NULIBRY 9,5 mg polvere per soluzione iniettabile – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

NULIBRY 9,5 mg polvere per soluzione iniettabile.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni flaconcino contiene 12,5 mg di fosdenopterina bromidrato diidrato equivalenti a 9,5 mg di fosdenopterina.

Dopo la ricostituzione con 5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili, ogni mL di soluzione contiene 1,9 mg di fosdenopterina (1,9 mg/mL).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione iniettabile (polvere per preparazione iniettabile).

Polvere di colore da bianco a giallo chiaro.

La soluzione ricostituita ha un pH compreso nell’intervallo 5-7, una viscosità di 1,0 cSt e un’osmolarità compresa nell’intervallo tra 260 e 320 mOsmol/kg

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

NULIBRY è indicato per il trattamento di pazienti con deficit di cofattore molibdeno (MoCD) di tipo A.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

NULIBRY deve essere somministrato solo se il paziente ha una diagnosi genetica confermata o una diagnosi di presunta MoCD di tipo A.

I pazienti con una diagnosi di presunta MoCD di tipo A devono sottoporsi a un test genetico per confermare la diagnosi di MoCD di tipo A. NULIBRY deve essere interrotto se la diagnosi di MoCD di tipo A non è confermata dai test genetici.

Il trattamento con NULIBRY deve essere avviato e supervisionato in ospedale da un operatore sanitario esperto nella gestione dei difetti congeniti del metabolismo. NULIBRY è una terapia sostitutiva cronica del substrato destinata all’uso a lungo termine.

Posologia

Popolazione pediatrica di età inferiore a 1 anno (per età gestazionale)

Nei pazienti di età inferiore a un anno la dose raccomandata di NULIBRY viene titolata in base all’età gestazionale.

Per i pazienti di età inferiore a 1 anno, che sono neonati pretermine (età gestazionale < 37 settimane), la dose iniziale raccomandata di NULIBRY è di 0,40 mg/ kg/die somministrati per via endovenosa una volta al giorno. La dose deve essere titolata fino a raggiungere la dose target di 0,90 mg/kg/die nel corso di 3 mesi come mostrato nella Tabella 1.

Per i pazienti di età inferiore a 1 anno, che sono neonati a termine (età gestazionale ≥ 37 settimane), la dose iniziale raccomandata di NULIBRY è di 0,55 mg/kg/die somministrati per via endovenosa una volta al giorno. La dose deve essere titolata fino a raggiungere la dose target di 0,90 mg/kg/die nel corso di 3 mesi come mostrato nella Tabella 1.

Tabella 1 Dose iniziale e schema di titolazione di NULIBRY per i pazienti di età inferiore a un anno per età gestazionale

Popolazione pediatrica di età compresa tra 1 anno e meno di 18 anni e adulti La dose raccomandata di NULIBRY è di 0,90 mg/kg (basata sul peso corporeo effettivo) somministrata per via endovenosa una volta al giorno.

Dose dimenticata

In caso di mancata somministrazione di una dose, la dose saltata deve essere somministrata il prima possibile. La dose successiva programmata deve essere somministrata almeno 6 ore dopo la somministrazione della dose dimenticata.

Modo di somministrazione

NULIBRY è solo per uso endovenoso.

NULIBRY è indicato per essere somministrato a una velocità di infusione di 1,5 mL/min dopo la ricostituzione con 5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Volumi di dosaggio al di sotto di 2 mL possono richiedere la somministrazione con siringa tramite iniezione endovenosa lenta.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

Se ritenuto appropriato da un operatore sanitario, NULIBRY può essere somministrato a casa dalla persona che assiste il paziente. Se NULIBRY viene somministrato da un assistente/paziente, la persona che assiste/il paziente deve leggere e seguire attentamente le “Istruzioni per l’utente” dettagliate su preparazione, somministrazione, conservazione e smaltimento di NULIBRY fornite nella confezione.

L’operatore sanitario deve calcolare e fornire alla persona che assiste il paziente/al paziente il volume di NULIBRY in millilitri (mL) e il numero di flaconcini necessari per ciascuna dose, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Potenziale fotosensibilità

In base agli studi sugli animali in vitro e in vivo, la fotosensibilità è un potenziale rischio, vedere paragrafo 5.3.

I pazienti trattati con fosdenopterina o le persone che li assistono devono essere informati sul fatto che i pazienti devono evitare o ridurre al minimo l’esposizione alla luce diretta del sole e ai raggi UV artificiali (ovvero fototerapia con UVA o UVB), e adottare misure precauzionali (ad es. usare una protezione solare ad ampio spettro con fattore di protezione elevato e indossare vestiti, un cappello e occhiali da sole per proteggersi contro l’esposizione solare). Le persone che assistono i pazienti e i pazienti stessi devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico, se il paziente sviluppa un’eruzione cutanea o se si notano sintomi di reazioni di fotosensibilità (rossore, sensazione di bruciore della pelle, vesciche). A causa dell’uso delle protezioni solari e dell’abbigliamento protettivo contro l’esposizione solare, il medico dovrà prendere in considerazione un’integrazione di vitamina D e consigliare in questo senso la persona che assiste il paziente/il paziente.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione farmacologica con fosdenopterina.

La probabilità di interazioni farmacologiche basate sul metabolismo e sui trasportatori con fosdenopterina è minima, ed è improbabile che la somministrazione concomitante di altri medicinali influenzi la farmacocinetica di fosdenopterina (vedere paragrafo 5.2).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di fosdenopterina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

NULIBRY non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento

Non è noto se fosdenopterina/metaboliti siano escreti nel latte materno.

Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con NULIBRY, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità con fosdenopterina.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

NULIBRY non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse al farmaco, descritte nella presente sezione sono state valutate in 11 pazienti con MoCD di tipo A. Le reazioni avverse più frequenti (> 20%) osservate durante gli studi clinici sono state le complicazioni associate al dispositivo, che sono state attribuite al catetere e non a fosdenopterina. Nessun paziente ha dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse al farmaco (ADR) sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), rara (≥ 1/10,000, < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

La Tabella 2 presenta le più comuni ADR che si sono verificate nei pazienti trattati con NULIBRY.

Tabella 2 Reazioni avverse riportate secondo la Classificazione per sistemi e organi

(SOC)/Termine preferito (PT) e frequenza

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Complicazioni associate al catetere

Otto pazienti su dieci trattati con NULIBRY hanno sviluppato almeno un evento avverso associato al dispositivo. Gli eventi riferiti in più di un paziente includevano complicazioni associate al dispositivo (7 pazienti), dislocazione del dispositivo, infezione nella sede del catetere (ciascuno 3 pazienti) e stravaso nella sede del catetere, dolore nella sede del catetere, cateterismo venoso centrale, secrezione nella sede del catetere, perdita dal dispositivo, occlusione del dispositivo, batteriemia, sepsi, infezione da dispositivo vascolare (ciascuno 2 pazienti).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

La dose massima tollerata di NULIBRY non è stata stabilita, e non vi è alcun antidoto noto per fosdenopterina. Nel caso in cui un paziente riceva una dose di NULIBRY superiore alla dose prevista, si raccomanda un monitoraggio frequente dei segni vitali e dello stato clinico per un minimo di 8 ore dopo la somministrazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, prodotti vari dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo; codice ATC: A16AX19

Meccanismo d’azione

I pazienti con MoCD di tipo A presentano mutazioni nel gene di sintesi di cofattore Molibdeno 1 (MOCS1), che porta a una sintesi dipendente da MOCS1A/B carente del substrato intermedio cPMP. La terapia sostitutiva del substrato con NULIBRY fornisce una fonte esogena di cPMP, che viene convertita in molibdopterina. Molibdopterina viene quindi convertita in cofattore molibdeno, necessario per l’attivazione degli enzimi molibdeno-dipendenti, tra cui la solfito ossidasi (SOX), un enzima che riduce i livelli dei solfiti neurotossici.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di NULIBRY e rcPMP è stata valutata in un’analisi combinata dei 15 pazienti con MoCD di tipo A geneticamente confermata, che hanno ricevuto terapia sostitutiva del substrato con NULIBRY e/o rcPMP, che ha la stessa frazione attiva di fosdenopterina ed è considerata terapeuticamente equivalente a NULIBRY.

Dei 15 pazienti trattati inclusi nell’analisi combinata, il 47% era di sesso maschile, il 73% era bianco e il 27% asiatico; la media gestazionale era di 39 settimane (range da 35 a 41 settimane). L’età mediana alla diagnosi genetica era di 4 giorni in 15 pazienti e comprendeva 6 pazienti con una diagnosi prenatale.

La sopravvivenza complessiva è presentata nella Tabella 3.

Tabella 3 Sopravvivenza complessiva nei pazienti con MoCD di tipo A trattati con

NULIBRY o rcPMP

Abbreviazioni: IC=intervallo di confidenza; rcPMP=cPMP ricombinante derivata da Escherichia coli.

I risultati delle analisi di sopravvivenza complessiva sono stati confrontati con un gruppo di controllo non trattato con storia naturale. In generale, la sopravvivenza era significativamente prolungata nei pazienti trattati con NULIBRY rispetto al gruppo di controllo non trattato con storia naturale.

Rispetto al gruppo non trattato con storia naturale, i pazienti trattati con NULIBRY avevano maggiori probabilità di essere deambulanti, alimentati oralmente, aumentare di peso, progredire nello sviluppo e raggiungere una circonferenza della testa più vicina a quella dei loro coetanei. Il danno neurologico verificatosi prima della terapia, incluso quello in utero, non è reversibile.

Biomarcatori urinari di MoCD

Il trattamento con NULIBRY ha portato a una riduzione nelle concentrazioni urinarie di S-sulfocisteina (SSC) nei pazienti con MoCD di tipo A; inoltre, la riduzione si è mantenuta con il trattamento a lungo termine nell’arco di 48 mesi. Il livello basale di SSC urinaria normalizzata in creatinina sierica è stato caratterizzato in due pazienti con un valore medio di 92,0 µmol/mmol. Dopo il trattamento con NULIBRY (n=15), la media ± DS dei livelli di SSC urinaria normalizzata a creatinina variava da 12,9 (±7,3) a 8,6 (±5,8) µmol/mmol dal Mese 3 all’ultima visita.

Popolazione adolescente e adulta

I dati relativi agli adolescenti di età compresa tra 12 anni e meno di 18 anni e agli adulti sono limitati.

Circostanze eccezionali

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di fosdenopterina in soggetti adulti sani dopo una singola somministrazione endovenosa di fosdenopterina è riassunta nella Tabella 4. L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e la concentrazione plasmatica massima (C_max) di fosdenopterina aumentavano in modo pressoché proporzionale con dosi crescenti.

Tabella 4 Media (DS) dei parametri farmacocinetici dopo una singola dose endovenosa di fosdenopterina in soggetti sani

¹ le dosi da 0,075 mg/ kg, 0,24 mg/kg, e 0,68 mg/kg sono rispettivamente 0,08, 0,27, e 0,76 volte la dose massima raccomandata.

Distribuzione

Il volume di distribuzione (Vd) di fosdenopterina era di circa 300 mL/kg. Il legame alle proteine plasmatiche di fosdenopterina variava dal 6 al 12%.

Biotrasformazione

Fosdenopterina viene metabolizzata principalmente attraverso processi di degradazione non enzimatica in un prodotto di ossidazione inattivo della cPMP endogena.

Indagine del potenziale per l’interazione farmacologica

Il potenziale per le interazioni farmacologiche sulla base di interazioni con il citocromo P450 (CYP) e/o con i trasportatori è stato studiato in una serie di studi in vitro.

Nei test in vitro nei microsomi epatici umani, fosdenopterina non inibisce gli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5. L’inibizione diretta (dipendente dal tempo o dal metabolismo) di questi isoenzimi era minima o nulla, e i valori registrati della metà della concentrazione massima inibitoria (IC₅₀) erano > 500 µM. Fosdenopterina non ha mostrato un’induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Il trattamento di colture di epatociti umani con un massimo di 100 µM di fosdenopterina ha prodotto un aumento ridotto o nullo di mRNA di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 e dei livelli di attività enzimatica.

Fosdenopterina non inibisce i trasportatori di efflusso o di captazione. L’inibizione di P-pg, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 (20 μm), OAT3, MATE1 e MATE2-K (20 μm) è stata registrata come < 10% a 200 μM, mentre cPMP ha mostrato una lieve inibizione di MATE2-K (25%) e OAT1 (33%) a 200 μM. Fosdenopterina non è un substrato di P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 o MATE2-K, ed è potenzialmente un substrato debole di MATE1.

Eliminazione

La clearance corporea totale media (CL) di fosdenopterina variava da 167 a 195 mL/h/kg. L’emivita media di fosdenopterina variava da 1,2 a 1,7 ore.

La clearance renale di fosdenopterina rappresenta circa il 40% della clearance corporea totale.

Popolazioni specifiche

Non sono stati effettuati studi per valutare la farmacocinetica di fosdenopterina in popolazioni di pazienti specifiche, identificate tramite razza, età o presenza di compromissione renale o epatica. L’effetto della compromissione renale ed epatica sulla farmacocinetica di fosdenopterina non è noto.

Popolazione pediatrica

Le proprietà farmacocinetiche di fosdenopterina nei pazienti pediatrici con MoCD di tipo A sono simili a quelle nei soggetti adulti sani.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute negli animali giovani e genotossicità.

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con fosdenopterina.

Tossicità della riproduzione e dello sviluppo

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo con fosdenopterina.

Fototossicità

Fosdenopterina era fototossica in vitro e in vivo. Nei ratti sono state osservate reazioni cutanee (eritema, edema, desquamazione ed escara) e oftalmiche, nonché alterazioni istopatologiche dopo radiazioni UV.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido ascorbico (E300)

Mannitolo (E421)

Saccarosio

Acido cloridrico (E507) (per l’aggiustamento del pH)

Idrossido di sodio (E524) (per l’aggiustamento del pH)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto

2 anni

Dopo la ricostituzione

NULIBRY ricostituito può essere conservato a temperatura ambiente (da 15 °C a 25 °C) o in frigorifero (da 2 °C a 8 °C) per un massimo di 4 ore, compreso il tempo di infusione. Non congelare NULIBRY dopo la ricostituzione. Non agitare.

La stabilità chimica e fisica durante l’utilizzo è stata dimostrata fino a 4 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C o a una temperatura compresa tra 15 °C e 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non venga utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione del prodotto prima e durante il suo utilizzo sono di responsabilità dell’utente e normalmente non dovrebbero superare le condizioni sopracitate, quando la ricostituzione è stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Flaconcino non aperto

Conservare in congelatore a una temperatura compresa tra -25 °C e -10 °C.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino in vetro trasparente di tipo I da 10 mL con un sigillo in alluminio e tappo in gomma butilica.

Confezione da 1 flaconcino.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni flaconcino è solo monouso e il prodotto in eccesso non utilizzato deve essere correttamente eliminato. Devono essere forniti al paziente acqua sterile per preparazioni iniettabili, siringhe, aghi e salviette imbevute d’alcol.

Ricostituzione

NULIBRY deve essere ricostituito con 5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili prima dell’uso. NULIBRY ricostituito non deve essere né agitato né riscaldato. Durante la preparazione deve essere utilizzata una tecnica asettica e devono essere seguite queste istruzioni:

1. 1. La dose totale, il numero di flaconcini necessari e il volume totale della dose ricostituita devono essere determinati in base al peso del paziente e alla dose prescritta. I volumi delle dosi possono variare da 0,4 mL per un neonato pretermine di 2 kg (0,40 mg/kg/die) a 23,7 mL per un adulto di 50 kg (0,90 mg/kg/die). Vedere paragrafo 4.2. Il numero di flaconcini da ricostituire è determinato dalla dose del paziente divisa per 9,5 mg/flaconcino (contenuto di un flaconcino). Se il numero di flaconcini calcolato include una frazione, deve essere arrotondato al numero intero successivo.
2. 2. Il numero di flaconcini necessari deve essere estratto dal congelatore per consentire che venga raggiunta la temperatura ambiente (sfregando delicatamente ciascun flaconcino tra le mani per 3-5 minuti [senza scuoterlo] o lasciandolo a temperatura ambiente per circa 30 minuti).
3. 3. Ogni flaconcino di NULIBRY necessario deve essere ricostituito con 5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Ogni flaconcino viene ricostituito iniettando lentamente 5 mL di acqua per preparazioni iniettabili lungo la parete interna di ciascun flaconcino. Il flaconcino deve essere ruotato delicatamente e in modo continuativo fino a quando la polvere non è completamente disciolta. Il flaconcino non deve essere agitato. Dopo la ricostituzione, la concentrazione finale della soluzione ricostituita di NULIBRY è di 9,5 mg/5 mL (1,9 mg/mL). Deve essere somministrato solo il volume corrispondente alla dose raccomandata.
4. 4. NULIBRY ricostituito è una soluzione da incolore a giallo chiaro. NULIBRY deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di particolato e alterazioni del colore prima della somministrazione. NULIBRY non deve essere utilizzato se sono presenti particelle o se la soluzione è di colore alterato.
5. 5. Deve essere somministrata tutta la dose ricostituita.

Se NULIBRY ricostituito è in frigorifero, lasciare che raggiunga la temperatura ambiente sfregando delicatamente ciascun flaconcino tra le mani per 3-5 minuti (senza scuoterlo) o lasciandolo a temperatura ambiente per circa 30 minuti prima della somministrazione.

Somministrazione

NULIBRY è destinato alla somministrazione da parte di un professionista sanitario. Se ritenuto appropriato da un professionista sanitario, NULIBRY può essere somministrato a casa dalla persona che assiste il paziente (vedere paragrafo 4.2). Se il paziente o una persona che lo assiste possono somministrare NULIBRY, sono tenuti a leggere le “Istruzioni per l’utente” dettagliate che riguardano la preparazione, la somministrazione, la conservazione e lo smaltimento di NULIBRY.

NULIBRY è solo per uso endovenoso. NULIBRY deve essere somministrato con tubi privi di di-2-etilesilftalato (DEHP) con un filtro da 0,2 micron. NULIBRY non deve essere miscelato con altri medicinali (notare che NULIBRY viene ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili). NULIBRY non deve essere somministrato come infusione assieme ad altri medicinali.

NULIBRY viene somministrato attraverso una pompa a siringa a una velocità di 1,5 mL al minuto.

Volumi di dosaggio al di sotto di 2 mL possono richiedere la somministrazione con siringa tramite iniezione endovenosa lenta.

La somministrazione di NULIBRY deve essere completata entro 4 ore dalla ricostituzione.

Smaltimento del medicinale e dei componenti ausiliari

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Integral Pharma Solutions EU Limited

1 Windmill Lane

Dublin 2

D02 F206

Irlanda

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/22/1684/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 15 settembre 2022

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.