Pylclari – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Pylclari 1 000 MBq/mL soluzione iniettabile

Pylclari 1 500 MBq/mL soluzione iniettabile

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Pylclari 1 000 MBq/mL soluzione iniettabile

Ogni mL di soluzione contiene 1 000 MBq di piflufolastat (¹⁸F) alla data e all’ora della calibrazione. L’attività totale per flaconcino varia da 500 MBq a 10 000 MBq alla data e all’ora della calibrazione.

Pylclari 1 500 MBq/mL soluzione iniettabile

Ogni mL di soluzione contiene 1 500 MBq di piflufolastat (¹⁸F) alla data e all’ora della calibrazione. L’attività totale per flaconcino varia da 750 MBq a 15 000 MBq alla data e all’ora della calibrazione. Il fluoro (¹⁸F) decade a ossigeno stabile (¹⁸O) con un’emivita di 110 minuti con emissione di una radiazione positronica avente un’energia massima di 634 keV, seguita da una radiazione di annichilazione fotonica di 511 keV.

Eccipienti con effetti noti

Ogni mL di soluzione contiene un massimo di 3,5 mg di sodio e 90 mg di etanolo.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione iniettabile.

Soluzione limpida, incolore, con pH compreso tra 4,5 e 7,5.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Medicinale solo per uso diagnostico.

Pylclari è indicato per il rilevamento di lesioni positive all’antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) con tomografia a emissione di positroni (PET) in adulti con cancro della prostata (PCa), nelle seguenti condizioni cliniche:

• stadiazione primaria di pazienti con PCa ad alto rischio prima della terapia curativa iniziale,
• individuazione di una recidiva di PCa in pazienti con sospetto di recidiva in base all’aumento dei livelli sierici di antigene prostatico specifico (PSA) dopo trattamento primario con intento curativo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Questo medicinale deve essere utilizzato solo in strutture designate per la medicina nucleare e deve essere maneggiato solo da personale autorizzato.

Posologia

L’attività media raccomandata di (¹⁸F) piflufolastat è di 4 MBq/kg di peso corporeo e può variare da 3 a 5 MBq/kg di peso corporeo a seconda dell’apparecchiatura PET e della modalità di acquisizione utilizzati. L’attività minima non deve essere inferiore a 190 MBq, l’attività massima non deve superare 360 MBq.

Compromissione renale / Compromissione epatica

Piflufolastat (¹⁸F) è stato studiato solo in pazienti con compromissione renale lieve. Poiché nei pazienti con compromissione renale severa è possibile un aumento dell’esposizione alle radiazioni, è necessario valutare attentamente l’attività da somministrare.

Piflufolastat (¹⁸F) non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

Piflufolastat (¹⁸F) non è utilizzato in modo significativo nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Viene somministrato con una singola iniezione endovenosa.

Pylclari si presenta come flaconcino multidose. Ciascun flaconcino contiene un volume minimo di soluzione di 0,5 mL.

Il volume della soluzione da somministrare può variare da 0,2 a 10 mL.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Per istruzioni prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 12.

Acquisizione delle immagini

Si raccomanda di sistemare il paziente in posizione supina, con le braccia sollevate sopra la testa. Viene eseguita una scansione TC a basso dosaggio senza mezzo di contrasto, dalla base del cranio fino alla parte centrale della coscia, per la correzione dell’attenuazione e la correlazione anatomica. L’acquisizione PET viene condotta dalla parte centrale della coscia fino alla base del cranio, a partire da 90 a 120 minuti dopo l’iniezione del tracciante. In caso di patologia nota o sospetta, deve comprendere le estremità inferiori. La durata di acquisizione delle immagini varia da 12 a 40 minuti a seconda del tipo di telecamera PET, del numero di posizioni del lettino (di solito da 6 a 8) e del tempo di acquisizione per ciascuna posizione del lettino (di solito da 2 a 5 minuti). Se l’acquisizione produce risultati incerti, e a condizione che residui un’attività sufficiente per un’adeguata statistica di conteggio, sarà possibile eseguire anche acquisizioni tardive, con conseguente riduzione dell’attività di fondo.

Per la preparazione del paziente, vedere il paragrafo 4.4.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Potenziale ipersensibilità o reazioni anafilattiche

Se si verificano reazioni di ipersensibilità o anafilattiche, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento endovenoso. Per consentire un intervento tempestivo in caso di emergenza, devono essere prontamente disponibili i medicinali necessari e le attrezzature, come il tubo endotracheale e il ventilatore.

Giustificazione del rapporto beneficio/rischio individuale

Per ogni paziente, l’esposizione alle radiazioni deve essere giustificata in rapporto al probabile beneficio. L’attività somministrata deve essere, in ogni caso, quella ragionevolmente più bassa possibile in grado di ottenere le informazioni diagnostiche richieste.

Compromissione renale

Poiché è possibile una maggiore esposizione alle radiazioni, è necessario valutare attentamente il rapporto beneficio-rischio in questi pazienti.

Popolazione pediatrica

Per informazioni sull’uso nella popolazione pediatrica, vedere il paragrafo 4.2.

Preparazione del paziente

Prima di avviare l’esame, il paziente deve essere ben idratato e invitato a svuotare la vescica prima dell’esame, per ridurre l’attività vescicale, e il più frequentemente possibile nelle prime ore successive all’esame, per ridurre il carico di radiazioni.

Al fine di migliorare l’interpretazione della PET/CT con piflufolastat (¹⁸F), è possibile somministrare un diuretico che agisca entro il periodo di captazione, in modo da ridurre i depositi di attività in ureteri e vescica.

Dopo la procedura

Nelle prime 12 ore successive all’iniezione deve essere limitato il contatto ravvicinato con neonati e donne in gravidanza.

Interpretazione delle immagini ottenute con piflufolastat (¹⁸F)

Il metodo raccomandato per l’interpretazione delle immagini PET ottenute con PET/CT piflufolastat (¹⁸F) è l’interpretazione visiva.

Le lesioni sono da ritenersi sospette in caso di livelli di captazione superiori a quelli fisiologici per lo specifico tessuto, ovvero, se non si prevede una captazione fisiologica, superiori all’attività di fondo dei tessuti adiacenti.

Piflufolastat (¹⁸F) si accumula nei tessuti normali a maggiore densità di PSMA, tra cui ghiandole lacrimali e salivari, fegato, milza e reni. Gli organi normali mostrano una significativa variabilità nella captazione di piflufolastat (¹⁸F); tuttavia, l’impatto del carico tumorale sulla captazione normale è minimo ed è improbabile che sia clinicamente significativo. Benché l’espressione del PSMA sia di prevalente riscontro nel cancrodella prostata, può essere osservata anche in altre neoplasie (per esempio, carcinoma a cellule renali, epatocarcinoma, cancro della mammella, cancro del polmone e altri tumori maligni) o in condizioni non maligne (per esempio, emangioma, gangli, poiché possono apparire come linfonodi, malattie ossee come la malattia di Paget, o nella sarcoidosi/granulomatosi del polmone).

Le immagini devono essere interpretate solo da personale in grado di interpretare immagini PET con piflufolastat (¹⁸F).

Si raccomanda di effettuare una correlazione clinica, che può includere la valutazione istopatologica del sito sospetto di cancro della prostata. Un’immagine negativa non esclude la presenza di cancro della prostata così come un’immagine positiva non ne conferma la presenza.

Piflufolastat (¹⁸F) non è stato studiato per il rilevamento di metastasi a distanza nella stadiazione primaria.

Le prestazioni di piflufolastat (¹⁸F) nell’imaging di pazienti con evidenza biochimica di recidiva di cancro della prostata sembrano essere influenzate dai livelli sierici di PSA (vedere paragrafo 5.1). Le prestazioni di piflufolastat (¹⁸F) nell’imaging dei linfonodi pelvici metastatici prima della terapia iniziale definitiva sembrano essere correlate a fattori di rischio come il punteggio di Gleason.

È possibile che la PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) non rilevi piccole metastasi linfonodali o qualsiasi altra lesione di dimensioni inferiori ai limiti di risoluzione spaziale della PET (= 5 mm)..

A tutt’oggi non esistono dati di outcome basati su PSMA-PET in fase di stadiazione primaria in grado di supportare la successiva gestione dei pazienti. Pertanto, il trattamento non deve essere modificato solo sulla base dei riscontri provenienti dall’esame PET/CT con piflufolastat (¹⁸).

Avvertenze specifiche

Questo medicinale contiene fino a 3,5 mg/mL di sodio, equivalenti allo 0,2% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicinale contiene fino a 900 mg di alcol (etanolo) per ciascuna somministrazione, equivalenti a 90 mg per mL. La quantità di questo medicinale contenuta in 10 mL equivale a meno di 23 mL di birra o 11 mL di vino.

La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

La terapia di deprivazione androgenica (ADT) e le altre terapie mirate al pathway degli androgeni, come gli antagonisti dei recettori degli androgeni, possono indurre alterazioni della captazione di piflufolastat (¹⁸F) nel cancro della prostata. L’effetto di queste terapie sulle prestazioni della PET con piflufolastat (¹⁸F) non è stato stabilito.

Il trattamento cronico con diuretici non sembra interferire con l’interpretazione delle immagini prodotte con piflufolastat (¹⁸F).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Piflufolastat (¹⁸F) non è destinato all’uso nelle donne.

Allattamento

Piflufolastat (¹⁸F) non è destinato all’uso nelle donne.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pylclari non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo si basa sui dati di somministrazione in 797 pazienti provenienti da tre studi clinici e su segnalazioni spontanee. Negli studi clinici ciascun paziente ha ricevuto una singola somministrazione, con un’attività media somministrata di 330 MBq. Le reazioni avverse sono state segnalate durante lo sviluppo clinico e sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.

Tabella delle reazioni avverse

Le frequenze delle reazioni avverse sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Reazioni avverse osservate con piflufolastat (¹⁸F)

*Reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee con una frequenza non nota.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Complessivamente, in 69 pazienti (8,6%) sono stati segnalati 108 eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE), i più frequenti dei quali sono stati cefalea (1,4%), disgeusia (1,0%) e stanchezza (0,5%). Sono stati segnalati tre eventi avversi gravi correlati al farmaco (ipersensibilità, cefalea e parestesia), tutti in un unico paziente. In tale paziente, che aveva un’anamnesi significativa di reazioni allergiche, solo l’ipersensibilità è stata considerata correlata al farmaco. Tutti e tre gli eventi avversi gravi correlati al farmaco si sono risolti.

L’esposizione alle radiazioni ionizzanti è correlata all’induzione del cancro e ad un potenziale sviluppo di difetti ereditari.

Poiché la dose efficace è di 4,4 mSv, quando la dose massima raccomandata di 360 MBq è somministrata a un paziente di 70 kg, si prevede che queste reazioni avverse si verifichino con una bassa probabilità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La quantità massima di piflufolastat (¹⁸F) iniettabile che può essere somministrata in sicurezza agli esseri umani non è stata determinata.

In caso di somministrazione di un sovradosaggio di radiazioni, la dose assorbita dal paziente deve essere ridotta, ove possibile, aumentando l’escrezione del radionuclide attraverso la diuresi forzata e con minzioni frequenti. Potrebbe essere utile stimare la dose effettiva applicata.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaci diagnostici, altri radiofarmaci diagnostici per il rilevamento di tumori, codice ATC: V09IX16.

Meccanismo d’azione

L’antigene di membrana specifico della prostata (PSMA) è una glicoproteina transmembrana espressa principalmente nell’epitelio della prostata umana normale a bassi livelli; può tuttavia risultare sovraespressa in tessuti maligni, in particolare nelle cellule del cancro della prostata, anche in caso di malattia metastatica. Il fluoro (¹⁸F) è un radionuclide che emette positroni (β+), consentendo la tomografia a emissione di positroni. Piflufolastat (¹⁸F) è un inibitore selettivo del PSMA a piccola molecola, marcato con fluoro-18, di seconda generazione. In base all’intensità dei segnali, le immagini PET ottenute utilizzando piflufolastat (¹⁸F) indicano la presenza di tessuti che esprimono PSMA.

Effetti farmacodinamici

Alle concentrazioni chimiche utilizzate per gli esami diagnostici, questo medicinale non sembra avere alcuna attività farmacodinamica.

Efficacia clinica

La sicurezza e l’efficacia di piflufolastat (¹⁸F) sono state valutate in tre studi clinici prospettici, in aperto e multicentrici condotti su soggetti maschi con cancro della prostata: OSPREY (NCT02981368), CONDOR (NCT03739684) e PYTHON (codice EudraCT 2020-000121-37).

La coorte A dello studio OSPREY ha arruolato 268 uomini con cancro della prostata ad alto rischio confermato da biopsia, considerati candidati per la prostatectomia radicale e per la dissezione dei linfonodi pelvici. Ciascun paziente è stato sottoposto a un singolo esame PET/TC con piflufolastat (¹⁸F) da metà coscia fino all’apice cranico. Ciascuna scansione PET/TC è stata interpretata da tre lettori centrali indipendenti, in cieco rispetto a tutti i dati clinici, valutando la presenza di assorbimento anomalo a livello dei linfonodi pelvici di più sotto-regioni, inclusi i linfonodi iliaci comuni. Gli endpoint co-primari sono stati la specificità e la sensibilità dell’esame PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) in rapporto all’istopatologia dei linfonodi pelvici. Gli endpoint secondari erano il valore predittivo positivo (VPP) e il valore predittivo negativo (VPN) dell’esame PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) rispetto alla presenza o all’assenza di cancro della prostata, rispettivamente nella ghiandola prostatica e nei linfonodi all’interno della Coorte A.

Un totale di 252 pazienti (94%) è stato sottoposto a prostatectomia e dissezione linfonodale pelvica e presentava sufficienti dati istopatologici per la valutazione dei linfonodi pelvici. I campioni chirurgici sono stati prelevati in tre regioni: emipelvi sinistra, emipelvi destra e altra regione. Per ciascun paziente, i risultati dell’esame PET/TC con piflufolastat (¹⁸F) e dell’esame istopatologico condotto sui linfonodi pelvici dissezionati sono stati confrontati per regione chirurgica. I risultati dell’esame PET/TC relativi alle aree non dissezionate sono stati esclusi dall’analisi. L’età media rilevata nei 252 pazienti inclusi nell’analisi era di 64 anni (da 46 a 84 anni). Il valore mediano di PSA sierico era 9,3 ng/mL. Il punteggio totale di Gleason è stato di 7 nel 19% dei pazienti, di 8 nel 46% e di 9 nel 34%; la restante parte dei pazienti presentava un punteggio di Gleason pari a 6 o a 10.

Le soglie predefinite per gli endpoint co-primari erano del 40% per la sensibilità e dell’80% per la specificità. La sensibilità non ha raggiunto la significatività statistica per almeno 2 dei 3 revisori di imaging indipendenti; pertanto, vi è stato fallimento dello studio.

La Tabella 2 mostra i risultati dell’esame PET/CT piflufolastat (¹⁸F) ripartiti per lettore, utilizzando l’istopatologia del linfonodo pelvico come “standard di verità” (Standard of Truth - SoT) e mediante analisi a livello del paziente e abbinata per regione (una regione vera positiva definisce un paziente vero positivo). Circa il 24% dei pazienti analizzabili presentava metastasi linfonodali pelviche sulla base dell’esame istopatologico (intervallo di confidenza del 95%: 19%; 29%).

Tabella 2. Valutazione dei risultati dell’esame PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) per il rilevamento della metastasi dei linfonodi pelvici nella coorte A dello studio OSPREY (n=252) mediante analisi a livello del paziente e abbinata per regione.

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza, VPP = valore predittivo positivo, VPN = valore predittivo negativo

Per la stadiazione primaria (Coorte A dello studio OSPREY), è stato raggiunto un alto livello di accordo tra i lettori per le metastasi dei linfonodi pelvici (92,5%) con una misura statistica kappa di Fleiss di 0,78 (IC 95%: 0,71; 0,85).

Le analisi esplorative hanno evidenziato una tendenza a un maggior numero di risultati veri positivi tra i pazienti con un punteggio totale di Gleason pari o superiore a 8 e tra i pazienti con un tumore allo stadio T2c o superiore rispetto ai pazienti con punteggio di Gleason o uno stadio tumorale inferiore.

È stata eseguita un’analisi post-hoc mediante confronto sulle prestazioni diagnostiche della PET/TC con piflufolastat (¹⁸F) rispetto alla metodica di immagine convenzionale (CI) in pazienti con cancro della prostata ad alto rischio della coorte A dello studio Osprey.

L’esame PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) ha dimostrato un VPP 3 volte superiore rispetto all’imaging convenzionale (mediana 86,7% vs. 28,3%) nonostante una sensibilità simile (mediana 40,3% per PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) e 42,6% per l’imaging convenzionale). La specificità media è stata del 97,9% per PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) e del 65,1% per l’imaging convenzionale (CI), mentre il VPN medio è stato di 83,2% rispetto a 78,8%.

Nello studio CONDOR sono stati arruolati 208 pazienti con evidenza biochimica di sospetta recidiva di cancro della prostata dopo trattamento iniziale (prostatectomia radicale nell’85% dei pazienti). Il valore mediano del PSA sierico era di 0,82 ng/mL. Tutti i pazienti arruolati presentavano una valutazione negativa o equivoca per cancro della prostata sulla base di esami di imaging convenzionali (per la maggior parte dei pazienti, TC o RM) nei 60 giorni precedenti alla somministrazione di piflufolastat (¹⁸F). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a singolo esame PET/CT da metà coscia all’apice cranico con imaging opzionale delle estremità inferiori. Tre lettori centrali indipendenti, in cieco rispetto a tutti i dati clinici, hanno valutato ciascuna scansione PET/CT riguardo alla presenza e alla localizzazione di lesioni positive. La posizione di ciascuna lesione è stata classificata in 5 regioni (prostata/letto prostatico, linfonodi pelvici, altri linfonodi, tessuti molli, ossa). L’endpoint primario era il tasso di localizzazione corretta (Correct Localisation Rate - CLR) a livello di paziente, definito come la percentuale dei pazienti nei quali è stata riscontrata una corrispondenza uno a uno tra la localizzazione di almeno una lesione identificata tramite imaging PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) e lo standard di verità composito” (composite truth standard ). Se il limite inferiore dell’IC al 95% era >0,2 (CLR del 20%) per almeno 2 dei 3 revisori indipendenti, l’analisi dell’endpoint primario è stata considerata come a buon fine. L’endpoint secondario era l’impatto sulla gestione del paziente (IMP), definito come la percentuale di pazienti con un cambiamento nei piani previsti per il trattamento del cancro della prostata a seguito dell’imaging PET/CT con piflufolastat (¹⁸F), misurato attraverso il confronto dei questionari sulla gestione prevista compilati prima e dopo i risultati dell’esame di imaging PET/CT con piflufolastat (¹⁸F).

A seconda del lettore, da 123 a 137 pazienti totali (59%-66%) presentavano almeno una lesione identificata come piflufolastat (¹⁸F) PET-positiva (Tabella 3). La regione in cui più spesso sono state osservate lesioni PET-positive è stata quella dei linfonodi pelvici (dal 40% al 42% di tutte le regioni PET-positive), mentre la regione con minore riscontro di lesioni positive è stata quella dei tessuti molli (dal 6% al 7%).

A seconda del lettore, da 99 a 104 pazienti con una regione piflufolastat (¹⁸F) PET-positiva avevano dati compositi standard di riferimento correlati alla localizzazione, basati su esami di istopatologia ed imaging (TC, RM, ecografia, PET con fluciclovina (¹⁸F), PET con colina o scintigrafia ossea) ottenuti entro 60 giorni dalla scansione PET/TC, ovvero dalla risposta del livello sierico di PSA alla radioterapia mirata. La Tabella 3 mostra i risultati a livello di paziente dell’esame PET/TC con piflufolastat (¹⁸F) ripartiti per lettore e comprensivi di valore predittivo positivo correlato alla localizzazione, noto anche come tasso di localizzazione corretta (CLR). Un paziente è stato considerato vero positivo se presentava almeno una localizzazione correlata positiva sia all’esame PET/TC con piflufolastat (¹⁸F) che allo standard di riferimento composito.

Tabella 3. Risultati a livello di paziente dell’esame PET/TC con piflufolastat (¹⁸F) nello studio CONDOR (n=208)

Abbreviazioni: CLR = Tasso di localizzazione corretta, IC = intervallo di confidenza

La Tabella 4 mostra i risultati a livello di paziente dell’esame PET/TC con piflufolastat (¹⁸F) dei valori maggioritari di lettura stratificati per livello sierico di PSA. La percentuale di positività alla PET è stata calcolata come la proporzione dei pazienti con l’esame PET/TC positivo rispetto a tutti i pazienti sottoposti a scansione. La probabilità che un paziente presenti almeno una lesione piflufolastat (¹⁸F) PET-positiva generalmente aumentava all’aumentare del livello sierico di PSA.

Tabella 4. Risultati dell’esame PET con piflufolastat (¹⁸F) a livello di paziente e percentuale di positività alla PET* stratificata per livello sierico di PSA nello studio CONDOR utilizzando i risultati maggioritari espressi dai tre lettori (n=199)**

* Percentuale di positività alla PET = pazienti PET positivi/totale pazienti sottoposti a scansione. I pazienti positivi alla PET includono pazienti veri positivi e pazienti falsi positivi così come quelli che non avevano informazioni standard di riferimento.

** Sei pazienti sono stati esclusi da questa tabella a causa della mancanza del livello di PSA al basale, tre pazienti sono stati esclusi da questa tabella per assenza di risultati maggioritari tra i tre lettori. Abbreviazioni: VP = vero positivo, FP = falso positivo, IC = intervallo di confidenza

Dei 207 pazienti per i quali sono stati compilati i questionari per la gestione medica dal proprio medico, prima e dopo l’imaging PSMA, il 64% (131/207) ha avuto un cambiamento nella gestione prevista dopo l’esame PET/CT con piflufolastat (¹⁸F). Nei pazienti con piani clinici modificati, nel 79% (103/131) dei casi ciò era dovuto alla rilevazione di lesioni positive all’esame PET/CT PSMA, nel 21% (28/131) dei casi ciò era dovuto a scansioni negative. I cambiamenti più frequenti sono stati: dalla terapia topica di salvataggio alla terapia sistemica (58 pazienti), dall’osservazione all’inizio di una terapia (49 pazienti), dalla terapia sistemica non curativa alla terapia topica di salvataggio (43 pazienti) e dal trattamento pianificato all’osservazione (nessun trattamento) (9 pazienti).

Lo studio PYTHON è stato uno studio randomizzato, in aperto, cross-over a due trattamenti. Nello studio sono stati arruolati 217 pazienti di sesso maschile con prima recidiva biochimica di cancro della prostata, sottoposti a terapia definitiva [prostatectomia radicale (PR) ± dissezione linfonodale estesa (eLND) nel 73,2% dei casi, radioterapia a fasci esterni (EBRT) o brachiterapia nel 26,8%]. L’endpoint primario era il tasso di rilevazione (DR), definito come numero di pazienti giudicati positivi a livello di paziente dai lettori indipendenti rispetto al numero totale di pazienti valutati (per PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) e per PET/CT con fluorocolina (¹⁸F)). È stata predefinita una differenza significativa del tasso di rilevamento (DR) del 12% a favore di piflufolastat (¹⁸F) rispetto a fluorocolina (¹⁸F). Gli endpoint secondari erano la sensibilità (rapporto tra il numero di pazienti definiti positivi per una data regione dai lettori indipendenti e il numero totale di pazienti valutati positivi per una data regione da un campione reale), la concordanza [rapporto tra il numero di regioni definite positive sia con PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) che con PET/CT con fluorocolina (¹⁸F) + il numero di regioni definite negative sia con PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) che con PET/CT con fluorocolina (¹⁸F) e il numero totale di regioni valutate] e l’impatto sulla gestione del paziente.

Duecentouno pazienti sono stati sottoposti ad un esame PET/TC con piflufolastat (¹⁸F) e ad un esame PET/TC con fluorocolina (¹⁸F) da metà coscia all’apice del cranio in ordine casuale. Per verificare la presenza e la localizzazione di lesioni positive, tre lettori centrali indipendenti, in cieco rispetto a tutte le informazioni cliniche, hanno valutato ogni PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) e ogni PET/CT con fluorocolina (¹⁸F). La localizzazione di ciascuna lesione è stata classificata in 5 regioni (prostata/letto prostatico, linfonodi pelvici, altri linfonodi, ossa, tessuti molli). La recidiva è stata rilevata, in cieco, dai lettori esperti in 119 (60,4%) e 82 (41,0%) pazienti sottoposti, rispettivamente, a PET/TC con piflufolastat (¹⁸F) e a PET/TC con fluorocolina (¹⁸F). I dettagli dell’interpretazione complessiva del lettore indipendente riguardo al livello di PSA sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5. Tasso di rilevazione PET/TC per paziente in relazione al livello di PSA nello studio PYTHON (N=201)

La sensibilità per paziente è stata valutata in 37 pazienti con uno standard di verità ed è riportata nella Tabella 6. La sensibilità per paziente di (¹⁸F)-piflufolastat è stata significativamente più alta di quella di (¹⁸F)-fluorocolina (p<0,0001).

Tabella 6. Sensibilità per paziente (n=37)

Secondo la valutazione in cieco dei lettori centrali, il tasso di concordanza tra l’esame PET/CT con piflufolastat (¹⁸F) e l’esame PET/CT con fluorocolina (¹⁸F) per regione è stato notevolmente elevato in tutte le regioni di interesse, in particolare, per letto prostatico: 87,3% (81,9; 91,3), linfonodi pelvici: 73,9% (67,3; 79,5), linfonodi extrapelvici: 86,5% (81,0; 90,6), ossa: 86,9% (81,5; 91,0) e altri organi: 92,0% (87,3; 95,1).

Riguardo alla localizzazione della recidiva, i lettori centrali hanno raggiunto un accordo dell’84,2% con una misura statistica kappa di Fleiss di 0,58 (IC 95%: 0,47; 0,70) per tutte le immagini bioptiche della coorte B dello studio OSPREY. Nello studio CONDOR, i lettori centrali hanno mostrato un accordo del 76% nell’interpretazione delle scansioni PET/CT positive o negative per piflufolastat (¹⁸F) con una misura statistica kappa di Fleiss di 0,65 (IC 95%: 0,58; 0,73), mentre la concordanza tra ciascun lettore centrale ed il lettore locale variava dall’83% all’84%. Nello studio PYTHON, la percentuale di accordo tra lettori è stata del 67,8%, e il corrispondente kappa di Fleiss era dello 0,55 (IC 95%: 0,47; 0,63).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Pylclari in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per la diagnosi di cancro della prostata (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione

I livelli ematici diminuiscono con un andamento bifasico. L’emivita di distribuzione è di 0,17±0,04 ore, mentre l’emivita di eliminazione è di 3,47±0,49 ore.

Captazione d’organo

L’accumulo fisiologico di piflufolastat (¹⁸F) si osserva nei reni (16,5% dell’attività somministrata), nel fegato (9,3%) e nel polmone (2,9%) entro 60 minuti dalla somministrazione endovenosa. La maggior parte del restante 70% di attività a 60 minuti riguarda il resto della regione corporea di fondo.

Eliminazione

L’unico componente radioattivo rilevato nei campioni di plasma mediante cromatografia liquida ad alta prestazione (HPLC) a 173 minuti dopo l’iniezione è stato piflufolastat (¹⁸F) non modificato. L’eliminazione avviene mediante escrezione urinaria. Nelle prime 8 ore dopo l’iniezione, circa il 50% della radioattività somministrata viene escreta nelle urine.

Emivita

L’emivita biologica e quella effettiva di piflufolastat (¹⁸F) sono, rispettivamente, 3,47±0,49 ore e circa 70 minuti.

Insufficienza renale/epatica

La farmacocinetica nei pazienti con compromissione renale o epatica non è stata caratterizzata.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Un ampio studio di tossicità a dose singola con il medicinale non radioattivo è stato condotto nei ratti. In nessuno degli animali sono state osservate reazioni avverse e non si sono verificati decessi alla dose più alta testata di 0,5 mg/kg. Tale dose è 875 volte più alta della dose clinica massima di 40µg/paziente ( oppure 0,5714 µg/kg per un peso corporeo di riferimento di 70 kg); sulla base della superficie corporea, questa dose è circa 142 volte superiore, il che suggerisce un margine di sicurezza adeguato.

Non sono stati condotti altri studi.

Questo medicinale non è destinato alla somministrazione regolare o continua. Alle concentrazioni chimiche e alle attività utilizzate per gli esami diagnostici, non sembrano necessari ulteriori studi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo

Sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile

Sodio ascorbato

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 12.

6.3 Periodo di validità

10 ore dalla fine della ora de calibrazione.

La data e l’ora di scadenza sono indicate sulle etichette.

Dopo il primo prelievo, questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Dopo la diluizione, conservare per massimo 4 ore senza superare l’ora di scadenza.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nel contenitore di piombo originale.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo il primo prelievo, vedere il paragrafo 6.3.

La conservazione dei radiofarmaci deve essere conforme alla normativa nazionale sui materiali radioattivi.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro di tipo I da 15 mL, chiuso con tappo di clorobutile e guarnizione di alluminio.

Confezione: un flaconcino multidose contenente da 0,5 mL a 10 mL di soluzione, corrispondente a:

• da 500 a 10 000 MBq all’ora di calibrazione di Pylclari 1 000 MBq/mL
• da 750 a 15 000 MBq all’ora di calibrazione di Pylclari 1 500 MBq/mL

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Avvertenza generale

I radiofarmaci devono essere ricevuti, utilizzati e somministrati solo da personale autorizzato in strutture cliniche designate. Ricezione, conservazione, utilizzo, trasferimento e smaltimento sono soggetti alle normative e/o alle appropriate autorizzazioni delle autorità competenti.

I radiofarmaci devono essere preparati in modo da rispettare sia le norme di radioprotezione sia i requisiti di qualità farmaceutica. Devono essere adottate precauzioni per garantire l’asepsi.

Precauzioni da adottare prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Questo prodotto viene somministrato per mezzo di un catetere endovenoso flessibile. Onde evitare irradiazioni accidentali a seguito di stravasi locali e artefatti di imaging, la somministrazione deve avvenire rigorosamente per via endovenosa.

Per garantire l’erogazione completa della dose, alla somministrazione in bolo deve seguire un flusso di 5-10 mL di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%).

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 12.

Se in qualsiasi momento durante la preparazione di questo medicinale l’integrità del flaconcino risultasse compromessa, il medicinale non deve essere utilizzato.

Le procedure di somministrazione devono essere eseguite in modo da ridurre al minimo il rischio di contaminazione del medicinale e di irradiazione degli operatori. È obbligatorio adottare una schermatura adeguata.

La somministrazione di radiofarmaci espone altre persone a rischi derivanti da radiazione esterna o contaminazione a causa di schizzi di urine, vomito, ecc. Occorre pertanto adottare misure di protezione contro le radiazioni conformi alle normative nazionali.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

CURIUM PET FRANCE

3 rue Marie Curie, Biopole Clermont-Limagne

63 360 Saint-Beauzire - Francia

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/23/1746/001

EU/1/23/1746/002

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 luglio 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11. DOSIMETRIA

I dati elencati di seguito provengono da studi clinici sponsorizzati.

Presupposti:

Il fluoro (¹⁸F) decade a ossigeno stabile (¹⁸O) con un’emivita di 110 minuti con emissione di una radiazione positronica avente un’energia massima di 634 keV, seguita da una radiazione di annichilazione fotonica pari a 511 keV.

Piflufolastat (¹⁸F) mostra nel sangue un comportamento bi-esponenziale, con un’emivita di distribuzione di 0,17 ± 0,044 ore e un’emivita di eliminazione di 3,47 ± 0,49 ore. Si distribuisce ai reni (16,5% dell’attività somministrata), al fegato (9,3%) e ai polmoni (2,9%) entro 60 minuti dalla somministrazione endovenosa.

Metodologia:

L’attività integrata nel tempo nel tessuto sorgente è stata ottenuta da dati di imaging longitudinale. I contorni o i volumi di interesse (VOI) sono stati tipicamente tracciati attorno ai diversi organi con attività individuati su ciascuna immagine per ogni punto temporale. Il valore S è stato ottenuto tramite simulazione Monte Carlo. Il calcolo delle dosi assorbite è stato eseguito su software 3D-RD-S. La dose efficace risultante è stata calcolata in base a ICRP (Commissione internazionale di protezione radiologica) 103.

La dose efficace risultante dalla somministrazione di un’attività massima raccomandata di 360 MBq in un adulto di 70 kg è di circa 4,4 mSv.

Per un’attività somministrata di 360 MBq, le dosi di radiazione tipiche per gli organi critici (reni, fegato e milza) sono rispettivamente di 44,6 MBy, 14 MBy e 10,2 MBy.

12. ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DI RADIOFARMACI

Modo di preparazione

Questo medicinale pronto all’uso può essere diluito con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%).

Prelevare il contenuto del flaconcino in condizioni di asepsi. Il flaconcino non deve essere aperto. Dopo aver disinfettato il tappo, la soluzione deve essere prelevata attraverso il tappo utilizzando una siringa monodose dotata di un’adeguata schermatura protettiva e di un ago sterile monouso oppure utilizzando un sistema di somministrazione automatizzato e certificato.

In caso di compromissione dell’integrità del flaconcino, il medicinale non deve essere utilizzato.

Questo medicinale deve essere usato solo quando il volume di iniezione è superiore a 0,2 mL. Se il volume di iniezione è compreso tra 0,2 e 1 mL, utilizzare solo siringhe di capacità adeguata (1 mL).

Controllo di qualità

La confezione deve essere controllata prima dell’uso e l’attività della soluzione deve essere misurata con un attivimetro.

Esaminare visivamente la soluzione prima dell’uso. Utilizzare solo se la soluzione appare limpida e priva di particelle visibili.

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea per i medicinali http://www.ema.europa.eu

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)

BIOLOGICO(I) E> PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE A. NOME E INDIRIZZO DEL(DEI) PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL

RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

CURIUM PET FRANCE

10 AVENUE CHARLES PEGUY

95200 SARCELLES - FRANCIA

CURIUM PET FRANCE

CHU XAVIER ARNOZAN

AVENUE DU HAUT LEVEQUE

33604 PESSAC - FRANCIA

CURIUM PET FRANCE

136 IMPASSE DES QUATRE MOLLARDS 38280 JANNEYRIAS – FRANCIA

CURIUM PET FRANCE

1-3 RUE GERMAINE RICHIER

37100 TOURS – FRANCIA

CURIUM ITALY S.R.L.

VIA GIUSEPPE RIPAMONTI, 435, MILANO, 20141 – ITALIA

CURIUM ITALY S.R.L.

TOR VERGATA, VIALE OXFORD, 81, ROME 00133 – ITALIA

ISTITUTO DI FISIOLOGIA CLINICA DEL CNR

VIA GIUSEPPE MORUZZI, 1, PISA 56124 – ITALIA

CURIUM AUSTRIA GMBH

SEILERSTÄTTE 4

LINZ, 4020 - AUSTRIA

CURIUM FINLAND OY

SAUKONPAADENRANTA 2

HELSINKI, 00180 - FINLANDIA

CURIUM PHARMA SPAIN, S.A.

C/ MANUEL BARTOLOMÉ COSSIO, 10 E-28040 MADRID - SPAGNA

CURIUM PHARMA SPAIN, S.A.

THOMAS ALVA EDISON, 7

41092 SEVILLA – SPAGNA

CURIUM PHARMA SPAIN, S.A.

POL. IND. CONPISA, C/VEGUILLAS, 2 NAVE 16 28864 AJALVIR – SPAGNA

SYN INNOVATION LABORATORIES

SOUSAKI SITE AG. THEODOROI KORINTHIA PREFECTURE 20003 - GRECIA

CURIUM PET FRANCE

3 RUE MARIE CURIE, BIOPOLE CLERMONT-LIMAGNE 63 360 SAINT-BEAUZIRE - FRANCIA

CURIUM PET FRANCE

TECHNOPOLE DE CHATEAU GOMBERT RUE LOUIS LEPRINCE RINGUET 13013 MARSEILLE - FRANCIA

CURIUM PET FRANCE

CHU DE BRABOIS

4 RUE DU MORVAN

54500 VANDŒUVRE-LES-NANCY CEDEX - FRANCIA

CYCLOTRON VU

VAN DER BOECHORSTSTRAAT 6A AMSTERDAM, 1081 BT - PAESI BASSI

CURIUM PET FRANCE

AVENUE DE LA BATAILLE FLANDRES DUNKERQUE 35000 RENNES – FRANCIA

CURIUM PET FRANCE

ONCOPOLE DE TOULOUSE

3 PLACE PIERRE POTIER

31100 TOULOUSE – FRANCIA

CURIUM ITALY S.R.L.

PIAZZALE SANTA MARIA DELLA MISERICORDIA 15 33100 UDINE – ITALIA

CURIUM ITALY S.R.L.

VIA GIOVANNI BATTISTA PERGOLESI 33 20900 MONZA – ITALIA

MONROL BULGARIA EOOD

LYULIN DISTRICT

ULITSA BANSKO SHOSE 128

SOFIA 1331 – BULGARIA

MONROL EUROPE S.R.L

STRADA GRADINARILOR NR 1

PANTELIMON 077145 – ROMANIA

ÚJV ŘEZ A.S.

REZ

HLAVNI 130

HUSINEC, 250 68 – REPUBBLICA CECA

ÚJV ŘEZ A.S.

ZLUTY KOPEC 7A

STARE BRNO

BRNO, 602 00 - REPUBBLICA CECA

SYNEKTIK PHARMA SP. Z O.O.

UL. PREZYDENTA STEFANA ARTWINSKIEGO 3

KIELCE, 25-734 – POLONIA

Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione.

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).