KYGEVVI 2 g/2 g polvere per soluzione orale – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

KYGEVVI 2 g/2 g polvere per soluzione orale

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni bustina contiene 2 g di doxecitina e 2 g di doxribtimina.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Polvere per soluzione orale.

Polvere da bianca a biancastra.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

KYGEVVI è indicato per il trattamento dei pazienti pediatrici e adulti affetti da deficit di timidina chinasi 2 (Tk2d) geneticamente confermato, con età d’esordio dei sintomi pari a 12 anni o inferiore.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

KYGEVVI è destinato all’uso secondo le istruzioni e sotto la supervisione di operatori sanitari specializzati con esperienza nella gestione di pazienti affetti da patologie mitocondriali.

Posologia

Il dosaggio di KYGEVVI è basato sul peso del paziente; la rivalutazione del peso deve essere effettuata dal medico prescrittore.

KYGEVVI viene titolato e dosato in base alla tollerabilità individuale del paziente, fino a una dose di mantenimento massima raccomandata di 400 mg/kg/giorno di doxecitina e 400 mg/kg/giorno di doxribtimina.

KYGEVVI deve essere somministrato ogni giorno in 3 dosi uguali da assumere durante i pasti.

Tabella 1: Schema posologico raccomandato per KYGEVVI¹:

¹Per i pazienti con compromissione renale moderata o severa deve essere utilizzata una titolazione più lenta (almeno 4 settimane tra ogni aumento della dose).

Le Tabelle 2, 3, 4 e 5 mostrano il numero adeguato di bustine di KYGEVVI in polvere e il volume di diluizione richiesto in base al peso corporeo per i livelli di dosaggio raccomandati.

Dose ritardata o saltata

Se una dose viene saltata, questa deve essere assunta il prima possibile. Tuttavia, se mancano meno di 2 ore alla dose successiva, la dose non deve essere assunta. Il paziente deve assumere la dose successiva all’ora abituale. Non assumere una dose doppia o aggiuntiva per compensare la dose dimenticata.

Se una dose non è deglutita e viene espulsa o se non si è certi che il medicinale sia stato assunto interamente, non deve essere assunta un’altra dose. Attendere fino alla dose successiva programmata.

Popolazioni speciali

Anziani

Non sono state effettuate valutazioni farmacocinetiche specifiche negli anziani. Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani sulla base dei dati limitati disponibili in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Compromissione renale

Non vi è esperienza riguardo all’uso di doxecitina e doxribtimina in pazienti affetti da TK2d e compromissione renale. Non è raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] ≥ 60 e ≤ 90 mL/min/1,73 m²). Non è possibile fornire raccomandazioni specifiche sul dosaggio nei pazienti con compromissione renale moderata (eGFR ≥ 30 e ≤ 59 mL/min/1,73 m²) o severa (eGFR ≥ 15 e ≤ 29 mL/min/1,73 m²) (vedere paragrafo 5.2).

A causa della possibilità di elevata esposizione in pazienti con compromissione renale moderata o severa (vedere paragrafo 5.2), deve essere utilizzata una titolazione più lenta (almeno 4 settimane tra ogni aumento della dose) per consentire una valutazione della tollerabilità della dose e per mitigare le potenziali conseguenze sulla sicurezza di questa elevata esposizione a KYGEVVI.

Compromissione epatica

L’esperienza nell’uso di doxecitina e doxribtimina in pazienti con compromissione epatica è limitata. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve (criteri del National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)) (vedere paragrafo 4.4.). Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni sulle modifiche del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa.

Modo di somministrazione

KYGEVVI è per uso orale.

La soluzione orale ricostituita deve essere assunta durante i pasti 3 volte al giorno, in dosi ugualmente divise, a distanza di circa 6 ore ± 2 ore l'una dall'altra.

Tabella 2: Dose iniziale raccomandata di 130 mg/kg/giorno di doxecitina e 130 mg/kg/giorno di doxribtimina soluzione orale e preparazione in base al peso corporeo

Tabella 3: Dose intermedia raccomandata dal giorno 14 di 260 mg/kg/giorno di doxecitina e 260 mg/kg/giorno di doxribtimina soluzione orale e preparazione in base al peso corporeo

Tabella 4: Dose di mantenimento raccomandata dal giorno 28 di 400 mg/kg/giorno di doxecitina e 400 mg/kg/giorno di doxribtimina soluzione orale e preparazione in base al peso corporeo

NOTA: l’esperienza in pazienti di peso > 85 kg è molto limitata. Nel caso di pazienti con peso > 85,0 kg, il volume giornaliero totale supererà i 640 mL e la dose singola di soluzione orale dovrà essere preparata tre volte al giorno anziché una volta al giorno.

Quando il volume della singola dose supera i 225 mL, deve essere suddiviso in due porzioni separate da assumere immediatamente l’una dopo l’altra. Il bicchiere dosatore del kit del dispositivo di somministrazione deve essere utilizzato per misurare e somministrare accuratamente ciascuna porzione.

Tabella 5: Dose di mantenimento raccomandata dal giorno 28 di KYGEVVI soluzione orale e preparazione per pazienti di peso > 85,0 kg

Se il paziente è incapace di deglutire, la dose prescritta di KYGEVVI può essere somministrata tramite sonda per nutrizione. Seguire le istruzioni specifiche della sonda per nutrizione per una corretta somministrazione del medicinale.

• Preparare la soluzione orale utilizzando il kit del dispositivo di somministrazione raccomandato.

• Sciogliere il numero prescritto di bustine di polvere in acqua a temperatura ambiente.

  • Utilizzare 40 mL di acqua per bustina.
  • Non miscelare con altri medicinali, liquidi, polveri o alimenti.

• Preparare ogni mattina la quantità necessaria per un giorno di trattamento di soluzione orale oppure, per un volume giornaliero totale superiore a 640 mL per pazienti di peso superiore a > 85,0 kg; preparare separatamente la soluzione per ciascuna dose singola.

  • Versare prima la quantità d’acqua prescritta nel flacone di miscelazione. Quindi aggiungere la polvere contenuta nelle bustine.
  • Chiudere il flacone di miscelazione con il bicchiere dosatore, capovolgerlo e riportarlo in posizione verticale almeno 20 volte per miscelare.

  • Dopo la somministrazione, conservare il flacone di miscelazione a temperatura ambiente

    o in frigorifero.

• Prima di ogni somministrazione, capovolgere lentamente il flacone di miscelazione e riportarlo nella posizione verticale iniziale almeno 3 volte.

Eventuali residui dopo l’assunzione della terza dose giornaliera devono essere eliminati. Per istruzioni dettagliate sulla ricostituzione e la somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Livelli elevati di enzimi epatici e disfunzione/insufficienza epatica sono stati osservati come manifestazioni cliniche del TK2d. Negli studi clinici sono stati osservati aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi [ALT] e/o aspartato aminotransferasi [AST] in pazienti affetti da TK2d dopo il trattamento con KYGEVVI. I livelli di transaminasi devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento e le variazioni della funzionalità epatica devono essere monitorate periodicamente durante il trattamento con KYGEVVI e secondo la gestione clinica di routine del paziente.

La diarrea è un sintomo correlato al TK2d, nonché un effetto indesiderato noto del trattamento con KYGEVVI (vedere paragrafo 4.8). La diarrea può essere gestita secondo la pratica terapeutica standard, includendo l’uso di farmaci antidiarroici. In base alla gravità della diarrea, la dose di KYGEVVI deve essere ridotta o sospesa temporaneamente fino al miglioramento della diarrea o al ritorno al basale, quindi ripresa gradualmente (vedere paragrafo 4.2) fino al raggiungimento della dose tollerata.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione in vivo nei pazienti adulti o pediatrici. Alcuni farmaci citotossici e antivirali (ad es. cedazuridina, cisplatino, tipiracil, brivudina, stavudina, ribavirina, fludarabina) possono interagire con la doxecitina e la doxribtimina influenzando gli enzimi che metabolizzano la doxecitina o la doxribtimina o i trasportatori di nucleosidi. Tali interazioni non sono state osservate nei pazienti affetti da TK2d trattati con doxecitina e doxribtimina; la loro rilevanza clinica rimane pertanto sconosciuta.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

I dati relativi all’uso di doxecitina e doxribtimina in donne in gravidanza sono limitati. I nucleosidi pirimidinici endogeni vengono trasportati attraverso la placenta dai trasportatori nucleosidici placentari per soddisfare il fabbisogno fetale di nucleosidi.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

L’uso di KYGEVVI durante la pianificazione della gravidanza e durante la gravidanza stessa può essere preso in considerazione se i benefici clinici superano i rischi.

Allattamento

Non è noto se la doxecitina e la doxribtimina siano escreti nel latte materno, ma i nucleosidi e i nucleotidi pirimidinici endogeni sono presenti in modo naturale nel latte materno. Alle dosi terapeutiche di KYGEVVI non sono previsti effetti sui neonati allattati al seno. KYGEVVI può essere utilizzato durante l’allattamento.

Fertilità

L’effetto di doxecitina e doxribtimina sulla fertilità umana non è stato valutato. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La doxecitina e la doxribtimina non alterano o alterano in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La frequenza delle reazioni avverse si basa su dati aggregati provenienti da studi clinici (MT-1621-101 e TK0102) condotti su 50 pazienti esposti a KYGEVVI per una durata mediana di 78,2 mesi (min 4, max 157), con una dose di mantenimento mediana di 387,2 mg/kg/giorno di doxecitina e 387,2 mg/kg/giorno di doxribtimina (min 170; max 400).

Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state diarrea (86%), vomito (28%), dolore addominale (incluso dolore addominale superiore) (26%).

Elenco tabellare delle reazioni avverse

Le reazioni avverse (ADR) riportate negli studi clinici sono classificate in base alla Classificazione per Sistemi e Organi secondo MedDRA, al Termine Preferito e alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (<1/10 000). La bassa prevalenza del TK2d e le dimensioni ridotte del database di sicurezza del medicinale non consentono di identificare reazioni avverse classificate come rare o molto rare.

Tabella 6: Elenco tabellare delle reazioni avverse

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Disturbi gastrointestinali

Disturbi gastrointestinali quali diarrea, vomito e dolore addominale (incluso dolore addominale superiore) sono reazioni avverse riportate molto comunemente durante il trattamento con doxecitina e doxribtimina. Nella popolazione di sicurezza aggregata, 37 partecipanti su 50 (74%) hanno manifestato diarrea a breve distanza dall’inizio del trattamento (< 3 mesi). La maggior parte degli episodi di diarrea è risultata di gravità da lieve a moderata e generalmente si è risolta spontaneamente

o è migliorata in seguito a una riduzione temporanea della dose. Dei 133 episodi totali di diarrea, il 12% (16/133) ha richiesto una riduzione della dose con una durata mediana di 80 giorni (Q1, Q3 = 33,0, 201,5). Nessuno dei 50 partecipanti ha interrotto il trattamento a causa di disturbi gastrointestinali, inclusa la diarrea.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non vi sono dati sui sintomi associati al sovradosaggio.

Negli studi clinici sono state somministrate dosi di 130 mg/kg/giorno di doxecitina e 130 mg/kg/giorno di doxribtimina titolate fino a una dose di mantenimento di 400 mg/kg/giorno di doxecitina e 400 mg/kg/giorno di doxribtimina con una dose intermedia di 260 mg/kg/giorno di doxecitina e 260 mg/kg/giorno di doxribtimina, suddivise in 3 dosi giornaliere uguali, senza tossicità limitante la dose.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti per individuare eventuali segni e sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente un trattamento sintomatico adeguato.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri prodotti per il tratto alimentare e il metabolismo, prodotti per il tratto alimentare e il metabolismo vari, codice ATC: A16AX29

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione principale di doxecitina e doxribtimina consiste nell’incorporazione dei nucleosidi desossicitidina (dC) e desossitimidina (dT) nell’acido desossiribonucleico (DNA) mitocondriale dei muscoli scheletrici, al fine di ripristinare il numero di copie del DNA mitocondriale e migliorare la funzione dei muscoli scheletrici nei pazienti affetti da TK2d. Doxecitina e doxribtimina utilizzano verosimilmente l’attività residua della TK2 e le vie di fosforilazione citosolica, quali la timidina chinasi 1 e la deossicitidina chinasi, per aumentare i precursori del DNA mitocondriale (deossicitidina trifosfato e deossitimidina trifosfato) nei mitocondri.

Effetti farmacodinamici

Non sono stati condotti studi farmacodinamici formali con doxecitina e doxribtimina. Gli effetti di doxecitina e doxribtimina sull’elettrofisiologia cardiaca non sono stati determinati in uno studio clinico formale poiché la doxecitina e la doxribtimina sono chimicamente identiche ai nucleosidi endogeni ubiquitari.

Efficacia clinica

I dati provenienti da due studi clinici (MT-1621-101 e TK0102) sono stati aggregati per valutare l’efficacia e la sicurezza di doxecitina e doxribtimina in pazienti affetti da TK2d geneticamente confermato.

MT-1621-101, uno studio retrospettivo basato sulla revisione delle cartelle cliniche, ha raccolto dati su 38 partecipanti pediatrici e adulti affetti da TK2d trattati con nucleos(t)idi pirimidinici. TK0102 è uno studio clinico in corso, condotto in aperto, a braccio singolo, in partecipanti con TK2d precedentemente trattati con nucleos(t)idi pirimidinici. Un totale di 47 partecipanti è stato arruolato nello studio TK0102, dei quali 35 provenivano dallo studio MT-1621-101. Dopo l’arruolamento nello studio TK0102, i partecipanti sono stati trattati con (o sono passati a) doxecitina e doxribtimina.

Insieme, gli studi MT-1621-101 e TK0102 comprendono 39 partecipanti con un’età di insorgenza dei sintomi del TK2d ≤ 12 anni. Un totale di 26 pazienti (67%) era di sesso maschile; l’età mediana di insorgenza dei sintomi del TK2d era di 1,89 anni (Q1, Q3 = 1,2, 2,7) e la durata mediana del trattamento è stata di 91,4 mesi (Q1, Q3 = 80,2, 117,8; tutti trattati >5 anni).

Le tappe dello sviluppo motorio, il supporto ventilatorio e il supporto alimentare sono stati confrontati pre e post-trattamento.

Tappe motorie

La perdita e la riacquisizione delle tappe dello sviluppo motorio prima e dopo il trattamento nel sottogruppo di popolazione con un’età di insorgenza dei sintomi del TK2d ≤ 12 anni trattato negli studi MT-1621-101 + TK0102 sono riassunte nella Tabella 7.

Tabella 7: Traguardi dello sviluppo motorio persi e riacquisiti, età all’insorgenza dei sintomi del TK2d ≤ 12 anni, popolazione valutabile negli studi MT-1621-101 + TK0102

Tabella 7: Traguardi dello sviluppo motorio persi e riacquisiti, età all’insorgenza dei sintomi del TK2d ≤ 12 anni, popolazione valutabile negli studi MT-1621-101 + TK0102

^(a)Per la statistica riassuntiva della situazione pre-trattamento, il denominatore rappresenta il numero di partecipanti che hanno inizialmente raggiunto una tappa fondamentale dello sviluppo motorio nel periodo pre-trattamento. ^(b)Per la statistica riassuntiva post-trattamento, il denominatore rappresenta il numero di partecipanti che hanno inizialmente acquisito una tappa motoria dello sviluppo pre-trattamento e non l’hanno persa pre-trattamento o hanno acquisito una tappa motoria dello sviluppo post-trattamento.

^(c)Il denominatore rappresenta il numero di partecipanti che avevano inizialmente raggiunto una tappa fondamentale dello sviluppo motorio e l’hanno poi persa nel periodo pre-trattamento.

^(d)Il denominatore rappresenta il numero di partecipanti che hanno perso una tappa dello sviluppo motorio pre-trattamento e non l’hanno riacquisita pre-trattamento o hanno perso una tappa dello sviluppo post-trattamento.

Supporto ventilatorio e alimentare

Nella popolazione trattata negli studi MT-1621-101 + TK0102 con un’età all’insorgenza dei sintomi del TK2d ≤ 12 anni, prima dell’inizio del trattamento, 18/39 (46%) partecipanti hanno iniziato la ventilazione assistita e nessun partecipante ha interrotto la ventilazione assistita. Dopo l’inizio del trattamento, 5/21 (24%) partecipanti hanno iniziato la ventilazione assistita, mentre 5/23 (22%) hanno interrotto la ventilazione assistita.

Per quanto riguarda il supporto alimentare, prima dell’inizio del trattamento, 12/39 (31%) partecipanti avevano una sonda per la nutrizione. Dopo l’inizio del trattamento, 4/28 (14%) partecipanti hanno iniziato il supporto alimentare e 2 di questi hanno successivamente interrotto il supporto alimentare dopo l’inizio del trattamento.

Circostanze eccezionali

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.

Ciò significa che, data la rarità della malattia, non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) sarà aggiornato, quando necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di doxecitina e doxribtimina sono state studiate in volontari sani, in partecipanti con compromissione renale moderata e severa e in partecipanti pediatrici e adulti con TK2d. La farmacocinetica di doxecitina e doxribtimina è stata caratterizzata da una variabilità intra-soggetto e tra soggetti da moderata a elevata.

Assorbimento

La biodisponibilità orale assoluta di doxecitina e doxribtimina nell’uomo non è nota, ma si prevede che sia bassa (< 10%). Dopo la somministrazione orale di doxecitina e doxribtimina, le concentrazioni plasmatiche medie di picco (C_max) di dC e dT si raggiungono dopo circa 1,5 ore (T_max) allo stato di digiuno. L’esposizione sistemica (C_max e AUC_0-t aggiustate rispetto al basale) in seguito a dosi singole orali crescenti di doxecitina e doxribtimina (86,6 mg/kg, 173,4 mg/kg, e 266,6 mg/kg) in volontari sani aumenta in modo meno che proporzionale alla dose per la dC (valori medi geometrici di [%geoCV] AUC_0-t di 13,49 [94,1], 23,23 [66,7], e 30,79 [76,5] ng*hr/ml, rispettivamente) e in modo più che proporzionale alla dose per la dT (valori medi geometrici di [%geoCV] AUC_0-t di 12,56 [124,9], 31,71 [126,6], e 91,15 [94,1] ng*hr/ml, rispettivamente).

La somministrazione di 266,6 mg/kg di doxecitina e doxribtimina con un pasto ipercalorico e ricco di grassi ha aumentato la C_max e l’AUC_0-t aggiustate rispetto al basale rispettivamente del 79% e del 137% per la dC plasmatica e del 27% e del 74% per la dT plasmatica rispetto allo stato di digiuno, confermando un effetto significativo del cibo. Il pasto ipercalorico e ricco di grassi tendeva a prolungare il T_max di dC e dT ai valori mediani rispettivamente di 2,02 ore per dC e 4,00 ore per dT. KYGEVVI deve essere assunto durante i pasti per garantire una maggiore biodisponibilità di doxecitina e doxribtimina e per ridurre al minimo la variabilità della PK dovuta a un dosaggio non uniforme in condizione di alimentazione e di digiuno.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di doxecitina e doxribtimina è relativamente debole (inferiore al 10%).

Biotrasformazione

La deossicitidina e la timidina (dT) sono principalmente degradate (catabolizzate), rispettivamente, dalla citidina deaminasi e dalla timidina fosforilasi in basi azotate e nel residuo di 2-deossi-α-D-ribosio 1-fosfato. I prodotti intermedi del catabolismo della deossicitidina sono la deossiuridina, l’uracile e il diidrouracile mentre i prodotti finali sono la β-alanina, l’ammoniaca e la CO₂. La timina, la nucleobase pirimidinica della deossitimidina, viene successivamente catabolizzata a diidrotimina e infine a acido γ-amino-isobutirrico e CO₂. La doxecitina e la doxribtimina non sono substrati degli enzimi CYP noti.

Eliminazione

Il bilancio di massa di dC e dT in seguito alla somministrazione orale di doxecitina e doxribtimina non è stato determinato. Il metabolismo epatico ed extraepatico è considerato la via principale per la clearance di dC e dT alle concentrazioni plasmatiche rilevanti per l’intervallo di dosi proposto di doxecitina e doxribtimina.

L’escrezione urinaria di dC e dT immodificati è estremamente bassa (< 1% della dose) nei volontari sani in seguito alla somministrazione orale singola di doxecitina e doxribtimina. Tuttavia, prendendo in considerazione la bassa biodisponibilità orale prevista, l’eliminazione renale potrebbe essere più pronunciata. L’eliminazione renale di dC e dT immodificati è probabilmente una via minore nell’intervallo di dosi proposto.

Popolazioni speciali

In base all’analisi farmacocinetica della popolazione, l’età (intervallo: 0,8-81 anni), sesso e razza non sono covariate significative della variabilità nella farmacocinetica di doxecitina e doxribtimina; l’età è stata una covariata significativa delle concentrazioni plasmatiche stimate al basale di dT. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per età, sesso o razza.

Compromissione renale

In uno studio clinico dedicato, la compromissione renale è stata associata a un aumento sostanziale dell'esposizione sistemica (C_max, AUC_0-t) di dC e dT in seguito a una singola somministrazione orale di 266,6 mg/kg di doxecitina e doxribtimina (133,3 mg/kg di doxecitina e 133,3 mg/kg di doxribtimina) in volontari adulti non affetti da TK2d con compromissione renale moderata (eGFR compreso tra ≥ 30 e ≤ 59 ml/min/1,73 m²) o severa (eGFR ≥ 15 e ≤ 29 ml/min/1,73 m²) rispetto a volontari sani con funzione renale normale. Le esposizioni sistemiche a dC e dT sono state caratterizzate da un’elevata variabilità tra i soggetti. L’AUC_0-t plasmatica (media geometrica) aggiustata rispetto al basale è risultata più alta del 122% (56,4 vs. 25,4 ng*hr/ml) e del 66% (52,8 vs. 31,8 ng*hr/ml) rispettivamente nei partecipanti con compromissione renale moderata e severa, rispetto ai gruppi di controllo sani abbinati. L’AUC_0-t plasmatica (media geometrica) aggiustata rispetto al basale è risultata più alta del 447% (23,7 vs. 4,34 ng*hr/ml) e del 148% (31,5 vs. 12,7 ng*hr/ml) rispettivamente nei partecipanti con insufficienza renale moderata e severa, rispetto ai soggetti sani abbinati. L’escrezione urinaria di dC e dT immodificati era bassa (< 1% della dose) in tutti i gruppi. Tuttavia, si prevede che la biodisponibilità orale assoluta sia bassa e, pertanto, l’influenza della funzionalità renale potrebbe essere sottovalutata sulla base dei soli dati relativi all’escrezione urinaria.

Compromissione epatica

Non sono stati condotti studi specifici per valutare la farmacocinetica di doxecitina e doxribtimina nella compromissione epatica.

Popolazione pediatrica

Ai partecipanti pediatrici con TK2d nel programma clinico sono state somministrate doxecitina e doxribtimina con lo stesso regime di dosaggio (basato sul peso corporeo) degli adulti. Le differenze sistematiche nelle esposizioni a dC e dT non sono risultate evidenti tra i partecipanti pediatrici e quelli adulti, se si considera la variabilità interindividuale e il numero limitato di partecipanti. Non è possibile escludere l’impatto dei processi di maturazione nei percorsi metabolici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo, e tossicità giovanile.

Nella prole dei conigli è stata osservata una maggiore incidenza di aorta distesa, tronco polmonare stretto, sternebri deformati, sternebri non completamente ossificati e centri cervicali non completamente ossificati. Tuttavia, queste malformazioni e variazioni scheletriche sono state osservate a esposizioni molto superiori alla massima esposizione umana e si sono verificate solo in feti nati da femmine gravide con tossicità materna. Inoltre, nei ratti non è stata riscontrata alcuna tossicità embriofetale. Pertanto, questi effetti sono considerati di scarsa rilevanza per l’uso clinico.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Silice colloidale anidra (E551)

Magnesio stearato (E470b)

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, liquidi, polveri o alimenti.

6.3 Periodo di validità

30 mesi.

Dopo la ricostituzione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C. Può essere conservato in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Se non viene utilizzata entro 16 ore, la soluzione orale deve essere gettata.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Bustina in foglio laminato composta da PET/Alluminio/polietilene a bassa densità.

Confezione da 30 bustine.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione

• Preparare la soluzione orale di doxecitina e doxribtimina a temperatura ambiente.
• Utilizzare il flacone di miscelazione e il bicchiere (il “sistema di dosaggio”) forniti nel kit del dispositivo di somministrazione.

• Sciogliere il numero prescritto di bustine di polvere con acqua a temperatura ambiente.

  • Ogni bustina contiene 2 g di doxecitina e 2 g di doxribtimina.
  • Utilizzare 40 mL di acqua per bustina.

• Preparare ogni mattina la quantità giornaliera necessaria di soluzione orale oppure, per un volume giornaliero totale superiore a 640 mL in pazienti di peso superiore a > 85,0 kg; preparare separatamente la soluzione per ogni dose singola.

  • Versare prima la quantità d’acqua prescritta nel flacone di miscelazione. Quindi aggiungere la polvere contenuta nelle bustine.
  • Chiudere il flacone di miscelazione con il bicchiere dosatore, capovolgerlo e riportarlo nella posizione verticale iniziale almeno 20 volte per miscelare.
• Una volta preparata, la soluzione orale deve essere assunta entro 16 ore.
• Prima di ogni somministrazione, capovolgere lentamente il flacone di miscelazione e riportarlo nella posizione verticale iniziale almeno 3 volte.
• Gettare eventuali residui dopo l’assunzione della terza dose giornaliera.

Sonde per nutrizione

La soluzione orale ricostituita di KYGEVVI è compatibile con le sonde per nutrizione più comunemente disponibili (in poliuretano, cloruro di polivinile, silicone) a partire dalla misura 4 French e fino a una lunghezza massima di 125 cm. Per il risciacquo della sonda per nutrizione, è sufficiente un singolo lavaggio con un volume d’acqua equivalente al volume di priming del sondino. Seguire le istruzioni della sonda per nutrizione per somministrare il medicinale.

La soluzione ricostituita è opalescente, incolore e può presentare residui di polvere sul fondo o in superficie.

Vedere le istruzioni per l’uso riportate alla fine del foglio illustrativo.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

UCB Pharma S.A.

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgio

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/25/2013/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

GG/MM/AAAA

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI

LOTTI

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E

UTILIZZO

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI

DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA

L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA'

POST-AUTORIZZATIVE PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti

Catalent Germany Schorndorf GmbH

Steinbeisstrasse 1 e 2

73614, Schorndorf

Baden-Württemberg

Germania

B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2).

C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)

I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED

EFFICACE DEL MEDICINALE

• Piano di gestione del rischio (RMP)

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato:

• su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali;
• ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

Il RMP aggiornato deve essere presentato entro {tempistica concordata con il CHMP}.

E. OBBLIGO SPECIFICO DI COMPLETARE LE ATTIVITA' POST-AUTORIZZATIVE

PER L’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO RILASCIATA IN CIRCOSTANZE ECCEZIONALI

La presente autorizzazione all’immissione in commercio è rilasciata in circostanze eccezionali; pertanto ai sensi dell’articolo 14, paragrafo 8, del regolamento 726/2004/CE e successive modifiche, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve completare, entro la tempistica stabilita, le seguenti attività: