Riassunto delle caratteristiche del prodotto - LORAZEPAM HUALAN

1 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Lorazepam Hualan 0,25 mg compresse

Lorazepam Hualan 0,5 mg compresse

Lorazepam Hualan 1 mg compresse

Lorazepam Hualan 2,5 mg compresse

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa da 0,25 mg contiene 0,25 mg di lorazepam.

Ogni compressa da 0,5 mg contiene 0,5 mg di lorazepam

Ogni compressa da 1 mg contiene 1 mg di lorazepam

Ogni compressa da 2,5 mg contiene 2,5 mg di lorazepam

Eccipienti con effetti noti

Ogni compressa da 0,25 mg contiene 34,075 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa da 0,5 mg contiene 68,15 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa da 1 mg contiene 67,65 mg di lattosio monoidrato.

Ogni compressa da 2,5 mg contiene 169,125 mg di lattosio monoidrato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 FORMA FARMACEUTICA

Compressa.

Lorazepam Hualan 0.,5 mg compresse:

di colore bianco, rotonde, piatte, con bordo smussato, con linea d’incisione su un lato e liscia sull’altro lato. La linea d’incisione non è concepita per rompere la compressa. La dimensione della compressa è 5,00 mm x 1,85 mm.

Lorazepam Hualan 0,5 mg compresse:

di colore bianco, rotonde, piatte, con bordo smussato, con impressa su un lato la lettera “L” e liscia sull’altro lato. La dimensione della compressa è 6,00 mm x 2,60 mm.

Lorazepam Hualan 1 mg compresse:

di colore bianco, rotonde, piatte, con bordo smussato, con impressa su un lato la lettera “M” e liscia sull’altro lato. La dimensione della compressa è 6,00 mm x 2,60 mm.

Lorazepam Hualan 2.5 mg compresse:

4 INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti

Trattamento sintomatico a breve termine dell'ansia e dell'insonnia causata dall'ansia, quando l'ansia è grave, disabilitante o sottopone il soggetto a un disagio inaccettabile.

Adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni in poi

Premedicazione prima di procedure diagnostiche o prima di interventi chirurgici.

Bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni non devono essere trattati con lorazepam, se non dietro stretta indicazione a scopo di sedazione prima di procedure diagnostiche e chirurgiche.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Il dosaggio e la durata della terapia devono essere adeguati alla risposta individuale, all'ambito di indicazione e alla severità della malattia. Il principio alla base è quello di mantenere la dose più bassa possibile e la durata del trattamento più breve possibile.

In caso di malattie acute, l’uso di lorazepam deve essere limitato a singole somministrazioni o a pochi giorni. Per le malattie croniche, la durata della terapia dipende dal decorso della stessa. Dopo 2 settimane di assunzione giornaliera, il medico dovrebbe valutare se il trattamento con lorazepam è ancora indicato quando la dose viene gradualmente ridotta.

Va notato che, a seguito di un uso prolungato (superiore a 1 settimana) e alla sospensione brusca del medicinale, possono ricomparire temporaneamente, ma con maggiore intensità, disturbi del sonno, stati d'ansia e di tensione, irrequietezza interiore e agitazione. Pertanto, il trattamento non deve essere sospeso bruscamente, ma riducendo gradualmente il dosaggio.

Trattamento dell'ansia e dei conseguenti disturbi del sonno

La dose giornaliera è generalmente compresa tra 0,5 e 2,5 mg di lorazepam, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni o in un’unica somministrazione serale. In singoli casi, in particolare in regimi di ricovero, la dose giornaliera può essere aumentata fino a un massimo di 7,5 mg, osservando tutte le precauzioni raccomandate.

Se il trattamento è rivolto ai disturbi del sonno, la dose giornaliera (da 0,5 a 2,5 mg di lorazepam) può essere assunta in un’unica somministrazione circa mezz'ora prima di coricarsi.

Premedicazione prima di procedure diagnostiche e chirurgiche:

da 1a 2,5 mg di lorazepam la sera precedente e/o da 2 a 4 mg circa 1-2 ore prima della procedura.

Popolazioni speciali

Popolazione pediatrica (bambini dai sei anni in poi e adolescenti)

Nei bambini, la dose deve essere ridotta di conseguenza; non si devono superare singole somministrazioni di 0,5-1 mg oppure 0,05 mg/kg di peso corporeo.

Pazienti anziani o debilitati

Nei pazienti anziani o debilitati, la dose giornaliera totale iniziale deve essere ridotta di circa il 50%. La dose deve essere adattata in base all’effetto richiesto e alla tolleranza individuale (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con funzione epatica compromessa

Come tutti i depressori del sistema nervoso centrale (SNC), le benzodiazepine possono precipitare l’encefalopatia in pazienti con grave insufficienza epatica. Lorazepam è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).

Osservazione

Per i diversi dosaggi, esistono forme farmaceutiche con il principio attivo lorazepam in diverse concentrazioni.

Modo di somministrazione

Le compresse vanno assunte con un po’ di liquido, indipendentemente dai pasti.

Se usato come sonnifero, non dovrebbe essere assunto a stomaco pieno, in caso contrario potrebbe verificarsi un ritardo nell’insorgenza dell’azione e, a seconda della durata del sonno, effetti residui più intensi al mattino successivo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre benzodiazepine o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1

Grave insufficienza epatica. Come tutti i depressori del sistema nervoso centrale (SNC), le benzodiazepine possono precipitare l’encefalopatia in pazienti con grave insufficienza epatica.

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Miastenia gravis, atassie spinale e cerebellare.

Intossicazione acuta da alcool o da medicinali che deprimono il SNC (ad es. ipnotici, analgesici, neurolettici, antidepressivi e litio).

Patologie respiratorie (ad esempio, sindrome da apnee notturne, broncopneumopatia cronica ostruttiva).

Bambini di età inferiore ai 6 anni.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Rischi derivanti dall'uso concomitante di oppioidi

L'uso concomitante di lorazepam e di oppioidi può portare a sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di sedativi come le benzodiazepine e gli oppioidi deve essere riservata esclusivamente a quei pazienti per i quali non sono disponibili opzioni di trattamento alternative. Tuttavia, se si ritiene necessaria la prescrizione concomitante di lorazepam e oppioidi, si deve utilizzare la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni generali sul dosaggio).

I pazienti devono essere seguiti attentamente per individuare segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e coloro che li assistono (ove applicabile) per renderli consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5).

Depressione

Nei pazienti depressi ci si deve attendere la comparsa o l'intensificazione dei sintomi depressivi. In questi pazienti, il trattamento con benzodiazepine può rendere manifesti propositi suicidi; non dovrebbe essere somministrato senza un'adeguata terapia antidepressiva.

Risposta individuale

All'inizio della terapia, il medico curante deve verificare la reazione individuale del paziente al medicinale, per poter riconoscere il più rapidamente possibile eventuali sovradosaggi relativi. Questo è particolarmente importante per bambini, anziani e pazienti con condizioni di salute generale compromesse. Tali pazienti potrebbero risultare più sensibili agli effetti di lorazepam e devono essere seguiti con maggiore frequenza durante la terapia.

Ridotta funzionalità renale ed epatica

Sebbene la biodisponibilità e il metabolismo di lorazepam non risultino significativamente alterati in presenza di disfunzione renale e vengano alterati solo da gravi disfunzioni epatiche, deve essere posta cautela a causa della maggiore sensibilità agli effetti di questi medicinali che spesso si riscontra; anche nei pazienti anziani i quali sono a maggior rischio di caduta.

Hang-over (Postumi)

Sebbene lorazepam appartenga alla categoria delle benzodiazepine con un'emivita medio-lunga, possono manifestarsi postumi se usato come sonnifero, in particolare a dosi elevate e per una durata del sonno troppo breve. È quindi necessario assicurarsi di avere a disposizione un numero di ore di sonno sufficienti (circa 7-8 ore).

Oltre a ciò, ai pazienti devono essere fornite precise istruzioni comportamentali per la vita quotidiana, tenendo conto della specifica situazione di vita (ad es. il lavoro).

Reazioni paradosse

In seguito all'uso di benzodiazepine, è stata occasionalmente segnalata la comparsa di reazioni paradosse (vedere paragrafo 4.8). Bisogna aspettarsi questo tipo di reazioni, in particolare nei bambini e negli anziani. Qualora compaiano reazioni paradosse, è necessario sospendere il trattamento con lorazepam.

Grave insufficienza epatica

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, lorazepam deve essere utilizzato con cautela a causa dei rischi di sedazione e/o debolezza muscolare, che possono comportare un aumento del rischio di cadute, con gravi conseguenze per i pazienti di questo gruppo. Nei pazienti anziani la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

Depressione respiratoria

L'uso di benzodiazepine, incluso lorazepam, può provocare depressione respiratoria, che può risultare fatale.

Dipendenza

Lorazepam presenta un potenziale di dipendenza primario. Anche se assunto quotidianamente per alcune settimane, può portare allo sviluppo di dipendenza fisica e psicologica. Questo rischio non riguarda solo l'uso improprio del medicinale a dosi particolarmente elevate, ma può verificarsi anche nell'intervallo di dosi terapeutiche. Il rischio aumenta con la durata del trattamento e con la dose ed è maggiore nei pazienti con una storia di abuso di alcol o droga o con marcati disturbi della personalità. In generale, le benzodiazepine devono essere prescritte solo per periodi brevi (2-4 settimane). L'uso continuo è possibile solo in presenza di un'indicazione clinica impellente, dopo un'attenta valutazione del beneficio terapeutico rispetto al rischio di assuefazione e dipendenza. L'uso a lungo termine di lorazepam non è raccomandato (vedere paragrafo 4.8).

Anafilassi

Con l’uso delle benzodiazepine sono state segnalate gravi reazioni anafilattiche o anafilattoidi. Sono stati riportati casi di angioedema riguardanti la lingua, la glottide o la laringe dopo l’assunzione della prima dose o di dosi successive di benzodiazepine. Alcuni pazienti in trattamento con benzodiazepine hanno manifestato ulteriori sintomi, come dispnea, gonfiore della gola o nausea e vomito.

Alcuni pazienti hanno avuto necessità di terapie al pronto soccorso. Se l'angioedema riguarda la lingua, la glottide o la laringe, l'eventuale ostruzione delle vie respiratorie può essere fatale. I pazienti che sviluppano angioedema durante il trattamento con benzodiazepine non devono essere trattati nuovamente con il farmaco.

Eccipienti

Questo medicinale contiene lattosio.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

In caso di uso concomitante di lorazepam con altri depressivi del SNC (ad es. neurolettici, ansiolitici, antidepressivi, ipnotici/sedativi, anestetici, beta-bloccanti, analgesici di tipo oppioide, antistaminici sedativi, antiepilettici) cosi come con l'alcol, si può osservare un potenziamento reciproco degli effetti depressori sul SNC.

Oppioidi

L’uso concomitante degli oppioidi con medicinali sedativi come le benzodiazepine aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte, a causa degli effetti depressori additivi sul SNC. Il dosaggio e la durata del trattamento concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4).

Miorilassanti

L'effetto di miorilassanti e analgesici può risultare potenziato.

Clozapina

L'uso concomitante di lorazepam e clozapina può produrre sonnolenza marcata, salivazione eccessiva e disturbi della coordinazione motoria.

Acido valproico

La somministrazione concomitante di lorazepam e acido valproico può indurre un aumento delle concentrazioni plasmatiche e una ridotta clearance di lorazepam. Se l'acido valproico viene utilizzato simultaneamente, si dovrà ridurre la dose di lorazepam di circa il 50%.

Probenecid

La somministrazione concomitante di lorazepam e probenecid può causare un'insorgenza più rapida o un prolungamento dell'effetto di lorazepam dovuti a una maggiore emivita o a una diminuita eliminazione totale. Il dosaggio di lorazepam deve essere ridotto del 50% quando è co-somministrato con probenecid.

Teofilline/amminofilline

La somministrazione di teofilline o amminofilline può ridurre gli effetti sedativi delle benzodiazepine, incluso lorazepam.

Altri medicinali

Poiché nei singoli casi non è possibile prevedere con certezza la natura e l'entità delle interazioni in pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con altri medicinali, si raccomanda particolare cautela, in particolare all'inizio del trattamento.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza

Lorazepam non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Poiché l'esperienza con lorazepam in ostetricia è insufficiente, l'impiego per tale indicazione deve essere evitato.

Il medico curante deve chiedere alle pazienti in età fertile di comunicare immediatamente eventuali gravidanze durante il trattamento con lorazepam e in caso positivo, decidere se interrompere il trattamento.

Diversi studi hanno suggerito un aumento del rischio di malformazioni congenite associato all'uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza. Sono noti casi di malformazioni e ritardi mentali in bambini esposti a benzodiazepine prima della nascita a seguito di sovradosaggi e avvelenamenti.

Nei neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine per diverse settimane durante la gravidanza sono stati riportati sintomi di astinenza postnatale. Nei neonati le cui madri avevano assunto benzodiazepine verso la fine della gravidanza o durante il parto, sono stati segnalati sintomi quali attività ridotta, ipotonia muscolare, ipotermia, ipotensione, depressione respiratoria, apnea, debolezza nella suzione e insufficiente risposta metabolica allo stress da freddo (" floppy infant syndrome "). Vedere paragrafi 5.2 e 5.3

Allattamento

Poiché lorazepam viene escreto nel latte materno, non deve essere assunto durante l'allattamento a meno che il beneficio atteso per la donna non superi il rischio potenziale per il neonato (vedere paragrafo 5.2). Sedazione e debolezza nella suzione si sono manifestate durante l'allattamento in neonati le cui madri assumevano benzodiazepine. I neonati nati da tali madri devono essere osservati per effetti farmacologici (ad es. sedazione e irritabilità).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Anche quando viene utilizzato secondo le indicazioni, lorazepam può compromettere in modo significativo la capacità di circolare su strada e di utilizzare macchinari. Ciò vale in particolare in combinazione con alcol.

Pertanto, la guida, l’uso di macchinari o altre attività pericolose devono essere evitate fino a quando non si accerti che la reattività del paziente non è compromessa dal lorazepam. . In ogni singolo caso, la decisione spetta al medico curante, considerando la reazione individuale e il rispettivo dosaggio.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse sono attese soprattutto all'inizio del trattamento, a dosaggi troppo elevati e nei gruppi di pazienti indicati nei paragrafi 4.3 o 4.4. Tali effetti possono risolversi spontaneamente nel corso della terapia o con una riduzione della dose

Sono state utilizzate le seguenti categorie per definire la frequenza delle reazioni avverse:

Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100, <1/10

Non comune: ≥1/1,000, <1/100

Rara: ≥ /10,000, 1/1,000

Molto rara: <1/10,000

Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: Trombocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Sedazione, stanchezza, sonnolenza

Comune: Atassia, confusione, depressione, smascheramento di una depressione, capogiri

Non comune: Cambiamenti della libido, impotenza, orgasmo meno intenso

Non nota: Tempi di risposta prolungati, sintomi extrapiramidali, tremori, capogiri, disturbi della vista (diplopia, vista offuscata), disartria/eloquio inceppato, cefalea, crisi/convulsioni, amnesia, disinibizione, euforia, coma, pensieri suicidari/tentativi di suicidio, attenzione/concentrazione limitata, disturbi dell'equilibrio, reazioni paradosse, ad es. ansia, agitazione, eccitabilità, comportamento aggressivo (ostilità, aggressività, rabbia), disturbi del sonno/insonnia, eccitazione sessuale, allucinazioni. Se compaiano tali reazioni, è necessario sospendere il trattamento con lorazepam Hualan.

Patologie cardiache

Non nota: Ipotensione, leggera riduzione della pressione sanguigna

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: Depressione respiratoria (dose dipendente). apnea, peggioramento dell'apnea notturna, peggioramento della broncopneumopatia ostruttiva.

Patologie gastrointestinali

Non comune: Nausea

Non nota: Costipazione, aumento della bilirubina, ittero, aumento delle transaminasi epatiche, aumento della fosfatasi alcalina

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: Reazioni cutanee allergiche, alopecia

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Debolezza muscolare, sonnolenza

Non noto: Reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH), iposodiemia, ipotermia.

Le benzodiazepine inducono una depressione del sistema nervoso centrale dose-dipendente.

Dipendenza/abuso

Anche dopo un periodo di trattamento di pochi giorni con assunzione giornaliera di lorazepam, alla sospensione della terapia, specialmente se brusca, possono manifestarsi sintomi di astinenza (ad es. disturbi del sonno, aumento dei sogni). Ansia, stati di tensione, agitazione e irrequietezza interiore possono ricomparire con maggiore intensità (fenomeni di rimbalzo). Tra gli altri sintomi riportati in seguito alla sospensione delle benzodiazepine vi sono cefalea, depressione, confusione, irritabilità, sudorazione, disforia, capogiri, perdita del senso di realtà, disturbi comportamentali, percezione esagerata dei suoni, intorpidimento e formicolio degli arti, ipersensibilità alla luce, disturbi della percezione uditiva e del tatto, movimenti involontari, nausea, vomito, diarrea, perdita dell'appetito, allucinazioni/delirio, crisi/convulsioni, tremori, crampi addominali, mialgia, agitazione, palpitazioni, tachicardia, attacchi di panico, capogiri, riflessi esagerati, perdita della memoria a breve termine e ipertermia. In caso di uso cronico di lorazepam in pazienti epilettici o quando si assumono altri medicinali che possono abbassare la soglia epilettica (ad es., antidepressivi), la sospensione brusca del trattamento può scatenare ulteriori crisi. Il rischio di sintomi da astinenza aumenta con la durata del trattamento e la dose. Questi fenomeni possono in genere essere evitati riducendo gradualmente la dose.

Vi sono indicazioni dello sviluppo di una tolleranza all'effetto sedativo delle benzodiazepine.

Lorazepam ha un potenziale di abuso. I pazienti con storia di abuso di droga e/o alcol sono particolarmente a rischio.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In linea di principio, va sempre considerata la possibilità di un'intossicazione multipla, ad es. nel caso in cui si assumano diversi medicinali a scopo suicida. Sono state riportate segnalazioni spontanee di sovradosaggio con lorazepam prevalentemente in associazione con alcol e/o altri medicinali.

Sintomi di intossicazione

Il sovradosaggio di benzodiazepine si manifesta in genere con vari gradi di depressione del SNC, che vanno dalla sonnolenza al coma.

Nei casi lievi i sintomi di sovradosaggio comprendono torpore, confusione, sonnolenza, letargia, atassia, disartria, reazioni paradosse, ipotensione muscolare e calo della pressione sanguigna. Nei casi più gravi, i sintomi possono includere depressione respiratoria e circolatoria a livello centrale, incoscienza e morte (è necessario un monitoraggio accurato).

Nella fase di regressione dell'intossicazione sono stati riportati stati di agitazione di grado elevato.

Trattamento delle intossicazioni

Si raccomanda l'adozione delle consuete misure di supporto e sintomatiche; devono essere monitorati i segni vitali. L'induzione del vomito non è raccomandata se sussiste il rischio di aspirazione. La lavanda gastrica può essere indicata se effettuata precocemente o in pazienti con sintomi di intossicazione. L'assorbimento può essere ridotto anche mediante la somministrazione di carbone attivo. Ventilazione assistita in caso di insufficienza respiratoria. L'ipotensione può essere trattata con infusione di liquido di sostituzione del plasma.

Sebbene in casi gravi l'antagonista delle benzodiazepine, flumazenil, possa essere usato come antidoto, questo è solo uno dei componenti di un trattamento medico completo in caso di sovradosaggio. In questo contesto possono verificarsi convulsioni. Lorazepam è scarsamente dializzabile.

5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Sistema nervoso; psicolettici; ansiolitici; derivati delle benzodiazepine, codice ATC: N05BA06.

Lorazepam è una sostanza psicotropa appartenente alla classe delle 1,4-benzodiazepine con proprietà di attenuazione della tensione, dell'eccitazione e dell'ansia, oltre a effetti sedativi e ipnotici. Oltre a ciò, lorazepam mostra effetti depressori del tono muscolare e anticonvulsivanti.

Lorazepam presenta un'affinità recettoriale molto elevata per specifici siti di legame nel sistema nervoso centrale. Tali recettori per le benzodiazepine sono in stretta relazione funzionale con i recettori del neurotrasmettitore inibitore acido gamma-amminobutirrico (GABA). Dopo essersi legato al recettore delle benzodiazepine, lorazepam potenzia l'effetto inibitorio della trasmissione GABAergica.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento

Lorazepam, somministrato per via orale, viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Alla dose di 2 mg, le emivite di assorbimento medie riscontrate variano tra 10,8 e 40,4 minuti.

Quando si assumono 2 o 4 mg di lorazepam, i dati sui valori medi della Cmax, misurati nell'arco di tempo da 1 a 2,5 ore, variano rispettivamente da 16,9 a 27,6 ng/ml e da 51,3 a 58 ng/ml.

Se si somministrano 2 mg di lorazepam per via orale, il valore della biodisponibilità è pari al 94,1% di quello ottenuto con la somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Il volume di distribuzione si aggira intorno ai 1,3 l/kg. I dati relativi ai legami con le proteine plasmatiche per lorazepam, che si lega principalmente all'albumina, variano dall'80,4% al 93,2% risultando leggermente più alti rispetto al 65-70% riscontrato per il suo principale metabolita, il lorazepam glucuronide.

Le concentrazioni di lorazepam e del coniugato riscontrate nel liquido cerebrospinale sono significativamente inferiori rispetto a quelle plasmatiche concomitanti (in media meno del 5% dei rispettivi livelli plasmatici).

Lorazepam e il relativo glucuronide attraversano la barriera placentare e penetrano nella circolazione del feto e nel liquido amniotico.

Lorazepam e il relativo glucuronide vengono escreti nel latte materno in misura minore, con concentrazioni di circa il 13% per lorazepam e il 20% per il glucuronide rispetto ai valori massimi nel siero materno.

Biotrasformazione

Il principale metabolita di lorazepam, che viene quasi totalmente metabolizzato, è il glucuronide, una sostanza risultata praticamente priva di effetti farmacologici negli esperimenti sugli animali.

Già pochi minuti dopo la somministrazione intramuscolare di 4 mg di lorazepam è possibile misurare la concentrazione di glucuronide, che presenta un'emivita di circa 3,8 ore. La concentrazione del metabolita dopo 4 ore raggiunge il valore di plateau che viene mantenuto per circa 8 ore.

Eliminazione

Per l'emivita di eliminazione vari studi riportano valori compresi tra 12 e 16 ore. L'emivita di eliminazione determinata per il glucuronide è compresa tra 12,9 e 16,2 ore.

Assumendo 3 mg di lorazepam al giorno, la concentrazione allo stato stazionario è stata raggiunta dopo 2-3 giorni. La concentrazione minima allo stato stazionario è stata in media di 25,3 ng/ml, ma sono state osservate forti variazioni interindividuali (da 17,1 a 43,8 ng/ml). Il confronto tra l'emivita misurata dopo una singola somministrazione e quella misurata nella fase di washout (14,9 ore contro 14,2 ore) mostra che lorazepam non inibisce né induce la propria degradazione. Il tasso di accumulo (valore AUC all'8° giorno/valore AUC al 1° giorno) è risultato essere 1,88.

Dopo l'ingestione di 2 mg di lorazepam marcato con C14, l'87,8% della radioattività è stato recuperato nelle urine dopo 120 ore e il 6,6% nelle feci. Meno dello 0,5% della dose viene escreto nelle urine come lorazepam immodificato. Il principale metabolita riscontrato nelle urine dopo 120 ore è il glucuronide (74,5% della dose).

Nei primi giorni di vita, l'emivita di eliminazione può essere da 2 a 4 volte quella materna. Ad eccezione di questi primi giorni di vita, l'emivita di eliminazione terminale non mostra una dipendenza significativa dall'età.

Compromissione renale

In caso di insufficienza renale, l'assorbimento, la clearance e l'eliminazione di lorazepam restano praticamente invariati, ma l'eliminazione del glucuronide, inattivo dal punto di vista farmacodinamico, risulta notevolmente rallentata. Con il peggioramento della compromissione renale e l'aumento dell'accumulo del glucuronide di lorazepam, l'eliminazione biliare aumenta.

L’emodialisi non ha mostrato praticamente alcun effetto sulla farmacocinetica di lorazepam non coniugato, ma il glucuronide inattivo è stato rimosso dal plasma in misura significativa.

Compromissione epatica

La clearance di lorazepam non viene significativamente alterata da malattie epatiche (epatite, cirrosi). Tuttavia, una grave disfunzione epatica può portare a un prolungamento dell'emivita terminale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicità acuta

Gli studi di tossicità acuta condotti su animali, mediante somministrazione orale, non hanno evidenziato particolari sensibilità (per i dati sull'uomo vedere paragrafo 4.9).

Tossicità subcronica e cronica

Sono stati condotti studi di tossicità cronica con lorazepam su ratti (80 settimane) e cani (12 mesi) con somministrazione orale. Gli esami istopatologici, oftalmologici, ematologici e sulle funzioni d'organo hanno mostrato variazioni quasi inesistenti o solo leggermente significative e biologicamente irrilevanti a dosi elevate.

Potenziale mutageno e tumorigeno

Lorazepam è stato sottoposto a test di mutagenicità limitati. Ad oggi i test risultano negativi. Gli studi condotti su ratti e topi non hanno evidenziato alcun potenziale tumorigeno dopo somministrazione orale di lorazepam.

Tossicità sulla riproduzione

Gli effetti di lorazepam sullo sviluppo embrionale e fetale e sulla riproduzione sono stati studiati su conigli, ratti e topi. Tali test non hanno evidenziato effetti teratogeni né alterazioni della riproduzione.

Gli studi sperimentali hanno mostrato evidenze di disturbi comportamentali nella prole di madri esposte a lungo alle benzodiazepine.

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Polacrilin sale di potassio

Magnesio stearato (E470b)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

18 mesi - per 0,25 mg e 0,5 mg

36 mesi - per 1 mg e 2,5 mg

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C.

Conservare nel blister originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in alluminio/alluminio (OPA/Alu/PVC-Alu) in scatola di cartone.

Confezioni: 28 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Hualan Pharmaceuticals Limited

16/17 College Green, Dublin 2

D02 V078 Dublino

Irlanda

8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

051604015 - "0,25 mg compresse" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

051604027 - "0,5 mg compresse" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

051604039 - "1 mg compresse" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

051604041 - "2,5 mg compresse" 28 compresse in blister OPA/Al/PVC/Al

9 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione:

Lorazepam Hualan – riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP)