Nimodipina Altan 0,2 mg/ml soluzione per infusione – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Nimodipina Altan 0,2 mg/ml soluzione per infusione

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni ml contiene 0,2 mg di nimodipina

Il flaconcino da 50 ml contiene 10 mg di nimodipina

Eccipienti con effetti noti:

1 ml di soluzione contiene 200 mg di etanolo (96%).

Il flaconcino da 50 ml contiene 10 g di etanolo (96%).

Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1

3. FORMA FARMACEUTICA

Soluzione per infusione

Soluzione limpida, leggermente gialla con un pH tra 6.0 e 7.5

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione del deterioramento neurologico causato da vasospasmo cerebrale indotto da emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Infusione endovenosa

Il trattamento inizia con una infusione endovenosa continua di 1 mg/h di nimodipina (5 ml di Nimodipina Altan/ora), durante 2 ore (circa 15 microgrammi/kg peso corporeo/ora). Se è ben tollerato e non si osserva una diminuzione grave della pressione sanguigna, la dose può essere aumentata dopo due ore a 2mg/h di nimodipina (10 ml di Nimodipina Altan/ora), (circa 30 microgrammi/kg peso corporeo/ora). I pazienti con peso corporeo minore di 70 kg o con pressione sanguigna instabile devono iniziare con una dose di 0,5 mg/h di nimodipina (=2,5 ml di Nimodipina Altan/ora) o meno, se necessario.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min)

Deve essere somministrato con cautela in pazienti con compromissione renale grave (vedere paragrafo 4.4.).

Emorragia subaracnoidea traumatica

Non raccomandato perché non è stato stabilito un rapporto rischio/beneficio positivo (vedere paragrafo 4.4.).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di nimodipina in pazienti al di sotto di 18 anni non sono stati stabiliti.

Modo di somministrazione

Questo medicinale viene somministrato come infusione endovenosa continua tramite un catetere centrale connesso ad una pompa di infusione usando una valvola a tre vie. Dovrebbe essere co-somministrato con una delle seguenti soluzioni: glucosio 5%, cloruro di sodio 0.9%, soluzione di Ringer lattato, soluzione di Ringer lattato con magnesio o destrano 40, HAES® (soluzione al 6% di amido poli-ossi-2-idrossietilico) in rapporto 1:4 (nimodipina: co-infusione). Inoltre, mannitolo o albumina umana o sangue intero sono adatti per l’infusione simultanea.

Nimodipina Altan non deve essere aggiunto a una sacca o bottiglia di infusione e non deve essere miscelato con altri farmaci (vedere paragrafo 6.2). La soluzione deve essere rimossa dal flaconcino usando una siringa. Successivamente, posizionare la siringa senza ago in una pompa di infusione e connettere con la valvola a tre vie usando il tubo di polietilene. Non usare il tubo standard in PVC (vedere paragrafo 6.2). Connettere la valvola a tre vie, il tubo di co-infusione e il catetere centrale. La nimodipina può essere utilizzata durante l’anestesia, le procedure chirurgiche e l’angiografia cerebrale.

In pazienti in cui la somministrazione di un volume aggiuntivo di fluido non è raccomandato o può essere controindicato, la soluzione per infusione può essere somministrata attraverso un catetere centrale, senza co-infusione.

Durata del trattamento

Il trattamento endovenoso dell’emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica deve essere iniziato prima possibile e non più tardi di 4 giorni dopo l’emorragia e deve essere continuato durante il periodo di massimo rischio di vasospasmo, ad es. per 5-14 giorni dopo l’emorragia subaracnoidea.

Se durante la somministrazione di nimodipina, l’origine del sanguinamento viene trattato chirurgicamente, il trattamento i.v. con nimodipina sarà continuato nel periodo postoperatorio per almeno 5 giorni.

Dopo la fine dell’infusione, si raccomanda di continuare con la somministrazione orale di nimodipina compresse 60 mg ogni 4 ore (6 x 60 mg di nimodipina giornaliera) per circa 7 giorni.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità alla nimodipina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Si richiede cautela in pazienti con ipotensione (pressione sanguigna sistolica minore di 100 mmHg).

Sebbene il trattamento con nimodipina non abbia dimostrato essere associato ad un aumento della pressione intracranica, deve essere usato con cautela in casi di presenza di liquidi del tessuto cerebrale (edema cerebrale generalizzato) o se è presente pressione intracranica gravemente aumentata.

La nimodipina non deve essere usata in pazienti con emorragia subaracnoidea di origine traumatica poiché un rapporto rischio/beneficio positivo non è stato stabilito e gli specifici gruppi di pazienti che potrebbero beneficiare dell’uso di nimodipina non possono essere identificati per questa indicazione.

La funzione epatica alterata può aumentare la biodisponibilità di nimodipina a causa di una ridotta clearance metabolica. Pertanto sia l’azione farmacologica che le reazioni avverse (es. diminuzione della pressione sanguigna) possono essere più pronunciate. In questi casi, deve essere effettuato un appropriato aggiustamento della dose, se considerato appropriato, in accordo con la pressione sanguigna e se necessario, deve essere considerata la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

La funzione renale può essere compromessa se la nimodipina soluzione per infusione viene somministrata simultanemente a farmaci potenzialmente neurotossici (ad es. aminoglicosidi, cefalosporine, furosemide), proprio come in pazienti con funzione renale compromessa. In questi casi, la funzione renale deve essere monitorata e se si verifica compromissione renale, si deve considerare la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.5).

In pazienti con compromissione renale grave (tasso di filtrazione glomerulare < 20 ml/min) la necessità di trattamento deve essere valutata attentamente e la funzione renale deve essere monitorata ad intervalli regolari (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti con angina instabile o entro le prime 4 settimane dopo infarto del miocardio acuto, i medici devono considerare il rischio potenziale (es. perfusione arteria coronarica ridotta e ischemia miocardica) verso il beneficio (es. miglioramento della perfusione cerebrale).

Deve essere effettuato un monitoraggio clinico ed elettrocardiografico se il prodotto viene prescritto per pazienti con insufficienza renale avanzata o problemi di conduzione intracardiaca.

Eccipienti con effetti noti

Questo medicinale contiente 24% v/v di etanolo (alcol), che corrisponde ad una quantità di 200 mg per ml.

La co-somministrazione con medicinali contenenti per esempio glicole propilenico o etanolo puo’ portare all’accumolo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini piccoli con attivita’ metabolica bassa o immatura (vedere paragrafo 4.5).

Poiche’ questo medicinale viene somministrato ;lentamente tramit5e infusione continua, gli effetti dell’alcol possono essere ridotti.

Questo medicinale può essere pericoloso per chi soffre di alcolismo o metabolismo alcolico compromesso.

Il contenuto di alcol deve essere preso in considerazione in donne in gravidanza o che allattano, in bambini e in gruppi ad alto rischio come pazienti con patologie epatiche o epilessia.

La quantità di alcol in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).

La quantità di alcol in questo medicinale può alterare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Questo medicinale contiene meno di 23 mg (1 mmol) di sodio per dose, cioè essenziamente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Farmaci che influenzano la nimodipina

La somministrazione simultanea di cimetidina, agonista del recettore H₂, o dell’anticonvulsivante sodio valproato aumenta la concentrazione plasmatica massima e la biodisponibilità della nimodipina.

La somministrazione concomitante di nimodipina e fluoxetina ha aumentato i livelli plasmatici di nimodipina al 50%. L'esposizione alla fluoxetina è stata notevolmente ridotta, mentre il suo metabolita attivo, la norfluoxetina, non è stato influenzato.

La somministrazione concomitante di nimodipina e nortriptilina ha portato ad una leggera diminuzione dell'esposizione a nimodipina con concentrazioni plasmatiche di nortriptilina inalterate.

Effetti della nimodipina su altri farmaci

La nimodipina può aumentare l'effetto di abbassamento della pressione sanguigna di antipertensivi concomitanti, come: diuretici, beta-bloccanti, ACE inibitori, A₁-antagonisti, altri calcio antagonisti, agenti bloccanti alfa-adrenergici, inibitori della PDE5, alfa-metildopa.

Tuttavia, se una combinazione di questo tipo si rivela inevitabile, è necessario un monitoraggio particolarmente attento del paziente.

La somministrazione endovenosa simultanea di beta-bloccanti può causare un'ulteriore diminuzione della pressione sanguigna e un mutuo potenziamento dell'azione inotropa negativa, che può portare a uno scompenso di una precedente insufficienza cardiaca.

La funzione renale può deteriorarsi se la soluzione per infusione di nimodipina viene somministrata contemporaneamente a farmaci potenzialmente nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, cefalosporine, furosemide) e anche a pazienti la cui funzione renale è già compromessa. La funzione renale deve essere monitorata attentamente in questi casi e se si riscontra un deterioramento si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

In uno studio condotto sulle scimmie, la somministrazione endovenosa simultanea del farmaco anti-HIV zidovudina e nimodipina, in bolo intravenoso, ha causato un aumento significativo dell'AUC della zidovudina, mentreil volume di distribuzione e il tasso di eliminazione sono diminuiti in modo significativo.

Poiché Nimodipina Altan contiene il 24% v/v di alcol (200 mg/ml), si deve prestare attenzione a possibili interazioni con farmaci incompatibili con l'alcol (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Se la nimodipina deve essere somministrata durante la gravidanza, i benefici ed i rischi potenziali devono quindi essere attentamente valutati in base alla gravità del quadro clinico.

Allattamento

È stato dimostrato che la nimodipina e i suoi metaboliti sono presenti nel latte materno a concentrazioni dello stesso ordine di grandezza delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche materne. Le madri che allattano devono essere avvisate di non allattare al seno durante l'assunzione di questo farmaco.

Fertilità

In singoli casi di fecondazione in vitro i calcio-antagonisti sono stati associati a cambiamenti biochimici reversibili nella sezione della testa degli spermatozoi che possono provocare una ridotta funzionalità dello sperma. La rilevanza di questo risultato nel trattamento a breve termine non è nota.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La possibilità che si verifichino effetti indesiderati come capogiri può compromettere la capacità del paziente di guidare o usare macchinari. Tuttavia, è improbabile che ciò abbia rilevanza clinica nei pazienti che ricevono nimodipina soluzione per infusione.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse basate su studi clinici con nimodipina nell'indicazione di emorragia subaracnoidea di origine aneurismatica e ordinate per categorie di frequenza CIOMS III (studi controllati con placebo: nimodipina N = 703; placebo N = 692; studi non controllati: nimodipina N = 2496; stato: 31 agosto 2005) sono elencati di seguito:

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi da sovradosaggio

I sintomi prevedibili di sovradosaggio acuto sono un marcato abbassamento della pressione sanguigna, tachicardia o bradicardia e, dopo somministrazione orale, disturbi gastrointestinali e nausea.

Trattamento di sovradosaggio

In caso di sovradosaggio acuto, il trattamento con nimodipina deve essere interrotto immediatamente. In caso di marcata caduta della pressione sanguigna, la dopamina o la noradrenalina possono essere somministrate per via endovenosa. Le misure di emergenza dovrebbero essere regolate dai sintomi. Se la sostanza e’ stata assunta oralmente, la lavanda gastrica con aggiunta di carbone attivo può essere considerata quale misura di emergenza. Poiché non è noto alcun antidoto specifico, il trattamento successivo per altri effetti collaterali deve essere mirato ai sintomi più evidenti.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: bloccanti selettivi dei canali del calcio. Derivati diidropiridinici, codice ATC: C08CA06.

Nimodipina ha un effetto anti-vasocostrittore e anti-ischemico in via preferenziale a livello cerebrale. Le vasocostrizioni provocate in vitro da varie sostanze vasoattive (ad esempio, serotonina, prostaglandine e istamina), dal sangue o da prodotti di degradazione del sangue possono essere prevenute o eliminate dalla nimodipina. La nimodipina ha anche proprietà neurofarmacologiche e psicofarmacologiche.

Indagini in pazienti con disturbi del flusso sanguigno cerebrale acuto hanno dimostrato che la nimodipina dilata i vasi sanguigni cerebrali. L'aumento della perfusione è di regola maggiore nelle regioni cerebrali precedentemente danneggiate o sottoperfuse rispetto alle regioni sane.

La nimodipina riduce significativamente il danno neurologico ischemico nei pazienti con vasospasmo secondario a emorragia subaracnoidea, migliora i sintomi clinici e diminuisce la mortalità.

Studi farmacologici hanno confermato l'esistenza di canali del calcio sensibili alla diidropiridina nei neuroni e hanno fornito ulteriori prove degli effetti neuronali diretti della nimodipina.

La nimodipina blocca i canali del calcio voltaggio-dipendenti lenti di tipo L e di conseguenza protegge il neurone dal sovraccarico di calcio osservato in situazioni ischemiche e nei processi neuronali degenerativi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Attribuito all'ampio metabolismo di primo passaggio (circa 85-95%), la biodisponibilità assoluta è del 5-15%.

Con infusioni continue di 0,03 mg/kg/h, le concentrazioni plasmatiche medie vengono raggiunte in uno stato stazionario di 17,6 - 26,6 ng/ml. Dopo iniezioni in bolo endovenoso, le concentrazioni plasmatiche di nimodipina diminuiscono in modo bifasico con emivite di 5-10 min e circa 60 min.

Distribuzione

Si calcola che per somministrazione i.v., il volume di distribuzione (VSS, modello bicompartimentale) è di 0,9-1,6 L/kg di peso corporeo. La clearance totale (sistemica) è di 0,6-1,9 L/h/kg.

La nimodipina è legata per il 97-99% alle proteine plasmatiche. Negli esperimenti sugli animali, la radioattività della [¹⁴C]-nimodipina ha attraversato la barriera placentare. È probabile che una distribuzione simile si verifichi negli esseri umani, sebbene manchino prove sperimentali al riguardo. È stato dimostrato nei ratti che la nimodipina e/o i suoi metaboliti compaiono nel latte materno a concentrazioni molto più elevate rispetto al plasma materno. Le concentrazioni originali del farmaco determinate nel latte umano erano quantitativamente simili alle corrispondenti concentrazioni plasmatiche materne.

Dopo somministrazione orale e i.v., la nimodipina può essere rilevata nel liquido cerebrospinale (CSF) a concentrazioni di circa lo 0,5% delle concentrazioni plasmatiche misurate. Ciò corrisponde approssimativamente alla concentrazione della frazione libera nel plasma.

Biotrasformazione

La nimodipina viene eliminata metabolicamente tramite il sistema del citocromo P4503A4, principalmente mediante deidrogenazione dell'anello diidropiridinico e O-demetilazione ossidativa. La scissione dell'estere ossidativo, l'idrossilazione dei gruppi 2- e 6-metilici e la glucuronidazione come reazione di coniugazione sono ulteriori passaggi metabolici importanti. I tre metaboliti primari presenti nel plasma mostrano un'attività residua terapeuticamente trascurabile o nulla.

Gli effetti sugli enzimi epatici per induzione o inibizione non sono noti. Nell'uomo i metaboliti vengono escreti per circa il 50% per via renale e per il 30% nella bile.

La cinetica di eliminazione e’ lineare.

Eliminazione

L'emivita della nimodipina è compresa tra 1,1 e 1,7 ore. L'emivita terminale di 5-10 ore non è rilevante per stabilire l'intervallo di somministrazione raccomandato per il medicinale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

In ratte gravide, dosi di 30 mg/kg/die e superiori hanno inibito la crescita fetale e hanno determinato una riduzione del peso fetale. A 100 mg/kg/giorno si è verificata mortalità embrionale. Non è stata osservata alcuna evidenza di teratogenicità. Nei conigli non si sono verificati embriotossicità e teratogenicità a dosi fino a 10 mg/kg/die. In uno studio peri-postnatale sui ratti, sono stati osservati mortalità e sviluppo fisico ritardato a dosi di 10 mg/kg/die e superiori. I risultati non sono stati confermati in studi successivi.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Etanolo (96%)

Macrogol 400

Acido citrico anidro

Citrato di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

La nimodipina, il principio attivo, viene assorbita dal polivinilcloruro (PVC), quindi è possibile utilizzare solo tubi per infusione in polietilene (PE).

Nimodipina Altan non deve essere aggiunto a una sacca o flaconcino per infusione e non deve essere miscelato con altri farmaci.

Poiché Nimodipina Altan contiene una percentuale in volume di alcol del 24% (200 mg/ml), è necessario prestare attenzione alle possibili interazioni con farmaci incompatibili con l'alcol.

Vedere anche 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino di vetro ambrato di tipo II da 50 ml con tappo in clorobutile, laminato con fluoropolimero e capsula a strappo.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il principio attivo nimodipina è leggermente fotosensibile, quindi se ne eviterà l'uso sotto la luce solare diretta. Se l'esposizione diretta alla luce solare non può essere evitata durante l'infusione, è necessario utilizzare tubi di collegamento e siringhe in vetro rosso, giallo, marrone o nero oppure proteggere la pompa di infusione e i tubi con involucri opachi. Tuttavia, non sono necessarie misure protettive speciali per un massimo di 10 ore se questo medicinale viene somministrato con luce diurna diffusa o luce artificiale.

I prodotti farmaceutici parenterali richiedono un'ispezione visiva prima della somministrazione per il particolato o il cambiamento di colore. La soluzione residua non può essere utilizzata in nessun altro momento.

Qualsiasi medicinale inutilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Altan Pharmaceuticals S.A.

C/ Cólquide Nº 6, Portal 2, 1ª Planta, Oficina F. Edificio Prisma

Las Rozas, 28230 Madrid, Spain

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

049237011 - "0,2 Mg/Ml Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro da 50 ml

049237023 - "0,2 Mg/Ml Soluzione Per Infusione" 20 Flaconcini In Vetro da 50 ml

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

29/06/2021

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO