Nezglyal 13,7 mg/mL sospensione orale – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Nezglyal 13,7 mg/mL sospensione orale

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni mL di sospensione orale contiene 13,7 mg di leriglitazone (come cloridrato). Un flacone (100 mL) contiene 1 370 mg di leriglitazone (come cloridrato).

Eccipienti con effetti noti

Ogni mL contiene 80 mg di sorbitolo (E 420).

Ogni mL contiene 2 mg di sodio.

Ogni mL contiene 1 mg di benzoato di sodio (E 211).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Sospensione orale

Sospensione omogenea di colore bianco.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Nezglyal è indicato per il trattamento dell’adrenoleucodistrofia cerebrale (cALD) in pazienti maschi di età compresa tra 2 e 12 anni con adrenoleucodistrofia (ALD) con lesioni non captanti gadolinio (Gd) (Gd-negative) alla risonanza magnetica (RM) cerebrale, con un punteggio funzionale neurologico (Neurological Functional Score, NFS) pari a 0 o 1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Nezglyal deve essere iniziato e monitorato da un medico con esperienza nella gestione delle malattie neurodegenerative.

Posologia

Nezglyal viene somministrato una volta al giorno. Le dosi raccomandate si basano sull’altezza e sul peso corporeo, come indicato nella Tabella 1 (bambini dai 2 ai 5 anni) e nella Tabella 2 (bambini dai 6 ai 12 anni).

Tabella 1: Dosi raccomandate in mL per bambini dai 2 ai 5 anni di età

Tabella 2: Dosi raccomandate in mL per bambini dai 6 ai 12 anni di età

Modifiche del dosaggio pediatrico

Nei pazienti pediatrici si raccomanda di effettuare il controllo della crescita ogni 6 mesi per adeguare il dosaggio, monitorando altezza e peso.

Modifiche del dosaggio in caso di alterazioni della funzionalità epatica

Prima dell’inizio e durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per individuare eventuali aumenti degli enzimi epatici, con modifiche del dosaggio secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 3. Nei pazienti devono essere eseguiti test di funzionalità epatica appropriati sia prima dell’inizio del trattamento che a intervalli regolari durante il trattamento stesso (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 3: Interruzione del dosaggio di Nezglyal raccomandata

Dose saltata

Se si salta una dose, si consiglia ai pazienti di non assumere una dose doppia e di prendere la dose successiva come prescritto.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati relativi a soggetti con compromissione epatica; pertanto, la sicurezza e l’efficacia di questo medicinale non sono state stabilite in tali pazienti. L’uso in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e severa (classificazione di Child-Pugh gruppi A, B o C) non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione renale

Non sono disponibili dati relativi a soggetti con compromissione renale. L’escrezione renale svolge un ruolo minore nella clearance di leriglitazone immodificato ed è improbabile che si verifichi un accumulo clinicamente rilevante di leriglitazone o metabolita attivo M3 in pazienti con compromissione renale lieve. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) = 60-89 mL/min). Tuttavia, l’uso in pazienti con compromissione renale da moderata a severa (GFR <60 mL/min) non è raccomandato.

Popolazione pediatrica (bambini di età <2 anni)

La sicurezza e l’efficacia di Nezglyal nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale.

La sospensione viene somministrata una volta al giorno, preferibilmente dopo la colazione, alla stessa ora.

Agitare bene il flacone per circa 30 secondi prima di assumere ogni dose.

La sospensione deve essere somministrata utilizzando la siringa graduata per somministrazione orale fornita, al fine di misurare il volume appropriato di sospensione corrispondente alla dose prescritta per il paziente.

Per ulteriori istruzioni sulla manipolazione del medicinale, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità ai tiazolidinedioni.

Insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV) (vedere il paragrafo 4.4).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Edema/ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca

Sono stati osservati episodi di edema molto frequentemente nei bambini (vedere paragrafo 4.8). Nei bambini si sono manifestati tipicamente episodi di edema facciale o periorbitale.

L’edema può insorgere entro 4 settimane dall’inizio del trattamento e nella maggior parte dei pazienti si manifesta entro 24 settimane. I diuretici non sono raccomandati per la gestione dell’edema in quanto possono scompensare l’equilibrio elettrolitico nei pazienti che ricevono una terapia sostitutiva con corticosteroidi per insufficienza surrenalica associata ad ALD.

L’edema non si stabilizza né si risolve con la riduzione del dosaggio. In caso di edema persistente o severo, si può valutare la sospensione del trattamento se l’edema non è tollerato. I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare edema periferico o facciale.

Non sono disponibili dati sull’uso di leriglitazone in pazienti con insufficienza cardiaca o storia di patologie cardiache e in pazienti con fattori di rischio per insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 5.1). L’uso di leriglitazone in pazienti con insufficienza cardiaca o con storia di patologie cardiache è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di ritenzione di liquidi (si raccomanda la valutazione della pressione venosa giugulare e l’esame per l’epatomegalia dopo l’inizio del trattamento) e di insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV) o di peso aumentato correlato alla ritenzione di liquidi; in particolare i pazienti con fattori di rischio per insufficienza cardiaca (NYHA stadi da I a IV), ad esempio ipertensione, malattia coronarica, valvulopatia, anamnesi familiare (vedere paragrafo 4.8).

Leriglitazone deve essere interrotto se si manifesta un deterioramento clinicamente significativo dello stato cardiaco.

Pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (Haematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)

Il trattamento con leriglitazone deve essere interrotto almeno cinque giorni prima dell’inizio delle procedure di HSCT, inteso come il giorno della prima somministrazione dei medicinali di condizionamento mieloablativo. La tempistica dell’interruzione del trattamento deve essere confermata dal medico curante in base al regime di condizionamento previsto.

Monitoraggio della funzionalità epatica

Prima di iniziare la terapia, è necessario controllare gli enzimi epatici in tutti i pazienti. Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli basali elevati degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi (AST) o ALT >2 volte il valore ULN), bilirubina totale >1,5 volte il valore ULN (a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert) o con qualsiasi altra evidenza di malattia epatica.

Dopo l’inizio del trattamento, si raccomanda di monitorare periodicamente gli enzimi epatici: trimestralmente durante i primi 6 mesi e successivamente ogni 6 mesi. Se durante la terapia i livelli di ALT aumentano fino a 3 volte oltre il limite superiore della norma, è necessario rivalutare i livelli degli enzimi epatici entro 3-5 giorni dopo il primo episodio di incremento. Se i livelli di ALT rimangono >3 volte il limite superiore della norma, il trattamento deve essere sospeso. Il trattamento può essere ripreso dopo la normalizzazione, con monitoraggio continuo degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.2).

Peso aumentato

L’aumento di peso si verifica molto frequentemente nei pazienti pediatrici durante il trattamento con leriglitazone (vedere paragrafo 4.8).

Sicurezza a lungo termine nella popolazione pediatrica

L’esperienza con leriglitazone in pazienti pediatrici è limitata. Non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine in questa popolazione. L’impatto potenziale di leriglitazone sulla densità minerale ossea e sulla crescita nei pazienti pediatrici è sconosciuto. Nel trattamento dei pazienti pediatrici, è opportuno considerare un adeguato monitoraggio clinico.

Cancro della vescica

È stato segnalato un aumento del rischio di cancro della vescica con l’uso di pioglitazone nel trattamento del diabete di tipo II. Non sono stati segnalati casi di neoplasie della vescica per leriglitazone, tuttavia i dati sulla sicurezza a lungo termine sono limitati.

È necessario consigliare ai pazienti di consultare tempestivamente il proprio medico qualora si manifestino ematuria macroscopica o altri sintomi quali disuria o urgenza urinaria durante il trattamento.

Rischio di fratture ossee

Sebbene finora non siano state segnalate fratture ossee con leriglitazone negli studi clinici, le fratture sono un effetto di classe noto degli agonisti del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ) a causa dei loro effetti sul metabolismo osseo. I pazienti ad aumentato rischio di frattura devono essere monitorati in modo appropriato.

Diabete mellito di tipo I e di tipo II

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo I o II non sono state stabilite. Leriglitazone non deve essere utilizzato in pazienti sottoposti a trattamenti ipoglicemizzanti, a causa dell’aumentato rischio di ipoglicemia. Nei pazienti diabetici, i tiazolidinedioni sono stati associati a segnalazioni di edema maculare diabetico di nuova insorgenza o peggioramento di quello preesistente, spesso accompagnato da riduzione dell’acuità visiva ed edema periferico. Gli operatori sanitari devono prestare attenzione alla possibilità di edema maculare qualora i pazienti riferiscano disturbi dell’acuità visiva; in tal caso, si dovrebbe valutare un adeguato consulto oftalmologico.

Eccipienti con effetti noti

Sorbitolo (E 420)

Questo medicinale contiene 8 000 mg di sorbitolo in 100 mL, equivalenti a 80 mg/mL. I pazienti affetti da intolleranza ereditaria al fruttosio (Hereditary Fructose Intolerance, HFI) non devono assumere/ricevere questo medicinale.

Occorre tenere conto dell’effetto additivo dei prodotti contenenti sorbitolo (o fruttosio) somministrati in concomitanza e dell’assunzione alimentare di sorbitolo (o fruttosio).

Il contenuto di sorbitolo nei medicinali per uso orale può influenzare la biodisponibilità di altri medicinali per uso orale somministrati in concomitanza.

Sodio

Questo medicinale contiene 2 mg di sodio per mL, pari allo 0,10% della dose massima giornaliera raccomandata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) di 2 g di sodio per un adulto.

Benzoato di sodio (E 211)

Questo medicinale contiene 100 mg di benzoato di sodio in 100 mL, equivalenti a 1 mg/mL.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni che influenzano leriglitazone

Ad oggi non sono stati completati studi clinici sulle interazioni farmacologiche con leriglitazone.

Leriglitazone viene metabolizzato prevalentemente dal citocromo P450 (CYP2C8 e CYP3A4) ed è un substrato della P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza al cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Inibitori del CYP2C8 e del CYP3A

L’uso concomitante di leriglitazone con inibitori del CYP2C8 forti e moderati (ad es. gemfibrozil) o inibitori del CYP3A forti e moderati (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, claritromicina, ritonavir, verapamil) non è raccomandato. Prestare particolare attenzione quando si somministrano inibitori sia del CYP2C8 che del 3A4 in concomitanza con leriglitazone.

Induttori del CYP2C8 e del CYP3A

L’uso concomitante di leriglitazone con gli induttori del CYP2C8 e/o del CYP3A (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenitoina, fenobarbital) non è raccomandato.

Interazioni con trasportatori

Non si prevedono effetti sull’assorbimento di leriglitazone quando somministrato in concomitanza con inibitori della P-gp o della BCRP, poiché la biodisponibilità orale assoluta è elevata. Non si prevede che gli inibitori di P-gp e BCRP aumentino in modo significativo i livelli di leriglitazone nel cervello.

Effetti di leriglitazone su altri medicinali

Interazioni con trasportatori

Il potenziale di inibizione della BCRP a livello intestinale non è noto. I medicinali concomitanti che sono substrati di questi trasportatori (tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, lapatinib, metotrexato, rosuvastatina, topotecan, sulfasalazina) possono raggiungere concentrazioni plasmatiche maggiori e devono essere assunti con cautela.

Interazioni con i medicinali ipoglicemizzanti

Ad oggi non sono stati completati per leriglitazone studi di interazione farmacologica con farmaci antidiabetici. Leriglitazone aumenta la sensibilità all’insulina e pertanto l’uso concomitante con trattamenti ipoglicemizzanti (ad es. metformina, insulina, gliclazide, glimepiride o glibenclamide) può aumentare il rischio di ipoglicemia.

Leriglitazone non deve essere utilizzato in pazienti che assumono farmaci ipoglicemizzanti. Qualora l’uso concomitante sia considerato inevitabile, i pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali segni e sintomi di ipoglicemia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Non pertinente.

Allattamento

Non pertinente.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell’uomo sugli effetti di leriglitazone sulla fertilità. Nei ratti non si è osservato alcun effetto sulla fertilità maschile; tuttavia, è stato rilevato un effetto sulla fertilità femminile (numero ridotto di embrioni vivi; vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Nezglyal altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di leriglitazone possono verificarsi un aumento della lacrimazione ed edema/tumefazione delle palpebre che possono causare disturbi visivi (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di leriglitazone si basa su studi clinici e sull’ulteriore esperienza clinica nei pazienti pediatrici affetti da ALD.

Nei bambini (dai 2 ai 12 anni di età), le reazioni avverse riportate più comunemente durante il trattamento con leriglitazone sono state peso aumentato (8,7%), edema delle palpebre (8,7%), leucopenia (8,7%) e neutropenia (8,7%) (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

La sicurezza di leriglitazone nei pazienti pediatrici affetti da ALD è stata valutata nello studio di fase II in aperto MT-2-02, condotto su 23 pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni. La durata media (SD) del trattamento è stata di 76,2 (48,91) settimane e la mediana è stata di 57,9 (Min, Max 5,4; 192,1) (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse nei bambini (dai 2 ai 12 anni di età) sono elencate nella Tabella 4. Le reazioni avverse sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. All’interno di ciascuna classe di sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10) e non comune (da ≥1/1 000 a <1/100). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 4: Reazioni avverse

*L’edema include edema periferico, gonfiore facciale ed edema delle palpebre

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Anemia

Nei pazienti trattati con leriglitazone sono stati segnalati casi di anemia (inclusa anemia e anemia da carenza di ferro) rilevati tramite esami di laboratorio (4,3% nei bambini (dai 2 ai 12 anni di età)). In alcuni pazienti, i risultati di laboratorio erano compatibili con alterazioni macrocitiche (ad esempio aumento del volume corpuscolare medio o diminuzione della concentrazione emoglobinica cellulare media). La maggior parte degli eventi è stata segnalata entro le prime 48 settimane dall’inizio del trattamento. Questi eventi sono stati lievi e asintomatici.

Peso aumentato

Peso aumentato è stato segnalato nell’8,7% dei bambini (dai 2 ai 12 anni di età). La maggior parte degli eventi si è verificata entro le prime 24 settimane dall’inizio del trattamento ed è stata di severità lieve.

Edema ed edema delle palpebre

Nei pazienti trattati con leriglitazone sono stati segnalati casi di edema (inclusi edema ed edema delle palpebre) (17,4% dei pazienti in età pediatrica (dai 2 ai 12 anni di età)). La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata entro le prime 24 settimane dall’inizio del trattamento ed erano tutte di severità lieve nei pazienti pediatrici.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati sull’uso di leriglitazone in pazienti di età inferiore a 2 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente con valutazioni ECG, della glicemia e della pressione arteriosa.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo, prodotti vari dell’apparato gastrointestinale e metabolismo, Codice ATC: A16AX23

Meccanismo d’azione

Leriglitazone è un agonista selettivo del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPARγ).

Leriglitazone ha ridotto la neuroinfiammazione mediante inibizione della segnalazione infiammatoria mediata da NF-κB, protetto i neuroni e gli astrociti e diminuito l’attivazione della microglia in modelli in vitro di cALD. Ha inoltre ridotto lo stress ossidativo e promosso la funzione mitocondriale in tipi di cellule nervose. Leriglitazone ha ridotto l’aderenza dei monociti alle cellule endoteliali in modelli in vitro relativi alla barriera emato-encefalica. In un modello in vivo di neuroinfiammazione rilevante per la cALD, leriglitazone ha determinato una riduzione dose-dipendente dei sintomi clinici. Sono stati dimostrati effetti protettivi e riparativi sulla mielinizzazione sia in modelli in vitro che in vivo.

Efficacia clinica

.

Studio MT-2-02

Lo studio MT-2-02 era uno studio in aperto condotto su pazienti pediatrici maschi di età compresa tra 2 e 12 anni affetti da cALD per valutare gli effetti di leriglitazone (13,7 mg/mL) sulla progressione della malattia prima dell’HSCT. Leriglitazone è stato somministrato una volta al giorno per via orale; le dosi iniziali sono state definite in base all’età e al peso e successivamente aggiustate in base ai risultati farmacocinetici per raggiungere l’esposizione target (170 mcg·h/mL). Il trattamento è stato continuato fino alla settimana 96, a meno che non fosse interrotto prima per HSCT. Sono stati arruolati

e

I pazienti sono stati assegnati a una delle due popolazioni al basale: quelli con lesioni cerebrali Gd-negative (popolazione 1 - non captanti il gadolinio [Gd-negative]; n=9) o quelli con lesioni cerebrali Gd-positive (popolazione 2 - captanti il gadolinio [Gd-positive]; n=14). Al basale, il punteggio della funzione neurologica (NFS) variava da 0 a 1 nella popolazione complessiva, mentre il valore MFD era pari a 0 per tutta la popolazione.

Durante lo studio, su 23 pazienti, 14 sono stati sottoposti ad HSCT o a terapia genica (gene therapy, GT) (popolazione 1, n=3; popolazione 2, n=11).

Le valutazioni di efficacia sono state effettuate fino alla settimana 96 o fino alla visita precedente l’HSCT, a seconda di quale dei due eventi si sia verificato per primo.

a

L’arresto clinico e radiologico della malattia ("malattia arrestata") è stato valutato utilizzando criteri prespecificati, intesi come la presenza di tutti i seguenti elementi:

• Variazione rispetto al basale del punteggio di funzionalità neurologica (NFS) ≤5 punti
• Assenza di disabilità funzionale maggiore (Major Functional Disability, MFD)

• Nessuna evidenza di progressione della lesione alla RM, in particolare:

  • nessuna conversione in lesioni captanti gadolinio (Gd+) nella popolazione 1

    (punteggio di intensità del gadolinio (gadolinium intensity score, GIS) = 0);

  • scomparsa delle lesioni Gd+ persistenti nella popolazione 2, intesa come una variazione del punteggio GIS da 1, 2 o 3 a 0, dove le lesioni Gd+ persistenti sono definite come lesioni presenti in ≥2 RM consecutive eseguite nell’arco di un minimo di 6 mesi;
  • nessuna crescita significativa delle lesioni T2/FLAIR rispetto alla precedente RMI in entrambe le popolazioni, come valutato dalla lettura centrale

Alla settimana 96 o alla visita precedente l’HSCT, su 20 soggetti valutabili, 7 (35%; IC al 95%: 15,4; 100%) soddisfacevano la definizione di malattia arrestata ed era stato raggiunto l’endpoint primario. I dettagli relativi all’endpoint primario sono riassunti nella tabella 5 per la coorte della popolazione 1.

Tabella 5: Studio MT-2-02. Risultati endpoint primario per la coorte della popolazione 1

Il cambiamento sostenuto rispetto al basale dell’NFS è stato utilizzato per valutare 15 domini della funzione neurologica; 6 di questi domini valutano i sintomi più gravi, riassunti come MFD. Nella popolazione 1 i valori mediani di NFS erano 0 al basale e sono rimasti a 0 alla settimana 96 e alla visita precedente l’HSCT. Nessuno dei pazienti ha mostrato una variazione del punteggio NFS di più di 1 punto durante lo studio, compresi quelli con un periodo di follow-up superiore a 96 settimane.

Tutti i soggetti sono rimasti liberi da MFD e nessuno è deceduto durante il trattamento con leriglitazone, compresi quelli con un periodo di follow-up superiore a 96 settimane.

a

La variazione rispetto al basale nel GIS è stata utilizzata per valutare le variazioni nella captazione di Gd. Nella popolazione 1, 6 pazienti su 9 (66,7%) hanno mantenuto un valore GIS=0 alla settimana 96. Nei tre pazienti che hanno mostrato progressione verso lesioni Gd-positive, il GIS era 1 alla visita precedente l’HSCT.

Circostanze eccezionali

Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”.

Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale nell’uomo, leriglitazone viene rapidamente assorbito, mostrando una biodisponibilità assoluta del 91,1% dopo una singola dose somministrata per via orale di leriglitazone di 163,93 mg in forma libera (+ somministrazione endovenosa di 91 mcg di composto radiomarcato in forma libera). I picchi di concentrazioni plasmatiche vengono raggiunti a 3 ore dalla somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi di leriglitazone in forma libera da 27,32 e 245,9 mg. Lo steady-state si raggiunge dopo 4-5 giorni di somministrazione. Dosaggi ripetuti si traducono in un fattore di accumulo pari a 1,7-1,8.

Distribuzione

Leriglitazone si lega alle proteine plasmatiche umane in una percentuale del 96,4% e il rapporto sangue/plasma è di 0,6. Il volume di distribuzione è di 35,3 L. Leriglitazone è stato rilevato nel liquido cerebrospinale (CSF) di volontari umani dopo 4 ore dell’ottavo giorno, a concentrazioni di 188 ng/mL e 332 ng/mL dopo l’ultima dose di 135 e 270 mg di leriglitazone cloridrato, rispettivamente. Corrisponde approssimativamente al 2% della concentrazione plasmatica totale di leriglitazone. M3 attraversa la barriera emato-encefalica solo in misura molto limitata.

Biotrasformazione

Leriglitazone viene metabolizzato dal fegato prevalentemente tramite gli enzimi CYP2C8 e CYP3A4.

M3 è il principale metabolita di leriglitazone e si forma per deidrogenazione della funzione alcolica. Nei volontari umani, leriglitazone rappresenta dal 60 al 65% del materiale totale correlato al farmaco (2-24 ore) nel plasma e il principale metabolita M3 rappresenta dal 30 al 35%. Leriglitazone e M3 sono substrati della P-glicoproteina e della BCRP.

Eliminazione

Dopo la somministrazione di una singola dose da 163,93 mg di leriglitazone marcato con [¹⁴C], la radioattività viene escreta principalmente nelle urine (77%) e in misura più limitata nelle feci (24%). Nelle urine, leriglitazone è stato escreto prevalentemente sotto forma di metaboliti ossidati e coniugati glucuronidici, con solo tracce di leriglitazone immodificato e del metabolita attivo M3. Nelle feci, leriglitazone è stato escreto principalmente come metabolita solfato.

Dopo una singola somministrazione orale di 180 mg di leriglitazone cloridrato + somministrazione endovenosa di 100 mcg di ¹⁴C-leriglitazone cloridrato, l’escrezione biliare stimata nelle feci è del 21,3% per la radioattività totale, e solo piccole quantità come ¹⁴C-leriglitazone immodificato o ¹⁴C-M3. L’emivita di eliminazione di leriglitazone e M3 è di circa 22 ore.

La clearance misurata negli esseri umani è di 0,976 L/h.

Popolazioni speciali

Anziani

Non ci sono dati disponibili.

Compromissione epatica

Non ci sono dati disponibili.

Compromissione renale

Non sono disponibili dati per pazienti con compromissione renale lieve, moderata e severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e genotossicità.

Le osservazioni tossicologiche a dosi ripetute su topi, ratti e cani trattati con leriglitazone per un periodo rispettivamente fino a 3, 6 e 9 mesi, sono risultate tipiche di un’eccessiva attivazione del PPARγ. Nello specifico, gli studi hanno mostrato una diminuzione dei globuli rossi (RBC), un aumento del peso del cuore e un incremento della deposizione e dell’infiltrazione di grasso. Inoltre, nello studio sulla tossicità cronica condotto sui ratti, in un esemplare maschio trattato con dose elevata è stato riscontrato un sarcoma maligno sottocutaneo isolato. Al NOAEL nello studio di tossicità cronica nei ratti, l’esposizione sistemica combinata a leriglitazone non legato e al suo metabolita M3 è risultata simile a quella prevista nei pazienti.

Cancerogenicità

Non è stato riscontrato alcun potenziale cancerogeno negli studi di cancerogenicità della durata di 2 anni condotti in entrambe le specie testate, nel ratto e nel topo.

In uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni condotto su ratti Sprague Dawley (Crl:CD[SD]) trattati con leriglitazone, non sono state osservate alterazioni neoplastiche correlate al trattamento. Alle dosi massime testate nei bambini, i margini di sicurezza calcolati erano pari a 0,63 e 1,50 rispettivamente per i maschi e le femmine, in base all’esposizione combinata a leriglitazone non legato e M3.

In uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni condotto su topi CD-1 (ICR) - (Crl:CD1[ICR]) trattati con leriglitazone, non sono state osservate alterazioni neoplastiche correlate al trattamento. Alle dosi massime testate nei bambini, i margini di sicurezza calcolati erano pari a 37,5 e 21,5 rispettivamente per i maschi e le femmine, in base all’esposizione combinata a leriglitazone non legato e M3.

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Studi sulla tossicità dello sviluppo embrio-fetale sono stati condotti su ratti e conigli gravidi e hanno rivelato una diminuzione del peso corporeo fetale alle dosi massime testate (rispettivamente 3,07 e 4,40 volte superiori all’esposizione clinica target nei bambini, sulla base dell’esposizione combinata a leriglitazone non legato e M3). Non sono stati riscontrati effetti teratogeni. Al dosaggio massimo testato, gli effetti avversi sulla fertilità femminile e sullo sviluppo embrionale precoce sono stati un numero ridotto di embrioni vivi (10,8 embrioni rispetto ai 14,3 nei controlli) a causa di una riduzione del numero medio di corpi lutei e un aumento dell’entità delle perdite pre- e post-impianto. I margini di sicurezza per questi effetti sono stati stimati pari a 2,7 volte l’esposizione clinica target nei bambini, sulla base dell’esposizione sistemica combinata a leriglitazone non legato e al suo metabolita M3. Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile né effetti mediati dal maschio sullo sviluppo embrionale precoce a nessuna delle dosi valutate.

Tossicità giovanile

In uno studio su ratti giovani, in cui i ratti sono stati trattati dal giorno 22 al giorno 91 di età (corrispondenti al periodo dai 2 anni fino all’età adulta negli esseri umani), gli effetti tossicologici osservati sono risultati simili a quelli riscontrati nei ratti adulti (NOAEL 25 mg/kg/giorno, 2,19 volte l’esposizione target per i bambini, sulla base dell’esposizione sistemica combinata a leriglitazone non legato e al suo metabolita M3), a parte lievi effetti sulla densità minerale ossea. Non esiste alcun margine di sicurezza per questo effetto. Non si può escludere una rilevanza clinica.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sorbitolo (E 420)

Cellulosa microcristallina (E 460)

Carmellosa sodica (E 466)

Saccarina sodica (E 954)

Benzoato di sodio (E 211)

Citrato di sodio (E 331)

Acido citrico monoidrato (E 330)

Aroma di fragola

Acqua purificata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

Dopo la prima apertura

Fino a 66 giorni a temperature inferiori a 25 °C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone in vetro ambrato idrolitico di classe III da 100 mL con capsula di chiusura in polietilene bianco a prova di bambino, confezionato con siringa dosatrice per somministrazione orale in polietilene da 12 mL graduata ogni 0,5 mL.

Confezione da un flacone.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Manipolazione

Per una misurazione accurata della dose prescritta, viene fornita una siringa dosatrice per somministrazione orale da 12 mL. Si raccomanda all’operatore sanitario di spiegare al paziente o a chi lo assiste come utilizzare la siringa orale per garantire la somministrazione del volume corretto.

Prima della somministrazione, agitare bene il flacone per circa 30 secondi.

Appoggiare il flacone su una superficie orizzontale e stabile e rimuovere la capsula di chiusura. Inserire nel flacone la siringa dosatrice per somministrazione orale fornita nella confezione e utilizzarla per prelevare la dose prescritta. Somministrare il contenuto della siringa dosatrice per somministrazione orale direttamente nella bocca del paziente.

Dopo che il paziente ha assunto la dose giornaliera, il flacone deve essere chiuso e la siringa dosatrice per somministrazione orale deve essere lavata con acqua pulita e asciugata con un panno di carta. Il flacone e la siringa dosatrice per somministrazione orale devono quindi essere conservati nella confezione originale per proteggerli dalla luce.

Smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Minoryx Therapeutics S.L.

Av Ernest Lluch, 32, TCM3

08302 Mataró, Barcellona

Spagna

Tel: +34 93 544 14 66

pharmacovigilanceEU@minoryx.com

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/26/2060/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu