Rivaroxaban Viatris – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Rivaroxaban Viatris 2,5 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 19,24 mg di lattosio ( come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compressa rotonda, biconvessa, con bordi smussati, rivestita con film, di colore da giallo chiaro a giallo (diametro 5,4 mm), con “RX” impresso su di un lato della compressa e “1” sull’altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Rivaroxaban Viatris, somministrato insieme con il solo acido acetilsalicilico (acetylsalicylic acid, ASA) o con ASA e clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Rivaroxaban Viatris, somministrato insieme con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti, ad alto rischio di eventi ischemici, che presentano malattia coronarica (coronary artery disease, CAD) o arteriopatia periferica (peripheral artery disease, PAD) sintomatica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

La dose raccomandata è 2,5 mg, due volte al giorno.

• SCA

I pazienti che assumono Rivaroxaban Viatris 2,5 mg, due volte al giorno, devono anche assumere una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA o una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA, in aggiunta a una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel oppure a una dose giornaliera standard di ticlopidina.

Il trattamento deve essere regolarmente valutato nel singolo paziente, considerando, da un lato, il rischio di eventi ischemici e, dall’altro, i rischi di sanguinamento. Un prolungamento del trattamento oltre i 12 mesi deve essere valutato in base ad ogni singolo paziente, perché le esperienze fino ai 24 mesi sono limitate (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con Rivaroxaban Viatris deve iniziare il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA (procedure di rivascolarizzazione incluse); non prima di 24 ore dopo il ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale verrebbe normalmente sospesa.

• CAD/PAD

I pazienti che assumono Rivaroxaban Viatris 2,5 mg due volte al giorno devono anche assumere una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA.

Nei pazienti sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore (chirurgica o endovascolare, incluse procedure ibride) per PAD sintomatica, il trattamento non deve essere iniziato prima che sia stata raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1).

La durata del trattamento deve essere regolarmente valutata nel singolo paziente considerando, da un lato, il rischio di eventi trombotici e, dall’altro, i rischi di sanguinamento.

• SCA, CAD/PAD

Somministrazione concomitante di terapia antipiastrinica

Nei pazienti con evento trombotico acuto o procedura vascolare che necessitano di una doppia terapia antipiastrinica, la prosecuzione del trattamento con Rivaroxaban Viatris 2,5 mg, due volte al giorno, deve essere valutata in base al tipo di evento o procedura e al regime antipiastrinico.

La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, in associazione con una doppia terapia antipiastrinica, sono state studiate in pazienti

• con SCA recente in associazione con ASA più clopidogrel/ticlopidina (vedere paragrafo 4.1), e
• recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica in associazione con ASA e, se del caso, clopidogrel impiegato a breve termine (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Dimenticanza di una dose

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve proseguire con la dose regolare raccomandata, secondo lo schema di assunzione stabilito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Viatris

Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Viatris, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Viatris i valori del Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio (INR) possono essere falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Viatris e, quindi, non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da Rivaroxaban Viatris agli antagonisti della vitamina K (AVK)

Durante la transizione da Rivaroxaban Viatris agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante, deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Viatris può contribuire a innalzare l’INR.

Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Viatris agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sul valore di INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Viatris e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Viatris, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Viatris, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Viatris

Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, bisogna interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Viatris da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es., eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es., eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Rivaroxaban Viatris agli anticoagulanti parenterali

Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando avrebbe dovuto essere somministrata la dose successiva di Rivaroxaban Viatris.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela in questi pazienti. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 mL/min) o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49 mL/min), non sono necessari adeguamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Rivaroxaban Viatris è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione anziana

Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

Il rischio di sanguinamento aumenta con l’aumentare dell’età (vedere paragrafo 4.4).

Peso corporeo

Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2)

Sesso

Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg compresse non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, nei bambini al di sotto dei 18 anni, l’uso di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg compresse non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Rivaroxaban Viatris è per uso orale.

Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Frantumazione delle compresse

Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, le compresse di Rivaroxaban Viatris possono essere frantumate e mescolate con un po’ d’acqua o purea di mele, immediatamente prima dell’uso e somministrate per via orale.

Una volta frantumate, le compresse di Rivaroxaban Viatris possono anche essere somministrate utilizzando sonde gastriche (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Lesione o condizione tale da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Questo può includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di tumori maligni ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UHF), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne le specifiche circostanze di cambiamento della terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate (UHF) siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Trattamento concomitante della SCA con terapia antipiastrinica, in pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento concomitante di CAD/PAD con ASA, in pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare, o ictus di qualsiasi tipo nel mese precedente (vedere paragrafo 4.4).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nei pazienti con SCA, l’efficacia e la sicurezza di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg, due volte al giorno, sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici, ASA da solo o ASA più clopidogrel/ticlopidina. Nei pazienti con CAD/PAD ad alto rischio di eventi ischemici, l’efficacia e la sicurezza di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg, due volte al giorno, sono state studiate in associazione con ASA.

Nei pazienti recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica, l’efficacia e la sicurezza di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg, due volte al giorno, sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici, ASA da solo o ASA più clopidogrel a breve termine. Laddove necessaria, la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel deve essere a breve termine; la doppia terapia antipiastrinica a lungo termine deve essere evitata (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento in associazione con altri agenti antipiastrinici, ad es., prasugrel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato.

Nel paziente in terapia anticoagulante si raccomanda la sorveglianza clinica secondo la prassi usuale, per l’intera durata del trattamento.

Rischio emorragico

Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Viatris devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. In caso di grave emorragia, la somministrazione di Rivaroxaban Viatris dev’essere interrotta (vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es., epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o sanguinamento mestruale più abbondante) e l’anemia sono stati più frequentemente segnalati durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban, in aggiunta a una terapia antipiastrinica singola o doppia. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, se giudicato appropriato, può essere importante, effettuare dei

controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito, per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti rilevati.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, in pazienti notoriamente a maggior rischio di sanguinamento, l’uso di Rivaroxaban Viatris, in associazione a una doppia terapia antipiastrinica, deve essere valutato, tenuto conto del beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici. Inoltre, tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze di sanguinamento e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Una inspiegabile riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa, deve indurre a ricercare un focolaio di sanguinamento.

Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo per la sua esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un calibrato dosaggio quantitativo anti-fattore Xa, può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può aumentare il rischio di sanguinamento. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 mL/min, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela. Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, l’uso non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49 mL/min) che stanno assumendo altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con altri medicinali

L’uso di Rivaroxaban Viatris non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo)

o inibitori delle proteasi del HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera gastrointestinale, può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). I pazienti trattati con Rivaroxaban Viatris e agenti antipiastrinici devono ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento.

Altri fattori di rischio emorragico

Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento, come in caso di:

• disturbi del sanguinamento congeniti o acquisiti
• ipertensione arteriosa grave non controllata
• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione in fase attiva che può potenzialmente portare a complicanze del sanguinamento (per es., malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)
• retinopatia vascolare
• bronchiectasie o anamnesi di sanguinamento polmonare

Nei pazienti con SCA e CAD/PAD, deve essere utilizzato con cautela:

• ≥ 75 anni di età se somministrato insieme con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina. Il rapporto beneficio/rischio del trattamento deve essere valutato regolarmente su base individuale.
• con peso corporeo ridotto (< 60 kg), se somministrato insieme con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina.
• pazienti CAD con grave insufficienza cardiaca sintomatica. I dati dello studio indicano che tali pazienti possono ottenere un minore beneficio dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con cancro

Pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a più alto rischio di sanguinamento e trombosi. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia. Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genito-urinario sono stati associati ad un aumento del rischio di sanguinamento.

In pazienti con tumori maligni, ad alto rischio di sanguinamento, l’uso di rivaroxaban è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).

Pazienti con protesi valvolari

In pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR), Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi. In pazienti con protesi valvolari cardiache, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state studiate; pertanto, non vi sono dati a sostegno di una adeguata azione anticoagulante da parte di Rivaroxaban Viatris in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Viatris non è consigliato in tali pazienti.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi, gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), incluso rivaroxaban, non sono raccomandati. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti, rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con pregresso ictus e/o TIA

Pazienti con SCA

Nei pazienti con pregresso ictus o TIA, Rivaroxaban Viatris 2,5 mg è controindicato per il trattamento della SCA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati alcuni pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati di efficacia disponibili indicano che questi pazienti non traggono beneficio dal trattamento.

Pazienti con CAD/PAD

Non sono stati studiati pazienti affetti da CAD/PAD con pregresso ictus emorragico o lacunare o ictus ischemico non lacunare nel mese precedente (vedere paragrafo 4.3).

Non sono stati studiati pazienti recentemente sottoposti a procedure di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica con pregresso ictus o TIA. In questi pazienti sottoposti a doppia terapia antipiastrinica, il trattamento con Rivaroxaban Viatris 2,5 mg deve essere evitato.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Il rischio di eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es., intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una

diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il potenziale beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è esperienza clinica riguardo l’utilizzo di Rivaroxaban Viatris 2,5 mg e agenti antipiastrinici in queste situazioni. Gli antiaggreganti piastrinici vanno interrotti secondo le istruzioni fornite dal produttore.

Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o alla puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Quando si stima che l'effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso, è preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e intervento chirurgico Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Viatris 2,5 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 12 ore prima dell’intervento. Se un paziente deve sottoporsi a un intervento di chirurgia elettiva e non si desidera un effetto antipiastrinico, la somministrazione degli antiaggreganti piastrinici deve essere interrotta secondo le istruzioni del produttore. Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio di sanguinamento deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.

Il trattamento con Rivaroxaban Viatris deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e, sulla base della valutazione del medico, sia stata raggiunta un’emostasi adeguata(vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana

L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Reazioni dermatologiche

Durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio, sono state osservate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS, in associazione con l’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad es., diffusa, intensa e/o con vescicole), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.

Informazioni sugli eccipienti

Rivaroxaban Viatris contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) porta ad un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C_max media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Viatris non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg, due volte al giorno), ad es., , considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della C_max. L’interazione con claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4). L’eritromicina (500 mg, tre volte al giorno), che inibisce in misura moderata CYP3A4 e la P-gp , ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della C_max media di rivaroxaban. L’interazione con l’eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.

Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg, tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C_max, in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha provocato un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C_max, in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg, una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la C_max media. L’interazione con il fluconazolo non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti

Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg, dose singola) e rivaroxaban (10 mg, dose singola), è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa, in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). Enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/antiaggreganti piastrinici

Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene, non sono stati osservati prolungamenti clinicamente rilevanti del tempo di sanguinamento. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.

In caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. Clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, non correlato all’aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa. Usare cautela se i pazienti sono in trattamento concomitante con FANS (incluso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

SSRI/SNRI

Come avviene con altri anticoagulanti, in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, i pazienti possono essere maggiormente esposti al rischio di sanguinamenti, a causa del noto effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui sono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali, numericamente più elevate, di sanguinamenti maggiori o non maggiori, ma clinicamente rilevanti, in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin

Il passaggio dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Se durante il periodo di transizione si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban. Se durante il periodo di transizione si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin, si può usare la misura dell’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C_valle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina, ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es., fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) od omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce, né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4.

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Parametri di laboratorio

I parametri della coagulazione (ad es., PT, aPTT, Hep test), come prevedibile, sono alterati per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Nelle donne in gravidanza, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, il rischio di sanguinamento intrinseco e l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Viatris è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento

Nelle donne che allattano, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite. I dati ottenuti dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte. Pertanto, Rivaroxaban Viatris è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astensione dalla terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nei ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rivaroxaban Viatris altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state osservate reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli

o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici fondamentali studi (pivotal) di fase III (vedere Tabella 1).

Complessivamente, 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III, sono stati esposti a rivaroxaban.

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento, negli studi di fase III negli adulti e nei bambini

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

** Dallo studio VOYAGER PAD

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (Tabella 2) (vedere anche paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”, più avanti). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban, negli studi di fase III completati, negli adulti e nei bambini

* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento per tutti gli studi con rivaroxaban.

** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.

*** È stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi

avversi.

# Dallo studio VOYAGER PAD

Tabella delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse osservate con rivaroxaban, in pazienti adulti e pediatrici, sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥ 1/10)

comune (≥ 1/100, < 1/10)

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)

raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

molto raro (< 1/10.000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinici di fase III o durante l’uso successivo all’immissione in commercio* e in due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici

A: osservato nella prevenzione del TEV, in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio

B: osservato, come molto comune nelle donne < 55 anni, nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive

C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici, in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo)

* Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati. A seguito dell’analisi di questi studi, l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Rivaroxaban Viatris può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate, in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban, sono stati segnalati più frequentemente i sanguinamenti della mucosa (ad es., epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anormali

o mestruazioni eccessive) e l’anemia, in confronto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, se del caso, può essere importante effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti conclamati. Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es., nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o tumefazioni di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come, dolore toracico o angina pectoris.

Con Rivaroxaban Viatris sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare la possibilità di un’emorragia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato attentamente per complicanze da sanguinamento o altre reazioni avverse (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). A causa dell’assorbimento limitato, a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media.

Uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban è disponibile (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).

In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Gestione del sanguinamento

Qualora in un paziente trattato con rivaroxaban si verificasse una complicanza da sanguinamento, la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere, a seconda dei casi, posticipata oppure il trattamento dovrà essere interrotto. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata sulla base della gravità e della sede dell’emorragia. Secondo necessità, può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad es., in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (emazie concentrate o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.

Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, si deve considerare o la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi, nei soggetti trattati con rivaroxaban, esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi medicinali. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Si deve considerare l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adeguando la dose sulla base del miglioramento del sanguinamento. In caso di sanguinamenti maggiori, e sulla base della disponibilità locale, si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Nei soggetti trattati con rivaroxaban, non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio, né esperienze con l’uso dell’emostatico sistemico desmopressina. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01

Meccanismo d’azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non ne è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici

Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per qualunque altro anticoagulante. In uno studio di farmacologia clinica, in soggetti adulti sani (n = 22), riguardante la possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban, sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, un PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).

Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il Hep test sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Nella pratica clinica, durante il trattamento con rivaroxaban, non è necessario un monitoraggio dei parametri della coagulazione . Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test anti-fattore Xa quantitativo opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).

Efficacia e sicurezza clinica

SCA

Il programma clinico di rivaroxaban è stato strutturato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione della morte cardiovascolare (CV), dell’infarto miocardico (IM) o dell’ictus, nei soggetti

con SCA recente (IM con sopraslivellamento ST [ST-elevation myocardial infarction, STEMI], IM senza sopraslivellamento ST [non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] o angina instabile [unstable angina, UA]). Nello studio cardine,, in doppio cieco ATLAS SCA 2 TIMI 51, 15.526 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1:1 a uno dei tre gruppi di trattamento: rivaroxaban 2,5 mg per via orale, due volte al giorno, 5 mg per via orale, due volte al giorno o placebo, due volte al giorno, co-somministrato con acido acetilsalicilico da solo o con ASA più una tienopiridina (clopidogrel o ticlopidina). Pazienti con SCA e con meno di 55 anni di età dovevano avere o diabete mellito o un precedente IM. Il tempo mediano di trattamento è stato di 13 mesi e la durata complessiva massima del trattamento è stata di circa 3 anni. Il 93,2% dei pazienti ha ricevuto congiuntamente ASA più tienopiridina e il 6,8% solo ASA. Dei pazienti trattati con doppia terapia antipiastrinica, il 98,8% ha ricevuto clopidogrel, lo 0,9% ha ricevuto ticlopidina e lo 0,3% ha ricevuto prasugrel. I pazienti hanno ricevuto la prima dose di rivaroxaban non prima di 24 ore e fino a 7 giorni (media 4,7 giorni) dopo il ricovero in ospedale, ma il più presto possibile dopo la stabilizzazione dell’evento di SCA, procedure di rivascolarizzazione incluse, e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale sarebbe stata normalmente interrotta.

Entrambi i regimi di rivaroxaban, 2,5 mg, due volte al giorno e 5 mg, due volte al giorno, sono stati efficaci in termini di ulteriore riduzione dell’incidenza di eventi CV, in aggiunta a un trattamento antipiastrinico standard. Il regime di 2,5 mg, due volte al giorno, ha ridotto la mortalità e vi sono evidenze di un minor rischio di sanguinamento correlato alla dose più bassa: pertanto, rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, somministrato insieme con il solo acido acetilsalicilico (ASA) o con ASA più clopidogrel o ticlopidina, è raccomandato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo SCA con biomarcatori cardiaci elevati.

Rivaroxaban ha ridotto in misura significativa l’obiettivo primario (endpoint primario) composito dello studio, di morte CV, IM o ictus, in confronto al placebo. Il beneficio era determinato da una riduzione di morte CV ed IM che era precocemente evidente e con un effetto costante del trattamento che si manteneva per tutto il periodo del trattamento stesso (vedere Tabella 4 e figura 1). Anche il primo obiettivo secondario (endpoint secondario) (morte per qualsiasi causa, IM o ictus), è stato ridotto in misura significativa. Un’ulteriore analisi retrospettiva ha evidenziato una riduzione nominalmente significativa dei tassi di incidenza della trombosi dello stent, in confronto al placebo (vedere Tabella 4). Nei pazienti trattati con rivaroxaban, i tassi di incidenza dell’esito primario (outcome primario) di sicurezza (eventi emorragici maggiori non correlati a bypass aorto-coronarico (CABG) TIMI) sono stati più elevati, in confronto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (vedere Tabella 6). Tuttavia, i tassi di incidenza sono stati analoghi con rivaroxaban e con placebo in termini di eventi di sanguinamento fatali, ipotensione richiedente un trattamento con agenti inotropi endovenosi e interventi chirurgici per sanguinamenti persistenti.

Nella Tabella 5 sono riportati i risultati di efficacia, in pazienti sottoposti ad un intervento coronarico percutaneo (PCI). I risultati di sicurezza in questo sottogruppo di pazienti erano paragonabili con i risultati di sicurezza complessivi.

Pazienti con biomarcatori elevati (troponina o CK-MB) e senza un pregresso ictus/TIA costituivano l’80% della popolazione dello studio. Anche i risultati di questa popolazione di pazienti erano in linea con i risultati complessivi di efficacia e sicurezza.

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51

1. a) analisi della popolazione secondo l’intenzione a trattare (intent to treat) modificata (analisi della popolazione secondo l’intenzione a trattare -intent to treat- totale, per trombosi dello stent)
2. b) vs placebo; Log-Rank p-value

* statisticamente superiore

** nominalmente significativo

Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51, in pazienti sottoposti a PCI

1. a) analisi della popolazione secondo l’intenzione a trattare (intent to treat) modificata (analisi della popolazione secondo l’intenzione a trattare -intent to treat- totale, per trombosi dello stent)
2. b) vs placebo; Log-Rank p-value

** nominalmente significativo

Tabella 6: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ATLAS SCA 2 TIMI 51

1. a) popolazione valutabile ai fini della sicurezza, in corso di trattamento
2. b) vs placebo; Log-Rank p-value

* statisticamente significativo

Figura 1: Tempo per il primo evento dell’obiettivo primario (endpoint primario) dello studio di efficacia (morte CV, IM o ictus)

CAD/PAD

Lo studio di fase III COMPASS (27.395 pazienti, 78,0% uomini, 22,0% donne), in pazienti ad alto rischio di eventi ischemici, con CAD o PAD sintomatica, ha dimostrato l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban per la prevenzione dell’esito composito di morte CV, IM e ictus,. I pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 23 mesi e un massimo di 3,9 anni.

I soggetti che non avevano continuamente bisogno del trattamento con un inibitore di pompa protonica, sono stati randomizzati con pantoprazolo o con placebo. Tutti i pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 con rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno/ASA 100 mg, una volta al giorno, con rivaroxaban 5 mg, due volte al giorno, o con solo ASA 100 mg, una volta al giorno, e ai relativi placebo.

I pazienti con CAD presentavano CAD multivasale e/o pregresso IM. Nei pazienti di età < 65 anni dovevano essere presenti aterosclerosi in almeno due letti vascolari o almeno due ulteriori fattori di rischio cardiovascolare.

I pazienti con PAD erano già stati sottoposti a interventi quali bypass o angioplastica transluminale percutanea o amputazione di un arto o di un piede a causa della vasculopatia arteriosa o presentavano claudicatio intermittens con indice pressorio caviglia/braccio < 0,90 e/o stenosi significativa delle arterie periferiche o pregressa rivascolarizzazione carotidea o stenosi asintomatica dell’arteria carotide ≥ 50%.

I criteri di esclusione includevano la necessità di una doppia terapia antipiastrinica o altra terapia antipiastrinica diversa da ASA o terapia anticoagulante orale e i pazienti con elevato rischio di sanguinamento o insufficienza cardiaca con frazione di eiezione < 30% o classe III o IV secondo la New York Heart Association, o ictus ischemico non lacunare, entro 1 mese o anamnesi di ictus emorragico o lacunare.

Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, in combinazione con ASA 100 mg, una volta al giorno, è stato superiore ad ASA 100 mg nella riduzione dell’esito primario composito di morte CV, IM e ictus (vedere Tabella 7 e Figura 2).

Rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno

Nei pazienti trattati con rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno, in combinazione con ASA 100 mg, una volta al giorno, è stato osservato un aumento significativo dell’esito primario di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiori secondo i criteri ISTH modificati), in confronto ai pazienti che hanno ricevuto ASA 100 mg (vedere Tabella 8).

Per il risultato primario di efficacia, il beneficio osservato di rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, più ASA 100 mg, una volta al giorno, in confronto ad ASA 100 mg, una volta al giorno, è stato HR 0,89 (IC 95% 0,7-1,1) nei pazienti ≥75 anni (incidenza: 6,3% vs 7,0%) e HR=0,70 (IC 95% 0,6-0,8) nei pazienti < 75 anni (3,6 % vs 5,0%). Per i sanguinamenti maggiori, secondo i criteri ISTH modificati, l’aumento del rischio osservato è stato HR 2,12 (IC 95% 1,5-3,0) nei pazienti ≥75 anni (5,2% vs 2,5%) e HR=1,53 (IC 95% 1,2-1,9), nei pazienti < 75 anni (2,6% vs 1,7%).

Nei pazienti che non necessitavano di una terapia con inibitore di pompa protonica, l’uso di 40 mg di pantoprazolo, una volta al giorno, in aggiunta alle terapie antitrombotiche in studio, non ha mostrato alcun beneficio nella prevenzione degli eventi del tratto gastrointestinale superiore (ad es., obiettivo primario –endpoint- composito di sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, ulcerazione del tratto gastrointestinale superiore, o ostruzione o perforazione gastrointestinale superiore); il tasso di incidenza degli eventi a carico del tratto gastrointestinale superiore era di 0,39/100 anni paziente nel gruppo pantoprazolo 40 mg, una volta al giorno, e di 0,44/100 anni paziente nel gruppo placebo, una volta al giorno.

Tabella 7: Risultati di efficacia dello studio di fase III COMPASS

1. a) analisi della popolazione secondo l’intenzione a trattare (intention to treat), analisi primarie
2. b) vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value

* La riduzione del risultato di efficacia primario è stata statisticamente superiore.

bid: due volte al giorno; IC: intervallo di confidenza; KM %: stime di Kaplan-Meier del rischio di incidenza cumulativa calcolato a 900 giorni; CV: cardiovascolare; IM: infarto miocardico; od: una volta al giorno

Tabella 8: Risultati di sicurezza dello studio di fase III COMPASS

1. a) analisi della popolazione secondo l’intenzione a trattare (intention to treat), analisi primarie.
2. b) vs ASA 100 mg; Log-Rank p-value

bid: due volte al giorno; IC: intervallo di confidenza; rischio cum: rischio di incidenza cumulativa (stime di Kaplan-Meier) a 30 mesi; ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis; od: una volta al giorno

Figura 2: Tempo per la prima comparsa di un esito di efficacia primario (ictus, infarto miocardico, morte cardiovascolare) in COMPASS

bid: due volte al giorno; od: una volta al giorno; IC: intervallo di confidenza

Pazienti recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica

Nello studio VOYAGER PAD, uno studio fondamentale (pivotal) di fase III, in doppio cieco, 6.564 pazienti che erano stati di recente sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore (chirurgica o endovascolare, incluse le procedure ibride), per PAD sintomatica, sono stati assegnati casualmente, in rapporto 1:1, ad uno dei due gruppi di trattamento antitrombotico: rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, in associazione con ASA 100 mg, una volta al giorno, oppure ASA 100 mg, una volta al giorno. Ai pazienti era consentito ricevere in aggiunta una dose standard di clopidogrel, una volta al giorno, per un massimo di 6 mesi. L’obiettivo dello studio era di dimostrare l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban più ASA nella prevenzione di infarto miocardico, ictus ischemico, morte CV, ischemia acuta in un arto o amputazione maggiore a eziologia vascolare, in pazienti recentemente sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica. Sono stati inclusi pazienti di età ≥50 anni, con PAD aterosclerotica sintomatica dell’arto inferiore, da moderata a grave, documentata clinicamente (ossia da limitazioni funzionali), sia anatomicamente (ossia da evidenza di imaging di PAD localizzata distalmente rispetto all’arteria iliaca esterna), sia emodinamicamente (indice caviglia-braccio [ankle-brachial-index, ABI] ≤0,80 o indice alluce-braccio [toe-brachial-index, TBI] ≤0,60, per i pazienti senza storia pregressa di rivascolarizzazione dell’arto, oppure ABI ≤0,85 o TBI ≤0,65, per i pazienti con storia pregressa di rivascolarizzazione dell’arto). Sono stati esclusi i pazienti che necessitavano di doppia terapia antipiastrinica di durata >6 mesi o di qualsiasi altra terapia antipiastrinica addizionale diversa da ASA e clopidogrel o di terapia anticoagulante orale, nonché i pazienti con storia di emorragia intracranica, ictus o TIA, e quelli con eGFR <15 mL/min.

La durata media dell’osservazione (follow-up) è stata di 24 mesi e la sua durata massima 4,1 anni. I pazienti arruolati avevano mediamente 67 anni e il 17% della popolazione di pazienti era di età

Numero di soggetti a rischio

Giorni dalla randomizzazione

Confronto

Rivaroxaban 2,5 mg bid + ASA 100 mg od vs ASA 100 mg od

Rapporto di rischio (IC 95%)

Stime di Kaplan-Meier (%) a 30 mesi:

Rivaroxaban 2,5 mg bid+ ASA 100 mg od: 5,2 (4,7-5,8) ASA 100 mg od: 7,2 (6,5-7,9)

>75 anni. Complessivamente, nella popolazione totale, il tempo mediano trascorso dal momento della procedura indice di rivascolarizzazione all’inizio del trattamento sperimentale è stato di 5 giorni (6 giorni dopo la rivascolarizzazione chirurgica e 4 giorni dopo la rivascolarizzazione endovascolare incluse le procedure ibride). Globalmente, il 53,0% dei pazienti ha ricevuto una terapia di base (background) a breve termine con clopidogrel, della durata mediana di 31 giorni. In base al protocollo di studio, il trattamento sperimentale poteva essere iniziato non appena possibile, ma non oltre 10 giorni dalla riuscita procedura di rivascolarizzazione rispondente ai requisiti richiesti e non prima di aver assicurato il raggiungimento dell’emostasi.

Rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, in associazione con ASA 100 mg,, una volta al giorno è risultato superiore in termini di riduzione dell’obiettivo primario (endpoint primario) composito di infarto miocardico, ictus ischemico, morte CV, ischemia acuta di un arto e amputazione maggiore a eziologia vascolare, rispetto al solo ASA (vedere Tabella 9). L’obiettivo primario (endpoint primario) di sicurezza relativo agli eventi di sanguinamento maggiore – classificazione TIMI è risultato aumentato, nei pazienti trattati con rivaroxaban e ASA, senza aumento delle emorragie fatali o intracraniche (vedere Tabella 10).

Gli obiettivi secondari (endpoint secondari) di efficacia sono stati esaminati secondo un ordine gerarchico prespecificato (vedere Tabella 9).

Tabella 9: Risultati di efficacia dello studio di fase III VOYAGER PAD

1. a) set di analisi secondo l’intenzione a trattare (intention to treat), analisi primarie; attestazione ICAC
2. b) composito di IM, ictus ischemico, morte CV (morte CV e morte per causa sconosciuta), ALI e amputazione maggiore a eziologia vascolare
3. c) nell’ambito dei dati relativi ad un soggetto, viene considerato solo il primo verificarsi dell’evento obiettivo (endpoint) dell’analisi
4. d) il rapporto di rischio (HR) (IC 95%) è basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox, stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel in associazione con il trattamento, come unica covariata.
5. e) Il valore di p (p-value)ad una coda è basato sul test dei ranghi logaritmici (log-rank test), stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel con il trattamento come fattore.
6. f) L’ischemia acuta di un arto è definita come significativo e improvviso peggioramento della perfusione dell’arto, con un nuovo deficit del polso o con necessità di intervento terapeutico (vale a dire trombolisi o trombectomia oppure rivascolarizzazione urgente) e con conseguente ricovero in ospedale.

* La riduzione dell’obiettivo di efficacia (endpoint di efficacia) è stata statisticamente superiore. ALI: acute limb ischemia, ischemia acuta di un arto; bid: due volte al giorno; od: una volta al giorno; IC: intervallo di confidenza; IM: infarto miocardico; CV: cardiovasculare; ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee, commissione indipendente di attestazione clinica

Tabella 10: Risultati di sicurezza dello studio di fase III VOYAGER PAD

1. a) Set di analisi di sicurezza (tutti i soggetti randomizzati con almeno una dose del farmaco sperimentale), ICAC: Independent Clinical Adjudication Committee, commissione indipendente di attestazione clinica
2. b) n = numero di soggetti con eventi, N = numero di soggetti a rischio, % = 100 * n/N, n/100 anni paziente = rapporto tra numero di soggetti con eventi incidenti / tempo cumulativo a richio
3. c) Il rapporto di rischio (HR) (IC 95%) è basato sul modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel, in associazione con il trattamento come unica covariata
4. d) Il valore p (p-value) a due code è basato sul test dei ranghi logaritmici (log-rank test), stratificato in base al tipo di procedura e all’uso di clopidogrel con il trattamento come fattore.

Insufficienza cardiaca e CAD

Lo studio COMMANDER HF ha coinvolto 5.022 pazienti con insufficienza cardiaca e malattia coronarica (coronary artery disease, CAD) significativa, seguita da ospedalizzazione per insufficienza cardiaca scompensata (decompensated Heart Failure, HF); tali pazienti sono stati randomizzati a uno dei due gruppi in trattamento: rispettivamente, rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, (N=2.507) o placebo (N=2.515). La durata mediana complessiva del trattamento nello studio è stata di 504 giorni. I pazienti dovevano presentare HF sintomatica per almeno 3 mesi e la frazione di eiezione ventricolare sinistra (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) ≤ 40%, entro un anno dal reclutamento. Al basale, la frazione di eiezione mediana era del 34% (IQR: 28-38%) e il 53% dei soggetti presentava una classe NYHA III o IV.

L’analisi primaria di efficacia (composita di mortalità per qualsiasi causa, IM o ictus) non ha mostrato alcuna differenza, statisticamente significativa, tra il gruppo rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, e il gruppo placebo con HR=0,94 (IC 95% 0,84-1,05), p=0,270. Relativamente all’incidenza di mortalità per tutte le cause, non vi è stata alcuna differenza tra rivaroxaban e placebo nel numero di eventi (tasso di eventi per 100 pazienti-anni; 11,41 vs 11,63, HR: 0,98%; IC 95% 0,87-1,10; p=0,743). Il tasso di eventi per IM per 100 pazienti-anni (rivaroxaban vs placebo) è stato 2,08 vs 2,52 (HR 0,83; IC 95% 0,63-1,08; p=0,165) e per l’ictus il tasso degli eventi per 100 pazienti-anni è stato di 1,08 vs 1,62 (HR: 0,66; IC 95% 0,47-0,95; p=0,023). Il risultato principale in termini di sicurezza (composito di sanguinamento fatale o di sanguinamento in un’area critica con un potenziale di invalidità permanente), si è verificato in 18 (0,7%) pazienti del gruppo trattato con rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, e in 23 (0,9%) pazienti del gruppo placebo, rispettivamente (HR=0,80; IC 95% 0,43-1,49; p=0,484). Si è verificato un aumento, statisticamente significativo, di sanguinamenti maggiori secondo i criteri ISTH, nel gruppo rivaroxaban rispetto al placebo (tasso dell’evento per 100 pazienti-anni: 2,04 vs 1,21, HR 1,68; IC 95% 1,18-2,39; p=0,003).

Nel sottogruppo dello studio COMPASS, in pazienti con lieve e moderata insufficienza cardiaca, gli effetti del trattamento erano simili a quelli dello studio sull’intera popolazione (vedere paragrafo CAD/PAD).

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi triplo-positivi ad alto rischio

In uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, promosso da uno sperimentatore sponsorizzato, con aggiudicazione in cieco degli obiettivi (endpoints), rivaroxaban è stato confrontato con warfarin, in pazienti con storia pregressa di trombosi, ai quali era stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti e tre i tests degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo l’arruolamento di 120 pazienti, a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti in trattamento con rivaroxaban. La durata media delle osservazioni (follow-up) è stata di 569 giorni. Cinquantanove pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento è stato osservato nei pazienti randomizzati a warfarin. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (C_max) si riscontrano 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa.

L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale, per la compressa da 2,5 mg e 10 mg, è elevata (80-100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L’assunzione con il cibo non influisce sulla AUC o sulla C_max di rivaroxaban sia alla dose di 2,5 mg che a quella di 10 mg. Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte con o senza cibo.

La farmacocinetica di rivaroxaban è approssimativamente lineare fino a circa 15 mg, una volta al giorno. A dosi più elevate, l’assorbimento di rivaroxaban è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose. Questo aspetto è più marcato in condizioni di digiuno che dopo i pasti. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%. L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. Confrontato con la compressa, è stata osservata una riduzione del 29% e 56% di AUC e C_max, quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento di rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.

La biodisponibilità (AUC e C_max) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban, somministrato per via orale, come compressa frantumata mescolata con purea di mele o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica, seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico, prevedibile e proporzionale alla dose, di rivaroxaban, i risultati di biodisponibilità ottenuti da questo studio, sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.

Distribuzione

Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92-95%. La componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un V_ss di circa 50 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale, come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva.

Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. Sulla base dei dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina-P) e Bcrp (breast cancer resistance protein). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 L/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5-9 ore nei soggetti giovani e di 11-13 ore negli anziani.

Popolazioni particolari

Genere

Tra i pazienti di sesso maschile e femminile, non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica.

Popolazione anziana

Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5 volte superiori, soprattutto dovuti alla (apparente) ridotta clearance renale e totale. Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Categorie di peso

I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo una ridotta influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Differenze interetniche

Riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban, non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi

o cinesi.

Compromissione epatica

Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A), sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo dei soggetti sani di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del farmaco non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche una ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con moderata compromissione epatica, l’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte, rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della retta di correlazione PK/PD tra concentrazione e PT. Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

È stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, sulla base della determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti nei corrispondenti effetti farmacodinamici erano più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte, in confronto ai volontari sani; similmente, il prolungamento del PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min.

A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

L’uso di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

Dati farmacocinetici nei pazienti

Nei pazienti che ricevono rivaroxaban 2,5 mg, due volte al giorno, per la prevenzione degli eventi aterotrombotici in pazienti con SCA, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) dopo 2-4 ore e circa 12 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era, rispettivamente, di 47 (13-123) e 9,2 (4,4-18) mcg/L.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi obiettivi di valutazione (endpoints), FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, Heptest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio intervallo di dosi (5-30 mg, due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello E_max. Per il PT; il modello di regressione lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati, la pendenza (slope) differisce considerevolmente. Quando

è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e la pendenza (slope) di circa 3-4 s/(100 mcg/L). I risultati delle analisi di FC/FD nella fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni, la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate nelle indicazioni SCA e CAD/PAD.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale carcinogenicità e tossicità nel giovane, non evidenziano rischi particolari per l’uomo.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nel ratto, a livelli di esposizione clinicamente rilevanti, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA.

Nel ratto, non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es., complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple chiare), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, a dosi tossiche per la madre, è stata osservata una riduzione della vitalità della prole.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa

Sodio laurilsolfato

Ferro ossido giallo (E172)

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Polivinile alcool

Macrogol 3350

Talco

Titanio diossido (E 171)

Ferro ossido giallo (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

Nel flacone, dopo l’apertura: 180 giorni.

Compresse frantumate

Le compresse frantumate di rivaroxaban sono stabili in acqua e purea di mele per 2 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC/alluminio contenenti 10, 28, 56, 60, 100 o 196 compresse rivestite con film o blister divisibili per dose unitaria in scatole da 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1 o 90 × 1 compresse rivestite con film.

Flaconi in HDPE di colore bianco con tappo a vite in PP di colore bianco opaco dotato di guarnizione con rivestimento in alluminio a sigillatura per induzione, contenenti 98, 100, 196 o 250 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Frantumazione delle compresse

Le compresse di Rivaroxaban Viatris possono essere frantumate e sospese in 50 mL d’acqua e somministrate attraverso un sondino nasogastrico o gastrico, dopo averne confermato il posizionamento nello stomaco. In seguito, la sonda deve essere sciacquata con acqua. Poiché l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, altrimenti potrebbe derivarne una riduzione dell’assorbimento e, quindi, una riduzione dell’esposizione al principio attivo. La nutrizione enterale non è necessaria subito dopo la somministrazione delle compresse da 2,5 mg.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1588/001 Blister (PVC/PVdC/alu) 10 compresse

EU/1/21/1588/002 Blister (PVC/PVdC/alu) 28 compresse

EU/1/21/1588/003 Blister (PVC/PVdC/alu) 56 compresse

EU/1/21/1588/004 Blister (PVC/PVdC/alu) 60 compresse

EU/1/21/1588/005 Blister (PVC/PVdC/alu) 100 compresse

EU/1/21/1588/006 Blister (PVC/PVdC/alu) 196 compresse

EU/1/21/1588/007 Blister (PVC/PVdC/alu) 28 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/008 Blister (PVC/PVdC/alu) 30 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/009 Blister (PVC/PVdC/alu) 56 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/010 Blister (PVC/PVdC/alu) 60 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/011 Blister (PVC/PVdC/alu) 90 x 1 compresse (dose unitaria)

EU/1/21/1588/012 flacone (HDPE) 98 compresse

EU/1/21/1588/013 flacone (HDPE) 100 compresse

EU/1/21/1588/014 flacone (HDPE) 196 compresse

EU/1/21/1588/061 flacone (HDPE) 250 compresse

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 12 Novembre 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Rivaroxaban Viatris 10 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 19,24 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compressa rotonda, biconvessa, con bordi smussati, rivestita con film, di colore da rosa chiaro a rosa (diametro 5,4 mm), con “RX” impresso su di un lato della compressa e “2” sull’altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto. (Vedere paragrafo 4.4 per pazienti EP emodinamicamente instabili.)

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio

La dose raccomandata è di 10 mg di rivaroxaban una volta al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta 6-10 ore dopo l’intervento, a condizione che sia stata ottenuta l’emostasi.

La durata del trattamento dipende dal rischio individuale di tromboembolismo venoso , determinato dal tipo di intervento chirurgico ortopedico.

• Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore all’anca, si raccomanda un trattamento di 5 settimane.
• Nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia maggiore al ginocchio, si raccomanda un trattamento di 2 settimane.

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Rivaroxaban Viatris immediatamente e proseguire il giorno seguente con l’assunzione monogiornaliera abituale.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP

o EP provocata da fattori di rischio transitori maggiori (ad es. recente intervento chirurgico maggiore o trauma). Una terapia di durata maggiore va presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata ma non correlata a fattori di rischio transitori maggiori, in caso di TVP o EP non provocata (primitiva), o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivante.

Quando è indicata una profilassi delle recidive di TVP ed EP di lunga durata (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti considerati ad alto rischio di TVP o EP recidivante, come quelli con comorbilità complicate o che hanno manifestato TVP o EP recidivante in corso di profilassi di lunga durata con Rivaroxaban Viatris 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Rivaroxaban Viatris di 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Per agevolare il cambio dose da 15 mg a 20 mg dopo il giorno 21, è disponibile una confezione di Rivaroxaban Viatris per l’inizio del trattamento nelle prime 4 settimane per il trattamento della TVP/EP.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1-21), il paziente deve assumere Rivaroxaban Viatris immediatamente, per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Rivaroxaban Viatris. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente deve proseguire con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con assunzione monogiornaliera, il paziente deve assumere Rivaroxaban Viatris immediatamente e proseguire il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Viatris Nei pazienti sottoposti a trattamento per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con rivaroxaban iniziata quando l’INR è ≤ 2,5.

Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Viatris, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Viatris i valori dell’International Normalised Ratio (INR) saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Viatris e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da Rivaroxaban Viatris agli antagonisti della vitamina K (AVK)

Durante la transizione da Rivaroxaban Viatris agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Viatris può contribuire a innalzare l’INR.

Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Viatris agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sul valore diINR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Viatris e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Viatris, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Viatris, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Viatris

Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, bisogna interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Viatris da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Rivaroxaban Viatris agli anticoagulanti parenterali

Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando avrebbe dovuto essere somministrata la dose successiva di Rivaroxaban Viatris.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela in questi pazienti. L’uso non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

• Per la prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio, nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 mL/min) o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49 mL/min) non sono necessari adeguamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).

• Per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed

  EP, nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 mL/min) non sono necessari adeguamenti della dose rispetto alla dose raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

  Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min): i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno, una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno deve essere presa in considerazione solo se il rischio di sanguinamento valutato per il paziente è superiore al rischio di recidiva di TVP ed EP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2).

  Quando la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, non sono necessari adeguamenti della dose rispetto alla dose raccomandata.

Compromissione epatica

Rivaroxaban Viatris è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti con cirrosi Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Popolazione anziana

Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

Peso corporeo

Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

Sesso

Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris 10 mg compresse non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, nei bambini al di sotto dei 18 anni, l’uso di Rivaroxaban Viatris 10 mg compresse non è raccomandato.

Modo di somministrazione

Rivaroxaban Viatris è per uso orale.

Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Frantumazione delle compresse

Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, le compresse di Rivaroxaban Viatris possono essere frantumate e mescolate con un po’ d’acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrate per via orale.

Una volta frantumate, le compresse di Rivaroxaban Viatris possono anche essere somministrate utilizzando sonde gastriche (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Lesione o condizione tale da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Questo può includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di tumori maligni ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UHF), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne le specifiche circostanze di cambiamento della terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate (UHF) siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso od arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si raccomanda la sorveglianza clinica secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento.

Rischio emorragico

Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Viatris devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni di aumentato rischio di emorragia. In caso di grave emorragia, la somministrazione di Rivaroxaban Viatris dev’essere interrotta (vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o sanguinamento mestruale più abbondante) e l’anemia sono stati più frequentemente segnalati durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban, rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, se ritenuto appropriato, può essere importante, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti rilevati.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un aumentato rischio di sanguinamento. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche ed anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che ricevono Rivaroxaban Viatris per la prevenzione del TEV dopo interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio, tale monitoraggio può essere effettuato con visite mediche regolari, attento controllo del drenaggio della ferita chirurgica e determinazioni periodiche dell’emoglobina. Ogni riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve essere seguita dalla ricerca di un focolaio di sanguinamento.

Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo per la sua esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un calibrato dosaggio quantitativo anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media di 1,6 volte); ciò può aumentare il rischio di sanguinamento. Nei pazienti con clearance della creatinina 15-29 mL/min, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela. Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, l’uso non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-49 mL/min) che stanno assumendo altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con altri medicinali

L’uso di Rivaroxaban Viatris è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori di CYP3A4 e P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera gastrointestinale può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico

Come nel caso di altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento, come in caso di:

• disturbi del sanguinamento congeniti o acquisiti
• ipertensione arteriosa grave non controllata
• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione in fase attiva che può potenzialmente portare a complicanze di sanguinamento (per es. malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)
• retinopatia vascolare
• bronchiectasie o anamnesi di sanguinamento polmonare

Pazienti con cancro

Pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a più alto rischio di sanguinamento e trombosi. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia. Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genito-urinario sono stati associati ad un aumento del rischio di sanguinamento.

In pazienti con tumori maligni, ad alto rischio di sanguinamento, l’uso di rivaroxaban è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).

Pazienti con protesi valvolari

In pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR), Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi. In pazienti con protesi valvolari cardiache, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state studiate; pertanto, non vi sono dati a sostegno di una adeguata azione anticoagulante da parte di Rivaroxaban Viatris in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Viatris non è consigliato in tali pazienti.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi, gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), incluso rivaroxaban, non sono raccomandati. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Chirurgia delle fratture di anca

Rivaroxaban non è stato valutato in studi clinici interventistici in pazienti sottoposti a interventi chirurgici per frattura di anca per valutare l’efficacia e la sicurezza.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare

Rivaroxaban Viatris non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state valutate in queste condizioni cliniche.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Il rischio di eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il potenziale beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Al fine di ridurre il rischio potenziale di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o alla puntura spinale, si prenda in considerazione il

profilo farmacocinetico di rivaroxaban. quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso è preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare (vedere paragrafo 5.2).

Devono intercorrere almeno 18 ore tra l’ultima somministrazione di rivaroxaban e la rimozione di un catetere epidurale. In seguito a rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima che venga somministrata la dose successiva di rivaroxaban.

In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive ed interventio chirurgico diverso dalla sostituzione elettiva d’anca o di ginocchio.

Qualora siano necessari una procedura invasiva od un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Viatris 10 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento. Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con Rivaroxaban Viatris deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e, in base alla valutazione del medico, sia stata raggiunta un’emostasi adeguata (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana

L’età avanzata può causare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni dermatologiche

Durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio sono state osservate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS, in associazione con l’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad es. diffusa, intensa e/o vescicole), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.

Informazioni sugli eccipienti

Rivaroxaban Viatris contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione congiunta di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) porta ad un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C_max media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio e di sanguinamento emorragico. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Viatris è sconsigliato nei pazienti trattati congiuntamente con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, per via sistemica

o con inibitori delle proteasi HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti di CYP3A4 e P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, CYP3A4 oppure P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad es. considerata un inibitore potente di CYP3A4 e un inibitore moderato di P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte di C_max. L’interazione con claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

Eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce in misura moderata CYP3A4 e P-gp, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e C_max media di rivaroxaban. L’interazione con l’eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C_max in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha provocato un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C_max in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la C_max media. L’interazione con il fluconazolo non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti

Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di effetti addizionali sui test della coagulazione (PT, aPTT). Enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.

A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, occorre usare cautela in caso di trattamento congiunto con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/antiaggreganti piastrinici

Dopo somministrazione congiunta di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati prolungamenti clinicamente rilevanti del tempo di sanguinamento. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.

In caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e 500 mg di ASA, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative Clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, non correlato all’l aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (incluso acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

SSRI/SNRI

Come avviene con altri anticoagulanti, in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, i pazienti possono essere maggiormente esposti al rischio di sanguinamenti, a causa del noto effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui sono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate di sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin

Il passaggio dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Se durante il periodo di transizione si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono

influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban. Se durante il periodo di transizione si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin, si può usare la misura dell’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C_valle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori di CYP3A4

La somministrazione congiunta di rivaroxaban e del potente induttore di CYP3A4 rifampicina ha indotto una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con riduzione parallela dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso congiunto di rivaroxaban e altri induttori potenti di CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga osservato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione congiunta di rivaroxaban e midazolam (substrato di CYP3A4), digossina (substrato di P-gp), atorvastatina (substrato di CYP3A4 e P-gp) od omeprazolo (inibitore di pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali di CYP, come CYP3A4.

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Parametri di laboratorio

I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, Hep test) come prevedibile, sono alterati per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Nelle donne in gravidanza, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio di sanguinamento intrinseco e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Viatris è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento

Nelle donne che allattano, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite. I dati ottenuti dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte. Pertanto, Rivaroxaban Viatris è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astensione dalla terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile nel ratto non sono stati riscontrati effetti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rivaroxaban Viatris altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state osservate reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli

o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici fondamentali studi (pivotal) di fase III (vedere Tabella 1).

Complessivamente 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III, sono stati esposti a rivaroxaban.

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban ** Dallo studio VOYAGER PAD

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (Tabella 2) (vedere anche paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”, più avanti). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati negli adulti e nei bambini

* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento per tutti gli studi con rivaroxaban.

** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.

*** È stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi. # Dallo studio VOYAGER PAD

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse osservate con rivaroxaban in pazienti adulti e pediatrici sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥ 1/10)

comune (≥ 1/100, < 1/10)

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)

raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

molto raro (< 1/10.000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinici di fase III o durante l’uso successivo all’immissione in commercio* e in due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici

A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio

B: osservato, come molto comune nelle donne < 55 anni, nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive

C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo)

* Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati. A seguito dell’analisi di questi studi, l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Rivaroxaban Viatris può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban, sono stati segnalati più frequentemente i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anormali

o mestruazioni eccessive) e l’anemia in confronto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, se del caso, può essere importante effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti conclamati. Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o tumefazioni di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.

Con Rivaroxaban Viatris sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare la possibilità di un’emorragia.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato attentamente per complicanze da sanguinamento o altre reazioni avverse (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). A causa dell’assorbimento limitato, a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media.

Uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban è disponibile (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).

In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Gestione del sanguinamento

Qualora in un paziente trattato con rivaroxaban si verificasse una complicanza da sanguinamento, la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere, a seconda dei casi, posticipata oppure il trattamento dovrà essere interrotto. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata sulla base della gravità e della sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad es. in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di

controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (emazie concentrate o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine.

Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, si deve considerare o la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa).Tuttavia, ad oggi, nei soggetti trattati con rivaroxaban, esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi medicinali. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adeguando la dose sulla base del miglioramento del sanguinamento. In caso di sanguinamenti maggiori e sulla base della disponibilità locale, si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Nei soggetti trattati con rivaroxaban, non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’uso dell’emostatico sistemico desmopressina. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01

Meccanismo d’azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici

Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (valore r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e validato solo per le cumarine e non può essere usato per qualunque altro anticoagulante. Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, i percentili 5/95 del PT (Neoplastin) 2-4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) sono stati compresi tra 13 e 25 s (valori al basale prima dell’intervento chirurgico da 12 a 15 s).

In uno studio di farmacologia clinica, in soggetti adulti sani (n = 22), riguardante la possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, un PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9).

Il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il Hep test sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono consigliati per valutare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Nella pratica clinica, durante il trattamento con rivaroxaban, non è necessario un monitoraggio dei parametri della coagulazione. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban

possono essere misurati mediante un test quantitativo anti-fattore Xa opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione del TEV nei pazienti adulti sottoposti a interventi di sostituzione elettiva di anca o di ginocchio

Il programma clinico di rivaroxaban è stato creato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione di TEV, cioè della trombosi venosa profonda (TVP) prossimale e distale e dell’embolia polmonare (EP) nei pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore agli arti inferiori. Più di 9.500 pazienti (7.050 sottoposti a sostituzione totale dell’anca e 2.531 sottoposti a sostituzione totale del ginocchio) sono stati studiati in studi clinici di fase III controllati, randomizzati, in doppio cieco, che hanno costituito il programma RECORD.

Il trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno (od), iniziato non prima di 6 ore dopo l’intervento, è stato paragonato al trattamento con enoxaparina 40 mg una volta al giorno, iniziato 12 ore prima dell’intervento.

In tutti e tre gli studi di fase III (vedere Tabella 4), rivaroxaban ha ridotto in misura significativa la frequenza di TEV totali (qualsiasi TVP rilevata tramite venografia o sintomatica, EP non fatale e decesso) e di TEV maggiori (TVP prossimale, EP non fatale e decesso correlato a TEV), che rappresentano gli obiettivi predefiniti primari (endpoint predefiniti primari) di efficacia e i principali obiettivi secondari (endpoint secondari). Inoltre, nei pazienti trattati con rivaroxaban, in tutti e tre gli studi, la frequenza di TEV sintomatici (TVP sintomatica, EP non fatale, decesso correlato a TEV) è stata inferiore rispetto ai pazienti trattati con enoxaparina.

Le frequenze di comparsa dell’obiettivo (endpoint) principale di sicurezza, i sanguinamenti maggiori, sono risultate paragonabili nei pazienti trattati con rivaroxaban 10 mg e nei pazienti trattati con enoxaparina 40 mg.

Tabella 4: Dati di efficacia e sicurezza derivati da studi clinici di fase III

od: una volta al giorno

L’analisi dei risultati cumulativi degli studi di fase III ha avvalorato i dati ottenuti nei singoli studi riguardo alla riduzione di TEV totale, TEV maggiore e TEV sintomatico con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno in confronto a enoxaparina 40 mg una volta al giorno.

Oltre al programma di fase III RECORD, è stato condotto uno studio post-autorizzativo a coorti (XAMOS), non-interventistico, in aperto, su 17.413 pazienti sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore di anca o di ginocchio finalizzato a confrontare rivaroxaban con altre tromboprofilassi farmacologiche (standard-of-care) nella reale pratica clinica. Eventi di TEV sintomatico si sono manifestati in 57 pazienti (0,6%) del gruppo trattato con rivaroxaban (n=8.778) e in 88 pazienti (1,0%) del gruppo trattato con standard-of-care (n=8.635; HR 0,63; IC 95% 0,43-0,91); popolazione studiata per la sicurezza). I sanguinamenti maggiori si sono riscontrati in 35 (0,4%) e in 29 (0,3%) pazienti, rispettivamente del gruppo trattato con rivaroxaban e del gruppo trattato con standard-of-care (HR

1,10; IC 95% 0,67-1,80). I risultati dello studio non interventistico si sono dimostrati coerenti con i risultati degli studi registrativi randomizzati.

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive. Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ed Einstein Choice), ed è stata inoltre condotta una pooled analisi predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva massima del trattamento in tutti gli studi è stata di 21 mesi.

Nello studio Einstein DVT, 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti con EP sintomatica sono stati esclusi dallo studio). La durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore.

Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Nello studio Einstein PE sono stati studiati 4.832 pazienti con EP acuta per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione dello sperimentatore.

Per il trattamento iniziale dell’EP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno per tre settimane. In seguito sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE il regime terapeutico di confronto era costituito da enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con antagonisti della vitamina K fino a ottenere un PT/INR nell’intervallo terapeutico (≥ 2,0). Il trattamento proseguiva con una dose di antagonista della vitamina K titolata in modo da mantenere i valori PT/INR nell’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.

Nello studio Einstein Extension, 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era incrementata di ulteriori 6 o 12 mesi in pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso da 6 a 12 mesi, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.

Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension sono stati utilizzati gli stessi obiettivi (endpoint) di efficacia primario e secondario predefiniti.L’obiettivo (endpoint)di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’obiettivo (endpoint) di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.

Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP sintomatica confermata e/o EP che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con indicazione per la prosecuzione della terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata massima di trattamento è stata di 12 mesi, a seconda della data di randomizzazione di ogni soggetto (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati paragonati a 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno.

L’obiettivo (endpoint)di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale.

Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 5) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’obiettivo (endpoint) di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR): 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test di superiorità)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (obiettivo (endpoint) di efficacia primario più eventi di sanguinamento maggiori) è stato osservato un HR di 0,67 ((IC 95%: 0,47-0,95), valore nominale di

p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni, e nel 55,4%, 60,1% e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con una durata di trattamento di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).

I tassi di incidenza per l’obiettivo (endpoint) di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiori

o non maggiori ma clinicamente rilevanti) e secondario (eventi di sanguinamento maggiori) erano simili nei due gruppi di trattamento.

Tabella 5: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT

1. a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
2. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiorità)

Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’obiettivo (endpoint) primario di efficacia (p=0,0026 (test per non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (obiettivo (endpoint) primario di efficacia più eventi di sanguinamento maggiori) è stato riportato con un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633-1,139), valore nominale di p= 0,275). I valori INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62% e 65% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,642 (IC 95%, 0,277-1,484).

I tassi d’incidenza per l’ obiettivo (endpoint) di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiori

o non maggiori ma clinicamente rilevanti) erano leggermente più bassi nel gruppo trattato con rivaroxaban (10,3% (249/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). L’incidenza dell’ obiettivo (endpoint) di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiori) era più basso nel gruppo trattato con rivaroxaban (1,1% (26/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) con un HR di 0,493 (IC 95%: 0,308-0,789).

Tabella 6: Risultati di efficacia e di sicurezza dello studio di fase III Einstein PE

1. a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per tre settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
2. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p < 0,0026 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

È stata condotta una pooled analysis predefinita sugli obiettivi (endpoint) degli studi Einstein DVT e PE (vedere Tabella 7).

Tabella 7: Risultati di efficacia e di sicurezza nella pooled analysis degli studi di fase III Einstein DVT and Einstein PE

1. a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per tre settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
2. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Il beneficio clinico netto predefinito (obiettivo (endpoint) primario di efficacia più eventi di sanguinamento maggiori) nella pooled analysis è stato riportato con un HR di 0,771 ((IC 95%: 0,614-0,967), valore nominale di p = 0,0244).

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 8), rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli

obiettivi (endpoint) di efficacia primario e secondario. Per l’ obiettivo (endpoint) di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiori) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo. Per l’ obiettivo (endpoint) di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo.

Tabella 8: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

1. a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno

* p < 0,0001 (superiorità); HR: 0,185 (0,087-0,393)

Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 9), rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono risultati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’ obiettivo (endpoint) primario di efficacia. L’ obiettivo (endpoint) principale di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno in confronto a 100 mg di acido acetilsalicilico.

Tabella 9: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

od: una volta al giorno

* p<0,001(superiorità) rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,26 (0,14-0,47) + Rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominale) ++ Rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominale)

Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico (XALIA), non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, sanguinamenti maggiori e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard of care” nella pratica clinica. I rapporti di sanguinamenti maggiori, TEV recidivante e morti per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente lo 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. L’analisi statistica pre-specificata e stratificata tramite propensity-score è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, sebbene dei fattori confondenti possano, nonostante tutto, influenzare il risultato. I rapporti di rischio nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard of care corretti per sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morti per qualsiasi causa, erano rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40-1,50), 0,91 (IC 95% 0,54-1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24-1,07).

Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.

In uno studio post-autorizzativo non interventistico, rivaroxaban è stato prescritto per il trattamento o la prevenzione della TVP e dell'EP in più di 40 000 pazienti senza un’anamnesi di cancro provenienti da quattro differenti paesi. I tassi di eventi per 100 anni-paziente per eventi di tipo TEV/tromboembolico sintomatici/clinicamente evidenti che hanno portato al ricovero in ospedale variavano da 0,64 (IC 95% 0,40 - 0,97) nel Regno Unito a 2,30 (IC 95% 2,11 - 2,51) per la Germania. Un sanguinamento che ha portato ad ospedalizzazione si è verificato con tassi di evento per 100 anni/paziente pari a 0,31 (IC 95% 0,23 - 0,42) per sanguinamento intracranico, 0,89 (IC 95% 0,67 - 1,17) per sanguinamento gastrointestinale, 0,44 (IC 95% 0,26 - 0,74) per sanguinamento urogenitale e 0,41 (IC 95% 0,31 - 0,54) per sanguinamenti di altro tipo.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi triplo-positivi ad alto rischio

In uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, promosso da uno sperimentatore sponsorizzato, con aggiudicazione in cieco degli obiettivi (endpoint), rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia pregressa di trombosi, ai quali era stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti e tre i tests degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo l’arruolamento di 120 pazienti, a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti in trattamento con rivaroxaban. La durata media delle osservazioni(follow-up) è stata di 569 giorni. Cinquantanove pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 mL/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento è stato osservato

nei pazienti randomizzati a warfarin. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (C_max) si riscontrano 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa.

L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80-100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L’assunzione con il cibo non influisce su AUC o C_max di rivaroxaban sia alla dose di 2,5 mg che a quella di 10 mg. Le compresse di rivaroxaban da 2,5 mg e 10 mg possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

La farmacocinetica del rivaroxaban è approssimativamente lineare fino a circa 15 mg, una volta al giorno. A dosi più elevate, rivaroxaban presenta un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e riduzione del tasso di assorbimento a dosi aumentate. Ciò è più marcato a digiuno che dopo i pasti. La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%, con l’eccezione del giorno dell’intervento chirurgico e del giorno successivo, quando la variabilità di esposizione è alta (70%). L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. Confrontato con la compressa è stata osservata una riduzione del 29% e 56% di AUC e C_max, quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento di rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.

La biodisponibilità (AUC e C_max) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata mescolata con purea di mele o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico, prevedibile e proporzionale alla dose, di rivaroxaban, i risultati di biodisponibilità ottenuti da questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.

Distribuzione

Nell’uomo, il legame con le proteine plasmatiche è alto e raggiunge circa il 92%-95%, la componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un V_ss di circa 50 litri.

Biotrasformazione ed eliminazione

Approssimativamente 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene quindi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata di rivaroxaban viene escreto direttamente per via renale, nelle urine, come principio attivo immodificato, principalmente tramite secrezione renale attiva. Rivaroxaban viene metabolizzato tramite CYP3A4, CYP2J2 e meccanismi CYP-indipendenti. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. Sulla base dei dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein).

Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti principali o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 L/h, rivaroxaban può essere definito come una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione

orale, l’eliminazione diventa limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con emivite terminali medie di 5-9 ore in soggetti giovani e di 11-13 ore in soggetti anziani.

Popolazioni particolari

Genere

Tra i pazienti di sesso maschile e femminile, non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica.

Popolazione anziana

Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi superiori di circa 1,5 volte, soprattutto dovuti alla ridotta clearance renale e totale (apparente). Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Categorie di peso

I valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo una ridotta influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Differenze interetniche

Riguardo alla farmacocinetica e farmacodinamica di rivaroxaban, non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti in pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Compromissione epatica

Nei pazienti cirrotici con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo dei soggetti sani di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata aumentata nella misura significativa di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del medicinale non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche una ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica.

Nei pazienti con moderata compromissione epatica, l’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte, rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della correlazione PK/PD tra concentrazione e PT. Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

È stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, come dimostrato con la determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti nei corrispondenti effetti farmacodinamici sono stati più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il prolungamento del PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. A causa dell’alto legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile. L’uso di rivaroxaban è sconsigliato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

Dati farmacocinetici nei pazienti

Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban 10 mg una volta al giorno per la prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV), la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) dopo 2-4 ore e circa 24 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 101 (7-273) e 14 (4-51) mcg/L.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi obiettivi (endpoints) FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, Heptest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio intervallo di dosi (5-30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa è stato descritto al meglio tramite un modello E_max. Per il PT, il modello di intercettazione lineare ha generalmente descritto meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti PT usati, la pendenza (slope) differiva considerevolmente. Quando è stato usato PT Neoplastin, il PT basale è stato di circa 13 s e la pendenza (slope) di circa 3-4 s/(100 mcg/L). I risultati delle analisi FC/FD nella fase II e III sono stati comparabili ai dati stabiliti nei soggetti sani. Nei pazienti, il fattore Xa e il PT al basale sono stati influenzati dalla chirurgia, portando a una differenza nel rapporto concentrazione-pendenza della curva del PT tra il giorno successivo all’intervento e lo stadio stazionario.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione primaria del TEV.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità nel giovane, non rivelano rischi particolari per l’uomo.

Gli effetti osservati negli studi sulla tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nei ratti, a livelli di esposizione clinicamente rilevanti, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA.

Nel ratto non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata alla modalità d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple lievemente colorate), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, a dosi tossiche per la madre, è stata osservata una riduzione della vitalità della prole.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa

Sodio laurilsolfato

Magnesio stearato

Film di rivestimento

Macrogol 3350

Polivinile alcool

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

Nel flacone, dopo l’apertura: 180 giorni.

Compresse frantumate

Le compresse frantumate di rivaroxaban sono stabili in acqua e purea di mele per 2 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC/alluminio contenenti 10, 30 o 100 compresse rivestite con film o blister divisibili per dose unitaria in scatole da 10 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 98 × 1 o 100 × 1 compresse rivestite con film.

Flaconi in HDPE di colore bianco con tappo a vite in PP di colore bianco opaco dotato di guarnizione con rivestimento in alluminio a sigillatura per induzione, contenenti 98, 100 o 250 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Frantumazione delle compresse

Le compresse di Rivaroxaban Viatris possono essere frantumate e sospese in 50 mL d’acqua e somministrate attraverso un sondino nasogastrico o gastrico dopo averne confermato il posizionamento nello stomaco. In seguito, la sonda deve essere sciacquata con acqua. Poiché l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, altrimenti potrebbe derivarne una riduzione dell’assorbimento e, quindi, una riduzione dell’esposizione al principio attivo. La nutrizione enterale non è necessaria immediatamente dopo la somministrazione delle compresse da 10 mg.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1588/015 Blister (PVC/PVdC/alu) 10 compresse

EU/1/21/1588/016 Blister (PVC/PVdC/alu) 30 compresse

EU/1/21/1588/017 Blister (PVC/PVdC/alu) 100 compresse EU/1/21/1588/065 Blister (PVC/PVdC/alu) 5 compresse

EU/1/21/1588/018 Blister (PVC/PVdC/alu) 10 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/019 Blister (PVC/PVdC/alu) 28 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/020 Blister (PVC/PVdC/alu) 30 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/021 Blister (PVC/PVdC/alu) 50 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/022 Blister (PVC/PVdC/alu) 98 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/023 Blister (PVC/PVdC/alu) 100 x 1 compresse (dose unitaria)

EU/1/21/1588/024 Flacone (HDPE) 98 compresse

EU/1/21/1588/025 Flacone (HDPE) 100 compresse

EU/1/21/1588/062 Flacone (HDPE) 250 compresse

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 12 Novembre 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Rivaroxaban Viatris 15 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 15 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 28,86 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compressa rotonda, biconvessa, con bordi smussati, rivestita con film, di colore da rosa a rosso mattone (diametro 6,4 mm), con “RX” impresso su di un lato della compressa e “3” sull’altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto. (Vedere paragrafo 4.4 per pazienti EP emodinamicamente instabili.)

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione delle recidive di TEV nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni e peso compreso tra 30 kg e 50 kg dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica negli adulti

La dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno e corrisponde alla dose massima raccomandata.

La terapia con Rivaroxaban Viatris deve essere proseguita a lungo termine, a condizione che il beneficio legato alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica superi il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere Rivaroxaban Viatris immediatamente e proseguire il giorno successivo con l'assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti

La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP

o EP provocata da fattori di rischio transitori maggiori (ad es. recente intervento chirurgico maggiore o trauma). Una terapia di durata maggiore va presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata ma non correlata a fattori di rischio transitori maggiori, in caso di TVP o EP non provocata (primitiva), o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivante.

Quando è indicata una profilassi delle recidive di TVP ed EP di lunga durata (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti considerati ad alto rischio di TVP o EP recidivante, come quelli con comorbilità complicate o che hanno manifestato TVP o EP recidivante in corso di profilassi di lunga durata con Rivaroxaban Viatris 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Rivaroxaban Viatris di 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

Per agevolare il cambio dose da 15 mg a 20 mg dopo il giorno 21, è disponibile una confezione di Rivaroxaban Viatris per l’inizio del trattamento nelle prime 4 settimane per il trattamento della TVP/EP.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1-21), il paziente deve assumere Rivaroxaban Viatris immediatamente, per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Rivaroxaban Viatris. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente deve proseguire con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con assunzione monogiornaliera, il paziente deve assumere Rivaroxaban Viatris immediatamente e proseguire il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV in bambini e adolescenti Il trattamento con Rivaroxaban Viatris in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1).

La dose per i bambini e gli adolescenti è calcolata in base al peso corporeo.

• Peso corporeo da 30 a 50 kg:

  è raccomandata una dose di 15 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera.

• Peso corporeo pari o superiore a 50 kg:

  è raccomandata una dose di 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera.

• Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg fare riferimento al Riassunto delle

  Caratteristiche del Prodotto di forme più idonee di rivaroxaban.

Il peso del bambino deve essere monitorato e la dose riesaminata regolarmente. Questo al fine di garantire il mantenimento di una dose terapeutica. Gli adeguamenti della dose devono essere fatti solo in base ai cambiamenti del peso corporeo.

Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 mesi nei bambini e negli adolescenti. Quando clinicamente necessario, il trattamento può essere esteso fino a un massimo di 12 mesi. Non ci sono dati disponibili a supporto di una riduzione della dose nei bambini dopo 6 mesi di trattamento. Il rapporto beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 3 mesi deve essere valutato su base individuale tenendo conto del rischio di recidiva di trombosi rispetto al potenziale rischio di sanguinamento.

Se si dimentica una dose, la dose dimenticata deve essere presa non appena possibile dopo essersene accorti, ma solo se nello stesso giorno. Se ciò non fosse possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la successiva come prescritto. Il paziente non deve prendere due dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Viatris

• Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica:

  il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Rivaroxaban Viatris iniziata quando il Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio (INR) è ≤ 3,0.

• Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive negli adulti e trattamento del TEV e prevenzione delle recidive nei pazienti pediatrici:

  il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con rivaroxaban iniziata quando l’INR è ≤ 2,5.

Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Viatris, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Viatris i valori dell’INR saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Viatris e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da Rivaroxaban Viatris agli antagonisti della vitamina K (AVK)

Durante la transizione da Rivaroxaban Viatris agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Viatris può contribuire a innalzare l’INR.

Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Viatris agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sul valore di INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Viatris e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Viatris, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Viatris, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Pazienti pediatrici:

I bambini che passano da Rivaroxaban Viatris agli AVK devono continuare il trattamento con Rivaroxaban Viatris per 48 ore dopo la prima dose di AVK. Dopo 2 giorni di co-somministrazione, si deve effettuare un esame dell’INR prima della successiva dose programmata di Rivaroxaban Viatris. Si consiglia di continuare la co-somministrazione di Rivaroxaban Viatris e AVK finché l’INR non è ≥ 2,0. Una volta che Rivaroxaban Viatris è stato interrotto, l’esame dell’INR può essere effettuato in modo affidabile 24 ore dopo l’ultima dose (vedere sopra e paragrafo 4.5).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Viatris

Nei pazienti adulti e pediatrici in trattamento con un anticoagulante parenterale, bisogna interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Viatris da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del

medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Rivaroxaban Viatris agli anticoagulanti parenterali

Interrompere Rivaroxaban Viatris e somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando avrebbe dovuto essere somministrata la dose successiva di Rivaroxaban Viatris.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

Adulti:

I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

• Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

• Per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed

  EP: i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno, una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno deve essere presa in considerazione solo se il rischio di sanguinamento valutato per il paziente è superiore al rischio di recidiva di TVP ed EP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Quando la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, non sono necessari adeguamenti della dose rispetto alla dose raccomandata.

Non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica:

• Bambini e adolescenti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare 50-

  80 mL/min/1,73 m²): non è richiesto alcun aggiustamento della dose, in base ai dati ottenuti negli adulti e ai dati limitati ottenuti nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2).

• Bambini e adolescenti con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m²): Rivaroxaban Viatris non è raccomandato in quanto non ci sono dati clinici disponibili (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Rivaroxaban Viatris è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Non ci sono dati clinici disponibili su bambini con compromissione epatica.

Popolazione anziana

Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

Peso corporeo

Nessun adeguamento della dose per gli adulti (vedere paragrafo 5.2)

Per i pazienti pediatrici la dose è determinata in base al peso corporeo.

Sesso

Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

Pazienti sottoposti a cardioversione

Il trattamento con Rivaroxaban Viatris può essere iniziato o continuato nei pazienti che necessitino di cardioversione. Per la cardioversione guidata da Ecografia Trans-Esofagea (TEE) in pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, il trattamento con Rivaroxaban Viatris deve essere iniziato almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un’adeguata anticoagulazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Per tutti i pazienti, prima d’iniziare la cardioversione è necessario avere conferma che Rivaroxaban Viatris sia stato assunto come prescritto. Le decisioni relative all’inizio e alla durata del trattamento devono essere prese tenendo in considerazione le raccomandazioni delle linee guida ufficiali per il trattamento anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI (Intervento Coronarico Percutaneo) con posizionamento di uno stent

In pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono un anticoagulante orale e vengono sottoposti a PCI (Intervento Coronarico Percutaneo) con posizionamento di uno stent, c’è un’esperienza limitata con una dose ridotta di 15 mg di Rivaroxaban Viatris una volta al giorno (o 10 mg di Rivaroxaban Viatris una volta al giorno per pazienti con compromissione renale moderata [clearance della creatinina 30-49 mL/min]) in aggiunta ad un inibitore di P2Y12 per un massimo di 12 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, nei bambini di età inferiore a 18 anni l’uso non è raccomandato in indicazioni diverse dal trattamento del TEV e dalla prevenzione delle recidive di TEV.

Modo di somministrazione

Adulti

Rivaroxaban Viatris è per uso orale.

Le compresse devono essere assunte con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Frantumazione delle compresse

Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, le compresse di Rivaroxaban Viatris possono essere frantumate e mescolate con un po’ d’acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrate per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Rivaroxaban Viatris, la dose deve essere seguita immediatamente dall’assunzione di cibo.

Una volta frantumate, le compresse di Rivaroxaban Viatris possono anche essere somministrate utilizzando sonde gastriche (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

Bambini e adolescenti di peso compreso tra 30 kg e 50 kg

Rivaroxaban Viatris è per uso orale.

Al paziente deve essere consigliato di deglutire la compressa con dei liquidi. La compressa, inoltre, deve essere assunta con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte a circa 24 ore di distanza.

Nel caso in cui il paziente sputi immediatamente la dose o vomiti entro 30 minuti dall’assunzione della dose, deve essere somministrata una nuova dose. Se il paziente, però, vomita più di 30 minuti dopo la dose, questa non deve essere risomministrata e la dose successiva deve essere assunta come previsto.

La compressa non deve essere divisa nel tentativo di frazionare la dose.

Frantumazione delle compresse

Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, deve essere usato Rivaroxaban Viatris granuli per sospensione orale.

Se la sospensione orale non è immediatamente disponibile, quando sono prescritte dosi di 15 mg o 20 mg di rivaroxaban, è possibile frantumare la compressa da 15 mg o da 20 mg, mescolarla con acqua

o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrarla per via orale. Una volta frantumata, la compressa può essere somministrata utilizzando sonde nasogastriche o gastriche (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Lesione o condizione tale da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Questo può includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di tumori maligni ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UHF), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne le specifiche circostanze di cambiamento della terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate (UHF) siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Nel paziente in terapia anticoagulante si raccomanda la sorveglianza clinica secondo la prassi usuale, per l’intera durata del trattamento.

Rischio emorragico

Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Viatris devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni di aumentato rischio di emorragia. In caso di grave emorragia, la somministrazione di Rivaroxaban Viatris dev’essere interrotta(vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o sanguinamento mestruale più abbondante) e l’anemia sono stati più frequentemente segnalati durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, se giudicato appropriato, può essere importante effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti rilevati.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un aumentato rischio emorragico. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze di sanguinamento e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Una inspiegabile riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa deve indurre a ricercare un focolaio di sanguinamento.

Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo per la sua esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un calibrato dosaggio quantitativo anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Nei bambini con trombosi del seno venoso cerebrale che hanno un’infezione del SNC sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di sanguinamento deve essere valutato con attenzione prima e durante la terapia con rivaroxaban.

Compromissione renale

Nei pazienti adulti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte) e questo può aumentare il rischio di sanguinamento. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 mL/min, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela. Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/ min l’uso non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Rivaroxaban Viatris dev’essere usato con cautela anche nei pazienti con compromissione renale che stanno assumendo altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5).

Rivaroxaban Viatris non è raccomandato in bambini e adolescenti con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m²) in quanto non ci sono dati clinici disponibili.

Interazioni con altri medicinali

L’uso di Rivaroxaban Viatris è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento.

Non ci sono dati clinici disponibili in bambini che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera gastrointestinale può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico

Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento, come in caso di:

• disturbi del sanguinamento congeniti o acquisiti
• ipertensione arteriosa grave non controllata
• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione in fase attiva che può potenzialmente portare a complicanze di sanguinamento (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)
• retinopatia vascolare
• bronchiectasia o anamnesi di sanguinamento polmonare

Pazienti con cancro

Pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a più alto rischio di sanguinamento e trombosi. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia. Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genito-urinario sono stati associati ad un aumento del rischio di sanguinamento.

In pazienti con tumori maligni, ad alto rischio di sanguinamento, l’uso di rivaroxaban è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).

Pazienti con protesi valvolari

In pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR), Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi. In pazienti con protesi valvolari cardiache, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state studiate; pertanto, non vi sono dati a sostegno di una adeguata azione anticoagulante da parte di Rivaroxaban Viatris in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Viatris non è consigliato in tali pazienti.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi, gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), incluso rivaroxaban, non sono raccomandati. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent Sono disponibili dati clinici derivanti da uno studio interventistico con l’obiettivo primario di valutare la sicurezza in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent. I dati di efficacia in questa popolazione sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Non ci sono dati disponibili per questa tipologia di pazienti con pregresso ictus/attacco ischemico transitorio (TIA).

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare

Rivaroxaban Viatris non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state valutate in queste condizioni cliniche.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale /epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Il rischio di eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il potenziale beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è alcuna esperienza clinica riguardo l’uso di rivaroxaban 15 mg in queste situazioni. Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o alla puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Quando si stima che l’effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso, è preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare.

Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso e deve essere valutato rispetto all’urgenza di una procedura diagnostica. Per la rimozione di un catetere epidurale tenuto conto delle caratteristiche PK generali deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ovvero almeno 18 ore nei pazienti adulti giovani e 26 ore nei pazienti anziani, dopo l’ultima somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.2). In seguito a rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima che venga somministrata la dose successiva di rivaroxaban.

In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore. Non ci sono dati disponibili su quando posizionare o rimuovere il catetere neurassiale in bambini che assumono Rivaroxaban Viatris. In tali casi, interrompere rivaroxaban e prendere in considerazione l’uso di un anticoagulante parenterale a breve durata d’azione.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e intervento chirurgico Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Viatris 15 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento. Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio di sanguinamento deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con Rivaroxaban Viatris deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e, sulla base della valutazione del medico, sia stata raggiunta un’emostasi adeguata (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana

L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni dermatologiche

Durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio, sono state osservate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS, in associazione con l’uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un’eruzione cutanea grave (ad es., diffusa, intensa e/o con vescicole),

o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.

Informazioni sugli eccipienti

Rivaroxaban Viatris contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Per la popolazione pediatrica è necessario tenere conto dei dati sulle interazioni citati sotto che sono stati ottenuti negli adulti e delle avvertenze riportate al paragrafo 4.4.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) porta a un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C_max media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Viatris è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o con inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad es., considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della C_max. L’interazione con claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce in misura moderata il CYP3A4 e la P-gp, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della C_max media di rivaroxaban. L’interazione con l’eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.

Nei soggetti con compromissione renale lieve l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C_max in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha provocato un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C_max in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la C_max media. L’interazione con il fluconazolo non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti

Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). Enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS/antiaggreganti piastrinici

Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati prolungamenti clinicamente rilevanti del tempo di sanguinamento. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.

In caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. Clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, non correlato all’aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa. Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (incluso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

SSRI/SNRI

Come avviene con altri anticoagulanti, in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, i pazienti possono essere maggiormente esposti al rischio di sanguinamenti a causa del noto effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui sono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate, di sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin

Il passaggio dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Se durante il periodo di transizione si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban. Se durante il periodo di transizione si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin, si può usare la misura dell’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C_valle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) od omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4.

Parametri di laboratorio

I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, Hep test), come prevedibile, sono alterati per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Nelle donne in gravidanza, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, il rischio di sanguinamento intrinseco e l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Viatris è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento

Nelle donne che allattano, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite. I dati ottenuti dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte. Pertanto, Rivaroxaban Viatris è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astensione dalla terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nei ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rivaroxaban Viatris altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state osservate reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli

o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici studi fondamentali (pivotal) di fase III (vedere Tabella 1).

Complessivamente 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III, sono stati esposti a rivaroxaban.

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

** Dallo studio VOYAGER PAD

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (Tabella 2) (vedere anche paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”, più avanti). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati negli adulti e nei bambini

* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento per tutti gli studi con rivaroxaban.

** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi. *** È stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.

# Dallo studio VOYAGER PAD

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse osservate con rivaroxaban in pazienti adulti e pediatrici sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥ 1/10)

comune (≥ 1/100, < 1/10)

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)

raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

molto raro(< 1/10.000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinici di fase III o durante l’uso successivo all’immissione in commercio* e in due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici

A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio

B: osservato, come molto comune nelle donne < 55 anni, nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive

C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo)

* Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati. A seguito dell’analisi di questi studi, l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Rivaroxaban Viatris può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban, sono stati segnalati più frequentemente i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anormali

o mestruazioni eccessive) e l’anemia, in confronto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, se del caso, può essere importante effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti conclamati. Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o tumefazioni di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.

Con Rivaroxaban Viatris sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare la possibilità di un’emorragia.

Popolazione pediatrica

Trattamento di TEV e prevenzione delle recidive di TEV

La valutazione della sicurezza in bambini e adolescenti si basa sui dati di sicurezza ottenuti in due studi di fase II e uno di fase III in aperto, controllati con confronto attivo, in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. I risultati relativi alla sicurezza sono stati generalmente simili con rivaroxaban e con il confronto nelle varie fasce di età pediatrica. In generale, il profilo di sicurezza nei 412 bambini e adolescenti trattati con rivaroxaban è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta e coerente nei diversi sottogruppi di età, anche se la valutazione è limitata dal basso numero di pazienti.

Nei pazienti pediatrici, cefalea (molto comune, 16,7%), febbre (molto comune, 11,7%), epistassi (molto comune, 11,2%), vomito (molto comune, 10,7%), tachicardia (comune, 1,5%), aumento della bilirubina (comune, 1,5%) e aumento della bilirubina coniugata (non comune, 0,7%) sono stati segnalati più frequentemente che negli adulti. Coerentemente con la popolazione adulta, la menorragia è stata osservata nel 6,6% (comune) delle adolescenti dopo il menarca. La trombocitopenia, come osservata nell’esperienza post-marketing nella popolazione adulta, è stata comune (4,6%) negli studi clinici pediatrici. Le reazioni avverse al farmaco nei pazienti pediatrici sono state principalmente di gravità da lieve a moderata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli adulti, sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato attentamente per complicanze da sanguinamento o altre reazioni avverse (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). I dati disponibili nei bambini sono limitati. A causa dell’assorbimento limitato, a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media negli adulti ma non ci sono dati disponibili a dosi sovraterapeutiche nei bambini.

Uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban è disponibile per gli adulti ma non è stato studiato nei bambini (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).

In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Gestione del sanguinamento

Qualora in un paziente trattato con rivaroxaban, si verificasse una complicanza emorragica la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere, a seconda dei casi posticipata oppure il trattamento dovrà essere interrotto. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore negli adulti. L’emivita nei bambini, stimata usando approcci di modellizzazione della popolazione farmacocinetica (popPK), è più breve (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata sulla base della gravità e della sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad es. in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (emazie concentrate o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine. Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, si deve considerare o la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, negli adulti e nei bambini trattati con rivaroxaban, ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi medicinali. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante,

adeguando la dose sulla base del miglioramento del sanguinamento. In caso di sanguinamenti maggiori e sulla base della disponibilità locale, si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull’attività anticoagulante di rivaroxaban. Negli adulti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Non vi è esperienza sull’uso di tali farmaci nei bambini che assumono rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’emostatico sistemico desmopressina. A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01

Meccanismo d’azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici

Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e convalidato solo per le cumarine e non può essere usato per qualunque altro anticoagulante. Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 2-4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) erano compresi tra 17 e 32 s per 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno e tra 15 e 30 s per 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (8-16 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 15 mg due volte al giorno erano compresi tra 14 e 24 s, mentre per 20 mg una volta al giorno (18-30 ore dopo l’assunzione della compressa) erano compresi tra 13 e 20 s. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 1-4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al momento dell’effetto massimo) erano compresi tra 14 e 40 s nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno e tra 10 e 50 s nei pazienti con compromissione renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (16-36 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 20 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s, ed in pazienti con moderata compromissione renale trattati con 15 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s.

In uno studio di farmacologia clinica in soggetti adulti sani (n = 22), riguardante la possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, un PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9). Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il Hep test sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono consigliati per valutare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban.

Nella pratica clinica, durante il trattamento con rivaroxaban, non è necessario un monitoraggio dei parametri della coagulazione Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test quantitativo anti-fattore Xa opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Nei bambini, i valori di PT (reagente neoplastina), aPTT e anti-Xa (misurato con un test quantitativo calibrato) mostrano una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche. La correlazione tra anti-Xa e concentrazioni plasmatiche è lineare con una pendenza prossima a 1. Possono essere presenti differenze individuali con valori di anti-Xa superiori o inferiori rispetto alle concentrazioni plasmatiche corrispondenti. Non è necessario un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione durante il trattamento clinico con rivaroxaban. Tuttavia, se clinicamente indicato, le concentrazioni di rivaroxaban possono essere misurate in mcg/L mediante test quantitativi calibrati anti-fattore Xa (vedere Tabella 13 al paragrafo 5.2 per gli intervalli osservati per le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini). Quando il test dell’anti-Xa viene usato per quantificare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini deve essere considerato il limite inferiore di quantificazione. Non è stata stabilita una soglia per gli eventi di efficacia o di sicurezza.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Nello studio pivotal in doppio cieco ROCKET AF, 14.264 pazienti sono stati assegnati a rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno nei pazienti con clearance della creatinina di 30-49 mL/min) oppure a warfarin titolato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0). Il tempo mediano di trattamento è stato di 19 mesi e la durata complessiva massima del trattamento è stata di 41 mesi.

Il 34,9% dei pazienti è stato trattato con acido acetilsalicilico e l’11,4% è stato trattato con antiaritmici di classe III, compreso l’amiodarone.

Rivaroxaban si è dimostrato non inferiore al warfarin per l’obiettivo (endpoint) primario composito di ictus ed embolia sistemica non a carico del SNC. Nella popolazione “per-protocol” in trattamento l’ictus o l’embolia sistemica sono state osservate in 188 pazienti in trattamento con rivaroxaban (1,71% per anno) ed in 241 pazienti in trattamento con warfarin (2,16% per anno) (HR 0,79; IC 95%, 0,66-0,96; p<0,001 per non-inferiorità). Fra tutti i pazienti randomizzati analizzati secondo l’approccio “intention-to-treat” gli eventi primari si sono verificati in 269 pazienti trattati con rivaroxaban (2,12% per anno) ed in 306 pazienti trattati con warfarin (2,42% per anno) (HR 0,88; IC 95%, 0,74-1,03; p<0,001 per non-inferiorità; p=0,117 per superiorità). Nella Tabella 4 sono riportati i risultati per gli obiettivi (endpoints) secondari testati in ordine gerarchico nell’ITT.

Nei pazienti trattati con warfarin i valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico (da 2,0 a 3,0) in media per il 55% delle volte (mediana, 58%; intervallo interquartile, da 43 a 71). L’effetto di rivaroxaban non differiva in funzione del livello di TTR del centro (Time in Target INR Range da 2,0 a 3,0) nei quartili di uguali dimensioni (p=0,74 per interazione). All’interno del quartile più alto in base al centro, il rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR) di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,74 (IC 95%, da 0,49 a 1,12).

I tassi di incidenza per il principale obiettivo (endpoint) di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti) erano simili nei due gruppi di trattamento (vedere Tabella 5).

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio di fase III ROCKET AF

od: una volta al giorno

Tabella 5: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ROCKET AF

1. a) Popolazione valutabile ai fini della sicurezza, in corso di trattamento

* Nominalmente significativo

od: una volta al giorno

Oltre allo studio di fase III ROCKET AF, è stato condotto uno studio (XANTUS) di coorte prospettico, a singolo braccio, post-autorizzativo, non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente gli eventi tromboembolici e i sanguinamenti maggiori. Sono stati arruolati 6.704 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare per la prevenzione dell’ictus e dell’embolismo sistemico non riferito al sistema nervoso centrale (SNC) nella pratica clinica. Il valore medio era 1.9 per il CHADS₂ e 2 per l’HAS-BLED nello studio XANTUS, mentre nello studio ROCKET AF i valori medi per CHADS₂ e HAS-BLED erano rispettivamente 3,5 e 2,8. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 2,1 su 100 paziente/anni. Emorragie fatali sono state riportate in 0,2 su 100 paziente/anni ed emorragie intracraniche in 0,4 su 100 paziente/anni. Ictus o embolismo sistemico non-SNC sono stati rilevati in 0,8 su 100 paziente/anni. Le osservazioni effettuate nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito in questa indicazione.

In uno studio post-autorizzativo, non interventistico, condotto su più di 162 000 pazienti provenienti da quattro paesi, rivaroxaban è stato prescritto per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Il tasso di eventi per ictus ischemico è stato pari a 0,70 (IC 95% 0,44 - 1,13) per 100 anni/paziente. Un sanguinamento che ha portato ad ospedalizzazione si è verificato con tassi di evento per 100 anni/paziente paria a 0,43 (IC 95% 0,31 - 0,59) per il sanguinamento intracranico, 1,04 (IC 95% 0,65 - 1,66) per il sanguinamento gastrointestinale, 0,41 (IC

95% 0,31 - 0,53) per il sanguinamento urogenitale e 0,40 (IC 95% 0,25 - 0,65) per sanguinamento di altro tipo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

Uno studio esplorativo prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, con valutazione in cieco dell’obiettivo (endpoint) (X-VERT) è stato condotto in 1.504 pazienti (nuovi o già in trattamento con terapia anticoagulante orale) con fibrillazione atriale non valvolare a cui è stata programmata cardioversione. Lo scopo dello studio è stato di confrontare rivaroxaban con AVK a dose aggiustata (randomizzazione 2:1) per la prevenzione di eventi cardiovascolari. Le strategie utilizzate sono state cardioversione guidata da TEE (1-5 giorni di pre-trattamento) o cardioversione convenzionale (almeno tre settimane di pre-trattamento). L’esito primario di efficacia (tutti i tipi di ictus, attacco ischemico transitorio, embolismo sistemico non centrale, infarto del miocardio (IM) e morte cardiovascolare) si è verificato in 5 (0,5%) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 978) e in 5 (1,0%) pazienti del gruppo AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95% 0,15-1,73; popolazione ITT modificata). Il risultato principale di sicurezza (sanguinamento maggiore) si è verificato in 6 (0,6%) e 4 (0,8%) pazienti rispettivamente nel gruppo rivaroxaban (n = 988) e nel gruppo AVK (n = 499), (RR 0,76; IC 95% 0,21-2,67; popolazione di sicurezza). Questo studio esplorativo ha mostrato un profilo di efficacia e sicurezza comparabile tra i gruppi di trattamento con rivaroxaban e AVK nel contesto della cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent Uno studio clinico randomizzato, in aperto, multicentrico (PIONEER AF-PCI) è stato condotto con lo scopo di confrontare due regimi di trattamento con rivaroxaban ed uno con AVK in 2.124 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent per malattia aterosclerotica primaria. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per una terapia complessiva di 12 mesi. Pazienti con pregresso ictus/TIA erano esclusi.

Il Gruppo 1 ha ricevuto rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (10 mg una volta al giorno per pazienti con clearance della creatinina 30-49 mL/min) più un inibitore del P2Y12. Il Gruppo 2 ha ricevuto rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più DAPT (doppia terapia anti-aggregante, ad esempio clopidogrel 75 mg [o un inibitore del P2Y12 alternativo] più acido acetilsalicilico [ASA] a basso dosaggio) per 1, 6 o 12 mesi, seguiti da rivaroxaban 15 mg (o 10 mg per pazienti con clearance della creatinina 30-49 mL/min) una volta al giorno più ASA a basse dosi. Il Gruppo 3 ha ricevuto una dose aggiustata di AVK più DAPT per 1, 6 o 12 mesi seguiti da una dose aggiustata di AVK più ASA a basse dosi.

L’obiettivo (endpoint) primario di sicurezza, eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti, si sono verificati rispettivamente in 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) soggetti nei gruppi 1, 2 e 3 (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p<0,001, e HR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p<0,001, rispettivamente). L’obiettivo (endpoint) secondario (composito degli eventi cardiovascolari: morte cardiovascolare, IM

o ictus) si è verificato in 41 (5,9%) 36 (5,1%) e 36 (5,2%) soggetti nel gruppo 1, 2 e 3, rispettivamente. Ognuno dei regimi con rivaroxaban ha mostrato una riduzione significativa degli eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti in confronto al regime con AVK in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent. L’obiettivo primario dello studio PIONEER AF-PCI era quello di valutare la sicurezza. Dati di efficacia (inclusi eventi tromboembolici) in questa popolazione sono limitati.

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive. Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ed Einstein Choice), ed è stata inoltre condotta una pooled analisi predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva massima del trattamento in tutti gli studi è stata di 21 mesi.

Nello studio Einstein DVT, 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti con EP sintomatica sono stati esclusi dallo studio). La durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore.

Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Nello studio Einstein PE sono stati studiati 4.832 pazienti con EP acuta per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di 3,6 o 12 mesi, sulla base della valutazione dello sperimentatore.

Per il trattamento iniziale dell’EP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno per tre settimane. In seguito sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE il regime terapeutico di confronto era costituito da enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con antagonisti della vitamina K fino a ottenere un PT/INR nell’intervallo terapeutico (≥ 2,0). Il trattamento proseguiva con una dose di antagonista della vitamina K titolata in modo da mantenere i valori PT/INR nell’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.

Nello studio Einstein Extension, 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era incrementata di ulteriori 6 o 12 mesi in pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso da 6 a 12 mesi, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.

Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension sono stati utilizzati gli stessi obiettivi (endpoint) di efficacia primario e secondario predefiniti. L’obiettivo (endpoint) di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’obiettivo (endpoint) t di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.

Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP sintomatica confermata e/o EP che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con indicazione per la prosecuzione della terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata massima di trattamento è stata di 12 mesi, a seconda della data di randomizzazione di ogni soggetto (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati paragonati a 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno. L’obiettivo (endpoint) di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale.

Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’obiettivo (endpoint) di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); HR: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test di superiorità)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (obiettivo (endpoint) di efficacia primario più eventi di sanguinamento maggiori) è stato osservato un HR di 0,67 ((IC 95%: 0,47-0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni, e nel 55,4%, 60,1% e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con una durata di trattamento di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).

I tassi di incidenza per l’obiettivo (endpoint) di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiori

o non maggiori ma clinicamente rilevanti) e secondario (eventi di sanguinamento maggiori) erano simili nei due gruppi di trattamento.

Tabella 6: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT

1. a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
2. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 0,680 (0,443 1,042), p=0,076 (superiorità)

Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 7) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’obiettivo (endpoint) primario di efficacia (p=0,0026 (test per non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (obiettivo (endpoint) primario di efficacia più eventi di sanguinamento maggiori) è stato riportato con un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633-1,139), valore nominale di p= 0,275). I valori INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62% e 65% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,642 (IC 95%, 0,277-1,484).

I tassi d’incidenza per l’obiettivo (endpoint) di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiori

o non maggiori ma clinicamente rilevanti) erano leggermente più bassi nel gruppo trattato con rivaroxaban (10,3% (249/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). L’incidenza dell’obiettivo (endpoint) di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiori) era più basso nel gruppo trattato con rivaroxaban (1,1% (26/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) con un HR di 0,493 (IC 95%: 0,308-0,789).

Tabella 7: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein PE

1. a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per tre settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
2. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p < 0,0026 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

È stata condotta una pooled analysis predefinita sugli obiettivi (endpoint) degli studi Einstein DVT e PE (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Risultati di efficacia e sicurezza nella pooled analysis degli studi di fase III Einstein DVT and Einstein PE

1. a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per tre settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
2. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Il beneficio clinico netto predefinito (l’obiettivo (endpoint) primario di efficacia più eventi di sanguinamento maggiori) nella pooled analysis è stato riportato con un HR di 0,771 ((IC 95%: 0,614-0,967), valore nominale di p= 0,0244).

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 9), rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli obiettivi (endpoints) di efficacia primario e secondario. Per l’obiettivo (endpoint) l’obiettivo (endpoint)di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiori) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo. Per l’obiettivo (endpoint) di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo.

Tabella 9: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

1. a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno

* p < 0,0001 (superiorità); HR: 0,185 (0,087-0,393)

Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 10), rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono risultati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’obiettivo (endpoint) primario di efficacia. L’obiettivo (endpoint) principale di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno in confronto a 100 mg di acido acetilsalicilico.

Tabella 10: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

od: una volta al giorno

* p<0,001(superiorità) rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,26 (0,14-0,47) ⁺ Rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominale) ⁺⁺ Rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominale)

Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico (XALIA), non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, sanguinamenti maggiori e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard of care” nella pratica clinica. I rapporti di sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morti per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente lo 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. L’analisi statistica pre-specificata e stratificata tramite propensity-score è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, sebbene dei fattori confondenti possano, nonostante tutto, influenzare il risultato. I rapporti di rischio nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard of care corretti per sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morti per qualsiasi causa, erano rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40-1,50), 0,91 (IC 95% 0,54-1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24-1,07).

Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.

In uno studio post-autorizzativo, non interventistico, rivaroxaban è stato prescritto per il trattamento o la prevenzione della TVP e dell'EP in più di 40 000 pazienti senza un’anamnesi di cancro, provenienti da quattro differenti paesi. I tassi di eventi per 100 anni-paziente per eventi di tipo TEV/tromboembolico sintomatici/clinicamente evidenti che hanno portato al ricovero in ospedale variavano da 0,64 (IC 95% 0,40 - 0,97) nel Regno Unito a 2,30 (IC 95% 2,11 - 2,51) per la Germania. Un sanguinamento che ha portato ad ospedalizzazione si è verificato con tassi di evento per 100 anni/paziente pari a 0,31 (IC 95% 0,23 - 0,42) per sanguinamento intracranico, 0,89 (IC 95% 0,67 - 1,17) per sanguinamento gastrointestinale, 0,44 (IC 95% 0,26 - 0,74) per sanguinamento urogenitale e 0,41 (IC 95% 0,31 - 0,54) per sanguinamenti di altro tipo.

Popolazione pediatrica

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV nei pazienti pediatrici In 6 studi pediatrici multicentrici in aperto è stato studiato un totale di 727 bambini con TEV acuto confermato, 528 dei quali avevano ricevuto rivaroxaban. Un dosaggio aggiustato per il peso corporeo nei pazienti dalla nascita a un’età inferiore a 18 anni di età ha determinato un’esposizione a rivaroxaban simile a quella osservata nei pazienti adulti affetti da TVP trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, come confermato nello studio di fase III (vedere paragrafo 5.2).

Lo studio di fase III EINSTEIN Junior è stato uno studio clinico multicentrico randomizzato, controllato con confronto attivo, in aperto, condotto su 500 pazienti pediatrici (dalla nascita a un’età < 18 anni) con TEV acuto confermato. Sono stati inclusi 276 bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni, 101 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni, 69 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni e 54 bambini di età < 2 anni.

Il TEV indice è stato classificato come TEV associato a catetere venoso centrale (TEV-CVC; 90/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 37/165 pazienti nel gruppo di confronto), trombosi del seno venoso cerebrale (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST; 74/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 43/165 pazienti nel gruppo di confronto), e tutti gli altri tipi, inclusi TVP ed EP (TEV-non-CVC; 171/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 85/165 pazienti nel gruppo di confronto). La presentazione più comune della trombosi indice nei bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni è stata il TEV-non-CVC in 211 (76,4%) casi; nei bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e in quelli di età compresa tra 2 e < 6 anni è stata la CVST in 48 (47,5%) e 35 (50,7%) casi rispettivamente; e nei bambini di età< 2 anni è stata il TEV-CVC in 37 (68,5%) casi. Non ci sono stati bambini di età < 6 mesi con CVST nel gruppo rivaroxaban. Nei pazienti con CVST, 22 hanno avuto un’infezione al SNC (13 pazienti nel gruppo rivaroxaban e 9 pazienti nel gruppo di confronto).

Il TEV è stato provocato da fattori di rischio persistenti, transitori o sia persistenti che transitori in 438 (87,6%) bambini.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento iniziale con dosi terapeutiche di eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare o fondaparinux per almeno 5 giorni e sono stati randomizzati 2:1 a ricevere dosi aggiustate per il peso corporeo di rivaroxaban o del gruppo di confronto (eparine, AVK) per un periodo di trattamento dello studio principale di 3 mesi (1 mese per i bambini di età < 2 anni con TEV-CVC). Alla fine del periodo di trattamento dello studio principale, il test diagnostico di imaging, che era stato ottenuto al basale, è stato ripetuto, se clinicamente fattibile. Il trattamento dello studio poteva essere interrotto a questo punto o proseguito per un massimo di 12 mesi totali a discrezione dello sperimentatore (per un massimo di 3 mesi per bambini di età < 2 anni con TEV-CVC).

L’obiettivo (endpoint) di efficacia primario era il TEV recidivante sintomatico. L’obiettivo (endpoint) di sicurezza primario era composto da emorragia maggiore ed emorragia non maggiore clinicamente rilevante (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Tutti gli obiettivi (endpoints) di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente in cieco per l’assegnazione del trattamento. I risultati di efficacia e sicurezza sono illustrati nelle Tabelle 11 e 12 seguenti.

Recidive di TEV si sono verificate nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 5 pazienti su 165. L’evento composito di emorragia maggiore e CRNMB è stato segnalato in 10 pazienti su 329 (3%) trattati con rivaroxaban e in 3 pazienti su 162 (1,9%) trattati con il confronto. Un beneficio clinico netto (TEV recidivante sintomatico più eventi di emorragia maggiore) è stato riportato nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 7 pazienti su 165. La normalizzazione del carico trombotico alla ripetizione dell’imaging si è verificata in 128 pazienti su 335 in trattamento con rivaroxaban e in 43 pazienti su 165 nel gruppo di confronto. Questi risultati sono stati generalmente simili nelle diverse fasce di età. Ci sono stati 119 (36,2%) bambini con emorragia da trattamento emergente nel gruppo rivaroxaban e 45 (27,8%) bambini nel gruppo di confronto.

Tabella 11: Risultati relativi all’efficacia al termine del periodo di trattamento principale

*FAS= set di analisi completo, tutti i bambini che sono stati randomizzati

Tabella 12: Risultati relativi alla sicurezza al termine del periodo di trattamento principale

* SAF= set di analisi di sicurezza, tutti i bambini che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose del medicinale dello studio

Il profilo di efficacia e di sicurezza di rivaroxaban è stato in gran parte simile nella popolazione pediatrica affetta da TEV e nella popolazione adulta affetta da TVP/EP, tuttavia, la proporzione di soggetti con qualsiasi sanguinamento è stata più alta nella popolazione pediatrica affetta da TEV rispetto alla popolazione adulta affetta da TVP/EP.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi triplo-positivi ad alto rischio

In uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, promosso da uno sperimentatore sponsorizzato, con aggiudicazione in cieco degli obiettivi (endpoints), rivaroxaban è stato confrontato con warfarin in pazienti con storia pregressa di trombosi, ai quali era stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti e tre i tests degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo l’arruolamento di 120 pazienti, a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti in trattamento con rivaroxaban. La durata media delle osservazioni (follow-up) è stata di 569 giorni. Cinquantanove pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 mL/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12 % dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento è stato osservato nei pazienti randomizzati a warfarin. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Le informazioni seguenti si basano sui dati ottenuti negli adulti.

Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (C_max) si riscontrano 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa.

L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg è elevata (80 -100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L’assunzione con il cibo non influisce sulla AUC o sulla C_max di rivaroxaban sia alla dose di 2,5 mg che a quella di 10 mg.

A causa di un assorbimento ridotto, per la compressa da 20 mg è stata determinata una biodisponibilità orale del 66% in condizioni di digiuno. In caso di assunzione delle compresse di rivaroxaban da 20 mg con il cibo sono stati osservati aumenti del 39% dell’AUC media in confronto all’assunzione della compressa a digiuno; ciò indica un assorbimento pressoché completo e una biodisponibilità orale elevata. Le compresse di rivaroxaban da 15 mg e 20 mg devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di rivaroxaban è approssimativamente lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno in condizioni di digiuno. Con l’assunzione di cibo, per le compresse di rivaroxaban da 10 mg, 15 mg e 20 mg la farmacocinetica è proporzionale alla dose. A dosi più elevate, l’assorbimento è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose.

La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%.

L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. Confrontato con la compressa, è stata segnalata una riduzione del 29% e 56% di AUC e C_max quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento di rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.

La biodisponibilità (AUC e C_max) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata mescolata con purea di mele o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico, prevedibile e proporzionale alla dose, di rivaroxaban, i risultati di biodisponibilità ottenuti da questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.

Popolazione pediatrica

I bambini hanno ricevuto le compresse o la sospensione orale di rivaroxaban durante o poco dopo l’alimentazione o l’assunzione di cibo, con una tipica porzione di liquidi per garantire un dosaggio affidabile nei bambini. Come negli adulti, rivaroxaban è prontamente assorbito nei bambini dopo somministrazione orale delle formulazioni in compresse o granuli per sospensione orale. Non sono state osservate differenze nella velocità di assorbimento né nella sua entità tra la formulazione in compresse e quella in granuli per sospensione orale. Non sono disponibili dati PK a seguito di somministrazione endovenosa ai bambini per cui la biodisponibilità assoluta di rivaroxaban nei bambini non è nota. È stata riscontrata una riduzione della biodisponibilità relativa all’aumentare delle dosi (in mg/kg di peso corporeo), il che suggerisce limitazioni all’assorbimento per dosi più elevate, anche se assunte insieme al cibo.

Rivaroxaban 15 mg compresse deve essere assunto con l’alimentazione o con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Negli adulti, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92%-95 %. La componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un V_ss di circa 50 litri.

Popolazione pediatrica

I dati in vitro non indicano differenze rilevanti nel legame di rivaroxaban alle proteine plasmatiche tra bambini di diverse fasce d'età e rispetto agli adulti. Non ci sono dati PK disponibili a seguito di somministrazione endovenosa di rivaroxaban ai bambini. Il V_ss stimato attraverso la modellizzazione PK di popolazione nei bambini (intervallo di età da 0 a <18 anni) a seguito di somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritto con una funzione allometrica, con una media di 113 L per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg.

Biotrasformazione ed eliminazione

Negli adulti, approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale, come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva.

Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. Sulla base dei dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 L/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale, l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5-9 ore nei soggetti giovani e di 11-13 ore negli anziani.

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati disponibili specifici per i bambini sul metabolismo. Non ci sono dati PK disponibili in seguito a somministrazione endovenosa di rivaroxaban ai bambini. La CL stimata attraverso modellizzazione PK di popolazione (intervallo di età da 0 a <18 anni) a seguito di somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritta con una funzione allometrica, con una media di 8 L/h per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg. I valori della media geometrica per le emivite (t_1/2) di distribuzione ed eliminazione stimati attraverso modellazione PK di popolazione diminuiscono al diminuire dell’età e sono compresi tra 4,2 h negli adolescenti e circa 3 h nei bambini di 2-12 anni, fino a 1,9 e 1,6 h nei bambini di 0,5-< 2 anni e di meno di 0,5 anni, rispettivamente.

Popolazioni particolari

Genere

Negli adulti, tra i pazienti di sesso maschile e femminile, non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica. Un’analisi esplorativa non ha rilevato differenze rilevanti nell’esposizione a rivaroxaban tra bambini di sesso maschile e femminile.

Popolazione anziana

Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5 volte superiori, soprattutto dovuti alla (apparente) ridotta clearance renale e totale. Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Categorie di peso

Negli adulti, i valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo una ridotta influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Nei bambini, rivaroxaban è somministrato in base al peso corporeo. Un’analisi esplorativa non ha rivelato un impatto rilevante del sottopeso o dell’obesità sull’esposizione a rivaroxaban nei bambini.

Differenze interetniche

Riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban, negli adulti, non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Un’analisi esplorativa non ha rivelato differenze interetniche rilevanti nell’esposizione a rivaroxaban tra bambini giapponesi, cinesi o di paesi asiatici al di fuori di Giappone e Cina rispetto alla rispettiva popolazione pediatrica complessiva.

Compromissione epatica

Nei pazienti cirrotici adulti con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo dei soggetti sani di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del farmaco non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche una ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con moderata compromissione epatica, l’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della retta di correlazione PK/PD tra concentrazione e PT. Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).

Non ci sono dati clinici disponibili in bambini con compromissione epatica.

Compromissione renale

Negli adulti, è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, sulla base della determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti nei corrispondenti effetti farmacodinamici erano più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il prolungamento del PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min.

A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

Si sconsiglia l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15-29 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

Non ci sono dati clinici disponibili in bambini di età pari o superiore a 1 anno con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m²).

Dati farmacocinetici nei pazienti

Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno per la TVP acuta, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) dopo 2-4 ore e circa 24 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 215(22-535) e 32 (6-239) mcg/L.

Nei pazienti pediatrici con TEV acuto che ricevono rivaroxaban aggiustato per il peso corporeo con conseguente esposizione simile a quella dei pazienti adulti affetti da TVP che ricevono una dose giornaliera di 20 mg, le concentrazioni medie geometriche (intervallo 90%) agli intervalli di tempo di campionamento che rappresentano approssimativamente le concentrazioni massime e minime durante l’intervallo di dosaggio sono riassunte nella Tabella 13.

Tabella 13: Statistiche riassuntive (media geometrica (intervallo 90%)) delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di rivaroxaban (mcg/L) per regime di dosaggio ed età

o.d. = una volta al giorno, b.i.d. = due volte al giorno, t.i.d. tre volte al giorno, n.c. = non calcolato I valori al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ) sono stati sostituiti da 1/2 LLOQ per il calcolo statistico (LLOQ = 0,5 mcg/L).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi obiettivi di valutazione (endpoints) FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, Heptest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio intervallo di dosi (5-30 mg due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello E_max. Per il PT, il modello di regressione lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati, la pendenza (slope) differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e la pendenza (slope) di circa 3-4 s/(100 mcg/L). I risultati delle analisi di FC/FD nella fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni, la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione dell’ictus e dell’embolia polmonare nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità nel giovane, non evidenziano rischi particolari per l’uomo.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nel ratto, a livelli di esposizione clinicamente rilevanti, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA.

Nel ratto non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple chiare), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, a dosi tossiche per la madre, è stata osservata una riduzione della vitalità della prole.

Rivaroxaban è stato testato in ratti giovani per una durata massima del trattamento di 3 mesi a partire dal giorno 4 post-natale mostrando un aumento dell’emorragia periinsulare non correlato alla dose. Non sono state osservate evidenze di tossicità specifica per gli organi bersaglio.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa

Sodio laurilsolfato

Magnesio stearato

Film di rivestimento:

Polivinile alcool

Macrogol 3350

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

Nel flacone, una volta aperto: 180 giorni.

Compresse frantumate

Le compresse frantumate di rivaroxaban sono stabili in acqua e purea di mele per 2 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC/alluminio contenenti 14, 28, 30, 42, 98 o 100 compresse di Rivaroxaban Viatris rivestite con film o blister divisibili per dose unitaria in scatole da 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 42 × 1, 50 × 1, 98 × 1 o 100 × 1 compresse rivestite con film.

Flaconi in HDPE di colore bianco con tappo a vite in PP di colore bianco opaco dotato di guarnizione con rivestimento in alluminio a sigillatura per induzione, contenenti 30, 98, 100 o 250 compresse rivestite con film.

Rivaroxaban Viatris

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Frantumazione delle compresse

Le compresse di Rivaroxaban Viatris possono essere frantumate e sospese in 50 mL d’acqua e somministrate attraverso un sondino nasogastrico o gastrico dopo averne confermato il posizionamento nello stomaco. In seguito, la sonda deve essere sciacquata con acqua. Poiché l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, altrimenti potrebbe derivarne una riduzione dell’assorbimento e, quindi, una riduzione dell’esposizione al principio attivo. Dopo la somministrazione di una compressa frantumata di rivaroxaban da 15 mg o 20 mg, la dose deve essere seguita immediatamente da nutrizione enterale.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1588/026 Blister (PVC/PVdC/alu) 14 compresse EU/1/21/1588/027 Blister (PVC/PVdC/alu) 28 compresse EU/1/21/1588/028 Blister (PVC/PVdC/alu) 30 compresse EU/1/21/1588/029 Blister (PVC/PVdC/alu) 42 compresse EU/1/21/1588/030 Blister (PVC/PVdC/alu) 98 compresse EU/1/21/1588/031 Blister (PVC/PVdC/alu) 100 compresse

EU/1/21/1588/032 Blister (PVC/PVdC/alu) 14 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/033 Blister (PVC/PVdC/alu) 28 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/034 Blister (PVC/PVdC/alu) 30 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/035 Blister (PVC/PVdC/alu) 42 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/036 Blister (PVC/PVdC/alu) 50 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/037 Blister (PVC/PVdC/alu) 98 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/038 Blister (PVC/PVdC/alu) 100 x 1 compresse (dose unitaria)

EU/1/21/1588/039 Flacone (HDPE) 98 compresse

EU/1/21/1588/040 Flacone (HDPE) 100 compresse

EU/1/21/1588/059 Flacone (HDPE) 30 compresse

EU/1/21/1588/063 Flacone (HDPE) 250 compresse

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 12 Novembre 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Rivaroxaban Viatris 20 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 38,48 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compressa rotonda, biconvessa, con bordi smussati, rivestita con film, di colore marrone rossastro (diametro 7,0 mm), con “RX” impresso su di un lato della compressa e “4” sull’altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto. (Vedere paragrafo 4.4 per pazienti EP emodinamicamente instabili.)

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione delle recidive di TEV nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni e peso superiore a 50 kg dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica negli adulti

La dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno e corrisponde alla dose massima raccomandata.

La terapia con Rivaroxaban Viatris deve essere proseguita a lungo termine, a condizione che il beneficio legato alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica superi il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere Rivaroxaban Viatris immediatamente e proseguire il giorno successivo con l’assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP

o EP provocata da fattori di rischio transitori maggiori (ad es. recente intervento chirurgico maggiore o trauma). Una terapia di durata maggiore va presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata ma non correlata a fattori di rischio transitori maggiori, in caso di TVP o EP non provocata (primitiva), o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivante.

Quando è indicata una profilassi delle recidive di TVP ed EP di lunga durata (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti considerati ad alto rischio di TVP o EP recidivante, come quelli con comorbilità complicate o che hanno manifestato TVP o EP recidivante in corso di profilassi di lunga durata con Rivaroxaban Viatris 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Rivaroxaban Viatris di 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

Per agevolare il cambio dose da 15 mg a 20 mg dopo il giorno 21, è disponibile una confezione di Rivaroxaban Viatris per l’inizio del trattamento nelle prime 4 settimane per il trattamento della TVP/EP.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1-21), il paziente deve assumere Rivaroxaban Viatris immediatamente, per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Rivaroxaban Viatris. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente deve proseguire con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con assunzione monogiornaliera, il paziente deve assumere Rivaroxaban Viatris immediatamente e proseguire il giorno successivo con l'assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV in bambini e adolescenti Il trattamento con Rivaroxaban Viatris di bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1).

La dose per i bambini e gli adolescenti è calcolata in base al peso corporeo:

• Peso corporeo pari o superiore a 50 kg:

  è raccomandata una dose di 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera.

• Peso corporeo da 30 a 50 kg:

  è raccomandata una dose di 15 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Questa è la dose massima giornaliera.

• Per i pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg fare riferimento al Riassunto delle

  Caratteristiche del Prodotto di forme più idonee di rivaroxaban.

Il peso del bambino deve essere monitorato e la dose riesaminata regolarmente. Questo al fine di garantire il mantenimento di una dose terapeutica. Gli adeguamenti della dose devono essere fatti solo in base ai cambiamenti del peso corporeo.

Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 mesi nei bambini e negli adolescenti. Quando clinicamente necessario, il trattamento può essere esteso fino a un massimo di 12 mesi. Non ci sono dati disponibili a supporto di una riduzione della dose nei bambini dopo 6 mesi di trattamento. Il rapporto beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 3 mesi deve essere valutato su base individuale tenendo conto del rischio di recidiva di trombosi rispetto al potenziale rischio di sanguinamento.

Se si dimentica una dose, la dose dimenticata deve essere presa non appena possibile dopo essersene accorti, ma solo se nello stesso giorno. Se ciò non fosse possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la successiva come prescritto. Il paziente non deve prendere due dosi per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Viatris

• Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica:

  il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Rivaroxaban Viatris iniziata quando il Rapporto Internazionale Normalizzato (International Normalised Ratio (INR) è ≤ 3,0.

• Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive negli adulti e trattamento del TEV e prevenzione delle recidive nei pazienti pediatrici:

  il trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con rivaroxaban iniziata quando l’INR è ≤ 2,5.

Nei pazienti che passano dagli AVK a Rivaroxaban Viatris, dopo l’assunzione di Rivaroxaban Viatris i valori dell’INR saranno falsamente elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Rivaroxaban Viatris e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5).

Passaggio da Rivaroxaban Viatris agli antagonisti della vitamina K (AVK)

Durante la transizione da Rivaroxaban Viatris agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Rivaroxaban Viatris può contribuire a innalzare l’INR.

Nei pazienti che passano da Rivaroxaban Viatris agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sul valore di INR. Nella fase di trattamento concomitante con Rivaroxaban Viatris e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Rivaroxaban Viatris, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Rivaroxaban Viatris, l’INR può essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

Pazienti pediatrici:

I bambini che passano da Rivaroxaban Viatris agli AVK devono continuare il trattamento con Rivaroxaban Viatris per 48 ore dopo la prima dose di AVK. Dopo 2 giorni di co-somministrazione, si deve effettuare un esame dell’INR prima della successiva dose programmata di Rivaroxaban Viatris. Si consiglia di continuare la co-somministrazione di Rivaroxaban Viatris e AVK finché l’INR non è ≥ 2,0. Una volta che Rivaroxaban Viatris è stato interrotto, l’esame dell’INR può essere effettuato in modo affidabile 24 ore dopo l’ultima dose (vedere sopra e paragrafo 4.5).

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Rivaroxaban Viatris

Nei pazienti adulti e pediatrici in trattamento con un anticoagulante parenterale, bisogna interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Rivaroxaban Viatris da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Rivaroxaban Viatris agli anticoagulanti parenterali

Interrompere Rivaroxaban Viatris e somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando avrebbe dovuto essere somministrata la dose successiva di Rivaroxaban Viatris.

Popolazioni particolari

Compromissione renale

Adulti:

I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15-29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l'uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

• Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).

• Per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed

  EP: i pazienti devono essere trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente, quando la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno, una riduzione della dose da 20 mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno deve essere presa in considerazione solo se il rischio di sanguinamento per il paziente è superiore al rischio di recidiva di TVP ed EP. La raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e non è stata studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Quando la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno, non sono necessari adeguamenti della dose rispetto alla dose raccomandata.

Non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica:

• Bambini e adolescenti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare 50-

  80 mL/min/1,73 m²): non è richiesto alcun aggiustamento della dose, in base ai dati ottenuti negli adulti e ai dati limitati ottenuti nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2).

• Bambini e adolescenti con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m²): Rivaroxaban Viatris non è raccomandato in quanto non ci sono dati clinici disponibili (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Rivaroxaban Viatris è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

Non ci sono dati clinici disponibili su bambini con compromissione epatica.

Popolazione anziana

Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

Peso corporeo

Nessun adeguamento della dose per gli adulti (vedere paragrafo 5.2)

Per i pazienti pediatrici la dose è determinata in base al peso corporeo.

Sesso

Nessun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2)

Pazienti sottoposti a cardioversione

Il trattamento con Rivaroxaban Viatris può essere iniziato o continuato nei pazienti che necessitino di cardioversione.

Per la cardioversione guidata da Ecografia Trans-Esofagea (TEE) in pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, il trattamento con Rivaroxaban Viatris deve essere iniziato almeno 4 ore prima della cardioversione per garantire un'adeguata anticoagulazione (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Per tutti i pazienti, prima d’iniziare la cardioversione è necessario avere conferma che Rivaroxaban Viatris sia stato assunto come prescritto. Le decisioni relative all’inizio e alla durata del trattamento devono essere prese tenendo in considerazione le raccomandazioni delle linee guida ufficiali per il trattamento anticoagulante nei pazienti sottoposti a cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI (Intervento Coronarico Percutaneo) con posizionamento di uno stent

In pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che richiedono un anticoagulante orale e vengono sottoposti a PCI (Intervento Coronarico Percutaneo) con posizionamento di uno stent, c’è un’esperienza limitata con una dose ridotta di 15 mg di Rivaroxaban Viatris una volta al giorno (o 10 mg di Rivaroxaban Viatris una volta al giorno per pazienti con compromissione renale moderata [clearance della creatinina 30-49 mL/min]) in aggiunta ad un inibitore di P2Y12 per un massimo di 12 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età compresa tra 0 e < 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state studiate nell’indicazione prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso nei bambini di età inferiore a 18 anni non è raccomandato in indicazioni diverse dal trattamento del TEV e dalla prevenzione delle recidive di TEV.

Modo di somministrazione

Adulti

Rivaroxaban Viatris è per uso orale.

Le compresse devono essere assunte con del cibo (vedere paragrafo 5.2).

Frantumazione delle compresse

Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, le compresse di Rivaroxaban Viatris possono essere frantumate e mescolate con un po’ d’acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrate per via orale. Dopo la somministrazione delle compresse rivestite con film frantumate da 15 mg o 20 mg di Rivaroxaban Viatris, la dose deve essere seguita immediatamente dall’assunzione di cibo.

Una volta frantumate, le compresse di Rivaroxaban Viatris possono anche essere somministrate utilizzando sonde gastriche (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

Bambini e adolescenti di peso superiore a 50 kg

Rivaroxaban Viatris è per uso orale.

Al paziente deve essere consigliato di deglutire la compressa con dei liquidi. La compressa, inoltre, deve essere assunta con del cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte a circa 24 ore di distanza.

Nel caso in cui il paziente sputi immediatamente la dose o vomiti entro 30 minuti dall’assunzione della dose, deve essere somministrata una nuova dose. Se il paziente, però, vomita più di 30 minuti dopo la dose, questa non deve essere risomministrata e la dose successiva deve essere assunta come previsto.

La compressa non deve essere divisa nel tentativo di frazionare la dose.

Frantumazione delle compresse

Per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, deve essere usato Rivaroxaban Viatris granuli per sospensione orale. Se la sospensione orale non è immediatamente disponibile, quando sono prescritte dosi di 15 mg o 20 mg di rivaroxaban, è possibile frantumare la compressa da 15 mg o da 20 mg, mescolarla con acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrarla per via orale.

Una volta frantumata, la compressa può essere somministrata utilizzando sonde nasogastriche o gastriche (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Sanguinamento clinicamente significativo in atto.

Lesione o condizione tale da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Questo può includere ulcerazione gastrointestinale in corso o recente, presenza di tumori maligni ad alto rischio di sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.

Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate (UHF), le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne le specifiche circostanze di cambiamento della terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate (UHF) siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5).

Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2).

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento.

Rischio emorragico

Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban Viatris devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela nelle condizioni di aumentato rischio di emorragia. In caso di grave emorragia, la somministrazione di Rivaroxaban Viatris dev’essere interrotta (vedere paragrafo 4.9).

Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es., epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anormali o sanguinamento mestruale più abbondante) e l’anemia sono stati più frequentemente segnalati durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, se giudicato appropriato, può essere importante effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti rilevati.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un aumentato rischio di sanguinamento. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze di sanguinamento e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Una inspiegabile riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa,deve indurre a ricercare un focolaio di sanguinamento.

Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo per la sua esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un calibrato dosaggio quantitativo anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Popolazione pediatrica

Nei bambini con trombosi del seno venoso cerebrale che hanno un’infezione del SNC sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di sanguinamento deve essere valutato con attenzione prima e durante la terapia con rivaroxaban.

Compromissione renale

Nei pazienti adulti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può aumentare il rischio di sanguinamento. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 mL/min, Rivaroxaban Viatris deve essere usato con cautela. Nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min l’uso non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Rivaroxaban Viatris dev’essere usato con cautela anche nei pazienti con compromissione renale che stanno assumendo altri medicinali che aumentano le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.5).

Rivaroxaban Viatris non è raccomandato in bambini e adolescenti con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m²) in quanto non ci sono dati clinici disponibili.

Interazioni con altri medicinali

L’uso di Rivaroxaban Viatris è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento. Non ci sono dati clinici disponibili in bambini che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP 3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera gastrointestinale può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5).

Altri fattori di rischio emorragico

Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento, come in caso di:

• disturbi del sanguinamento congeniti o acquisiti
• ipertensione arteriosa grave non controllata
• altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione in fase attiva che può potenzialmente portare a complicanze del sanguinamento (per es., malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo)
• retinopatia vascolare
• bronchiectasie o anamnesi di sanguinamento polmonare

Pazienti con cancro

Pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a più alto rischio di sanguinamento e trombosi. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia. Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genito-urinario sono stati associati ad un aumento del rischio di sanguinamento.

In pazienti con tumori maligni, ad alto rischio di sanguinamento, l’uso di rivaroxaban è controindicato (vedere il paragrafo 4.3).

Pazienti con protesi valvolari

In pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR),Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi. In pazienti con protesi valvolari cardiache, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state studiate; pertanto, non vi sono dati a sostegno di una adeguata azione anticoagulante da parte di Rivaroxaban Viatris in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban Viatris non è consigliato in tali pazienti.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi

Nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi, gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), incluso rivaroxaban, non sono raccomandati. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent Sono disponibili dati clinici derivanti da uno studio interventistico con l’obiettivo primario di valutare la sicurezza in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent. I dati di efficacia in questa popolazione sono limitati (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Non ci sono dati disponibili per questa tipologia di pazienti con pregresso ictus/attacco ischemico transitorio (TIA).

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare

Rivaroxaban Viatris non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state valutate in queste condizioni cliniche.

Anestesia o puntura spinale/epidurale

In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale /epidurale) o puntura spinale /epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Il rischio di eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso congiunto di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente riguardo a segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il potenziale beneficio atteso e il rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è alcuna esperienza clinica riguardo l’uso di rivaroxaban 20 mg in queste situazioni. Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban ed anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o alla puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Quando si stima che l'effetto anticoagulante di rivaroxaban sia basso, è preferibile posizionare o rimuovere un catetere epidurale o eseguire una puntura lombare.

Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso, e deve essere valutato rispetto all’urgenza di una procedura diagnostica. Per la rimozione di un catetere epidurale tenuto conto delle caratteristiche PK generali deve trascorrere almeno il doppio dell’emivita, ovvero almeno 18 ore nei pazienti adulti giovani e 26 ore nei pazienti anziani, dopo l'ultima somministrazione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.2). In seguito a rimozione del catetere, devono trascorrere almeno 6 ore prima che venga somministrata la dose successiva di rivaroxaban.

In caso di puntura traumatica, la somministrazione di rivaroxaban deve essere rimandata di 24 ore. Non ci sono dati disponibili su quando posizionare o rimuovere il catetere neurassiale in bambini che assumono Rivaroxaban Viatris. In tali casi, interrompere rivaroxaban e prendere in considerazione l’uso di un anticoagulante parenterale a breve durata d’azione.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e intervento chirurgico Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban Viatris 20 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima dell’intervento.

Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio di sanguinamento deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento.

Il trattamento con Rivaroxaban Viatris deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e , in base alla valutazione del medico, sia stata raggiunta un'emostasi adeguata (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione anziana

L’età avanzata può causare un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni dermatologiche

Durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio, sono state osservate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS, in associazione con l'uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l’insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un'eruzione cutanea grave (ad es.,diffusa, intensa e/o con vescicole),

o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa.

Informazioni sugli eccipienti

Rivaroxaban Viatris contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

L’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota. Per la popolazione pediatrica è necessario tenere conto dei dati sulle interazioni citati sotto che sono stati ottenuti negli adulti e delle avvertenze riportate al paragrafo 4.4.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) porta ad un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C_max media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban Viatris è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o con inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4).

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad es., considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della C_max. L'interazione con claritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4).

L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce in misura moderata il CYP3A4 e la P-gp, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della C_max media di rivaroxaban. L'interazione con l’eritromicina non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio.

Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C_max in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha provocato un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C_max in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4).

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la C_max media. L’interazione con il fluconazolo non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.4).

A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti

Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). Enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

FANS / antiaggreganti piastrinici

Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati prolungamenti clinicamente rilevanti del tempo di sanguinamento. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata.

In caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. Clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, non correlato all’aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa. Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (incluso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

SSRI/SNRI

Come avviene con altri anticoagulanti, in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, i pazienti possono essere maggiormente esposti al rischio di sanguinamenti a causa del noto effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui sono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate di sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento.

Warfarin

Il passaggio dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi.

Se durante il periodo di transizione si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (inclusi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban. Se durante il periodo di transizione si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin, si può usare la misura dell’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C_valle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi.

Altre terapie concomitanti

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) od omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4.

Parametri di laboratorio

I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, Hep test), come prevedibile, sono alterati per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Nelle donne in gravidanza, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, il rischio di sanguinamento intrinseco e l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban Viatris è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban.

Allattamento

Nelle donne che allattano, la sicurezza e l’efficacia di Rivaroxaban Viatris non sono state stabilite. I dati ottenuti dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Rivaroxaban Viatris è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astensione dalla terapia.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilità in uomini e donne. In uno studio di fertilità maschile e femminile condotto nei ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Rivaroxaban Viatris altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state osservate reazioni avverse come sincope (frequenza: non comune) e capogiri (frequenza: comune) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti in cui compaiono queste reazioni avverse non devono guidare veicoli

o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici fondamentali studi (pivotal) di fase III (vedere Tabella 1).

Complessivamente, 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III sono stati esposti a rivaroxaban.

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini

* Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

** Dallo studio VOYAGER PAD

Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (Tabella 2) (vedere anche paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” più avanti). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%).

Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati negli adulti e nei bambini

* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento per tutti gli studi con rivaroxaban.

** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi.

*** È stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi

avversi.

# Dallo studio VOYAGER PAD

Elenco tabellare delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse osservate con Rivaroxaban Viatris in pazienti adulti e pediatrici sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥ 1/10)

comune (≥ 1/100, < 1/10)

non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)

raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

molto raro (< 1/10.000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinici di fase III o durante l’uso successivo all’immissione in commercio* e in due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici

Comune

A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio

B: osservato, come molto comune nelle donne < 55 anni nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive

C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo)

* Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati. A seguito dell’analisi di questi studi,l’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Rivaroxaban Viatris può essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entità del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici, durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban, sono stati segnalati più frequentemente i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anormali

o mestruazioni più eccessive) e l’anemia, in confronto al trattamento con AVK. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, se del caso, può essere importante, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti conclamati. Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o tumefazioni di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris.

Con Rivaroxaban Viatris sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e l’insufficienza renale dovuta a ipoperfusione o la nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare la possibilità di un’emorragia.

Popolazione pediatrica

Trattamento dei TEV e prevenzione delle recidive di TEV

La valutazione della sicurezza in bambini e adolescenti si basa sui dati di sicurezza ottenuti in due studi di fase II e uno di fase III in aperto, controllati con confronto attivo, in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. I risultati relativi alla sicurezza sono stati generalmente simili con rivaroxaban e con il confronto nelle varie fasce di età pediatrica. In generale, il profilo di sicurezza nei 412 bambini e adolescenti trattati con rivaroxaban è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta e coerente nei diversi sottogruppi di età, anche se la valutazione è limitata dal basso numero di pazienti.

Nei pazienti pediatrici cefalea (molto comune, 16,7%), febbre (molto comune, 11,7%), epistassi (molto comune, 11,2%), vomito (molto comune, 10,7%), tachicardia (comune, 1,5%), aumento della bilirubina (comune, 1,5%) e aumento della bilirubina coniugata (non comune, 0,7%) sono stati segnalati più frequentemente che negli adulti. Coerentemente con la popolazione adulta, la menorragia è stata osservata nel 6,6% (comune) delle adolescenti dopo il menarca. La trombocitopenia, come osservata nell’esperienza post-marketing nella popolazione adulta è stata comune (4,6%) negli studi clinici pediatrici. Le reazioni avverse al farmaco nei pazienti pediatrici sono state principalmente di gravità da lieve a moderata.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli adulti, sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato attentamente per complicanze da sanguinamento o altre reazioni avverse (vedere paragrafo “Gestione del sanguinamento”). I dati disponibili nei bambini sono in numero limitato. A causa dell’assorbimento limitato, a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban

o superiori negli adulti, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media ma non ci sono dati disponibili a dosi sovraterapeutiche nei bambini.

Uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban è disponibile per gli adulti, ma non è stato stabilito nei bambini (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa).

In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento.

Gestione del sanguinamento

Qualora in un paziente trattato con rivaroxaban, si verificasse una complicanza da sanguinamento la successiva somministrazione di rivaroxaban dovrà essere, a seconda dei casi, posticipata oppure il trattamento dovrà essere interrotto. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore negli adulti. L’emivita nei bambini, stimata usando approcci di modellizzazione della popolazione farmacocinetica (popPK), è più breve (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata sulla base della gravità e della sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico idoneo come la compressione meccanica (ad es. in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (emazie concentrate o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine. Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure descritte, si deve considerare o la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che contrasta l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia, ad oggi, negli adulti e nei bambini trattati con rivaroxaban, esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi medicinali. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Andrebbe presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adeguando la dose sulla base del miglioramento del sanguinamento. In caso di sanguinamenti maggiori e sulla base della disponibilità locale, si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1).

Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Negli adulti e nei bambini trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, mentre non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Non vi è esperienza sull’uso di tali farmaci nei bambini che assumono rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban, non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienze con l’emostatico sistemico desmopressina. A causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che rivaroxaban sia dializzabile.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agente antitrombotico inibitore diretto del fattore Xa, codice ATC: B01AF01

Meccanismo d’azione

Rivaroxaban è un inibitore diretto e altamente selettivo del fattore Xa, con biodisponibilità orale. L’inibizione del fattore Xa interrompe le vie intrinseca ed estrinseca della cascata della coagulazione e inibisce sia la formazione di trombina, sia lo sviluppo di trombi. Rivaroxaban non inibisce la trombina (fattore II attivato) e non è stato dimostrato alcun effetto sulle piastrine.

Effetti farmacodinamici

Nell’uomo è stata osservata un’inibizione dose-dipendente dell’attività del fattore Xa. Se il test viene effettuato con Neoplastin, il tempo di protrombina (PT) è influenzato da rivaroxaban in misura dose-dipendente, con una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche (r uguale a 0,98). Con altri reagenti si ottengono risultati diversi. Il PT deve essere espresso in secondi, perché l’INR è calibrato e convalidato solo per le cumarine e non può essere usato per qualunque altro anticoagulante. Nei pazienti trattati con rivaroxaban per la TVP, l’EP e la prevenzione delle recidive, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 2-4 ore dopo l’assunzione delle compresse (cioè quando l’effetto è massimo) erano compresi tra 17 e 32 s per 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno e tra 15 e 30 s per 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (8-16 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 15 mg due volte al giorno erano compresi tra 14 e 24 s, mentre per 20 mg una volta al giorno (18-30 ore dopo l’assunzione della compressa) erano compresi tra 13 e 20 s. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare trattati con rivaroxaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i percentili 5/95 per il PT (Neoplastin) 1-4 ore dopo l’assunzione della compressa (cioè al momento dell’effetto massimo) erano compresi tra 14 e 40 s nei pazienti trattati con 20 mg una volta al giorno e tra 10 e 50 s nei pazienti con compromissione renale moderata trattati con 15 mg una volta al giorno. Quando l’effetto è minimo (16-36 ore dopo l’assunzione della compressa) i percentili 5/95 per 20 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s, ed in pazienti con moderata compromissione renale trattati con 15 mg una volta al giorno erano compresi tra 12 e 26 s.

In uno studio di farmacologia clinica sulla possibilità di antagonizzare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban in soggetti adulti sani (n = 22), sono stati valutati gli effetti di dosi singole (50 UI/kg) di due diversi tipi di PCC, un PCC a 3 fattori (Fattori II, IX e X) e un PCC a 4 fattori (Fattori II, VII, IX e X). Il PCC a 3 fattori ha ridotto i valori medi di PT con Neoplastin di circa 1,0 secondo entro 30 minuti, rispetto alla riduzione di circa 3,5 secondi osservata con il PCC a 4 fattori. Al contrario, un PCC a 3 fattori ha avuto un maggiore e più rapido effetto complessivo di antagonizzare le variazioni nella generazione di trombina endogena rispetto al PCC a 4 fattori (vedere paragrafo 4.9). Anche il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) e il Hep test sono aumentati in misura dose-dipendente; tuttavia, non sono consigliati per valutare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban. Nella pratica clinica non è necessario un monitoraggio dei parametri della coagulazione durante il trattamento con rivaroxaban. Comunque, qualora clinicamente indicato, i livelli plasmatici di rivaroxaban possono essere misurati mediante un test quantitativo anti-fattore Xa opportunamente calibrato (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Nei bambini, i valori di PT (reagente neoplastina), aPTT e anti-Xa (misurato con un test quantitativo calibrato) mostrano una stretta correlazione con le concentrazioni plasmatiche. La correlazione tra anti-Xa e concentrazioni plasmatiche è lineare con una pendenza prossima a 1. Possono essere presenti differenze individuali con valori di anti-Xa superiori o inferiori rispetto alle concentrazioni plasmatiche corrispondenti. Non è necessario un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione durante il trattamento clinico con rivaroxaban. Tuttavia, se clinicamente indicato, le concentrazioni di rivaroxaban possono essere misurate in mcg/L mediante test quantitativi calibrati anti-fattore Xa (vedere Tabella 13 al paragrafo 5.2 per gli intervalli osservati per le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini). Quando il test dell’anti-Xa viene usato per quantificare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban nei bambini deve essere considerato il limite inferiore di quantificazione. Non è stata stabilita una soglia per gli eventi di efficacia o di sicurezza.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Nello studio pivotal in doppio cieco ROCKET AF, 14.264 pazienti sono stati assegnati a rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno nei pazienti con clearance della creatinina di 30-49 mL/min) oppure a warfarin titolato a un valore target di INR di 2,5 (intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0). Il tempo mediano di trattamento è stato di 19 mesi e la durata complessiva massima del trattamento è stata di 41 mesi.

Il 34,9% dei pazienti è stato trattato con acido acetilsalicilico e l’11,4% è stato trattato con antiaritmici di classe III, compreso l’amiodarone.

Rivaroxaban si è dimostrato non inferiore al warfarin per l’obiettivo (endpoint) primario composito di ictus ed embolia sistemica non a carico del SNC. Nella popolazione “per-protocol” in trattamento l’ictus o l’embolia sistemica sono state osservate in 188 pazienti in trattamento con rivaroxaban (1,71% per anno) ed in 241 pazienti in trattamento con warfarin (2,16% per anno) (HR 0,79; IC 95%, 0,66-0,96; p<0,001 per non-inferiorità). Fra tutti i pazienti randomizzati analizzati secondo l’approccio “intention-to-treat” gli eventi primari si sono verificati in 269 pazienti trattati con rivaroxaban (2,12% per anno) ed in 306 pazienti trattati con warfarin (2,42% per anno) (HR 0,88; IC 95%, 0,74-1,03; p<0,001 per non-inferiorità; p=0,117 per superiorità). Nella Tabella 4 sono riportati i risultati per gli obiettivi (endpoints) secondari testati in ordine gerarchico nell’ITT.

Nei pazienti trattati con warfarin i valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico (da 2,0 a 3,0) in media per il 55% delle volte (mediana, 58%; intervallo interquartile, da 43 a 71). L’effetto di rivaroxaban non differiva in funzione del livello di TTR del centro (Time in Target INR Range da 2,0 a 3,0) nei quartili di uguali dimensioni (p=0,74 per interazione). All’interno del quartile più alto in base al centro, il rapporto di rischio (Hazard Ratio, HR) di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,74 (IC 95%, da 0,49 a 1,12).

I tassi di incidenza per il principale obiettivo (endpoint) di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiori e non maggiori clinicamente rilevanti) erano simili nei due gruppi di trattamento (vedere Tabella 5).

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio di fase III ROCKET AF

od: una volta al giorno

Tabella 5: Risultati di sicurezza dello studio di fase III ROCKET AF

1. a) Popolazione valutabile ai fini della sicurezza, in corso di trattamento

* Nominalmente significativo

od: una volta al giorno

Oltre allo studio di fase III ROCKET AF, è stato condotto uno studio (XANTUS) di coorte prospettico, a singolo braccio, post-autorizzativo, non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente gli eventi tromboembolici e i sanguinamenti maggiori. Sono stati arruolati 6.704 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare per la prevenzione dell’ictus e dell’embolismo sistemico non riferito al sistema nervoso centrale (SNC) nella pratica clinica. Il valore medio era 1.9 per il CHADS₂ e 2 per l’HAS-BLED nello studio XANTUS, mentre nello studio ROCKET AF i valori medi per CHADS₂ e HAS-BLED erano rispettivamente 3,5 e 2,8. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 2,1 su 100 paziente/anni. Emorragie fatali sono state riportate in 0,2 su 100 paziente/anni ed emorragie intracraniche in 0,4 su 100 paziente/anni. Ictus o embolismo sistemico non-SNC sono stati rilevati in 0,8 su 100 paziente/anni. Le osservazioni effettuate nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito in questa indicazione.

In uno studio post-autorizzativo, non interventistico, condotto su più di 162 000 pazienti provenienti da quattro paesi, rivaroxaban è stato prescritto per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Il tasso di eventi per ictus ischemico è stato pari a 0,70 (IC 95% 0,44 - 1,13) per 100 anni/paziente. Un sanguinamento che ha portato ad ospedalizzazione si è verificato con tassi di evento per 100 anni/paziente pari a 0,43 (IC 95% 0,31 - 0,59) per il sanguinamento intracranico, 1,04 (IC 95% 0,65 - 1,66) per il sanguinamento gastrointestinale, 0,41 (IC 95% 0,31 - 0,53) per il sanguinamento urogenitale e 0,40 (IC 95% 0,25 - 0,65) per sanguinamenti di altro tipo.

Pazienti sottoposti a cardioversione

Uno studio esplorativo prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, con valutazione in cieco dell’obiettivo (endpoint) (X-VERT) è stato condotto in 1504 pazienti (nuovi o già in trattamento con terapia anticoagulante orale) con fibrillazione atriale non valvolare a cui è stata programmata cardioversione. Lo scopo dello studio è stato di confrontare rivaroxaban con AVK a dose aggiustata (randomizzazione 2:1) per la prevenzione di eventi cardiovascolari. Le strategie utilizzate sono state cardioversione guidata da TEE (1-5 giorni di pre-trattamento) o cardioversione convenzionale (almeno tre settimane di pre-trattamento). L’esito primario di efficacia (tutti i tipi di ictus, attacco ischemico transitorio, embolismo sistemico non centrale, infarto del miocardio (IM) e morte cardiovascolare) si è verificato in 5 (0,5 %) pazienti del gruppo rivaroxaban (n = 978) e in 5 (1,0 %) pazienti del gruppo AVK (n = 492; RR 0,50; IC 95 % 0,15-1,73; popolazione ITT modificata). Il risultato principale di sicurezza (sanguinamento maggiore) si è verificato in 6 (0,6 %) e 4 (0,8 %) pazienti rispettivamente nel gruppo rivaroxaban (n = 988) e nel gruppo AVK (n = 499), (RR 0,76; IC 95 % 0,21-2,67; popolazione di sicurezza). Questo studio esplorativo ha mostrato un profilo di efficacia e sicurezza comparabile tra i gruppi di trattamento con rivaroxaban e AVK nel contesto della cardioversione.

Pazienti con fibrillazione atriale non valvolare sottoposti a PCI con posizionamento di uno stent Uno studio clinico randomizzato, in aperto, multicentrico (PIONEER AF-PCI) è stato condotto con lo scopo di confrontare due regimi di trattamento con rivaroxaban ed uno con AVK in 2124 pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent per malattia aterosclerotica primaria. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 per una terapia complessiva di 12 mesi. Pazienti con pregresso ictus/TIA erano esclusi.

Il Gruppo 1 ha ricevuto rivaroxaban 15 mg una volta al giorno (10 mg una volta al giorno per pazienti con clearance della creatinina 30-49 mL/min) più un inibitore del P2Y12. Il Gruppo 2 ha ricevuto rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno più DAPT (doppia terapia anti-aggregante, ad esempio clopidogrel 75 mg [o un inibitore del P2Y12 alternativo] più acido acetilsalicilico [ASA] a basso dosaggio) per 1, 6 o 12 mesi, seguiti da rivaroxaban 15 mg (o 10 mg per pazienti con clearance della creatinina 30-49 mL/min) una volta al giorno più ASA a basse dosi. Il Gruppo 3 ha ricevuto una dose aggiustata di AVK più DAPT per 1, 6 o 12 mesi seguiti da una dose aggiustata di AVK più ASA a basse dosi.

L’obiettivo (endpoint) primario di sicurezza, eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti, si sono verificati rispettivamente in 109 (15,7%), 117 (16,6%) e 167 (24,0%) soggetti nei gruppi 1,2 e 3 (HR 0,59; IC 95% 0,47-0,76; p<0,001, e HR 0,63; IC 95% 0,50-0,80; p<0,001, rispettivamente). L’obiettivo (endpoint) secondario (composito degli eventi cardiovascolari: morte cardiovascolare, IM

o ictus) si è verificato in 41 (5,9%) 36 (5,1%) e 36 (5,2%) soggetti nel gruppo 1, 2 e 3, rispettivamente. Ognuno dei regimi con rivaroxaban ha mostrato una riduzione significativa degli eventi di sanguinamento clinicamente rilevanti in confronto al regime con AVK in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che erano stati sottoposti a PCI con posizionamento di stent. L’obiettivo primario dello studio PIONEER AF-PCI era quello di valutare la sicurezza. Dati di efficacia (inclusi eventi tromboembolici) in questa popolazione sono limitati.

Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP

Il programma clinico di rivaroxaban è stato sviluppato per dimostrare l’efficacia di rivaroxaban nel trattamento iniziale e continuato della TVP acuta e dell’EP e nella prevenzione delle recidive. Oltre 12.800 pazienti sono stati studiati in quattro studi clinici randomizzati controllati di fase III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension ed Einstein Choice), ed è stata inoltre condotta una pooled analisi predefinita degli studi Einstein DVT ed Einstein PE. La durata complessiva massima del trattamento in tutti gli studi è stata di 21 mesi.

Nello studio Einstein DVT, 3.449 pazienti con TVP acuta sono stati studiati per il trattamento della TVP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (i pazienti con EP sintomatica sono stati esclusi dallo studio). La durata del trattamento era di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione clinica dello sperimentatore.

Nelle prime 3 settimane di trattamento della TVP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno. Successivamente sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Nello studio Einstein PE sono stati studiati 4.832 pazienti con EP acuta per il trattamento dell’EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento è stata di 3, 6 o 12 mesi, sulla base della valutazione dello sperimentatore.

Per il trattamento iniziale dell’EP acuta sono stati somministrati 15 mg di rivaroxaban due volte al giorno per tre settimane. In seguito sono stati somministrati 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno.

Sia nello studio Einstein DVT che nello studio Einstein PE il regime terapeutico di confronto era costituito da enoxaparina somministrata per almeno 5 giorni in associazione con antagonisti della vitamina K fino a ottenere un PT/INR nell’intervallo terapeutico (≥ 2,0). Il trattamento proseguiva con una dose di antagonista della vitamina K titolata in modo da mantenere i valori PT/INR nell’intervallo terapeutico compreso tra 2,0 e 3,0.

Nello studio Einstein Extension, 1.197 pazienti con TVP o EP sono stati studiati per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP. La durata del trattamento era incrementata di ulteriori 6 o 12 mesi in pazienti che avevano completato il trattamento per il tromboembolismo venoso da 6 a 12 mesi, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore. Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno è stato confrontato con il placebo.

Negli studi Einstein DVT, PE ed Extension sono stati utilizzati gli stessi obiettivi (endpoint) di efficacia primario e secondario predefiniti. L’obiettivo (endpoint) di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale. L’obiettivo (endpoint) di efficacia secondario era definito come l’insieme di TVP recidivante, EP non fatale e mortalità per qualsiasi causa.

Nello studio Einstein Choice, 3.396 pazienti con TVP sintomatica confermata e/o EP che hanno completato 6-12 mesi di trattamento anticoagulante sono stati studiati per la prevenzione della EP fatale o della TVP o EP sintomatica recidivante non fatale. I pazienti con indicazione per la prosecuzione della terapia anticoagulante a dosi terapeutiche sono stati esclusi dallo studio. La durata massima di trattamento è stata di 12 mesi, a seconda della data di randomizzazione di ogni soggetto (mediana: 351 giorni). Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno e rivaroxaban 10 mg una volta al giorno sono stati paragonati a 100 mg di acido acetilsalicilico una volta al giorno.

L’obiettivo (endpoint) di efficacia primario era il TEV sintomatico recidivante, definito come l’insieme di TVP recidivante ed EP fatale o non fatale.

Nello studio Einstein DVT (vedere Tabella 6) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’obiettivo (endpoint) di efficacia primario (p < 0,0001 (test di non inferiorità); HR: 0,680 (0,443-1,042), p = 0,076 (test di superiorità)). Per il beneficio clinico netto prespecificato (endpoint di efficacia primario più eventi di sanguinamento maggiori) è stato osservato un HR di 0,67 ((IC 95%= 0,47 - 0,95), valore nominale di p = 0,027) a favore di rivaroxaban. I valori di INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico mediamente nel 60,3% del tempo per una durata media di trattamento di 189 giorni, e nel 55,4%, 60,1%, e 62,8% del tempo rispettivamente nei gruppi con una durata di trattamento di 3, 6, e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,932 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,69 (IC 95%: 0,35-1,35).

I tassi di incidenza per l’obiettivo (endpoint) di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiori

o non maggiori ma clinicamente rilevanti) e secondario (eventi di sanguinamento maggiori) erano simili nei due gruppi di trattamento.

Tabella 6: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein DVT

1. a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
2. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiorità)

Nello studio Einstein PE (vedere Tabella 7) è stato dimostrato che rivaroxaban non è inferiore a enoxaparina/AVK per l’obiettivo (endpoint) primario di efficacia (p=0,0026 (test per non-inferiorità); HR: 1,123 (0,749-1,684)). Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi di sanguinamento maggiori) è stato riportato con un HR di 0,849 ((IC 95%: 0,633-1,139), valore nominale di p=0,275). I valori INR erano all’interno dell’intervallo terapeutico in media per il 63% del tempo per una durata media di trattamento di 215 giorni, e rispettivamente per il 57%, 62% e 65% del tempo nei gruppi la cui durata di trattamento prevista era di 3, 6 e 12 mesi. Nel gruppo trattato con enoxaparina/AVK non c’era una chiara relazione tra il livello medio di TTR del centro (Time in Target INR Range tra 2,0 e 3,0) nei terzili di eguali dimensioni e l’incidenza della TEV recidivante (p=0,082 per interazione). All’interno del terzile più alto in base al centro, il HR di rivaroxaban nei confronti di warfarin era 0,642 (IC 95%, 0,277-1,484).

I tassi d’incidenza per l’obiettivo (endpoint) di sicurezza primario (eventi di sanguinamento maggiori

o non maggiori ma clinicamente rilevanti) erano leggermente più bassi nel gruppo trattato con rivaroxaban (10,3% (249/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (11,4% (274/2405)). L’incidenza dell’obiettivo (endpoint) di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiori) era più basso nel gruppo trattato con rivaroxaban (1,1% (26/2412)) rispetto al gruppo trattato con enoxaparina/AVK (2,2% (52/2405)) con un HR di 0,493 (IC 95%: 0,308-0,789).

Tabella 7: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein PE

1. a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
2. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p < 0,0026 (non-inferiorità con un HR predefinito di 2,0); HR: 1,123 (0,749-1,684)

È stata condotta una pooled analysis predefinita sugli obiettivi (endpoints) degli studi Einstein DVT e PE (vedere tabella 8).

Tabella 8: Risultati di efficacia e sicurezza nella pooled analysis degli studi di fase III Einstein DVT and Einstein PE

1. a) Rivaroxaban 15 mg due volte al giorno per 3 settimane seguito da 20 mg una volta al giorno
2. b) Enoxaparina per almeno 5 giorni, in concomitanza e seguita da AVK

* p < 0,0001 (non-inferiorità con un HR predefinito di 1,75); HR: 0,886 (0,661-1,186)

Il beneficio clinico netto predefinito (endpoint primario di efficacia più eventi di sanguinamento maggiori) nella pooled analysis è stato riportato con un HR di 0,771 ((IC 95%: 0,614-0,967), valore nominale di p = 0,0244).

Nello studio Einstein Extension (vedere Tabella 9), rivaroxaban è risultato superiore al placebo per gli obiettivi (endpoints) di efficacia primario e secondario. Per l’obiettivo (endpoint) di sicurezza primario (eventi emorragici maggiori) è stato osservato un tasso di incidenza numericamente, ma non significativamente, maggiore nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo. Per l’obiettivo (endpoint) di sicurezza secondario (eventi di sanguinamento maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti) sono stati osservati tassi più alti nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno in confronto al placebo.

Tabella 9: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Extension

1. a) Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno

* p < 0,0001 (superiorità); HR: 0,185 (0,087-0,393)

Nello studio Einstein Choice (vedere Tabella 10), rivaroxaban 20 mg e 10 mg sono risultati entrambi superiori a 100 mg di acido acetilsalicilico per l’obiettivo (endpoint) primario di efficacia. L’obiettivo (endpoint) principale di sicurezza (eventi di sanguinamento maggiori) è risultato simile nei pazienti trattati con rivaroxaban 20 mg e 10 mg una volta al giorno in confronto a 100 mg di acido acetilsalicilico.

Tabella 10: Risultati di efficacia e sicurezza dello studio di fase III Einstein Choice

od: una volta al giorno

* p<0,001(superiorità) rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p<0,001 (superiorità) rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,26 (0,14-0,47)

⁺ Rivaroxaban 20 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominale) ⁺⁺ Rivaroxaban 10 mg od vs ASA 100 mg od; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominale)

Oltre al programma di fase III EINSTEIN, è stato condotto uno studio di coorte prospettico (XALIA), non interventistico ed in aperto, con obiettivo principale la valutazione comprendente TEV recidivanti, sanguinamenti maggiori e morte. Sono stati arruolati 5.142 pazienti con TVP acuta per indagare la sicurezza a lungo termine di rivaroxaban rispetto alla terapia anticoagulante “standard of care” nella pratica clinica. I rapporti di sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morti per qualsiasi causa sono stati per rivaroxaban rispettivamente lo 0,7%, 1,4% e 0,5%. I pazienti presentavano al basale delle differenze tra cui l’età, la presenza/assenza di cancro e la compromissione della funzionalità renale. L’analisi statistica pre-specificata e stratificata tramite propensity-score è stata utilizzata al fine di ridurre le differenze al basale, sebbene dei fattori confondenti possano, nonostante tutto, influenzare il risultato. I rapporti di rischio nel confronto tra rivaroxaban e la terapia standard of care corretti per sanguinamenti maggiori, recidive di TVE e morti per qualsiasi causa, erano rispettivamente 0,77 (IC 95% 0,40-1,50), 0,91 (IC 95% 0,54-1,54) e 0,51 (IC 95% 0,24-1,07).

Questi risultati in pazienti osservati nella pratica clinica sono coerenti con il profilo di sicurezza definito per questa indicazione.

In uno studio post-autorizzativo non interventistico, rivaroxaban è stato prescritto per il trattamento o la prevenzione della TVP e dell'EP in più di 40 000 pazienti senza un’anamnesi di cancro, provenienti da quattro differenti paesi. I tassi di eventi per 100 anni-paziente per eventi di tipo TEV/tromboembolico sintomatici/clinicamente evidenti che hanno portato al ricovero in ospedale variavano da 0,64 (IC 95% 0,40 - 0,97) nel Regno Unito a 2,30 (IC 95% 2,11 - 2,51) per la Germania. Un sanguinamento che ha portato ad ospedalizzazione si è verificato con tassi di evento per 100 anni/paziente pari a 0,31 (IC 95% 0,23 - 0,42) per sanguinamento intracranico, 0,89 (IC 95% 0,67 - 1,17) per sanguinamento gastrointestinale, 0,44 (IC 95% 0,26 - 0,74) per sanguinamento urogenitale e 0,41 (IC 95% 0,31 - 0,54) per sanguinamenti di altro tipo.

Popolazione pediatrica

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive di TEV nei pazienti pediatrici In 6 studi pediatrici multicentrici in aperto è stato studiato un totale di 727 bambini con TEV acuto confermato, 528 dei quali avevano ricevuto rivaroxaban. Un dosaggio aggiustato per il peso corporeo nei pazienti dalla nascita a un’età inferiore a 18 anni di età ha determinato un’esposizione a rivaroxaban simile a quella osservata nei pazienti adulti affetti da TVP trattati con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, come confermato nello studio di fase III (vedere paragrafo 5.2).

Lo studio di fase III EINSTEIN Junior è stato uno studio clinico multicentrico randomizzato, controllato con confronto attivo, in aperto, condotto su 500 pazienti pediatrici (dalla nascita a un’età < 18 anni) con TEV acuto confermato. Sono stati inclusi 276 bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni, 101 bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni, 69 bambini di età compresa tra 2 e < 6 anni e 54 bambini di età < 2 anni.

Il TEV indice è stato classificato come TEV associato a catetere venoso centrale (TEV-CVC; 90/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 37/165 pazienti nel gruppo di confronto), trombosi del seno venoso cerebrale (cerebral vein and sinus thrombosis, CVST; 74/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 43/165 pazienti nel gruppo di confronto) e tutti gli altri tipi, inclusi TVP ed EP (TEV-non-CVC; 171/335 pazienti nel gruppo rivaroxaban, 85/165 pazienti nel gruppo di confronto). La presentazione più comune della trombosi indice nei bambini di età compresa tra 12 e < 18 anni è stata il TEV-non--CVC in 211 (76,4%) casi; nei bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni e in quelli di età compresa tra 2 e < 6 anni è stata la CVST in 48 (47,5%) e 35 (50,7%) casi rispettivamente; e nei bambini di età< 2 anni è stata il TEV-CVC in 37 (68,5%) casi. Non ci sono stati bambini di età < 6 mesi con CVST nel gruppo rivaroxaban. Nei pazienti con CVST, 22 hanno avuto un’infezione al SNC (13 pazienti nel gruppo rivaroxaban e 9 pazienti nel gruppo di confronto).

Il TEV è stato provocato da fattori di rischio persistenti, transitori o sia persistenti che transitori in 438 (87,6%) bambini.

I pazienti hanno ricevuto un trattamento iniziale con dosi terapeutiche di eparina non frazionata, eparina a basso peso molecolare o fondaparinux per almeno 5 giorni e sono stati randomizzati 2:1 a ricevere dosi aggiustate per il peso corporeo di rivaroxaban o del gruppo di confronto (eparine o AVK) per un periodo di trattamento dello studio principale di 3 mesi (1 mese per i bambini di età < 2 anni con TEV-CVC). Alla fine del periodo di trattamento dello studio principale, il test diagnostico di imaging, che era stato ottenuto al basale, è stato ripetuto, se clinicamente fattibile. Il trattamento dello studio poteva essere interrotto a questo punto o proseguito per un massimo di 12 mesi totali a discrezione dello sperimentatore (per un massimo di 3 mesi per bambini di età < 2 anni con TEV-CVC).

L’obiettivo (endpoint) di efficacia primario era il TEV recidivante sintomatico. L’obiettivo (endpoint) di sicurezza primario era composto da emorragia maggiore ed emorragia non maggiore clinicamente rilevante (clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Tutti gli obiettivi (endpoints) di efficacia e sicurezza sono stati valutati da un comitato indipendente in cieco per l’assegnazione del trattamento. I risultati di efficacia e sicurezza sono illustrati nelle Tabelle 11 e 12 seguenti.

Recidive di TEV si sono verificate nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 5 pazienti su 165. L’evento composito di emorragia maggiore e CRNMB è stato segnalato in 10 pazienti su 329 (3%) trattati con rivaroxaban e in 3 pazienti su 162 (1,9%) trattati con il confronto. Un beneficio clinico netto (TEV recidivante sintomatico più eventi di emorragia maggiore) è stato segnalato nel gruppo rivaroxaban in 4 pazienti su 335 e nel gruppo di confronto in 7 pazienti su 165. La normalizzazione del carico trombotico alla ripetizione dell’imaging si è verificata in 128 pazienti su 335 in trattamento con rivaroxaban e in 43 pazienti su 165 nel gruppo di confronto. Questi risultati sono stati generalmente simili nelle diverse fasce di età. Ci sono stati 119 (36,2%) bambini con emorragia da trattamento emergente nel gruppo rivaroxaban e 45 (27,8%) bambini nel gruppo di confronto.

Tabella 11: Risultati relativi all’efficacia al termine del periodo di trattamento principale

*FAS= set di analisi completo, tutti i bambini che sono stati randomizzati

Tabella 12: Risultati relativi alla sicurezza al termine del periodo di trattamento principale

* SAF= set di analisi di sicurezza, tutti i bambini che sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno 1 dose del medicinale dello studio

Il profilo di efficacia e di sicurezza di rivaroxaban è stato in gran parte simile nella popolazione pediatrica affetta da TEV e nella popolazione adulta affetta da TVP/EP, tuttavia, la proporzione di soggetti con qualsiasi sanguinamento è stata più alta nella popolazione pediatrica affetta da TEV rispetto alla popolazione adulta affetta da TVP/EP.

Pazienti con sindrome da antifosfolipidi triplo-positivi ad alto rischio

In uno studio multicentrico randomizzato e in aperto, promosso da uno sperimentatore sponsorizzato, con aggiudicazione in cieco degli obiettivi (endpoints), rivaroxaban è stato confrontato con warfarin, in pazienti con storia pregressa di trombosi, ai quali era stata diagnosticata la sindrome da antifosfolipidi e ad alto rischio di eventi tromboembolici (positività a tutti e tre i tests degli anticorpi antifosfolipidi: anticoagulante lupoide, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I). Lo studio è stato interrotto prematuramente, dopo l’arruolamento di 120 pazienti, a causa di un eccesso di eventi tromboembolici tra i pazienti in trattamento con rivaroxaban. La durata media delle osservazioni (follow-up) è stata di 569 giorni. Cinquantanove pazienti sono stati randomizzati a rivaroxaban 20 mg (15 mg per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <50 mL/min) e 61 pazienti a warfarin (INR 2,0-3,0). Eventi tromboembolici si sono verificati nel 12% dei pazienti randomizzati a rivaroxaban (4 ictus ischemici e 3 infarti miocardici). Nessun evento è stato osservato nei pazienti randomizzati a warfarin. Sanguinamenti maggiori si sono verificati in 4 pazienti (7%) del gruppo rivaroxaban e in 2 pazienti (3%) del gruppo warfarin.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rivaroxaban in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi tromboembolici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Le informazioni seguenti si basano sui dati ottenuti negli adulti.

Rivaroxaban è assorbito rapidamente e le concentrazioni massime (C_max) si riscontrano 2-4 ore dopo l’assunzione della compressa.

L’assorbimento orale di rivaroxaban è pressoché completo e la biodisponibilità orale per la compressa da 2,5 mg e 10 mg, è elevata (80-100%), indipendentemente dal digiuno o dall’assunzione di cibo. L’assunzione con il cibo non influisce sulla AUC o sulla C_max di rivaroxaban sia alla dose di 2,5 mg che a quella di 10 mg.

A causa di un assorbimento ridotto, per la compressa da 20 mg è stata determinata una biodisponibilità orale del 66% in condizioni di digiuno. In caso di assunzione delle compresse di rivaroxaban da 20 mg con il cibo sono stati osservati aumenti del 39% dell’AUC media in confronto all'assunzione della compressa a digiuno; ciò indica un assorbimento pressoché completo e una biodisponibilità orale elevata. Le compresse di rivaroxaban da 15 mg e 20 mg devono essere assunte con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di rivaroxaban è approssimativamente lineare fino a circa 15 mg una volta al giorno in condizioni di digiuno. Con l’assunzione di cibo, per le compresse di rivaroxaban da 10 mg, 15 mg e 20 mg la farmacocinetica è proporzionale alla dose. A dosi più elevate, l’assorbimento di rivaroxaban è limitato dalla dissoluzione, con riduzione della biodisponibilità e del tasso di assorbimento all’aumentare della dose.

La variabilità della farmacocinetica di rivaroxaban è moderata, con una variabilità inter-individuale (CV %) compresa tra il 30% e il 40%.

L’assorbimento di rivaroxaban dipende dalla sede di rilascio nel tratto gastrointestinale. Confrontato con la compressa, è stata stata osservata una riduzione del 29% e 56% di AUC e C_max, in confronto alla compressa quando rivaroxaban granulato viene rilasciato nell’intestino tenue prossimale. L’esposizione si riduce ulteriormente quando rivaroxaban viene rilasciato nell’intestino tenue distale o nel colon ascendente. Pertanto, la somministrazione di rivaroxaban distalmente allo stomaco deve essere evitata, perché in tal caso l’assorbimento di rivaroxaban e quindi l’esposizione possono essere ridotti.

La biodisponibilità (AUC e C_max) è stata paragonabile per 20 mg di rivaroxaban somministrato per via orale come compressa frantumata mescolata con purea di mele o risospesa in acqua e somministrata tramite sonda gastrica seguita da un pasto liquido, in confronto alla compressa intera. In considerazione del profilo farmacocinetico di rivaroxaban, prevedibile e proporzionale alla dose, i risultati di biodisponibilità ottenuti da questo studio sono verosimilmente applicabili anche a dosi minori di rivaroxaban.

Popolazione pediatrica

I bambini hanno ricevuto le compresse o la sospensione orale di rivaroxaban durante o poco dopo l’alimentazione o l’assunzione di cibo, con una tipica porzione di liquidi per garantire un dosaggio affidabile nei bambini. Come negli adulti, rivaroxaban è prontamente assorbito nei bambini dopo somministrazione orale delle formulazioni in compresse o granuli per sospensione orale. Non sono state osservate differenze nella velocità di assorbimento né nella sua entità tra la formulazione in compresse e quella in granuli per sospensione orale. Non sono disponibili dati PK a seguito di somministrazione endovenosa ai bambini per cui la biodisponibilità assoluta di rivaroxaban nei bambini non è nota. È stata riscontrata una riduzione della biodisponibilità relativa all’aumentare delle dosi (in mg/kg di peso corporeo), il che suggerisce limitazioni all’assorbimento per dosi più elevate, anche se assunte insieme al cibo.

Rivaroxaban 20 mg compresse deve essere assunto con l’alimentazione o con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

Negli adulti, il legame con le proteine plasmatiche è elevato e raggiunge circa il 92%-95 %. La componente principale del legame è l’albumina sierica. Il volume di distribuzione è moderato, con un V_ss di circa 50 litri.

Popolazione pediatrica

I dati in vitro non indicano differenze rilevanti nel legame di rivaroxaban alle proteine plasmatiche tra bambini di diverse fasce d'età e rispetto agli adulti. . Non ci sono dati PK disponibili a seguito di somministrazione endovenosa di rivaroxaban ai bambini. Il V_ss stimato attraverso la modellizzazione PK di popolazione nei bambini (intervallo di età da 0 a <18 anni) a seguito di somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritto con una funzione allometrica, con una media di 113 L per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg.

Biotrasformazione ed eliminazione

Negli adulti, approssimativamente i 2/3 della dose somministrata di rivaroxaban subiscono una degradazione metabolica; una metà viene poi eliminata per via renale e l’altra metà per via fecale. Il rimanente 1/3 della dose somministrata viene escreto direttamente per via renale come principio attivo immodificato nelle urine, principalmente per secrezione renale attiva.

Rivaroxaban viene metabolizzato tramite il CYP3A4, il CYP2J2 e con meccanismi indipendenti dal CYP. La degradazione ossidativa del gruppo morfolinone e l’idrolisi dei legami ammidici sono i siti principali di biotrasformazione. Sulla base dei dati ottenuti in vitro, rivaroxaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp (glicoproteina P) e Bcrp (breast cancer resistance protein). Rivaroxaban immodificato è il composto principale presente nel plasma umano, nel quale non si rilevano metaboliti importanti o attivi circolanti. Con una clearance sistemica di circa 10 L/h, rivaroxaban può essere definito una sostanza a bassa clearance. Dopo somministrazione endovenosa di una dose di 1 mg, l’emivita di eliminazione è di circa 4,5 ore. Dopo somministrazione orale,

l’eliminazione viene ad essere limitata dal tasso di assorbimento. L’eliminazione di rivaroxaban dal plasma avviene con un’emivita terminale di 5-9 ore nei soggetti giovani e di 11-13 ore negli anziani.

Popolazione pediatrica

Non ci sono dati disponibili specifici per i bambini sul metabolismo. Non ci sono dati PK disponibili in seguito a somministrazione endovenosa di rivaroxaban ai bambini. La CL stimata attraverso modellizzazione PK di popolazione (intervallo di età da 0 a <18 anni) a seguito di somministrazione orale di rivaroxaban dipende dal peso corporeo e può essere descritta con una funzione allometrica, con una media di 8 L/h per un soggetto con peso corporeo di 82,8 kg. I valori della media geometrica per le emivite (t_1/2) di distribuzione ed eliminazione stimati attraverso modellazione PK di popolazione diminuiscono al diminuire dell’età e sono compresi tra 4,2 h negli adolescenti e circa 3 h nei bambini di 2-12 anni, fino a 1,9 e 1,6 h nei bambini rispettivamente di 0,5-< 2 anni e di meno di 0,5 anni.

Popolazioni particolari

Genere

Negli adulti, tra i pazienti di sesso maschile e femminile, non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nella farmacodinamica. Un’analisi esplorativa non ha rilevato differenze rilevanti nell’esposizione a rivaroxaban tra bambini di sesso maschile e femminile.

Popolazione anziana

Nei pazienti anziani sono state osservate concentrazioni plasmatiche maggiori che nei pazienti giovani, con valori di AUC medi di circa 1,5 volte superiori, soprattutto dovuti alla (apparente) ridotta clearance renale e totale. Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Categorie di peso

Negli adulti, i valori estremi di peso corporeo (< 50 kg o > 120 kg) hanno avuto solo un’influenza ridotta sulle concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (meno del 25%). Non è necessario alcun adeguamento della dose.

Nei bambini, rivaroxaban è somministrato in base al peso corporeo. Un’analisi esplorativa non ha rivelato un impatto rilevante del sottopeso o dell’obesità sull’esposizione a rivaroxaban nei bambini.

Differenze interetniche

Negli adulti, riguardo alla farmacocinetica e alla farmacodinamica di rivaroxaban, non sono state osservate differenze interetniche clinicamente rilevanti fra pazienti caucasici, afroamericani, ispanici, giapponesi o cinesi.

Un’analisi esplorativa non ha rivelato differenze interetniche rilevanti nell’esposizione a rivaroxaban tra bambini giapponesi, cinesi o di paesi asiatici al di fuori di Giappone e Cina rispetto alla rispettiva popolazione pediatrica complessiva.

Compromissione epatica

Nei pazienti cirrotici adulti con lieve compromissione epatica (classificati come Child Pugh A) sono state osservate solo lievi variazioni della farmacocinetica di rivaroxaban (aumento medio di 1,2 volte dell’AUC di rivaroxaban), pressoché paragonabili a quelle del gruppo dei soggetti sani di controllo. Nei pazienti cirrotici con moderata compromissione epatica (classificati come Child Pugh B), l’AUC media di rivaroxaban è risultata significativamente aumentata di 2,3 volte rispetto ai volontari sani. L’AUC del farmaco non legato è risultata aumentata di 2,6 volte. Questi pazienti presentavano anche una ridotta eliminazione renale di rivaroxaban, similmente ai pazienti con moderata compromissione renale. Non sono disponibili dati relativi ai pazienti con grave compromissione epatica. Nei pazienti con moderata compromissione epatica, l’inibizione dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata di 2,6 volte rispetto ai volontari sani; anche il prolungamento del PT è risultato aumentato di 2,1 volte. I pazienti con moderata compromissione epatica sono risultati più sensibili a rivaroxaban, con conseguente aumento dell’inclinazione della retta di correlazione PK/PD tra concentrazione e PT. Rivaroxaban è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 4.3).

Non ci sono dati clinici disponibili in bambini con compromissione epatica.

Compromissione renale

Negli adulti, è stato riscontrato un aumento dell’esposizione a rivaroxaban correlato alla riduzione della funzionalità renale, sulla base della determinazione della clearance della creatinina. Nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-49 mL/min) e grave (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban (AUC) sono risultate aumentate, rispettivamente, di 1,4, 1,5 e 1,6 volte. Gli aumenti nei corrispondenti effetti farmacodinamici erano più pronunciati. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’inibizione complessiva dell’attività del fattore Xa è risultata aumentata, rispettivamente, di 1,5, 1,9 e 2,0 volte in confronto ai volontari sani; similmente, il prolungamento del PT è risultato aumentato, rispettivamente, di 1,3, 2,2 e 2,4 volte. Non sono disponibili dati in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min.

A causa dell’elevato legame con le proteine plasmatiche, non si prevede che rivaroxaban sia dializzabile.

L’uso di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min. Rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 29 mL/min (vedere paragrafo 4.4).

Non ci sono dati clinici disponibili in bambini di età pari o superiore a 1 anno con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m²).

Dati farmacocinetici nei pazienti

Nei pazienti in trattamento con rivaroxaban 20 mg una volta al giorno per TVP acuta, la media geometrica della concentrazione (intervallo di previsione 90%) dopo 2-4 ore e circa 24 ore dopo l’assunzione (che approssimativamente rappresentano la concentrazione massima e minima nell’intervallo di assunzione) era rispettivamente di 215 (22-535) e 32 (6-239) mcg/L.

Nei pazienti pediatrici con TEV acuto che ricevono rivaroxaban aggiustato per il peso corporeo con conseguente esposizione simile a quella dei pazienti adulti affetti da TVP che ricevono una dose giornaliera di 20 mg , le concentrazioni medie geometriche (intervallo 90%) agli intervalli di tempo di campionamento che rappresentano approssimativamente le concentrazioni massime e minime durante l’intervallo di dosaggio sono riassunte nella Tabella 13.

Tabella 13: Statistiche riassuntive (media geometrica (intervallo 90%)) delle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di rivaroxaban (mcg/L) per regime di dosaggio ed età

o.d. = una volta al giorno, b.i.d. = due volte al giorno, t.i.d. tre volte al giorno, n.c. = non calcolato

I valori al di sotto del limite inferiore di quantificazione (LLOQ) sono stati sostituiti da 1/2 LLOQ per il calcolo statistico (LLOQ = 0,5 mcg/L).

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

Il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (FC/FD) tra la concentrazione plasmatica di rivaroxaban e diversi obiettivi di valutazione (endpoints), FD (inibizione del fattore Xa, PT, aPTT, Heptest) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio intervallo di dosi (5-30 mg, due volte al giorno). Il rapporto fra la concentrazione di rivaroxaban e l’attività del fattore Xa viene descritto al meglio tramite un modello E_max. Per il PT, il modello di regressione lineare generalmente descrive meglio i dati. A seconda dei differenti reagenti usati, la pendenza (slope) differisce considerevolmente. Quando è stato usato Neoplastin per il PT, il PT basale era di circa 13 s e la pendenza (slope) di circa 3-4 s/(100 mcg/L). I risultati delle analisi di FC/FD nella fase II e III sono comparabili con i dati ottenuti nei soggetti sani.

Popolazione pediatrica

Nei bambini e negli adolescenti fino ai 18 anni, la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’indicazione prevenzione dell’ictus e dell’embolia polmonare nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi singole, fototossicità, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità nel giovane, non rivelano rischi particolari per l’uomo.

Gli effetti osservati negli studi di tossicità a dosi ripetute erano prevalentemente dovuti all’eccessiva attività farmacodinamica di rivaroxaban. Nel ratto, a livelli di esposizione clinicamente rilevanti, sono stati osservati livelli plasmatici aumentati di IgG e IgA.

Nel ratto non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva correlata al meccanismo d’azione farmacologica di rivaroxaban (ad es. complicanze emorragiche). A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti, sono state osservate tossicità embrio-fetale (perdita post-impianto, ossificazione ritardata/progredita, macchie epatiche multiple chiare), aumentata incidenza di malformazioni comuni e alterazioni placentari. Nello studio pre- e post-natale nel ratto, a dosi tossiche per la madre, è stata osservata una riduzione della vitalità della prole.

Rivaroxaban è stato testato in ratti giovani per una durata massima del trattamento di 3 mesi a partire dal giorno 4 post-natale mostrando un incremento non dose correlato nell’emorragia periinsulare. Non sono state osservate evidenze di tossicità specifica per gli organi bersaglio.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Cellulosa microcristallina

Lattosio monoidrato

Croscarmellosa sodica

Ipromellosa

Sodio laurilsolfato

Magnesio stearato

Film di rivestimento:

Polivinile alcool

Macrogol 3350

Talco

Titanio diossido (E171)

Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

Nel flacone, una volta aperto: 180 giorni.

Compresse frantumate

Le compresse frantumate di rivaroxaban sono stabili in acqua e purea di mele per 2 ore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC/PVdC/alluminio contenenti 14, 28, 30, 98 o 100 compresse rivestite con film o blister divisibili per dose unitaria in scatole da 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 90 × 1, 98 × 1 o 100 × 1 compresse rivestite con film o blister calendario da 14, 28 o 98 compresse rivestite con film.

Flaconi in HDPE di colore bianco con tappo a vite in PP di colore bianco opaco dotato di guarnizione con rivestimento in alluminio a sigillatura per induzione, contenenti 30, 98, 100 o 250 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Frantumazione delle compresse

Le compresse di Rivaroxaban Viatris possono essere frantumate e sospese in 50 mL d’acqua e somministrate attraverso un sondino nasogastrico o gastrico dopo averne confermato il posizionamento nello stomaco. In seguito, la sonda deve essere sciacquata con acqua. Poiché l’assorbimento di rivaroxaban dipende dal sito di rilascio del principio attivo, la somministrazione distale di rivaroxaban dallo stomaco deve essere evitata, altrimenti potrebbe derivarne una riduzione dell’assorbimento e, quindi, una riduzione dell’esposizione al principio attivo. Dopo la somministrazione di una compressa frantumata di rivaroxaban da 15 mg o 20 mg, la dose deve essere seguita immediatamente da nutrizione enterale.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/21/1588/041 Blister (PVC/PVdC/alu) 14 compresse

EU/1/21/1588/042 Blister (PVC/PVdC/alu) 28 compresse

EU/1/21/1588/043 Blister (PVC/PVdC/alu) 30 compresse

EU/1/21/1588/044 Blister (PVC/PVdC/alu) 98 compresse

EU/1/21/1588/045 Blister (PVC/PVdC/alu) 100 compresse

EU/1/21/1588/046 Blister (PVC/PVdC/alu) 14 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/047 Blister (PVC/PVdC/alu) 28 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/048 Blister (PVC/PVdC/alu) 30 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/049 Blister (PVC/PVdC/alu) 50 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/050 Blister (PVC/PVdC/alu) 90 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/051 Blister (PVC/PVdC/alu) 98 x 1 compresse (dose unitaria) EU/1/21/1588/052 Blister (PVC/PVdC/alu) 100 x 1 compresse (dose unitaria)

EU/1/21/1588/053 Flacone (HDPE) 98 compresse

EU/1/21/1588/054 Flacone (HDPE) 100 compresse

EU/1/21/1588/060 Flacone (HDPE) 30 compresse

EU/1/21/1588/064 Flacone (HDPE) 250 compresse

EU/1/21/1588/056 Blister Calendario (PVC/PVdC/alu) 14 compresse EU/1/21/1588/057 Blister Calendario (PVC/PVdC/alu) 28 compresse EU/1/21/1588/058 Blister Calendario (PVC/PVdC/alu) 98 compresse

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 12 Novembre 2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Confezione di inizio trattamento

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Rivaroxaban Viatris 15 mg compresse rivestite con film

Rivaroxaban Viatris 20 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film da 15 mg contiene 15 mg di rivaroxaban.

Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 20 mg di rivaroxaban.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film da 15 mg contiene 28,86 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 38,48 mg di lattosio (come monoidrato), vedere paragrafo 4.4.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa)

Compressa rotonda, biconvessa, con bordi smussati, rivestita con film, di colore da rosa a rosso mattone (diametro 6,4 mm), con “RX” impresso su di un lato della compressa e “3” sull’altro lato.

Compressa rotonda, biconvessa, con bordi smussati, rivestita con film, di colore marrone rossastro (diametro 7,0 mm), con “RX” impresso su di un lato della compressa e “4” sull’altro lato.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP nell’adulto. (Vedere paragrafo 4.4 per pazienti EP emodinamicamente instabili).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Trattamento della TVP, trattamento dell’EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta o dell’EP è 15 mg due volte al giorno nelle prime tre settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Una terapia di breve durata (almeno 3 mesi) deve essere presa in considerazione nei pazienti con TVP

o EP provocata da fattori di rischio transitori maggiori (ad es. recente intervento chirurgico maggiore o trauma). Una terapia di durata maggiore va presa in considerazione nei pazienti con TVP o EP provocata ma non correlata a fattori di rischio transitori maggiori, in caso di TVP o EP non provocata (primitiva), o in caso di anamnesi di TVP o EP recidivante.

Quando è indicata una profilassi delle recidive di TVP ed EP di lunga durata (dopo il completamento di una terapia di almeno 6 mesi per TVP o EP), la dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti considerati ad alto rischio di TVP o EP recidivante, come quelli con comorbilità complicate o che hanno manifestato TVP o EP recidivante in corso di profilassi di lunga durata con Rivaroxaban Viatris 10 mg una volta al giorno, deve essere presa in considerazione una dose di Rivaroxaban Viatris di 20 mg una volta al giorno.

La durata della terapia e la selezione della dose devono essere personalizzate dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento in rapporto al rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).

La confezione di inizio trattamento di 4 settimane di Rivaroxaban Viatris è indirizzata ai pazienti che cambieranno dose da 15 mg due volte al giorno a 20 mg una volta al giorno a partire dal giorno 22 (vedere paragrafo 6.5).

Per pazienti con compromissione della funzionalità renale moderata o grave, per i quali si è deciso un dosaggio dopo il giorno 22 di 15 mg una volta al giorno, sono disponibili altre confezioni contenenti solo compresse rivestite con film da 15 mg (vedere le istruzioni sul dosaggio nella sezione di seguito “Popolazioni particolari”).

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1-21), il paziente deve assumere Rivaroxaban Viatris immediatamente, per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Rivaroxaban Viatris. In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il paziente deve proseguire con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con assunzione monogiornaliera, il paziente deve assumere Rivaroxaban Viatris immediatamente e proseguire il giorno successivo con l'assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno per compensare la dose dimenticata.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Rivaroxaban Viatris