0,0028 | <0,0001 | |||
| Tempo OFF (ore) (c) | ||||||||
| Basale (b) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,0) | 5,2 (2,2) | 5,3 (2,1) | 5,2 (2,2) | 5,2 (2,1) | 5,4 (2,0) | 5,3 (2,0) |
| Variazione LSM (ES) | -0,8 (0,20) | -1,4 (0,20) | -1,5 (0,20) | -1,0 (0,20) | -1,5 (0,19) | -1,6 (0,19) | -0,5 (0,10) | -1,5 (0,10) |
| Diff. LS vs placebo | -0,6 | -0,7 | -0,5 | -0,6 | -1,0 | |||
| IC 95% | [-0,9, -0,3] | [-1,0, -0,4] | [-0,8, -0,2] | [-0,9, -0,3] | [-1,3, -0,7] | |||
| Valore p | 0,0002 | <0,0001 | 0,0028 | 0,0003 | <0,0001 | |||
| UPDRS III (c) | ||||||||
| Basale (b) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 28,6 (12,0) | 27,3 (12,8) | 28,4 (13,5) | 23,0 (12,8) | 22,3 (11,8) |
| Variazione LSM (ES) | -4,5 (0,83) | -6,1 (0,82) | -6,8 (0,82) | -4,4 (0,85) | -5,6 (0,84) | -6,5 (0,84) | -2,6 (0,34) | -3,5 (0,34) |
| Diff. LS vs placebo | -1,6 | -2,3 | -1,2 | -2,1 | -0,9 | |||
| IC 95% | [-3,0, -0,2] | [-3,7, -0,9] | [-2,6, 0,2] | [-3,5, -0,6] | [-1,8, 0,0] | |||
| Valore p | 0,0207 | 0,0010 | 0,0939 | 0,0047 | 0,0514 | |||
| UPDRS II (c) | ||||||||
| Basale (b) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 12,2 (5,9) | 11,8 (5,7) | 12,1 (5,9) | 10,4 (6,3) | 10,0 (5,6) |
| Variazione LSM (ES) | -1,2 (0,4) | -1,9 (0,4) | -2,3 (0,4) | -1,4 (0,3) | -2,0 (0,3) | -2,5 (0.3) | -0,8 (0,2) | -1,2 (0,2) |
| Diff. LS vs placebo | -0,7 | -1,1 | -0.6 | -1.1 | -0,4 | |||
| IC 95% | [-1,3, -0,0] | [-1,7, -0,5] | [-1,3, 0,0] | [-1,8, -0,4] | [-0,9, 0,0] | |||
| Valore p | 0,0367 | 0,0007 | 0,0676 | 0,0010 | 0,0564 | |||
| Analisi dei responder (post-hoc) (e) n (%) | ||||||||
Aumento ≥60 minuti del tempo ON | 93 (43,9) | 119 (54,8) | 121 (56,0) | 100 (47,2) | 125 (57,6) | 117 (54,2) | 116 (42,5) | 152 (56,3) |
| Valore p | 0,0233 | 0,0122 | 0,0308 | 0,1481 | 0,0013 | |||
Aumento ≥60 minuti del tempo ON, diminuzione del tempo OFF e miglioramento ≥30% dell’UPDRS III | 32 (15,1) | 52 (24,0) | 56 (25,9) | 28 (13,2) | 43 (19,8) | 42 (19,4) | 24 (8,8) | 49 (18,1) |
| Valore p | 0,0216 | 0,0061 | 0,0671 | 0,0827 | 0,0017 | |||
CGI-C: pazienti migliorati molto/moltissimo | 42 (19,8) | 72 (33,2) | 78 (36,1) | 46 (21,7) | 62 (28,6) | 64 (29,6) | 26 (9,5) | 66 (24,4) |
| Valore p (f) | 0,0017 | 0,0002 | 0,0962 | 0,0575 | <0,0001 | |||
| (a) Dose mirata quotidiana, (b) Media (DS), (c) popolazione di analisi (mITT); il modello MMRM per la variazione dal basale all’endpoint include trattamento, regione e visita come effetti fissi e il valore basale come covariata; (d) dose bersaglio di 100 mg/die, (e) popolazione di analisi (mITT); i dati sono presentati come il numero (percentuale) di pazienti in ciascun gruppo che soddisfa la | ||||||||
definizione di responder (f) test chi quadro dell’odds ratio dei gruppi di trattamento rispetto al placebo usando un modello di regressione logistica con effetti fissi per trattamento e Paese. ES errore standard, DS deviazione standard, LSM media dei minimi quadrati, Diff. LS differenza dei minimi quadrati vs placebo Popolazione mITT: Studio 016/018 - Placebo (n = 212), safinamide 50 mg/die (n = 217) e 100 mg/die (n = 216), e SETTLE - Placebo (n = 270), safinamide 50-100 mg/die (n = 273). |
|---|
Popolazione pediatrica
Gli effetti farmacodinamici di safinamide non sono stati valutati in bambini e adolescenti.
5.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’assorbimento di safinamide è rapido in seguito a somministrazione orale singola e multipla, e raggiunge il tmax in 1,8-2,8 ore dopo la somministrazione in condizioni di digiuno. La biodisponibilità è alta (95%), a dimostrazione che safinamide è quasi completamente assorbito dopo la somministrazione orale e che il metabolismo di primo passaggio è trascurabile. In base all’elevato assorbimento, safinamide è classificato come sostanza altamente permeabile.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vss) è di circa 165 L, pari a 2,5 volte il volume corporeo, a indicare un’ampia distribuzione extravascolare di safinamide. In base alla clearance totale determinata, pari a 4,6 L/h, safinamide è classificato come una sostanza a bassa clearance.
Safinamide è legato alle proteine plasmatiche per l’88-90%.
Biotrasformazione
Nell’uomo, safinamide viene eliminato quasi esclusivamente tramite il metabolismo (l’escrezione urinaria di safinamide immutato è <10%), mediato principalmente dalle amidasi ad alta capacità, non ancora caratterizzate. Esperimenti in vitro hanno indicato che l’inibizione delle amidasi negli epatociti umani determina la soppressione completa della formazione di NW-1153. L’amidasi presente nel sangue, nel plasma, nel siero, nel fluido gastrico simulato e nel fluido intestinale simulato, nonché le carbossilesterasi hCE-1 e hCE-2, non sono responsabili della biotrasformazione di safinamide a
NW-1153. L’amidasi FAAH è in grado di catalizzare la formazione di NW-1153 solo in bassa quantità. Pertanto, è probabile che nella conversione a NW-1153 siano coinvolte altre amidasi. Il metabolismo di safinamide non dipende dagli enzimi del citocromo P450 (CYP).
La delucidazione della struttura dei metaboliti ha rivelato tre vie metaboliche per safinamide. La via principale comporta l’ossidazione idrolitica del gruppo ammide, producendo il metabolita principale ‘safinamide acido’ (NW-1153). Un’altra via comporta la rottura ossidativa del legame etereo per formare ‘safinamide O-debenzilato’ (NW-1199). Infine, l’‘acido N-dealchilato’ (NW-1689) viene formato in seguito a rottura ossidativa del legame amminico di safinamide (minore) o del metabolita primario safinamide acido (NW-1153) (maggiore). L’‘acido N-dealchilato’ (NW-1689) subisce coniugazione con acido glucuronico, producendo acil glucuronide. Nessuno di questi metaboliti è farmacologicamente attivo.
Safinamide non sembra indurre o inibire in modo significativo enzimi o trasportatori alle concentrazioni sistemiche clinicamente rilevanti. Studi del metabolismo in vitro hanno indicato che non si ha alcuna induzione o inibizione significativa del citocromo P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A3/5 a concentrazioni rilevanti (Cmax di safinamide libera 0,4 μM a 100 mg/die) nell’uomo. Studi di interazione tra farmaci dedicati con ketoconazolo, L-dopa e substrati di CYP1A2 e CYP3A4 (caffeina e midazolam) non hanno rilevato alcun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di safinamide o di L-dopa, caffeina e midazolam.
Uno studio di bilancio di massa ha dimostrato che l’AUC0-24h plasmatica di 14C-safinamide rappresenta circa il 30% della radioattività dell’AUC0-24h, a indicare un ampio metabolismo.
Trasportatori
Studi preliminari in vitro hanno indicato che safinamide non è un substrato per i trasportatori P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 o OAT2P1. Il metabolita NW-1153 non è un substrato per OCT2 o OAT1, ma è un substrato per OAT3. Questa interazione può potenzialmente ridurre la clearance d NW-1153 e aumentarne l’esposizione; tuttavia, l’esposizione sistemica a NW-1153 è bassa (1/10 della safinamide originale) e dato che viene metabolizzato a metaboliti secondari e terziari, è poco probabile che sia di alcuna rilevanza clinica.
Safinamide inibisce temporaneamente la BCRP nell’intestino tenue (vedere paragrafo 4.5). A concentrazioni pari a 50 μM, safinamide inibisce OATP1A2 e OATP2P1. Le concentrazioni plasmatiche rilevanti di safinamide sono notevolmente inferiori; un’interazione clinicamente rilevante con substrati di questi trasportatori somministrati in concomitanza è pertanto poco probabile. NW-1153 non è un inibitore di OCT2, MATE1 o MATE2-K a concentrazioni pari a 5 μM.
Linearità/Non-linearità
La farmacocinetica di safinamide è lineare dopo dosi singole e ripetute. Non è stata osservata dipendenza dal tempo.
Eliminazione
Safinamide subisce una trasformazione metabolica quasi completa (<10% della dose somministrata viene rilevato immutato nell’urina). La radioattività correlata alla sostanza viene per la maggior parte escreta nell’urina (76%) e solo in piccola parte nelle feci (1,5%) dopo 192 ore. L’emivita terminale della radioattività totale era di circa 80 ore.
L’emivita di eliminazione di safinamide è nell’intervallo di 20-30 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro una settimana.
Pazienti con compromissione epatica
L’esposizione a safinamide in pazienti con malattia epatica lieve aumenta marginalmente (30% nell’AUC), mentre nei pazienti con compromissione epatica moderata l’esposizione aumenta di circa l’80% (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con compromissione renale
La compromissione renale moderata o severa non altera l’esposizione a safinamide rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.2).
5.3 Dati preclinici di sicurezza
È stata osservata degenerazione retinica nei roditori dopo somministrazione ripetuta di safinamide che ha determinato un’esposizione sistemica inferiore a quella prevista nei pazienti trattati con la massima dose terapeutica. Non è stata notata alcuna degenerazione retinica nelle scimmie, nonostante un’esposizione sistemica maggiore rispetto ai roditori, come neppure nei pazienti trattati con la massima dose per l’uomo.
Gli studi sugli animali a lungo termine hanno indicato convulsioni (da 1,6 a 12,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC plasmatica). Solo nel fegato dei roditori, sono stati osservati ipertrofia epatica e alterazioni steatosiche del fegato ad esposizioni simili all’esposizione nell’uomo. È stata osservata fosfolipidosi, principalmente nei polmoni, nei roditori (ad esposizioni simili a quella nell’uomo) e nelle scimmie (ad esposizioni superiori di 12 volte quella nell’uomo).
Safinamide non ha evidenziato potenziale genotossico in vivo e in vari sistemi in vitro usando batteri o cellule di mammifero.
I risultati ottenuti negli studi di cancerogenicità in topi e ratti non hanno rilevato evidenze di potenziale tumorigenico correlato a safinamide ad esposizioni sistemiche rispettivamente fino a 2,3- 4,0 volte l’esposizione sistemica prevista nei pazienti che ricevono la massima dose terapeutica.
Studi di fertilità in ratti femmina hanno indicato una riduzione del numero di impianti e di corpi lutei ad esposizioni 3 volte superiori all’esposizione prevista nell’uomo. I ratti maschio hanno evidenziato una morfologia minimamente anomala e una riduzione della velocità spermatica a esposizioni 1,4 volte superiori all’esposizione prevista nell’uomo. La fertilità dei ratti maschio non è stata influenzata.
Studi dello sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli hanno evidenziato malformazioni indotte ad esposizioni a safinamide rispettivamente 2 e 3 volte superiori all’esposizione clinica nell’uomo. L’associazione di safinamide a levodopa/carbidopa determina effetti additivi negli studi di sviluppo embrio-fetale, con un’incidenza maggiore di anomalie scheletriche fetali rispetto al trattamento in monoterapia.
In uno studio dello sviluppo pre- e post-natale su ratti, sono state osservate mortalità dei cuccioli, assenza di latte nello stomaco ed epatotossicità neonatale a livelli di dose simili all’esposizione clinica prevista. Gli effetti tossici sul fegato e i sintomi correlati come cute e cranio gialli/arancioni nei cuccioli esposti a safinamide durante l’allattamento sono mediati principalmente dall’esposizione in utero, mentre l’esposizione diretta attraverso il latte materno ha avuto un’influenza solo minima.
6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
6.1 Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Cellulosa microcristallina
Crospovidone tipo A
Silice colloidale anidra
Magnesio stearato
Rivestimento con film:
Ipromellosa
Macrogol (6000)
Mica (E555)
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro rosso (E172)
6.2 Incompatibilità
Non applicabile.
6.3 Periodo di validità
30 mesi.
6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
6.5 Natura e contenuto del contenitore
Confezioni da 14, 28, 30, 90 e 100 compresse in blister in PVC/PVDC/Alluminio o PVC/PE/PVDC/Alluminio.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento
Il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in accordo alla normativa locale.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE IN COMMERCIO
DOC Generici S.r.l. – Via Turati 40 – 20121 Milano, Italia.
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
051538015 – “50 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC/PVDC/Al 051538027 - “50 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al 051538039 - “50 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al 051538041 - “50 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PVDC/Al 051538054 - “50 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al 051538066 - “50 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 051538078 - “50 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 051538080 - “50 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 051538092 - “50 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 051538104 - “50 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 051538116 - “100 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC/PVDC/Al 051538128 - “100 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al 051538130 - “100 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al 051538142 - “100 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PVDC/Al 051538155 - “100 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al 051538167 - “100 mg compresse rivestite con film” 14 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 051538179 - “100 mg compresse rivestite con film” 28 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 051538181 - “100 mg compresse rivestite con film” 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 051538193 - “100 mg compresse rivestite con film” 90 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al 051538205 - “100 mg compresse rivestite con film” 100 compresse in blister PVC/PE/PVDC/Al
9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE
Data della prima autorizzazione: